Преждевременный разрыв околоплодных оболочек при недоношенной беременности. (прогнозирование. тактика ведения. перинатальные исходы)

На правах рукописи

КОЗЛОВ ПАВЕЛ ВАСИЛЬЕВИЧ

ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫЙ РАЗРЫВ ОКОЛОПЛОДНЫХ ОБОЛОЧЕК

ПРИ НЕДОНОШЕННОЙ БЕРЕМЕННОСТИ. (ПРОГНОЗИРОВАНИЕ. ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ. ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ)

14.01.01 – акушерство и гинекология

14.01.08 – педиатрия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва

2010

Работа выполнена на кафедрах акушерства и гинекологии лечебного факультета и неонатологии ФУВ Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Макаров Олег Васильевич

академик РАМН, д.м.н, профессор Володин Николай Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Подзолкова Наталья Михайловна

доктор медицинских наук, профессор Кузьмин Владимир Николаевич

доктор медицинских наук, профессор Захарова Нина Ивановна

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии (МОНИИАГ).

Защита состоится «16» ноября 2010 года в 13 часов на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997 г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И.Кулакова» Минздравсоцразвития России по адресу: 117997 г.Москва, ул.Академика Опарина, д.4

Автореферат разослан «______» _________________ 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук ____________ Е.А.Калинина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования:

Невынашивание беременности остается актуальной проблемой современного акушерства, так как определяет высокий уровень перинатальной и младенческой заболеваемости и смертности. Не менее важен и социальный аспект проблемы, в связи с большими экономическими затратами, связанными с выхаживанием глубоко недоношенных новорожденных, а также значительной долей этих детей среди инвалидов детства. В настоящее время, частота преждевременных родов в развитых странах мира составляет от 5 до 9%, в различных регионах Российской Федерации - от 4 до 12% и не имеет устойчивой тенденции к снижению (Сидельникова В.М., 2002.). Это, в первую очередь, связано с многообразием медико-биологических факторов, включающих внутриутробную инфекцию, психологических и социально-экономических аспектов жизни человека.

Преобладающей причиной инициации родовой деятельности является разрыв плодных оболочек, составляющий от 34 до 56% всех преждевременных родов (Кулаков В.И. и соавт., 2002, Barros F.C., 2006). Преждевременный разрыв плодных оболочек (ПРПО) тесно связан с перинатальной инфекцией, повышая в 10 раз риск неонатального сепсиса, высокой перинатальной и младенческой смертностью, а так же риском гнойно-септических осложнений матери (Salem S.Y. et al., 2006, Maayan-Metzger A. Et al., 2009).

Значительные успехи неонатальной службы в выхаживании глубоко недоношенных новорожденных, связанные с развитием современных перинатальных технологий, диктуют необходимость пересмотра некоторых аспектов акушерской тактики в пользу интересов плода. Ярким примером перспективных подходов является разработка оптимальной тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО. В современной литературе нет единой точки зрения на вопрос о тактике ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, сроках родоразрешения и профилактике инфекционных осложнений. Актуальным является разработка достоверных методик оценки функционального состояния глубоко недоношенного плода. Не однозначен вопрос об оптимальном латентном периоде при пролонгировании беременности, так как, с одной стороны, длительный безводный промежуток увеличивает риск гнойно-септических инфекций у матери, с другой стороны, с позиций перинатального акушерства – пролонгирование беременности и рождение более зрелого ребенка позволяет значительно увеличить выживаемость новорожденных и уменьшить частоту постнатальных осложнений и уровень инвалидизации.

Таким образом, высокий риск перинатальной патологии, потенциально связанной с ПРПО, диктует необходимость проведения комплексного сравнительного анализа различных подходов к ведению данного осложнения в зависимости от сроков гестации, определения прогностических критериев состояния плода с учетом постнатальных исходов, гнойно-септических осложнений матери, а также разработки оптимальной акушерской тактики ведения беременности, срока и метода родоразрешения.

Цель исследования:

Разработать оптимальную комплексную акушерскую тактику ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, в зависимости от гестационного срока, для улучшения показателей материнской и перинатальной заболеваемости, смертности и общей выживаемости новорожденных.

Задачи исследования:

1. Изучить эпидемиологию и факторы риска ПРПО в 22 - 34 недели беременности на основании клинико-лабораторного ретроспективного анализа преждевременных родов.
2. Провести анализ исходов беременностей, осложненных ПРПО в 22-34 недели, в зависимости от длительности латентного промежутка и сроков гестации.
3. Разработать прогностические критерии неинвазивных методов оценки состояния плода в сроках 22 - 34 недель беременности с учетом перинатального исхода.
4. Выработать прогностические факторы риска и ранние диагностические критерии инфекционных осложнений у беременных при ПРПО.
5. Оценить эффективность и целесообразность антибактериальной терапии при ПРПО с учетом анализа микробной флоры содержимого влагалища и цервикального канала и её чувствительности к антибактериальной терапии.
6. Оценить эффективность и целесообразность повторных курсов профилактики синдрома дыхательных расстройств плода глюкокортикоидами, в зависимости от срока гестации.
7. Провести анализ заболеваемости недоношенных детей в зависимости от срока гестации и длительности латентного периода.
8. Разработать протокол ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, в зависимости от срока гестации.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации разработан комплексный алгоритм ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, определены показания и метод родоразрешения в зависимости от гестационного срока, результатов комплексной оценки состояния плода и клинико-лабораторных методов исследования, позволившие значительно снизить показатель перинатальной заболеваемости и смертности новорожденных, а так же минимизировать риск развития гнойно-септических заболеваний матери.

Практическая значимость

На основании результатов неинвазивных методов оценки состояния плода разработаны прогностические критерии неблагоприятного перинатального исхода при недоношенной беременности, осложненной ПРПО с 22 недель.

Разработаны прогностические и ранние диагностические критерии гнойно-септических осложнений у беременных при ПРПО, позволяющие провести своевременную профилактику и начать эффективное лечение.

Определено оптимальное время пролонгирования беременности при ПРПО в зависимости от гестационного срока, состояния плода и данных клинико-лабораторного обследования беременной.

Доказано, что проведение терапии, направленной на пролонгирование недоношенной беременности, осложненной ПРПО до 31 недели, способствуют улучшению перинатального исхода, а также снижению частоты тяжелых форм синдрома дыхательных расстройств и внутрижелудочковых кровоизлияний у новорожденных без увеличения риска реализации инфекционных осложнений.

Положения, выносимые на защиту:

1. Прогностическими критериями неблагоприятного перинатального исхода при недоношенной беременности, осложненной ПРПО, являются: 1) срок гестации при излитии околоплодных вод менее 24 недель, 2) ареактивный сердечный ритм с амплитудой осцилляций 5 уд\мин, 3) индекс амниотической жидкости менее 5см при ПРПО в 22 – 30 недель и менее 4см при ПРПО в 31 неделю и более, а так же снижение индекса амниотической жидкости в динамике на 25% и более, 4) суммарная оценка биофизического профиля плода ниже 5 баллов.

2. С целью снижения перинатальной заболеваемости, смертности и увеличения выживаемости новорожденных при недоношенной беременности, осложненной ПРПО, обоснована тактика активного пролонгирования беременности до 31 недели при отсутствии показаний к родоразрешению со стороны матери и плода. При ПРПО в 32-34 недели беременности пролонгирование показано только на период проведения профилактики синдрома дыхательных расстройств плода глюкокортикоидами с последующим родоразрешением.

3. Факторами риска гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложнённой ПРПО, являются: 1) пролонгирование беременности более 31 недели, 2) патологический рост условно патогенной цервико-вагинальной микрофлоры, преимущественно семейства Enterobacteriaceae, 3) хламидиоз, 4) бактериальный вагиноз 5) маловодие с ИАЖ менее 5 см.

4. Диагностическими маркерами гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной ПРПО, являются гипертермия 37,5С и более, лейкоцитоз 16х109/л и более, палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы 10% и более, увеличение концентрации прокальцитонина 0,72 нг/мл и более.

Внедрение результатов исследования

Результаты диссертационного исследования внедрены в работу родильных отделений городской больницы №8 Департамента Здравоохранения г.Москвы, родильного дома №10 УЗ ЮЗАО г.Москвы, родильного дома №1 УЗ СЗАО г.Москвы. Протокол ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО (2006) рекомендован Российской ассоциацией специалистов перинатальной медицины для практического применения в акушерских стационарах и перинатальных центрах РФ.

Зарегистрированы и проведены экспертизы следующих изобретений: «Способ определения тактики ведения пациенток при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137226 от 08.10.2009г., «Способ дифференциальной диагностики гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137225 от 08.10.2009г., «Способ определения показаний для срочного родоразрешения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек» №2009137228 от 08.10.2009г.

Апробация диссертации состоялась на объединенной научно-практической конференции сотрудников кафедр акушерства и гинекологии лечебного факультета и неонатологии ФУВ РГМУ, сотрудников городской больницы №8 ДЗ г.Москвы, родильного дома №1 УЗ СЗАО г.Москвы 6 апреля 2010 года. Основные положения работы представлены на: 10-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), 3-ей Московской Ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, 2004), 7-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005), 4-ом Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва, 2005), 5 съезде Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2005), 8-ом Российском Форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006), 5-ом и 6-ом Конгрессе «Новые технологии в перинатологии» (Москва, 2006, 2007), 14-ом и 15-ом Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2008), 10-ом Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2008), научно-практической конференции: «Неотложная помощь в акушерстве и гинекологии: проблемы, решения, приоритеты» (Самара, 2010).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 57 научных работ. Их них 19 статей, опубликованы в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, содержащего 135 отечественных и 225 зарубежных источников. Работа выполнена на 362 страницах машинописного текста, иллюстрирована 68 таблицами и 64 диаграммами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

На базе Городской больницы №8 Департамента здравоохранения г.Москвы (Главный врач А.Б.Дуленков) проведен клинико-анамнестический анализ 3456 преждевременных родов при одноплодной беременности за период 1999 - 2007 г.г. Для решения поставленных задач совместно с кафедрой неонатологии ФУВ РГМУ (зав.кафедрой академик РАМН, д.м.н., профессор Н.Н.Володин) проведено комплексное рандомизированное клинико-лабораторное и инструментальное обследование 910 беременных, плодов и новорожденных, а так же изучено течение беременности и преждевременных родов при спонтанном развитии родовой деятельности и ПРПО в сроках 22 – 34 недели беременности. Постнатальный исход новорожденных прослежен до выписки из стационара и в течение 1-го года жизни.

Контрольную группу составили 296 беременных с преждевременными родами, при спонтанном развитии родовой деятельности в сроках от 22 до 34 недель. В зависимости от акушерской тактики ведения беременности и родов, а так же поставленных задач, нами проведено 2 этапа исследования. На 1 этапе проведен сравнительный анализ перинатальных исходов течения 270 беременностей, осложненных ПРПО, при применении консервативно-выжидательной тактики ведения в зависимости от длительности безводного промежутка. Основными задачами 1 этапа исследования были: (1) определение целесообразности длительного пролонгирования беременности в зависимости от срока гестации при ПРПО на основании перинатального исхода, (2) разработка прогностических критериев состоянии плода и показаний к родоразрешению со стороны плода, (3) определение преобладающей патогенной флоры родовых путей, ее чувствительности к антибиотикам и разработка оптимального протокола антибактериальной терапии, (4) разработку прогностических и ранних диагностических критериев гнойно-септических осложнений матери.

2 этап исследования включал проспективный анализ течения 344 беременностей, осложненных ПРПО в 22 – 34 недели, перинатальных и постнатальных исходов, в том числе заболеваемости новорожденных, с учетом разработанных на 1 этапе исследования оптимального периода пролонгирования беременности, показаний к родоразрешению в зависимости от срока гестации, состояния плода и риска развития инфекционных осложнений матери. Основная задача 2 этапа исследования заключалась в разработке оптимальной акушерской тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, показаний и метода родоразрешения на основании анализа перинатальных и постнатальных исходов, в том числе преобладающих нозологических форм заболеваемости недоношенных детей с учетом катамнеза в течение 1 года жизни.

Сравнительный анализ исхода беременности проводили в зависимости от срока беременности на момент излития околоплодных вод и длительности безводного промежутка в трех интервалах: (1) - до 48 часов, (2) от 48 часов до 168 часов и (3) 168 часов и более.

С целью исключения влияния ряда акушерских осложнений и факторов на результаты антенатального мониторинга и постнатального исхода в обследуемые группы не включены беременные с многоплодной беременностью, тяжелыми формами преэклампсии и экстрагенитальной патологией, как правило, связанной с неблагоприятным перинатальным исходом (сахарный диабет, нефрит, артериальная гипертензия, гипертиреоз и др.). Исключены из обследования плоды с врожденными пороками развития и синдромом задержки роста 2 и 3 степени.

Всем пациенткам при поступлении проводили комплексное клинико-лабораторное обследование, микроскопический анализ флоры влагалища и бактериологический посев содержимого цервикального канала с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.

Диагноз ПРПО устанавливали на основании клинических данных и специальных методов исследования, в том числе – кашлевой пробы, микроскопического исследования, определения протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактор роста во влагалищном содержимом, а так же оценки объема околоплодных вод с определением индекса амниотической жидкости (ИАЖ). При подтверждении излития околоплодных вод пациенток госпитализировали в изолированные палаты со строгим соблюдением санитарно-эпидемиологических норм. Мониторинг состояния беременных включал оценку соматического статуса, характера влагалищных выделений, гемодинамических параметров, термометрии, ежедневного клинического анализа крови. Определяли концентрацию белков острой фазы воспалительного ответа: -1-кислого гликопротеина (орозомукоид), С-реактивного белка, гаптоглобина, прокальцитонина в лаборатории НИИ им. Габричевского (директор д.б.н., проф. А.В.Алешкин).

Антенатальная диагностика состояния плода включала проведение ультразвуковой фетометрии с ежедневной оценкой ИАЖ по методике, разработанной Phelan и соавт. (1976), кардиотокографии (КТГ), оценки биофизического профиля плода (БФП), а также допплерографического исследования кровотока в артерии пуповины, аорте плода, маточных артериях и средней мозговой артерии. Ультразвуковое сканирование в реальном масштабе времени и допплерометрию плодового и плацентарного кровотока проводили на ультразвуковом аппарате ALOKA – SSD 4000 (Япония) с использованием конвексного датчика частотой 3,5 Мгц по общепринятой методике. КТГ проводили ежедневно, приборами OXFORD Team (Англия), Corometrics - 170 (США) и HEWLETT PACKARD 50XM(M1350B). Анализ БФП проводили ежедневно по шкале, предложенной Vintzileos (1983), без оценки степени зрелости плаценты с учетом прогностической ценности каждого параметра.

При пролонгировании беременности всем пациенткам проводили профилактику синдрома дыхательных расстройств (СДР) плода Дексаметазоном (KRKA, Словения) в курсовой дозе 24 мг путем внутримышечных инъекций по 4 мг через 6 часов. Минимальный гестационный возраст, с которого начинали профилактику РДС, - 25 недель беременности. Повторный курс проводили с интервалом 7 суток. Длительную токолитическую терапию проводили всем беременным 2-адреномиметиком - Гинипралом (Nycomed, Австрия) в режиме массивного токолиза внутривенно в дозе 100 мкг со скоростью 0,3 мкг/мин и в режиме поддерживающего токолиза со скоростью 0,075 мкг/мин и последующим энтеральным приемом в дозе 2 - 3 мг/сут. При наличии противопоказаний или неэффективности Гинипрала вводили 25% раствор Сульфата магния (ОАО «Биосинтез», Россия) внутривенно капельно в суточной дозе 15 - 24 грамма сухого вещества с нагрузочной дозой 6 грамм и поддерживающей дозой 2 - 3 грамма в час.

Акушерская тактика при консервативном родоразрешении соответствовала принципам ведения преждевременных родов. Кесарево сечение проводили в нижнем маточном сегменте с применением синтетических шовных материалов. В качестве анестезиологического пособия применяли спинальную (эпидуральную) анестезию.

Оценку состояния новорожденных проводили с момента рождения. При необходимости реанимационные мероприятия проводили сразу после рождения с последующим наблюдением в отделении реанимации новорожденных. Анализ заболеваемости детей в течение 1 года жизни проведен по четырем нозологическим категориям: врожденная инфекция (внутриутробная пневмония, генерализованная инфекция), патология респираторной функции (синдром дыхательных расстройств, бронхолегочная дисплазия), поражение центральной нервной системы (внутрижелудочковые кровоизлияния, перивентрикулярная лейкомаляция).

Морфологическое исследование последов осуществляли в патологоанатомической лаборатории ДГКБ №1 (главный врач В.Л.Фомина).

Статистическую обработку полученных результатов производили с помощью пакета стандартных программ Statistica v.6.0 с использованием (1) критерия распределения количественных признаков Колмогорова-Смирнова, (2) U-теста Mann-Whithey для групп представленных непараметрическими ранговыми величинами, (3) t - теста Student для групп, представленных параметрическими величинами, (4) оценки корреляционной зависимости для непараметрических, ранговых величин по методу Spearmаn (R).

Результаты обследования и их обсуждение

Анализ 3456 преждевременных родов при одноплодной беременности, показал, что частота ПРПО в 22 – 37 недель составляет 43,0%. Наибольшая частота ПРПО при недоношенной беременности отмечается при гестационном сроке 28 – 30 недель, и в подавляющем большинстве случаев, у молодых женщин активного репродуктивного возраста в возрасте 28 - 29 лет.

Проведенный анализ социальных, анамнестических, клинико-лабораторных данных и особенностей течения настоящей беременности позволил выявить ряд достоверных факторов риска ПРПО в середине 2-го – начале 3-его триместра беременности. К факторам риска ПРПО следует отнести высокую частоту разрыва оболочек и преждевременных родов в анамнезе. В структуре экстрагенитальной патологии беременных, общая частота которой составила около 60%, с ПРПО тесно связана железодефицитная анемия, в два раза чаще встречающаяся у беременных основных групп. Действительно, дефицит железа, являющегося кофактором различных ферментов, в том числе металлопротеиназ плодных оболочек, может играть важную роль в генезе их структурной деградации и разрыва. Тесно связаны с ПРПО воспалительные заболевания генитального тракта, в первую очередь, эндометрит в анамнезе. У беременных с ПРПО достоверно чаще встречался бактериальный вагиноз. В структуре вирусных инфекций достоверную связь с разрывом оболочек имеет вирус Коксаки и энтеровирусы. Анализ течения беременности показал, что одним из наиболее значимых факторов риска ПРПО следует считать острую респираторную вирусную инфекция в 1 триместре беременности, частота которой у беременных обеих основных групп составила 27,9%. Таким образом, наши данные подтверждают преобладающее значение генитальной и респираторной инфекции в генезе ПРПО.

Проведенный на 1 этапе исследования анализ перинатальных исходов при длительном пролонгировании беременности показал, что при ПРПО до 25 недель гестации перинатальный исход крайне неблагоприятный и не связан с продолжительностью латентного периода. Высокий риск гнойно-септических осложнений матери, низкая выживаемость новорожденных, обусловленная глубокой морфо-функциональной незрелостью детей, а также тяжелой системной патологией вследствие внутриутробной инфекции (ВУИ), предполагают проведение выжидательной тактики ведения беременности, осложненной ПРПО, под контролем за возможной реализацией гнойно-септической инфекции. Пролонгирование беременности после 25 недель, ведет к значительному снижению ранней неонатальной смертности, в первую очередь, за счет тяжелых форм СДР, и одновременному увеличению антенатальных потерь, связанных с неблагоприятными условиями развития плода на фоне интраамниальной инфекции и маловодия, а также отсутствием достоверных критериев критического состояния плода, неблагоприятного перинатального исхода в целом и, как следствие, несвоевременным родоразрешением.

На основании результатов комплексной пренатальной диагностики разработаны критерии неблагоприятного перинатального исхода, показания и метод родоразрешения со стороны плода. Учитывая высокий риск травматизма недоношенного плода при родоразрешении через естественные родовые пути, показана возможность проведения кесарева сечения и расширение показаний для абдоминального родоразрешения с учетом степени риска перинатальной патологии и послеоперационных осложнений.

Показание к родоразрешению через естественные родовые пути: ИАЖ менее 5 см в 25 - 30 недель и менее 4 см в 31-33 недели беременности при биологически «зрелой» шейке матки.

Показания к срочному родоразрешению путем операции кесарева сечения: (1) ИАЖ менее 5 см в 25 - 30 недель и менее 4 см в 31-33 недели беременности при биологически «незрелой» шейке матки, (2) неправильное положение или тазовое предлежание плода с массой менее 2000г при развитии родовой деятельности.

Показания к экстренному родоразрешению путем операции кесарева сечения: (1) ареактивный, монотонный сердечный ритм с амплитудой осцилляций менее 5 уд/мин, (2) децелерации средней и тяжелой степени продолжительностью более 50 сек, (3) суммарная оценка БФП менее 5 баллов, (4) ИАЖ менее 5 см, (5) реверсивный кровоток в артерии пуповины.

Основным критерием оценки тактики пролонгирования недоношенной беременности, осложненной ПРПО, являются показатели перинатальной и детской смертности. Проведенный анализ перинатальной смертности на 2 этапе исследования (рис. 1) показал, что пролонгирование беременности на 7 и более суток достоверно снижает перинатальные потери при ПРПО до 28 недель.

* р < 0,05 по сравнению с латентным периодом до 2 суток.

** р < 0,05 по сравнению с латентным периодом до 7 суток.

Рис. 1. Перинатальная смертность а зависимости от длительности латентного периода.

В более поздние сроки статистически достоверных отличий при латентном периоде более 2 суток отмечено не было. В то же время, оптимизированный протокол ведения беременности позволил сократить уровень перинатальной смертности более, чем в 6,5 раз.

Включение на 2 этапе исследования в протокол ведения беременности разработанных нами показаний для родоразрешения со стороны плода позволило достоверно уменьшить антенатальную смертность после 25 недель и исключить антенатальные потери после 28 недель (рис.2).

* р < 0,05 по сравнению с латентным периодом более 2 суток.

** р < 0,05 по сравнению с латентным периодом от 2 до 7 суток.

Рис. 2. Антенатальная смертность в зависимости от длительности латентного периода.

Анализ ранней неонатальной смертности, показал отсутствие достоверного снижения показателя при ПРПО до 25 недель и пролонгировании беременности более 2 суток (рис. 3). На наш взгляд, это может быть связано с различной степенью тяжести патологии новорожденного, обусловленной трудно прогнозируемыми и мало предотвратимыми факторами, в том числе скоростью реализации внутриутробной инфекции, уровнем иммунной защитной системы матери и плода, а также особенностями развития плода и адаптационных возможностей его систем жизнеобеспечения. При ПРПО после 25 недель беременности данные убедительно показывают преимущество длительного пролонгирования беременности, позволяющего значительно снизить, а после 28 недель - исключить случаи ранней неонатальной смертности. При этом необходимо отметить, что отсутствие неонатальных потерь после 28 недель беременности и латентном периоде более 2 суток обусловлено, как высоким уровнем оказания реанимационной неонатальной помощи, так и малым количеством новорожденных в состоянии тяжелой гипоксии.

* р < 0,05 по сравнению с латентным периодом до 2 суток и спонтанными преждевременными родами.

** р < 0,05 по сравнению с латентным периодом до 7 суток и спонтанными преждевременными родами.

Рис. 3. Ранняя неонатальная смертность в зависимости от длительности латентного периода.

Очевидным показателем, отражающим уровень смертности в постнатальном периоде, является выживаемость новорожденных в течение 1 года жизни (рис. 4). Сравнительный анализ показал, что тактика максимального пролонгирования беременности приводит к достоверному увеличению выживаемости при пролонгировании беременности более 7 суток при ПРПО после 25 недель беременности.

* p < 0,05 по сравнению с латентным периодом более 2 суток.

** p < 0,05 по сравнению с латентным периодом более 7 суток.

Рис. 4. Показатель выживаемости новорожденных в зависимости от длительности латентного периода.

Таким образом, комплексный перинатальный подход в соответствии с разработанным протоколом ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО, позволяет значительно сократить перинатальную смертность и улучшить постнатальный исход новорожденных. При излитии вод после 25 недель пролонгирование более 7 суток достоверно снижает перинатальную смертность при прогрессивном увеличении выживаемости новорожденных в течение 1 года жизни.

Развитие современных перинатальных технологий выхаживания ведет к снижению летальности и повышению выживаемости новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела. В то же время, «агрессивная» реанимация новорожденных, наряду с повышением выживаемости, ведет к увеличению уровня инвалидизации потомства и появлению целого ряда болезней, которые не наблюдались в дореанимационную эру, вплоть до середины XX столетия. В связи с этим, показатели смертности и рождение живого глубоко недоношенного ребенка не являются залогом успешного постнатального исхода. Большое значение имеет уровень заболеваемости и инвалидизации детей, прямо пропорционально связанный со сроком гестации при рождении и определяющий качество их дальнейшей жизни.

Проведенный нами анализ заболеваемости новорожденных в зависимости от срока гестации и длительности латентного периода показал, что тактика максимального пролонгирования беременности, осложненной ПРПО с 25 по 31 неделю, ведет к достоверному снижению частоты болезни гиалиновых мембран (БГМ) и бронхолегочной дисплазии (БЛД) и способствует сокращению сроков пребывания глубоко недоношенных детей в отделении реанимации и интенсивной терапии (рис. 5, 6).

*p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 7 суток.

**p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 5. Частота развития болезни гиалиновых мембран в зависимости от длительности безводного промежутка и срока гестации.

* p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 6. Частота развития бронхолегочной дисплазии в зависимости от длительности безводного промежутка и срока гестации.

При этом тактика длительного пролонгирования беременности не оказывает существенного влияния на частоту ВУИ. Развитие внутриутробной пневмонии в большей степени, связано со сроком гестации на момент рождения ребенка (рис. 7). Так, у новорожденных до 31 недели частота внутриутробной пневмонии более, чем в 1,5 раза выше, по сравнению с детьми большего гестационного возраста.

*p<0,05 – при сравнении с группой 31-33 недели беременности.

**p<0,05 – при сравнении с группой 28-30, 31-33 недели беременности.

+p<0,05 – при сравнении с контрольной группой.

Рис. 7. Частота внутриутробной пневмонии в зависимости от длительности безводного промежутка и срока гестации.

Генерализация внутриутробной инфекции также прогрессивно снижалась с увеличением срока гестации и безводного промежутка (рис. 8).

*p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

**p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 7 суток.

Рис. 8. Частота генерализованной внутриутробной инфекции в зависимости от длительности безводного промежутка и срока гестации.

К сожалению, результаты проведенного нами анализа показали неэффективность антибактериальной терапии (АБТ) в снижении частоты реализации ВУИ, что могло быть обусловлено нечувствительностью возбудителя к антибиотикам, а так же вирусной этиологией инфекционных процессов. В то же время, необходимо отметить, что АБТ достоверно увеличивает латентный период при ПРПО после 25 недель беременности и, тем самым, способствует рождению морфо-функционально более зрелых детей.

Частота развития тяжелых форм ВЖК, по нашим данным, прогрессивно и достоверно снижается при латентном периоде более 2 суток после 28 недель беременности, то есть, связана с гестационным возрастом на момент рождения (рис. 9).

*p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 7 суток.

**p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

***p<0,05 по сравнению с основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 9. Структура реализации внутрижелудочковых кровоизлияний в зависимости от степени тяжести и срока гестации.

Однако, длительное пролонгирование беременности после 31 недели, превышающее период эффективной экспозиции глюкокортикостероидов (ГКС) (более 48 часов) с целью профилактики СДР, существенно повышает риск развития перивентрикулярной лейкомаляции и, с этой точки зрения, является неоправданным (рис. 10).

*p<0,05 по сравнению с контрольной и основной группой при латентном периоде менее 2 суток.

Рис. 10. Частота перивентрикулярной лейкомаляции в контрольной и основной группах в зависимости от длительности безводного промежутка и срока гестации.

С целью определения эффективности повторных курсов ГКС в снижении частоты СДР и их влияния на реализацию инфекционных осложнений новорожденных мы провели сравнительную оценку частоты развития СДР, внутриутробной пневмонии и генерализованной инфекции у новорожденных при проведении однократных и многократных стандартных курсов глюкокортикостероидов. 429 беременным профилактика СДР проведена однократно и 97 беременным - повторно. Максимально проведено 3 курса.

Полученные результаты свидетельствуют о тенденции к снижению частоты СДР 2 степени у новорожденных при проведении повторного курса ГКС после 25 недель беременности и достоверное уменьшение частоты БГМ при ПРПО в 25-27 недель беременности (рис. 11).

*p<0,05 по сравнению с однократным курсом профилактики СДР.

Рис. 11. Частота синдрома дыхательных расстройств в зависимости от кратности профилактических курсов глюкокортикостероидами.

Анализ частоты внутриутробной пневмонии и генерализованной инфекции новорожденных показал отсутствие достоверного влияния повторных курсов ГКС на реализацию инфекционных процессов у новорожденного. Аналогичный результат мы получили при оценке влияния повторных курсов ГКС на частоту клинической реализации хориоамнионита (ХА).

Таким образом, достоверный положительный эффект проведения повторного курса ГКС при ПРПО в 25-27 недель, а так же отсутствие влияния на реализацию инфекции у матери и новорожденного указывает на целесообразность проведения повторных курсов профилактики СДР в указанные сроки.

Высокий риск гнойно-септических осложнений матери заставляет крайне осмотрительно относиться к длительному пролонгированию беременности, осложненной ПРПО, требует своевременной оценки факторов риска и разработки прогностических и ранних диагностических критериев инфекционного процесса. По нашим данным, достоверно связаны с реализацией ХА внутриматочные манипуляции в анамнезе и, как правило, ассоциированный с ними эндометрит, осложненное течение беременности на фоне гестационного пиелонефрита, анемии, бактериального вагиноза. Выявлена корреляционная зависимость с группой энтеробактерий, преимущественно E.Coli и Chlamidia trahomatis. Однако, достоверной связи ХА с Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma hominis, латентными формами герпесвирусной инфекции обнаружено не было. С учетом данных о чувствительности патогенной флоры к антибиотикам, одним из рациональных подходов к профилактике гнойно-септических осложнений при беременности, осложненной ПРПО, является обязательное проведение эмпирического курса цефалоспоринов 2-го или 3-его поколения после 25 недель беременности в сочетании с коррекцией биоценоза влагалища эубиотиками для повышения колонизационной резистентности и снижения инфекционных осложнений у новорожденных. В более ранние сроки АБТ может назначаться после микробиологической идентификации флоры и степени ее чувствительности к антибиотикам. Однако, учитывая изменчивость резистентности микрофлоры, связанной с преобладающим применением тех или иных антимикробных препаратов в конкретном регионе или стационаре и возможным присоединением нозокомиальной инфекции, на наш взгляд, необходимо проведение динамического микробиологического анализа чувствительности микрофлоры родовых путей, а так же бактериологического мониторинга стационаров.

Неоспоримую взаимосвязь с реализацией инфекционных процессов при ПРПО имеет объем околоплодных вод. Риск развития ХА возрастает в 2 раза при ИАЖ менее 5 см, а при нормальном объеме вод частота реализации ХА составляет 4,9% (рис. 12).

* р < 0,05 по сравнению с подгруппой реализованного хориоамнионита.

+ p < 0,05 по сравнению с группой ИАЖ менее 5 см.

++ p < 0,05 по сравнению с группой ИАЖ менее 8 см.

Рис. 12. Взаимосвязь индекса амниотической жидкости и риска реализации хориоамнионита.

Результаты, полученные нами при анализе взаимосвязи продолжительности латентного периода и частоты развития ХА указывают на целесообразность пролонгирования беременности при ПРПО до 31 недели, а при разрыве оболочек в более поздние сроки - только на период проведения профилактики СДР, так как дальнейшее увеличение латентного периода ведет к значительному риску реализации ХА (рис. 13).

* p < 0,05 по сравнению с основной группой.

** p < 0,05 по сравнению с латентным периодом более 7 суток основной группы.

Рисунок 13. Частота клинической реализации хориоамнионита в зависимости от длительности безводного промежутка.

Наиболее важным аспектом длительного пролонгирования беременности, осложненной ПРПО, является ранняя диагностика гнойно-септических осложнений. Из рутинных клинико-лабораторных критериев ХА высокую диагностическую ценность имеют гипертермия 37,5оС и более, лейкоцитоз 16х109/л и более, а также палочкоядерный сдвиг лейкоцитарной формулы до 10% и более. Однако, необходимо помнить о возможном увеличении числа лейкоцитов на 2-3 сутки в период проведения профилактики СДР глюкокортикоидами до 24х109/л при среднем значении 16,8±1,9х109/л. С клинической точки зрения этот феномен является важным, так как позволяет пролонгировать беременность при наличии высокого лейкоцитоза и отсутствии других клинико-лабораторных признаков инфекции.

За последние годы достигнут большой прогресс в изучении белков плазмы крови, принимающих участие в так называемом острофазном воспалительном ответе, то есть совокупности системных и местных реакций организма на тканевое повреждение. По нашим данным, высокой диагностической точностью обладает прокальцитонин (ПКТ) - предшественник гормона кальцитонина, вырабатываемый несколькими типами клеток различных органов под влиянием бактериальных эндотоксинов и провоспалительных цитокинов. Значимое повышение концентраций ПКТ наблюдалось за 5 - 18 часов до реализации ХА, что может служить ранним диагностическим критерием системной воспалительной реакции. Однако, наиболее высокая прогностическая ценность ПКТ отмечена при развитии септических состояний. Так, концентрации ПКТ в сыворотке крови в случаях сепсиса составили от 4,2 до 12,1 нг/мл.

Таким образом, анализ представленных прогностических и диагностических критериев указывает на возможность длительного пролонгирования беременности, а своевременная оценка факторов риска и широкий спектр современных противомикробных препаратов позволяют значительно снизить процент инфекционных осложнений. Оптимальным подходом при ведении беременности, осложненной ПРПО, основанном на анализе риска развития гнойно-септических осложнений у матери, следует считать максимальное пролонгирование беременности до 31 недели, а при разрыве оболочек в более поздние сроки, - только на период проведения профилактики СДР с последующей выжидательной тактикой и родоразрешением с учетом известных показаний. В то же время, необходимо помнить, что решение о длительном пролонгировании беременности при ПРПО должно приниматься индивидуально с учетом возможностей акушерской и, в большей степени, неонатальной служб, а так же факторов риска развития гнойно-септических инфекций.

ВЫВОДЫ

1. Достоверными факторами риска преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности являются предыдущие преждевременные роды, в том числе осложненные преждевременным разрывом плодных оболочек, эндометрит в анамнезе, течение беременности на фоне гестационного пиелонефрита, анемии, бактериального вагиноза, пролабирования плодного пузыря, хронической Коксаки и энтеровирусной инфекции, а так же острой респираторной вирусной инфекции в первом триместре беременности.
2. Прогностическими критериями перинатальной смертности при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) ареактивный, монотонный сердечный ритм с амплитудой осцилляций менее 5 уд/мин, (2) децелерации средней и тяжелой степени продолжительностью более 50 сек, (3) отсутствие дыхательных движений плода после 28 недель беременности, (4) суммарная оценка биофизического профиля плода менее 5 баллов, (5) индекс амниотической жидкости менее 5 см в 25-30 недель и менее 4 см в 31-33 недели беременности, (6) реверсивный кровоток в артерии пуповины. Прогностическими критериями благоприятного исхода плода при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) реактивный нестрессовый тест и/или (2) наличие дыхательных движений плода, (3) увеличение индекса амниотической жидкости в динамике более 5 см.
3. Выявление «нулевого» диастолического кровотока при недоношенной беременности не является достоверным критерием неминуемой гибели плода. Централизация кровотока с увеличением мозгового кровообращения, являясь компенсаторной реакцией, может рассматриваться как фактор риска поражения плода, но не критерием экстренного прерывания беременности.
4. Проведение профилактической антибактериальной терапии с учетом чувствительности цервико-вагинальной микрофлоры достоверно увеличивает латентный период, но не влияет на частоту реализации внутриутробной инфекции.
5. Достоверный положительный эффект повторного курса профилактики синдрома дыхательных расстройств глюкокортикостероидами при разрыве плодных оболочек в 25-27 недель, а так же отсутствие влияния на реализацию инфекции у матери и новорожденного указывает на целесообразность проведения повторной профилактики синдрома дыхательных расстройств в указанные сроки с интервалом в 7 дней.
6. Факторами высокого риска реализации гнойно-септических осложнений матери при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются: (1) эндометрит в анамнезе, (2) патологический рост условно патогенной цервико-вагинальной микрофлоры, преимущественно энтеробактерий, хламидий, а так же бактериальный вагиноз, (3) индекс амниотической жидкости менее 5 см, увеличивающий риск развития хориоамнионита в 1,7 раза, (4) латентный период более 2 суток при разрыве плодных оболочек после 31 недели беременности, достоверно повышающий риск реализации гнойно-септических осложнений матери в 2,1 раза.
7. Частота возникновения гнойно-септических осложнений матери при пролонгировании беременности до 31 недели и соблюдении профилактических алгоритмов ведения не зависит от длительности безводного периода.
8. Клинико-лабораторными диагностическими критериями гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек, являются (1) гипертермия 37,5оС и более, (2) лейкоцитоз 16х109/л и более, (3) палочкоядерный нейтрофилез 10% и более, (4) увеличение концентрации прокальцитонина 0,72 нг/мл и более.
9. Пролонгирование беременности на 7 и более суток при разрыве плодных оболочек до 31 недели ведет к достоверному, более чем двукратному снижению перинатальной смертности, частоты болезни гиалиновых мембран и бронхолегочной дисплазии, не увеличивая риск реализации инфекционных осложнений новорожденных, геморрагического и ишемического поражения центральной нервной системы.
10. Пролонгирование беременности более 7 суток при разрыве плодных оболочек после 31 недели ведет к достоверному увеличению частоты развития перивентрикулярной лейкомаляции новорожденного.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При разрыве плодных оболочек в сроках 22-24 недели, длительное пролонгирование беременности, является единственным возможным способом снижения перинатальной и постнатальной смертности, а также улучшения качества жизни недоношенного ребенка.

При разрыве плодных оболочек в 25-30 недель, целесообразно пролонгирование беременности до 7 и более суток с проведением профилактики синдрома дыхательных расстройств, что достоверно снижает перинатальную и постнатальную смертность, детскую заболеваемость, не увеличивая частоту инфекционных осложнений матери и плода.

При разрыве плодных оболочек в 31 неделю и более, необходимо пролонгирование беременности в течение 48 часов, на период проведения профилактики синдрома дыхательных расстройств. Дальнейшее пролонгирование беременности не целесообразно, так как увеличение безводного промежутка более 7 суток, достоверно повышает риск развития гнойно-септических осложнений матери.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБТ – антибактериальная терапия

БГМ – болезнь гиалиновых мембран

БЛД – бронхолегочная дисплазия

БФП – биофизический профиль плода

ВЖК – внутрижелудочковое кровоизлияние

ВУИ – внутриутробная инфекция

ГКС – глюкокортикостероиды

ИАЖ – индекс амниотической жидкости

КТГ – кардиотокография

ПКТ – прокальцитонин

ПРПО – преждевременный разрыв плодных оболочек

СДР – синдром дыхательных расстройств

ХА – хориоамнионит

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Макаров О.В, Николаев Н.Н, Козлов П.В. Прогностическая ценность допплерометрии как скринингового метода оценки фетоплацентарного кровотока в середине 2-го – начале 3-его триметра беременности. // Сборник научных трудов РГМУ: «Некоторые актуальные вопросы акушерства и гинекологии». – 1998. – С. 61-70.
2. Николаев Н.Н., Козлов П.В., Хамоева Ю.А., Комарова Е.Е., Кожаткина М.А. Прогностическая ценность допплерометрии маточной артерии в середине 2го – начале 3-его триметра беременности. // Материалы форума «Новые технологии в акушерстве и гинекологии». - М., 1999. - С.190-192.
3. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Козлов П.В., Соболев В.А., Златовратская Т.В. Опыт ведения беременных при регистрации «нулевого» диастолического кровотока в артерии пуповины в середине 2-го-начале 3-его триместра беременности. // Сборник научных трудов, посвященный 90-летию кафедры акушерства и гинекологии л/ф РГМУ. - М., 1999.- С. 60-62.
4. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Козлов П.В,, Кузнецов М.И. Значение оценки «патологических» форм дыхательных движений плода в середине 2-го-начале 3-его триместра беременности. //Сборник научных трудов, посвященный 90-летию кафедры акушерства и гинекологии л/ф РГМУ. – 1999. - С. 85-87.
5. Николаев Н.Н., Козлов П.В. Сравнительная оценка токолитического эффекта сульфата магния и гексопреналина сульфата при угрожающих преждевременных родах. //Материалы III Российского форума «Мать и дитя» -2001. - С. 132.
6. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев Н.Н. Прогностическое значение отдельных параметров кардиотокографии в середине 2-го – начале 3-его триместра беременности. //Материалы III Российского форума «Мать и дитя» -2001. - С. 76.
7. Принципы ведения новорожденных с респираторным дистресс синдромом. //Методические рекомендации под редакцией чл.-корр. РАМН Н.Н. Володина. 2-е изд.//Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. - М., 2002.
8. Козлов П.В., Николаев Н.
   Н., Маркова А.А., Дубинина Е.Н. Антибиотикотерапия в профилактике инфекционных осложнений у новорожденных при преждевременном разрыве плодных оболочек в 28-34 недели беременности. //Материалы Х Российского национального конгресса «Человек и лекарство», - 2003. - С.265-266.
9. Асади Мобарахан А.Х., Козлов П.В., Николаев Н.Н., Дубинина Е.Н., Саматова М.М., Мальцева С.А. Роль уреаплазменной инфекции в этиологии и патогенезе преждевременного разрыва плодных оболочек и преждевременных родов. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2003.- Том 2, №2. - С. 33-36.
10. Козлов П.В. Акушерские аспекты мекониальной аспирации. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2003. - Том 2, № 4. - С. 49-52.
11. Козлов П.В., Николаев Н.Н. Сравнительная оценка параметров кровотока в маточной артерии и постнатального исхода при недоношенной беременности. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2004. – Том 36, №5. - С.35-38.
12. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Козлов П.В. Сравнительная оценка эффективности токолиза при преждевременных родах. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. – 2004. – Том 36, №5. - С. 51-54.
13. Козлов П.В., Николаев Н.Н., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А., Макаров О.В. Актуальные пути снижения заболеваемости и смертности недоношенных новорожденных. //3-я Московская Ассамблея «Здоровье столицы» (тезисы докладов), 16-17 декабря 2004 г. - С.90-91.
14. Мальцева С.А., Дубинина Е.Н., Дегтярев Д.Н., Козлов П.В., Милева О.И., Луценко Н.Н. Состояние здоровья недоношенных детей после беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2005. - Том 4, №2. - С. 64-67.
15. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н., Дубинина Е.Н. Значение индекса амниотической жидкости в прогнозировании постнатального исхода при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2005. - Том 4, № 5. - С.69-71.
16. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н., Мальцева С.А., Дегтярев Д.Н. Проект протокола ведения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины, Методические рекомендации, проекты протоколов. - 2005 г. - С. 81-83.
17. Козлов П.В., Дегтярев Д.Н., Николаев Н.Н., Мальцева С.А. Влияние тактики пролонгирования беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек на заболеваемость новорожденных. //Материалы 7 Российского Форума «Мать и дитя». - 2005. - С.100.
18. Козлов П.В., Николаев Н.Н., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А, Луценко Н.Н., Руденко А.В. Пути снижения перинатальной смертности при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VII Российского Форума «Мать и дитя». - М., - 2005 г. - С.100-101.
19. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Козлов П.В., Луценко Н.Н. Частота развития хориоамнионита при пролонгировании недоношенной беременности, осложненной ПРПО в зависимости от длительности безводного промежутка. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». – М., 14-16 декабря 2005 г. - С.109.
20. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Козлов П.В., Луценко Н.Н., Мальцева С.А. Частота развития инфекционных осложнений у плода в зависимости от тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО в различные гестационные сроки. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». - М., 14-16 декабря 2005 г. - С. 110.
21. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н. Эффективность профилактической антибиотикотерапии при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Материалы IV Конгресса педиатров-инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной патологии у детей (диагностика и лечение)». – М., 14-16 декабря 2005 г. - С. 90.
22. Козлов П.В., Дегтярев Д.Н., Николаев Н.Н., Мальцева С.А. Эффективность эмпирической антибиотикотерапии для профилактики постнатальных инфекционных осложнений при ПРПО в сроке 28-33,5 недели беременности. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.79
23. Козлов П.В., Николаев Н.Н., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А., Луценко Н.Н. Оптимизация тактики ведения недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.80-81.
24. Дегтярев Д.Н., Николаев Н.Н., Козлов П.В., Луценко Н.Н. К вопросу о методах родоразрешения при тазовых предлежаниях плода и недоношенной беременности. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.82.
25. Козлов П.В., Такташева Р.Н., Кожаткина М.А., Березина Н.А., Пархоменко Т.В., Яценко О.Б. Эффективность острого токолиза сульфатом магния и гинипралом при угрожающих и начавшихся преждевременных родах. //Материалы V съезда Российской Ассоциации специалистов перинатальной медицины. - 2005 г. - С.84.
26. Козлов П.В. К вопросу о перинатальных и неонатальных исходах недоношенных детей, родившихся при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. – 2006. – Том 50, №3. - С. 40-45.
27. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н. Современные перинатальные подходы при ведении недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. - 2006. – Том 51, № 4. - С. 64-67.
28. Николаев Н.Н., Козлов П.В., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А., Дубинина Е.А., Луценко Н.Н. Влияние длительности безводного промежутка на перинатальные исходы при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Здравоохранение и медицинская техника. – 2006. – Том 27, №3. - С.10-11.
29. Бахарева И.В., Ковальчук Л.В., Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В., Долгина Е.Н. Исследование особенностей окислительного метаболизма полиморфноядерных лейкоцитов периферической крови у беременных с урогенитальной инфекцией. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006). Вопросы практической педиатрии. – 2006. - Том 1, №4. - С. 10-11.
30. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Ковальчук Л.В., Бахарева И.В., Козлов П.В., Идрисова Л.С. Окислительный метаболизм нейтрофилов амниотической жидкости при нормальной и осложненной урогенитальной инфекцией беременности. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006. //Вопросы практической педиатрии. - 2006 - Том 1, №4. - С. 36-37.
31. Козлов П.В., Бахарева И.В., Николаев Н.Н. Выбор метода родоразрешения при недоношенной беременности и тазовом предлежании плода. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии». – М., 21-22 ноября 2006). //Вопросы практической педиатрии. – 2006. - Том 1, №4. - С. 29.
32. Козлов П.В., Макаров О.В. Николаев Н.Н. Перинатальный подход в выборе метода родоразрешения при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006. //Вопросы практической педиатрии.- 2006. - Том 1, №4. - С. 30.
33. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Эффективность антибиотикотерапии при преждевременном разрыве плодных оболочек в сроке 28-33,5 недель беременности на инфекционные осложнения недоношенных новорожденных. //Материалы V Ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» - М., 21-22 ноября 2006. //Вопросы практической педиатрии. – 2006. - Том 1, №4. – С. 31.
34. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н., Шалина Р.И., Дегтярев Д.Н., Мальцева С.А. Ведение недоношенной беременности, осложненной ПРПО. (Методические рекомендации). //Российская ассоциация специалистов перинатальной медицины. - 2006.
35. Руководство по организации и деятельности перинатального центра. Под редакцией академиков Н.Н.Володина, В.И.Кулакова, профессора Р.А.Хальфина. // М.: Геотар-медиа. - 2007. – 472 с.
36. Макаров О.В., Козлов П.В. Акушерская тактика при угрожающих состояниях плода. // Неонатология: национальное руководство / Под редакцией академика РАМН Н.Н. Володина. М.: Геотар-медиа. - 2007. – С. 44-46.
37. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев Н.Н., Яценко О.Б., Романова Е.А. Анализ взаимосвязи степени зрелости плаценты и постнатального исхода при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". – М., 3 - 6 октября 2006 года. - С.38.
38. Макаров О.В., Николаев Н.Н., Козлов П.В. Родоразрешение путем операции кесарева сечения при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". – М., 3 - 6 октября 2006 года. - С.39.
39. Козлов П.В., Макаров О.В., Николаев Н.Н. Особенности дискретной оценки биофизического профиля плода при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". – М., 3 - 6 октября 2006 года. - С.41.
40. Макаров О.В., Кафарская Л.И., Козлов П.В., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Микробиологический анализ условно патогенной флоры при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы VIII Всероссийского форума "Мать и дитя". – М., 3 - 6 октября 2006 года. - С.42.
41. Козлов П.В. Прогностическое значение определения протеина-1, связывающего инсулиноподобный фактора роста в диагностике преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2007. - Том 6, №3. - С. 94-96.
42. Макаров О.В., Козлов П.В., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Прогностические и ранние диагностические критерии ГСИ при недоношенной беременности, осложненной ПРПО. //Сборник Материалов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – М., 16 – 20 апреля 2007 года. - С. 548.
43. Козлов П.В. Этиология и патогенез преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии». – 2007. - Том 6, №2. - С. 64-72.
44. Козлов П.В., Аландарова Т.В., Кожаткина М.А., Конотопов В.А., Руденко А.В. Оценка прогностической ценности определения П-1СИФР в диагностике преждевременного разрыва плодных оболочек при недоношенной беременности. //Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество» - 2008. //Вопросы практической педиатрии. – 2008. – Том 3, №5. - С. 27.
45. Козлов П.В. Анализ заболеваемости недоношенных новорожденных при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек у матерей. // Вопросы практической педиатрии. – 2007. – Том 2, №3. - С. 22-26.
46. Макаров О.В., Козлов П.В., Николаев Н.Н., Луценко Н.Н., Руденко А.В. Пути улучшения показателей перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности. //Российский медицинский журнал. - 2007. - № 2. - С. 3-6.
47. Козлов П.В., Воронцова Ю.Н., Руденко А.В. Анализ заболеваемости недоношенных новорожденных при беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество». //Вопросы практической педиатрии. – 2008. – Том 3, №5. - С. 28.
48. Козлов П.В., Такташова Р.Н., Березина Н.А., Аландарова Т.В. Влияние метода родоразрешения при тазовых предлежаниях плода и недоношенной беременности. //Материалы III Конгресса и IV съезда Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины: «Современная перинатология: организация, технология и качество». //Вопросы практической педиатрии. – 2008. – Том 3, №5. - С. 28-29.
49. Макаров О.В., Ганковская Л.В., Козлов П.В., Бахарева И.В., Романовская В.В., Кузнецов П.А. Профилактика и ведение невынашивания беременности и преждевременных родов. //Акушерство и гинекология. - 2008. - № 5. - С. 19-24.
50. Макаров О.В., Волкова Е.В., Козлов П.В., Пониманская М.А.
    Допплерометрия как основной метод в оценке системы мать-плацента-плод у беременных с гипертензивным синдромом. // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 4. - С. 3-5.
51. Макаров О.В., Козлов П.В. Септический шок при преждевременных родах. //Акушерство и гинекология. – 2009. - №3.- С.20-26.
52. Козлов П.В., Такташова Р.Н., Луценко Н.Н. Анализ течения родов и перинатальных исходов при влагалищном родоразрешении недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек в зависимости от метода аналгезии. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. – 2009. - №4. - С. 47-50.
53. Макаров О.В., Козлов П.В., Дуленков А.Б., Такташова Р.Н., Воронцова Ю.В. Пути профилактики перинатальной заболеваемости и смертности при недоношенной беременности. //Вестник Российского Государственного медицинского университета. – 2009 - №4. – С. 70-75.
54. Козлов П.В. Эффективность токолитической терапии при ведении недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом околоплодных оболочек. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2010. – Том 9, № 2. – С.22-26.
55. Макаров О.В., Козлов П.В. Способ дифференциальной диагностики гнойно-септических осложнений при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Заявка на изобретение №2009137225/ Официальный бюллетень Российского Агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения и полезные модели» - №1002. 20.01.2010
56. Козлов П.В. Способ определения тактики ведения пациенток при недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Заявка на изобретение №2009137226/ Официальный бюллетень Российского Агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения и полезные модели» - №1002. 20.01.2010.
57. Козлов П.В. Способ определения показаний для срочного родоразрешения недоношенной беременности, осложненной преждевременным разрывом плодных оболочек. //Заявка на изобретение №2009137228/ Официальный бюллетень Российского Агентства по патентам и товарным знакам «Изобретения и полезные модели» - №1002. 20.01.2010.