Применение препарата на основе гидроксиэтилированного крахмала (гэк 10% 200/0,5) в комплексной терапии отёка головного мозга при гнойных менингитах (клиническое исследование)

На правах рукописи

Домекин Валерий Алексеевич

ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ

ГИДРОКСИЭТИЛИРОВАННОГО КРАХМАЛА

(ГЭК 10% 200/0,5) В КОМПЛЕКСНОЙ ТЕРАПИИ

ОТЁКА ГОЛОВНОГО МОЗГА ПРИ ГНОЙНЫХ МЕНИНГИТАХ

(клиническое исследование)

14.00.37 – анестезиология и реаниматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж – 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Сумин Сергей Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Свиридов Сергей Викторович

доктор медицинских наук, профессор Лаврентьев Анатолий Анатольевич

Ведущее учреждение:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет Дружбы народов» Министерства образования РФ

Защита состоится «____» __________ 2007 г. на заседании диссертационного совета Д.208.009.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 394000, Россия, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко Федерального агентства по здравоохранению социальному развитию»

Автореферат разослан «____» «____________» 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Глухов А.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время отек – набухание головного мозга (ОНГМ) остаётся одним из наиболее опасных осложнений целого ряда заболеваний, приводящий к фатальным нарушениям витальных функций организма и, зачастую, гибели больного. Независимо от этиологического фактора, механизмы формирования внутричерепной гипертензии имеют много общего. Основными универсальными патофизиологическими компонентами этого развития являются: нарушение ауторегуляции мозгового кровообращения и перфузии головного мозга, гипоксия и ишемия клеток с изменением клеточного метаболизма, повышение проницаемости гематоэнцефалитического барьера (ГЭБ) с нарушением ликвородинамики, изменением осмолярного градиента между плазмой и веществом головного мозга (Миллер Д. Д. 1988; Кондратьев М. М., 2002).

Одними из наиболее тяжёлых инфекционных заболеваний, как правило сопровождающихся развитием внутричерепной гипертензии, являются гнойные менингиты различной этиологии (Лобзин Ю. В., Пилипенко В. В., 2003.). Несмотря на определённые успехи, достигнутые в терапии отёка мозга при бактериальных менингитах, эта проблема на сегодняшний день остаётся актуальным вопросом нейрореанимации. Прежде всего, это обусловлено сохраняющейся высокой летальностью при большинстве нейроинфекций, которая при генерализованных формах менингококковой инфекции варьирует в пределах 10% -15%, а при менингитах пневмококковой этиологии достигает 27% - 60%, напрямую завися от тяжести инфекционно-токсического шока (ИТШ) и выраженности ОНГМ (Сорокина М. Н., 2003). Анализ официальной статистики показывает, что основными возбудителями генерализованных форм менингококковой инфекции являются менингококки серогрупп «А», «В», «С» - из которых в эпидемиологическом плане наиболее опасны возбудители серогруппы «А». Следовательно, существует реальная угроза эпидемиологического неблагополучия в ряде регионов России (Королёва И. С., Белошицкий Г. Б, 2004). К этому необходимо дополнить достаточно высокую частоту развития вторичных менингитов при гнойно-септических заболеваниях других систем и органов.

Клиническое течение менингита сопровождается грубыми нарушениями внутреннего гомеостаза организма с формированием полиорганной дисфункции, переходящей в полиорганную недостаточность, а это, в свою очередь, способствует дальнейшему прогрессированию внутричерепной гипертензии (Михайленка А. А., Покровский В. И., 1997).

В настоящее время, разработка новых методов лечения, способных эффективно купировать ОНГМ и связанную с ним полиорганную дисфункцию, достаточно широко обсуждается в научных кругах. Отдельным вопросом в этой проблеме выделяется оптимизация инфузионно-трансфузионной терапии, а именно её состав и режим проведения. Применяемые для этого растворы, по своим фармакологическим свойствам, должны максимально воздействовать на основные звенья патогенеза внутричерепной гипертензии. В тоже время, клинический опыт использования декстранов, альбумина, осмодиуретиков и растворов глюкозы в терапии отёка мозга при гнойных менингитах, указывает на некоторые ограничения их применения. Прежде всего, это обусловлено генерализованным повреждением ГЭБ и, следовательно, увеличением его проницаемости для растворов с низкой молекулярной массой. Невозможностью создания осмолярного градиента между плазмой и веществом мозга, а также наличием сопутствующего лактат-ацидоза (Титов М. Б., 1990; Башкиров М. В., Лубнин А. Ю., 1999).

Исходя из этого, определённого внимания, заслуживает изучение вопроса целесообразности применения при данной патологии растворов на основе гидроксиэтилированного крахмала и, в частности, Рефортана® плюс ГЭК 10% (200/0,5). Данный препарат имеет молекулярную массу 200 тыс. Дальтон, осмолярность 300 мОсмоль/л, онкотическое давление 68 мм рт.ст. Эти свойства препарата обеспечивают внутрисосудистый объём замещения равный 140%, а высокая молекулярная масса и способность восстанавливать повреждённый эндотелий сводят к минимуму возможность интерстициальной агрессии в условиях повышенной сосудистой проницаемости. Практическое применение растворов ГЭК в интенсивной терапии критических состояний, сопровождающихся гиповолемией и нарушением перфузии внутренних органов, показало их высокую эффективность и безопасность (Асскали Ф., Фестер Х., 1998; Альес В. Ф., Степанова Н. А., 2000; Гольдина О. А., 2000). Все эти факторы послужили основой для включения 10% Рефортана® плюс в комплексную терапию отёка мозга, как препарата с полинаправленным механизмом действия.

Цель исследования. Повысить эффективность лечения у больных гнойными менингитами с явлениями ОНГМ, путём изучения влияния Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на клинические проявления внутричерепной гипертензии и динамику полиорганной дисфункции.

Задачи исследования.

1. Дать клиническую оценку эффективности применения Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) в условиях полиорганной недостаточности при гнойных менингитах, сопровождающихся отеком-набуханием головного мозга.
2. Изучить влияние Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на динамику церебральной недостаточности и выраженность клинических проявлений ОНГМ у больных с гнойными менингитами.
3. Оценить влияние Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на такие показатели внутреннего гомеостаза, как осмолярность плазмы, параметры оксигенации крови и некоторые показатели системы гемостаза у больных с гнойными менингитами.
4. Разработать тактику применения Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5), в комплексной терапии отека головного мозга при гнойных менингитах.

Научная новизна. Уточнён характер и степень нарушений внутреннего гомеостаза у больных с явлениями ОНГМ при гнойных менингитах. Обоснована система оценки тяжести состояния по шкале «SOFA» (шкала оценки органной недостаточности связанной с сепсисом) у больных с гнойным менингитом и ОНГМ в условиях реанимационного отделения инфекционного стационара. Проведено патогенетическое обоснование применения Рефортана® плюс ГЭК 10% и расширены представления о новых подходах к терапии отека-набухания головного мозга. Впервые доказана клиническая эффективность применения 10% Рефортана® плюс в качестве базового коллоидного раствора, а также определены показания, среднетерапевтические дозы и режим его введения при лечении ОНГМ у больных гнойными менингитами.

Практическая значимость работы. Клинически и лабораторно обоснован метод инфузионной терапии с использованием раствора Рефортан® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) у больных с ОНГМ на фоне гнойных менингитов. Практически подтвержден клинический эффект применения Рефортана® плюс в комплексной терапии ОНГМ, что позволило уменьшить уровень летальности среди данной категории пациентов. Полученные результаты позволяют обосновать тактику инфузионно-трансфузионной терапии у больных с отёком мозга в условиях генерализованного повреждения гематоэнцефалического барьера при других патологических состояниях.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение препарата Рефортан® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) патогенетически обосновано у больных с ОНГМ при гнойных менингитах.

2. Рефортан® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) воздействует на основные звенья патогенеза отёка мозга путём стабилизации гемодинамики, улучшения оксигенации и нормализации некоторых показателей свёртывающей системы крови, коллоидно-осмотического давления плазмы.

3. Включение Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) в качестве базового коллоидного раствора комплексной терапии гнойных менингитов способствует купированию клинических проявлений ОНГМ и снижению летальности.

Внедрение. Результаты работы внедрены в практику отделений анестезиологии и реанимации ГМУ «Курская областная клиническая больница», ОГУЗ «Областная клиническая инфекционная больница им. Н.А.Семашко», МУЗ «Городская клиническая больница №4» г. Курска. Вошли в учебные программы и используются в лекционных курсах на практических занятиях кафедры анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии факультета постдипломного образования Курского государственного медицинского университета.

Апробация диссертации. Состоялась 20 июня 2006 г. на совместном заседании кафедр Курского государственного медицинского университета: анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО; инфекционных болезней, педиатрии ФПО; внутренних болезней ФПО; внутренних болезней № 2; нервных болезней. 12.10.06 г. диссертация апробирована на совместном заседании кафедр анестезиологии, реаниматологии ВГМА и кафедры анестезиологии и реаниматологии ИПМО Воронежской государственной медицинской академии им. Н.Н. Бурденко. Основные результаты работы были представлены на VIII съезде Итало-Российского общества и научной конференции по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2002 г.), на VI Российском съезде врачей инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003 г.), 68-й межвузовской научной конференции студентов и молодых учёных (Курск, 2003 г), Российской научно-практической конференции «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (Санкт-Петербург, 2003 г), заседании Курской региональной общественной организации «Общество анестезиологов-реаниматологов» (2004 г), научно-практической конференции «Инфузионная терапия в хирургической практике. Энтеральное и парентеральное питание» (Белгород, 2005 г); региональной научно-практической конференции посвящённой 20-ти летию факультета постдипломного образования КГМУ (Курск, 2006 г.), X съезде анестезиологов и реаниматологов общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (Санкт-Петербург 2006 г.).

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 15-ю таблицами и 6-ю рисунками. Библиографический указатель включает 170 источников, из них – 97 отечественных и 73 зарубежных.

Работа выполнена в отделении реанимации и интенсивной терапии ОГУЗ «Областная клиническая инфекционная больница им. Н. А. Семашко» г. Курска, на кафедре анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии ФПО ГОУ ВПО КГМУ.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач было проведено клиническое исследование 145 больных с диагнозом: острый гнойный менингит, ОНГМ. Все больные были распределены на две группы. В первую группу (контрольную) вошел 71 пациент, из них детей первого года жизни было 17 (0,7 ± 0,2 года), в возрасте от 1 года до 15 лет – 24 (10,6 ± 3,7 лет), от 15 до 55 лет – 30 человек (40,6 ± 11,8 лет). Распределение больных второй группы (исследуемой) в количестве 74 человек выглядело следующим образом: детей до 1 года – 19 (0,6 ± 0,3 года), от 1 года до 15 лет – 23 (11,6 ± 4,1 лет), старше 15 лет – 32 человека (42,2 ± 10,1 лет). Группы были сравнимы по возрасту и этиологическому фактору развития менингита. Критериями включения больных в исследование являлись: установленный диагноз менингита и клинические признаки ОНГМ различной степени выраженности. Подтверждение диагноза основывалось на клинико-лабораторных данных, характерных для данной патологии. У всех больных имели место выраженные явления инфекционного токсикоза с синдромом ОНГМ, проявляющегося нарушением сознания от оглушения до комы (8-14 баллов по шкале Глазго), судорожным синдромом, расстройствами вентиляционной функции легких с нарушением ритма и частоты дыхания. Классическими клиническими проявлениями синдрома повышенного внутричерепного давления были: интенсивная головная боль, «мозговая» рвота, феномены гиперестезии и оболочечные симптомы. Воспалительные изменения в цереброспинальной жидкости свидетельствовали о гнойном характере процесса. Длительность заболевания, до поступления в стационар, составляла от 2 до 4 суток с момента развития. В исследуемой группе средняя продолжительность заболевания составила 3,6 ± 0,8 суток, а в контрольной - 3,8 ± 0,7 суток.

Из исследования исключались больные с генерализованными формами менингококковой инфекции, течение которой осложнилось синдромом Уотерхауза-Фридериксена, а также пациенты с органическими заболеваниями ЦНС, дети после оперативного лечения гидроцефального синдрома и больные с хронической соматической патологией в стадии декомпенсации.

Традиционное лечение включало в себя: антибактериальную терапию (пенициллин, цефалоспорины III поколения, фторхинолоны, рифампицин), кортикостероиды, ингибиторы протеаз, ангиопротекторы и дезагреганты. Дегидратация выполнялась назначением лазикса, маннита, или их сочетанием в возрастных дозировках. Инфузионная терапия проводилась в изоволемическом режиме, соотношение коллоидов (группа декстрана) к кристаллоидам 1:2.

Пациентам исследуемой группы 10% Рефортан® плюс вводился в одну из центральных вен, после предварительной ее катетеризации по методу Сельдингера, путем длительной инфузии. У детей, для обеспечения расчетной скорости введения и дозы, использовались инфузоматы, с фиксацией скорости и объема введения. Суточная доза препарата составляла 15 мл/кг массы тела. Первоначально, с момента поступления больного вводилась 1/2 - 2/3 суточной дозы. Скорость введения была равна 10 -15 мл/кг/час и варьировала от степени выраженности ОНГМ и наличия сопутствующего инфекционно-токсического шока. Оставшаяся от суточной доза Рефортана® плюс, повторно применялась через 12 часов, с прежней скоростью введения. Суммарное количество препарата зависело от сроков стабилизации состояния и купирования явлений ОНГМ, но не превышало 4 г/кг массы тела, из расчета на сухое вещество гидроксиэтилкрахмала. В данной группе не использовались осмодиуретики и растворы альбумина (за исключением лабораторно подтвержденной гипоальбуминемии). Обязательными условиями проведения интенсивной терапии в обеих группах являлись: поддержание оптимального перфузионного давления головного мозга под контролем нормальных величин среднего артериального давления; поддержание адекватной вентиляции лёгких под контролем пульсоксиметрии (SpО2 не менее 95%); поддержание нормоволемии и нормоосмии внеклеточной жидкости (ЦВД - возрастная норма, диурез не менее 1 мл/кг/час, симптом «Белого пятна» не более 3 сек., гематокрит не ниже 30%, уровень глюкозы крови не ниже 4,5 ммоль/л и не более 7 ммоль/л, натрий плазмы 140-150 ммоль/л, осмолярность плазмы 285-295 мОсмоль/кг).

Эффективность результатов лечения оценивалась путём исследования: динамики церебральной недостаточности по уровню сознания с оценкой по шкале Глазго, динамики выраженности клинических проявлений ОНГМ, динамики тяжести состояния и органной дисфункции в соответствии со шкалой «SOFA», по уровню сатурации и расчёту индекса оксигенации, динамики некоторых показателей коагуляционного гемостаза (время свёртываемости крови по Ли-Уайту, количество тромбоцитов), динамики осмолярности плазмы.

Оценка результатов лечения выполнялась на нескольких этапах: до начала интенсивной терапии и в динамике на 1, 2, 3 сутки интенсивной терапии. Дополнительные методы исследования включали в себя контроль: общего анализа крови; биохимических показателей крови (мочевина, креатинин, общий белок плазмы, билирубин, глюкоза). При оценке гемограмм брались за основу физиологические нормы, в соответствии с международной системой единиц (СИ) в экспериментально-клинических исследованиях. Контроль над гемодинамикой выполнялся методом неинвазивного измерения АД и с использованием отечественного аппарата оксиметра пульсового «Triton», мониторного блока «HORIZON-1000». Определение осмолярности плазмы проводилось на криоскопическом осмометре «ОСОМАТ 030», а электролитов с помощью анализатора электролитов «AVL 9180» (Австрия). Компьютерная томография была методом выбора второго этапа диагностического подтверждения гнойного менингита с явлениями ОНГМ, а также других осложнений со стороны ЦНС.

Статистическую обработку результатов исследования проводили путем вычисления среднеарифметической (М) и средней ошибки (m). Существенность различий средних величин оценивали по критерию Стьюдента, при p<0,05, с помощью программного комплекса «Microsoft Excel 2003».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Динамика уровня сознания у больных с ОНГМ при использовании Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5). Внутричерепная гипертензия в той или иной степени проявляется наличием церебральной недостаточности, под которой понимают неспецифический ответ мозга на различные повреждающие факторы. При этом мозг не способен выполнять свои специфические функции, что клинически проявляется изменением уровня сознания, оценка которого явилась первым этапом наших исследований. Нарушение сознания у больных проявлялись чаще оглушением, перемежающейся с приступами возбуждения или сопором. Определялась гиперрефлексия, реже – анизорефлексия. Повышение мышечного тонуса по экстрапирамидному типу сочеталось с обездвиженностью, что в совокупности свидетельствовало о дисфункции подкорковых областей мозга. Исходные показатели по шкале Глазго были сравнимы в группах и соответствовали 1-2 стадии отека вещества головного мозга, что показано на рис.1. Рисунок 1. Оценка уровня сознания по шкале Глазго.

Средний показатель в исследуемой группе был равен 10,9 ± 1,6 баллов, а в контрольной группе 11,1 ± 1,3. К исходу первых суток в группе, где применялся 10% Рефортан® плюс, в 2 раза уменьшилось количество больных, находившихся в состоянии комы, а средний показатель возрос до 12,1 ± 1,8 баллов. Следует отметить, что на первых этапах наблюдения в контрольной группе уровень сознания по шкале Глазго был выше по сравнению с исследуемой группой, но статистически достоверной разницы между группами получено не было. Дальнейшее наблюдение указывало на динамически более выгодный процесс восстановления сознания у пациентов, получающих Рефортан® плюс. К третьим суткам проводимой терапии, между группами получено статистически достоверное различие по шкале Глазго. Средний балл в исследуемой группе был равен 14,4 ± 0,5, а в контрольной - 13,2 ± 0,4 (р < 0,05). Клинически это проявлялось восстановлением болевой и тактильной чувствительности с возможностью локализации боли и выполнения команды врача, восстановлением речевого контакта с фиксированием взгляда и нормализацией фотореакции зрачков. Не было отмечено обратного развития уровня сознания с нарастанием клинических проявлений отёка мозга. Сводные результаты динамики уровня сознания представлены на рис. 2.

Примечание. * Отмечены достоверные различия между группами - р < 0,05.

Рисунок 2. Динамика восстановления уровня сознания у пациентов с ОНГМ.

В большинстве случаев имело место благополучное разрешение тяжелых судорожно-коматозных состояний с постепенным, полным восстановлением неврологического статуса. Через трое суток интенсивной терапии, угнетение сознания, характерное для ОНГМ 1 - 2 степени, в контрольной группе определялись в 36% случаев, против 18% - в основной группе. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что применение Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) положительно влияет на динамику и уровень сознания у больных с ОНГМ на фоне бактериального менингита.

Влияние Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на параметры оксигенации крови. Возникновение циркуляторной гипоксии, на фоне нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения и гиповолемии, является одним из важных факторов прогрессирования внутричерепной гипертензии. На основании этого, соблюдение условий изоволемии и тщательный мониторинг кислородного бюджета организма, являются обязательными условиями терапии отёка мозга. В ходе исследования была установлена прямая зависимость между снижением SpO2 и прогрессивным снижением системного артериального давления, выраженностью тахиаритмии, угнетением ЦНС и дыхания. Так, у больных с клиникой отёка мозга, находившихся в состоянии комы показатели сатурации не превышали 82% ± 6%, при FiО2 - 0,4 -0,6. Это в ряде случаев потребовало дополнительной респираторной поддержки с использованием ИВЛ. В группах сравнения проведение инфузионной терапии, уже в начальных стадиях, способствовало улучшению кислородного гомеостаза, за исключением пациентов с неуправляемой гипотонией и неэффективной сердечной деятельностью, вследствие повреждения подкорковых структур головного мозга. На фоне применения 10% Рефортана® плюс, прирост показателей SpO2 был динамически более выгодным в первые 12 - 24 часа и равнялся 12% к исходу первых суток. У пациентов контрольной группы увеличение данного показателя достигло 7% (см. табл. 1).

Таблица 1

Влияние 10% Рефортана® плюс на динамику сатурации

Группы	Исходное (Sp O2)%	Этапы наблюдения
		12 ч	24 ч	36 ч	48 ч
Рефортан® ГЭК10%	83,4±4,6	93,5±1,5*	95,3±1,2*	95,5±1,3	95,4±1,2
Ст. терапия	84,1±4,2	86,3±1,7	91,4±1,5	93,5±1,2	94,6±1,5

Примечание. Значком * отмечены различия между группами -р<0,05.

В дальнейшем, уровень SpO2 у пациентов обеих групп был примерно одинаков и не имел статистически достоверного отличия. Расчёт индекса оксигенации (ИО) (при FiО2 0,4-0,6) показал наличие у больных обеих групп отклонения от нормальных величин данного показателя. В исследуемой группе он был равен 218 ± 15 мм рт.ст., а в контрольной – 221 ± 17 мм рт ст. По корреляционной шкале полученные результаты указывали на наличие лёгочного шунта, приближающегося к 20%. На фоне проводимой терапии, к исходу вторых суток, ИО вырос в группе где применялся Рефортан® плюс в 2 раза и соответствовал 432 ± 10 мм.рт.ст. (см. рис. 3).

Рисунок 3. Динамика индекса оксигенации (мм.рт.ст.).

В контрольной группе увеличение данного показателя произошло в 1,7 раза и он был равен 379 ± 8 мм.рт.ст., что достоверно ниже, чем в исследуемой группе (р < 0,05). Таким образом, было доказано, что инфузионная терапия с применением Рефортана® плюс лучше нормализует гемодинамику малого круга кровообращения, а вероятными причинами этого являются большая полноценность гемодинамического эффекта и улучшение реологических свойств крови. У всех больных нормализация изучаемых показателей вентиляционно-перфузионной функции лёгких сопровождалась положительной неврологической симптоматикой и уменьшением клинических проявлений отёка мозга.

Влияние Рефортана плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на некоторые показатели системы гемостаза. Одним из звеньев патогенеза бактериального менингита является повреждение мозговой паренхимы в результате распространения воспаления на сосуды мозга с развитием васкулитов и тромбозов. В ходе исследования было изучено влияние 10% Рефортана® плюс на время свертываемости нестабилизированной крови и количество тромбоцитов. Установлено, что у данной категории больных имелась склонность к явлениям гиперкоагуляции. Среднее время свёртываемости крови по Ли-Уайту в основной группе было равно 4 мин. 55 сек. ± 1 мин. 31 сек., а в контрольной – 4 мин. 42 сек. ± 1 мин. 45 сек. Введение 10% Рефортана® плюс, в объёме 15 мл/кг/сут., позволило привести к норме данный показатель в большинстве случаев, без дополнительной фармакологической коррекции (см. рис. 4). В контрольной группе время свертываемости крови по Ли–Уайту, на всех этапах исследования в среднем было больше на 10% чем в основной группе, что по всей видимости связано с коагулопатией потребления, которая характерна для септического состояния, а также возможно неблагоприятным побочным действием растворов на основе декстрана. Исследование тромбоцитарного звена системы гемостаза показало, что динамика количества тромбоцитов в обеих группах была однонаправленной.

Рисунок 4. Изменение времени свертывания крови (по Ли-Уайт).

Значительного снижения уровня тромбоцитов не наблюдалось, хотя их количество было несколько ниже у пациентов получивших Рефортан® плюс, но достоверное различие между группами отсутствовало. Изменение числа тромбоцитов было обусловлено гемодилюцией и в последующем их количество оставалось динамически стабильным, без склонности к тромбоцитопении.

Влияние Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на осмолярность плазмы и некоторые осмотически активные показатели крови. Одним из условий успешной терапии ОНГМ при бактериальных менингитах является соблюдение изоосмии внеклеточной жидкости. В задачи исследования входила не только оценка динамики осмолярности плазмы на фоне лечения, но и изучение фонового уровня данного показателя у больных с бактериальным менингитом.

Полученные результаты указывали на наличие дизосмии у наблюдавшихся пациентов. В исследуемой группе осмолярность плазмы была равна 280 ± 15 мОсмоль/кг, а в контрольной – 283 ± 13 мОсмоль/кг. Гипоосмолярность плазмы была обусловлена снижением содержания Na+ плазмы до 128 ± 5 ммоль/л в исследуемой группе и до 126 ± 6 ммоль/л в контрольной группе. Гиперосмолярность характеризовалась сочетанным увеличением содержания уровня глюкозы и мочевины в крови при нормальных, или несколько повышенных показателях содержания Na+. Применение 10% Рефортана® плюс в равной степени приводило к нормализации данного показателя как в условиях первоначальной гипоосмолярности плазмы, так и в условиях фоновой гиперосмолярности плазмы. Данный факт объясняется как физико-химическими свойствами Рефортана® плюс, так и его способностью улучшать почечную фильтрацию с увеличением диуреза. После завершения инфузионной терапии, в группе Рефортана® плюс уровень мочевины снизился с 10,4 ± 1,3 ммоль/л до 6,1 ± 1,2 ммоль/л (в контрольной группе с 10,2 ± 1,2 ммоль/л до 9,2 ± 0,4 ммоль/л), кроме того, у пациентов этой группы происходило плавное снижение уровня креатинина, с последующей нормализацией его содержания.

Влияние Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на полиорганную недостаточность, обусловленную бактериальным менингитом с явлениями ОНГМ. После анализа полученных данных больные были распределены по тяжести состояния в соответствие со шкалой SOFA. Результаты этого распределения свидетельствовали о наличии у больных множественных органных дисфункций с переходом их в недостаточность. Средний балл по выше указанной шкале был равен в основной группе 12,4 ± 1,4, а в контрольной - 12,5 ± 1,2. В отличие от старшей возрастной группы, где ОНГМ чаще сопровождался умеренной артериальной гипертензией, у детей раннего возраста исходные показатели артериального давления были ниже возрастной нормы. Данный факт нами объясняется анатомо-физиологическими особенностями детей грудного возраста, которые склонны к быстрому развитию гиповолемии, но менее чувствительны к внутричерепной гипертензии.

Применение 10% Рефортана® плюс приводило к более быстрой и стойкой стабилизации АД, соответственно уменьшалась или полностью исключалась необходимость инотропной поддержки, которая в основной группе применялась в 21% случаев, а в контрольной у 35% больных. Длительность данной терапии в исследуемой группе составила 1,8 ± 0,6 суток, против 2,7 ± 0,4 суток, при стандартной терапии. Доза дофамина, при которой регистрировались оптимальные показатели гемодинамики, в основной группе была на 17% меньше, чем у больных контрольной группы.

Степень выраженности функциональной почечной недостаточности у больных характеризовалась олигурией и увеличением содержания продуктов азотистого обмена в плазме. В исследуемой группе уровень креатинина был равен 119,4 ± 15,6 мкмоль/л, в контрольной группе - 120,1 ± 14,8 мкмоль/л. В дальнейшем его содержание плавно снижалось и к исходу вторых суток нормализовалось у больных исследуемой группы (81,5 ± 4,9 мкмоль/л). В контрольной группе снижение креатинина происходило медленнее, и к исходу вторых суток он был равен 108,2 ± 5,1 мкмоль/л, что статистически достоверно выше, чем в исследуемой группе.

Одной из составляющих шкалы «SOFA» является выраженность билирубинемии. При анализе данного показателя функции печени, достоверных различий в динамике уровня билирубина получено не было, а его показатели не выходили за пределы критической возрастной нормы, независимо от выраженности ОНГМ и при условии отсутствия сопутствующих заболеваний печени.

Общий анализ степени выраженности органной недостаточности (по шкале SOFA), выгодно отличался у пациентов исследуемой группы на всех этапах наблюдения, что позволило избежать длительного применения кортикостероидов или полностью воздержаться от их введения. При проведении стандартной терапии, в большинстве случаев не удалось отказаться от назначения гормональных препаратов. Длительность их применения составляла в среднем трое суток (см. рис. 5). Исходя из этого, требуется дальнейшая, более точная детализация показаний для назначения кортикостероидов в комплексной терапии ОНГМ при бактериальных менингитах.

Примечание. * Отмечено достоверное различие между группами - р < 0,05.

Рисунок 5. Характер гормональной терапии в группах сравнения.

На основании полученных данных, можно сделать заключение о том, что включение в комплексную терапию ОНГМ 10% Рефортана® плюс стабилизирует общее состояние и уменьшает проявления полиорганной недостаточности, тем самым уменьшает вероятность развития летального исхода. В ходе исследования установлено, что показатель летальности среди больных исследуемой группы был ниже в 2,2 раза (9,4% в исследуемой группе и 21,1% в контрольной группе). Следует отметить, что в данной группе не было зарегистрировано случаев досуточной летальности. Кроме того, не было летальных случаев и в группе детей грудного возраста. Основной причиной рефрактерности больных к проводимому лечению в исследуемой группе, была высокая вирулентность возбудителя менингита, с формированием устойчивости к массивной антибактериальной терапии. На фоне этого формировались другие очаги септического воспаления (полисегментарная пневмония в двух случаях, септический бакэндокардит в двух случаях), что привело к прогрессированию полиорганной недостаточности и гибели больных.

В контрольной группе, среди умерших больных, детей до года было 7, в возрасте от 1 года до 15 лет - 1, старше 15 лет – 7 человек. В данной группе, при патологанатомическом исследовании, отёк мозга указывался как основная причина смерти. Морфологическая картина характеризовалась наличием на мягкой мозговой оболочке множественных пластинчатых гнойных наложений, гистологически представленных распадающимися сегментоядерными лейкоцитами и дендритом. На миндалинах мозжечка и крючках гипокампа имелись странгуляционные борозды, что является следствием вклинения ствола головного мозга в эпидуральную воронку. У детей в большинстве случаев имел место синдром иммунно-эндокринной дисфункции, характеризующийся гиперплазией вилочковой железы, фолликулярной гиперплазией лимфоидного аппарата кишечника, селезёнки, лимфоузлов; гипоплазией коркового слоя надпочечников.

Таким образом, полученные результаты исследования, позволяют считать Рефортан® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) одним из коллоидных растворов выбора комплексной терапии отёка мозга при гнойных менингитах. Его полинаправленный механизм действия, способствует эффективному купированию клинических проявлений внутричерепной гипертензии в условиях генерализованного повреждения ГЭБ, сопутствующей гиповолемии и полиорганной дисфункции организма.

Выводы.

1. Применение Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) на фоне проводимой традиционной терапии уменьшало выраженность клинических проявлений полиорганной дисфункции, обусловленной септическим состоянием, у больных с гнойными менингитами.
2. Применение Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) в составе комплексной терапии бактериальных менингитов способствовало более эффективному купированию клинических проявлений церебральной недостаточности, обусловленной отёком мозга, что проявлялось динамически выгодным восстановлением уровня сознания.
3. Включение Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) в терапию больных гнойными менингитами с явлениями отека набухания головного мозга сопровождалось более быстрой нормализацией некоторых показателей осмотически-активных веществ крови и осмолярности плазмы.
4. Инфузионная терапия с применением Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) улучшала вентиляционно-перфузионную функцию лёгких с увеличением индекса оксигенации и уровня сатурации крови, а так же способствовала нормализации времени свёртывания крови (Ли – Уайт) без дополнительной фармакологической коррекции.
5. Базовая инфузионная терапия с применением Рефортана® плюс (ГЭК 10% 200/0,5) в терапевтической дозе 10 - 15мл/кг/сут способствовала снижению летальности у больных с гнойными менингитами, осложненных отеком головного мозга.

Практические рекомендации

1. Включать Рефортан® плюс ГЭК 10% (200/0,5) в качестве базового инфузионного раствора в комплексную терапию гнойных менингитов в дозе 15 мл/кг/сут, до полного купирования клинических проявлений ОНГМ и гиповолемии. Рекомендуемую дозу необходимо вводить в два этапа, с интервалом 12 часов и скоростью не менее 10-15 мл/кг/час.
2. Для оценки тяжести состояния и эффективности проводимой терапии у больных с ОНГМ на фоне гнойного менингита целесобразно использовать шкалу органной недостаточности «SOFA», как наиболее приемлемую в условиях контролируемого лечения пациентов различных возрастных групп.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Комплексная терапия отека-набухания вещества головного мозга при гнойных менингитах / В.А. Домекин, Е.Н. Хохлова Л.Ф. Шамара, В.Я. Провоторов // Материалы международного конгресса «Практикующий врач» (1-4 октября 2002г.). - Сочи, 2002.- С. 132.
2. Опыт применения плазмозаменителей на основе ГЭК при инфекционной патологии / В.А. Домекин, Е.Н. Хохлова, Н.А. Степашкин и др. // Науч.- практ. конф. «Актуальные вопросы анестезиологии, реаниматологии и медицины критических состояний». – Курск: КГМУ, 2002. – С. 88.
3. Применение плазмозаменителей («10% Рефортан плюс» и «Стабизол») при инфекционной патологии / В.А. Домекин, В.В. Приходько, В.И. Хмелевской, В.Я. Провоторов // Материалы 68-й межвузовской науч. конф. студентов и молодых ученых - Курск: КГМУ, 2003 – Часть 1 – С. 58-59.
4. Домекин В.А. Проблемы и перспективы терапии отека-набухания вещества головного мозга при гнойных менингитах / В.А. Домекин, Е.Н. Хохлова, С.А. Сумин // Науч. конф. и VIII съезд Итало-Росс. общества по инфекционным болезням (5-6 дек. 2002г., г. Санкт-Петербург). – СПб., 2002 – С. 400.
5. Домекин В.А. Патофизиологические аспекты применения 10 % «Рефортана плюс» в комплексной терапии отека-набухания головного мозга при гнойных менингитах / В.А. Домекин, С.А. Сумин // VI Российский съезд вр. инфекционистов (29-31 окт. 2003г., г. Санкт-Петербург). - СПб, 2003 –С. 114.
6. Перспективы терапии отека и набухания головного мозга при гнойных менингитах различной этиологии / В.А. Домекин, Т.В. Гришакова, О.А. Девянин и др. // Рос. науч. - практ. конф. «Узловые вопросы борьбы с инфекцией» (1-2 дек. 2004г., г. Санкт-Петербург). – СПб., 2004.- С. 80-81.
7. Новые возможности в терапии отека-набухания головного мозга при бактериальных менингитах / В.А. Домекин, С.А. Сумин, В.И. Хмелевской и др. // Науч.- практ. журн. «Вестник интенсивной терапии» - М., 2005 - № 6 – С. 26-28.
8. Применение 10% Рефортана® плюс в терапии отека мозга при гнойных менингитах / В.А. Домекин, С.А. Сумин, В.И. Хмелевской, П.А. Еремин // 10-й съезд анестезиологов и реаниматологов общероссийской общественной организации «Федерация анестезиологов и реаниматологов» (19 – 22 сентября, г. Санкт-Петербург). – СПб., 2006 – С.349.

ПРИНЯТЫЕ СОКРАЩЕНИЯ

АД - артериальное давление

САД - среднее артериальное давление

ВЧГ - внутричерепная гипертензия

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер

ГЭК - гидроксиэтилированный крахмал

ИВЛ – искусственная вентиляция лёгких

ИО - индекс оксигенации

ИТШ - инфекционно-токсический шок

КОД – коллоидно-осмотическое давление

МИ - менингококковая инфекция

ОНГМ - отек-набухание головного мозга

ОЦК - объём циркулирующей крови

Сдано в набор 12.01.2007 г. Подписано в печать 12.01.2007 г.

Формат 60х84 1/16. Бумага Lomond. Объем 1,0 усл. печ. л.

Тираж 100 экз. Заказ № 367.

Издательство МУ «Издательский центр «ЮМЭКС»,

305000, г. Курск, ул. Володарского, 44а

Лицензия: ИД № 04804 от 21.05.2001 г.

Отпечатано: ПБОЮЛ Киселева О.В.

ОГРН 304463202600213