Патогенетическая значимость нарушенного обмена железа при критических состояниях
На правах рукописи
ОРЛОВ
Юрий Петрович
ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ НАРУШЕННОГО ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА ПРИ КРИТИЧЕСКИХ СОСТОЯНИЯХ
14.00.16 – патологическая физиология
14.00.37 – анестезиология и реаниматология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Омск – 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омской государственной медицинской академии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор Долгих Владимир Терентьевич
доктор медицинских наук, профессор Лукач Валерий Николаевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Чурляев Юрий Алексеевич
филиал НИИ общей реаниматологии РАМН
(г. Новокузнецк)
доктор медицинских наук, доцент Жданова Екатерина Васильевна
Тюменская государственная медицинская академия
доктор медицинских наук Толкач Алла Борисовна
ГУЗОО «Областная клиническая
больница» г. Омск
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства здравоохранения и социального развития»
Защита состоится “ " 2009 г. в ________ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.065.04 при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644043, г. Омск, ул. Ленина, 12, тел. (3812) 23-13-32
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099, г. Омск, ул. Ленина, 12.
Автореферат разослан “______” ___________________________ 2009 г.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Развитие недостаточности большинства функциональных систем организма, обеспечивающих до определенного времени мобилизацию всех его защитных сил, необходимо трактовать как критическое состояние пациента или постагрессивную реакцию, которая обеспечивает переход патогенеза в танатогенез (А.П. Зильбер, 2001; В.В. Мороз и соавт., 2006). Проблема лечения пациентов, находящихся в критическом состоянии при отравлении уксусной кислотой, а также при панкреонекрозе с развитием септических осложнений (А.Ю. Лямин и соавт., 2006; Н.В. Малыгина, 2006), остается актуальной как для клинической токсикологии, так и для хирургии и реаниматологии. Актуальность обусловлена частой (до 25-35%) трансформацией острого панкреатита в деструктивную форму (А.Д Толстой и соавт., 2006). Летальность при панкреонекрозе достигает 50-80% (А.В. Бутров и соавт., 2006; D. Arvanitidis et al., 2004). Доступность и широта использования в быту концентрированной уксусной кислоты обусловливает высокую частоту отравлений, летальность при которых достигает 60% (А.В. Провадо, 2007), а степень инвалидизации превышает 40% из числа выживших пациентов (Е.А. Попова и соавт., 2007).
Для любого критического состояния характерен синдром полиорганной недостаточности (ПОН), который возникает на фоне эндо- или экзотоксикоза и гипоперфузии органов (Н.В. Сачков и соавт., 2007) с последующей гипоксией тканей, ишемией, ацидозом, стазом крови в сосудах микроциркуляторного русла (А.П. Симоненков и соавт., 2000), что приводит в конечном итоге к внутрисосудистому гемолизу эритроцитов (Ф. Дж. Шиффман, 2000). По мнению ряда авторов, именно Fe2+, как продукт катаболизма эритроцитов, в период реперфузии способствует активации процессов свободно-радикального окисления (СРО). Актуальность также обусловлена и тем, что ионы Fe2+ способны образовывать радикалы кислорода при взаимодействии с гидроперекисями ненасыщенных жирных кислот, и в присутствии ионов Fe2+ реакция цепного окисления становится разветвленной и практически неуправляемой, а ее скорость многократно возрастает (Ю. А. Владимиров, 1998; D.J. Betteridge, 2000). Однако методов, позволяющих в период реперфузии активно устранять и профилактировать цитотоксическое воздействие Fe2+ на мембраны клеток большинства органов, до настоящего времени нет. Поэтому при критических состояниях особенно актуальным представляется изучение патогенеза повреждающего действия Fe2+, как эндогенного токсиканта, и его роли в развитии критического состояния и полиорганной недостаточности.
Цель исследования. На основании клинико-экспериментальных исследований изучить механизм нарушения обмена железа и оценить влияние этих нарушений на жизненно важные органы и системы при критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, и на этой основе разработать комплекс мероприятий по профилактике гиперферремии и полиорганной дисфункции.
Задачи исследования.
- Изучить механизмы нарушения обмена железа при критических состояниях, обусловленных тяжелым отравлением уксусной кислотой и тяжелым острым панкреатитом.
- Изучить патогенетическую значимость нарушенного обмена железа в активации СРО, формировании недостаточности кровообращения и эндотоксемии при остром панкреатите и отравлениях уксусной кислотой.
- Оценить вклад нарушенного обмена железа в развитии органных дисфункций при тяжелом отравлении уксусной кислотой и тяжелом остром панкреатите.
- Экспериментально обосновать эффективность использования дефероксамина при остром панкреатите и отравлениях уксусной кислотой.
- Изучить в клинике эффективность дефероксамина в программе интенсивной терапии при остром панкреатите, панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой.
- Изучить чувствительность, специфичность и прогностическую значимость параметров обмена железа при остром панкреатите и панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой.
Научная новизна. Экспериментально установлено, что при тяжелом течении острого панкреатита и отравлении уксусной кислотой одним из ведущих патогенетических факторов развития критического состояния является нарушение обмена железа в виде гиперферремии на фоне расстройств микроциркуляции и последующего внутрисосудистого гемолиза.
Установлено, что избыток ферроионов у пациентов с острым панкреатитом и отравлениями уксусной кислотой приводит к чрезмерной активации процессов СРО и формированию в дальнейшем недостаточности системы антиоксидантной защиты. Недостаточная активность ферментов антиоксидантной защиты и уровень гиперферремии тесно коррелируют с тяжестью эндотоксикоза, влияя на выраженность органных дисфункций при остром панкреатите и отравлении уксусной кислотой. В эксперименте установлено, а в клинике апробировано и доказано, что с помощью дефероксамина удается устранять избыток Fe2+, что уменьшает тяжесть эндотоксикоза, ограничивает интенсивность СРО, повышает активность ферментов антиоксидантной защиты, улучшает параметры центральной гемодинамики, функциональное состояние печени и почек при остром панкреатите и отравлении уксусной кислотой.
Высокий уровень гиперферремии при критических состояниях, обусловленных отравлением уксусной кислотой, следует рассматривать как патогенетический фактор тяжелого отравления эндогенным железом, играющий патогенетическую роль в танатогенезе наряду с резорбцией кислоты и химическим ожогом желудочно-кишечного тракта. Доказана высокая чувствительность, специфичность и прогностическая значимость концентрации свободного гемоглобина, ферритина и сывороточного железа в сыворотке крови при критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой.
Практическая значимость. Полученные результаты указывают на то, что, кроме оценки тяжести эндотоксикоза, у больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, следует исследовать параметры обмена железа, которые обладают высокой диагностической (96,7%), информационной и прогностической (96,2%) ценностью. Включение дефероксамина в программу интенсивной терапии больных с острым панкреатитом позволяет в 82% случаев профилактировать развитие критического состояния и формирование панкреонекроза, уменьшить количество различных по объему оперативных вмешательств, снизить летальность на 20,3%, сократить сроки пребывания пациентов в отделении реанимации и интенсивной терапии в среднем на 2,4 койко-дня. Включение дефероксамина в программу интенсивной терапии пациентов с отравлением уксусной кислотой позволяет в 77% случаев профилактировать у пациентов развитие критического состояния, снизить летальность на 7,7%.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии для гнойно-септических больных и лечения острых отравлений Городской клинической больницы скорой медицинской помощи № 1 г. Омска. Новые научные знания, полученные в ходе исследования, используются в учебном процессе на кафедрах патофизиологии с курсом клинической патофизиологии и анестезиологии, реаниматологии и скорой медицинской помощи Омской государственной медицинской академии. По теме диссертации изданы методические рекомендации для практического здравоохранения: «Отравления уксусной кислотой (патогенез, клиника, диагностика, неотложная помощь)» и учебно-методическое пособие для врачей «Профилактика панкреонекроза и полиорганной недостаточности при остром панкреатите».
Положения, выносимые на защиту.
1. Одним из ведущих патогенетических факторов, определяющих тяжесть общего состояния больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, является гиперферремия, способствующая активации процессов СРО, поддержанию эндотоксикоза и развитию органных дисфункций.
2. Тяжесть нарушенного обмена железа зависит от выраженности внутрисосудистого гемолиза, исходного состояния системы антиоксидантной защиты и состоятельности системы железотранспортных белков крови.
3. Использование дефероксамина в программе интенсивной терапии у пациентов с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой позволяет снизить интенсивность СРО, уменьшить нарушения центральной гемодинамики, дисфункцию жизненно важных органов и тяжесть эндотоксикоза за счет устранения гиперферремии.
4. Используемый в диагностике нарушенного обмена железа комплекс лабораторных показателей (концентрация в сыворотке крови свободного гемоглобина, ферритина, сывороточного железа, насыщение железом трансферрина) является специфичным и чувствительным, а оцениваемые показатели обладают высокой прогностичностью положительных и малой прогностичностью отрицательных результатов, а также низкой частотой ложноположительных результатов.
Апробация результатов работы. Материалы исследований доложены на Всероссийских съездах анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004; Москва, 2007; Санкт-Петербург, 2008), на III международной научно-практической конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского» (Москва, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных катастрофах» (Новокузнецк, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007); Всероссийской научно-практической конференции «Интенсивная медицинская помощь: проблемы и решения» (Ленинск-Кузнецкий, 2004); заседании Омского отделения Всероссийского научного общества патофизиологов (Омск, 2008); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Реаниматология- наука о критических состояниях», (Москва, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 18 работ, 7 из которых в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации основных положений диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, патент на изобретение, 2 методических рекомендаций.
Структура диссертации. Диссертация изложена на 369 страницах, включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, 6 глав, содержащих результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, содержит 76 таблиц, 67 рисунков. Список литературы включает 531 источник, из которых 273 отечественных, 258 – зарубежных.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Исследование включает экспериментальный и клинический раздел. Всего обследовано 169 человек (93 пациента с острым панкреатитом и 76 пациентов с отравлениями уксусной кислотой среднетяжелой и тяжелой степени), которые были разделены на две группы: основную и группу сравнения.
Клинический раздел работы проводился в два этапа. На первом этапе исследовались пациенты с острым панкреатитом (48 больных: 18 женщин в возрасте 45,8±5,2 лет и 30 мужчин в возрасте 40,9±7,2 лет), а также с отравлением уксусной кислотой (45 больных: 14 женщин в возрасте 45,0±2,8 лет и 31 мужчина в возрасте 41,4±3,3 года). Тяжесть общего состояния оценивали по шкале APACHE II. Больные с острым панкреатитом были разделены на 3 группы с учетом тяжести общего состояния, оценка которого проводилась через 1, 3 и 5 суток от начала интенсивной терапии. Тяжесть состояния у пациентов с отравлением уксусной кислотой оценивали по аналогичной шкале на момент поступления в стационар, через 24 и 72 часа от начала проведения интенсивной терапии. Все пациенты были разделены на 3 группы с учетом тяжести общего состояния и длительности внутрисосудистого гемолиза. В указанные сроки у пациентов обеих групп проводился забор крови для лабораторного исследования.
У всех пациентов определяли уровень гликемии, активность АсАТ, АлАТ, панкреатической амилазы, электролитов плазмы крови, общего билирубина и его фракций, креатинина, мочевины (В.В. Меньшиков, 1988). Исследование сывороточного железа, насыщение трансферрина железом проводили на автоматическом биохимическом анализаторе «Марс», сывороточного ферритина - с помощью иммуноферментного теста UBI MAGIWEL Ferritin (Франция), а свободного гемоглобина в плазме крови и моче - гемоглобинцианидным методом (В.В. Меньшиков, 1988). В лизате эритроцитов исследовали активность супероксиддисмутазы (СОД) с помощью реагентов фирмы Randox (Франция), каталазы (М.А. Королюк, 1988) и уровень глутатиона (J. Sedlac, R.H. Lindsey, 1968). У пациентов с отравлением уксусной кислотой определяли концентрацию малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах (И.Д. Стальная и соавт., 1977). Содержание веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) в плазме и на эритроцитах определяли по методу М.Я. Малаховой (1995), а олигопептидов - по Лоури (O.H. Lowery, 1951).
Изучение Fe2+-индуцированной хемилюминесценции (ХЛ) сыворотки крови осуществляли с записью свечения в течение 10 мин, где регистрировали амплитуду быстрой вспышки (h, усл. ед.), максимальную интенсивность ХЛ (Н, усл. ед.), светосумму (у.е.мин) и длительность латентного периода (r, мин) (Р.Р. Фархутдинов, 1995).
Нарушения в системе гемостаза оценивались по длительности кровотечения по Дуке, времени свертывания крови по Ли-Уайту. Определяли протромбиновый индекс (ПТИ), количество тромбоцитов, активированное временя рекальцификации (АВР), содержание фибриногена (З.С. Баркаган и соавт., 2003). Газовый состав артериальной и венозной крови и кислотно-основное состояние (КОС) исследовали по методу Аструпа c помощью аппарата Rapidlab "Bayer" (СШA). С помощью интегральной реографии (реоплетизмограф РПГ-2-03, Россия) и общепринятых формул (P.L. Marino, 1998) определяли ударный объем (УО), минутный объем кровообращения (МОК), ударный (УИ) и сердечный (СИ) индексы, общее периферическое сосудистое сопротивление (ОПСС), объем циркулирующей крови (ОЦК), объем внутриклеточной жидкости (ВнКЖ).
В контрольную группу вошло 25 практически здоровых лиц, из них 13 мужчин и 12 женщин без соматической патологии, являвшихся постоянными донорами крови.
Экспериментальный раздел исследований проводился в 2 этапа. На первом этапе объектом исследования служили крысы линии Вистар (60 самцов массой 305±5,5 г), разбитых на 3 группы. В I (n=20) и II (n=20) группах животных после предварительной иммуносупрессии панкреонекроз моделировался путем введения в поджелудочную железу аутожелчи (Патент РФ № 2290702). Во II группе животных (n=20) с целью ограничения интенсивности СРО, развития эндотоксикоза вводили дефероксамин из расчета 80 мг/кг за 3 часа до моделирования панкреонекроза с последующим послойным ушиванием операционной раны. В контрольной группе III (n=20) проводили лапаротомию, ревизию органов брюшной полости и ушивание раны. Для выявления интенсивности СРО в каждой группе были сформированы подгруппы: I1 (n=10), II1 (n=10), III1 (n=10), где параметры СРО оценивалась через 12 часов от начала эксперимента, а оценка тяжести эндотоксемии проводилась в подгруппах I2 (n=10), II2 (n=10), III2 (n=10) каждой группы, но через 24 часа после моделирования панкреонекроза.
В ходе экспериментов погибло 8 животных (5 крыс – в I группе и 3 крысы – во II группе). Через 12 и 24 часа у выживших животных под эфирным наркозом после торакотомии гепаринизированным шприцем путем пункции сердца забирали кровь. В сыворотке крови изучали интенсивность СРО методом Fe2+-ХЛ, оценивали активность креатинфосфокиназы, АлАТ, АсАТ, концентрацию лактата (К.Ю. Асташенкова, 1978), токсичность плазмы крови и эритроцитов по М.Я. Малаховой (1995), концентрацию олигопептидов по Лоури. На втором этапе эксперименты были проведены на 25 крысах-самцах линии Вистар массой 292±4,0 г. В I группе (n=10) под эфирным наркозом с помощью инсулинового шприца в желудок животного пункционно вводили 70% раствор уксусной кислоты из расчета 0,5 мл/кг. Продолжительность наблюдения в I группе планировалась до 24 часов, но все животные погибли в течение первых 3 часов эксперимента, что соответствовало периоду максимальной резорбции и развитию клинической картины тяжелого отравления уксусной кислотой.
В период от 2 до 3 часов эксперимента под эфирным наркозом проводилась торакотомия и забор крови. В сыворотке крови изучали интенсивность СРО методом Fe2+-индуцированной хемилюминесценции, где регистрировалась спонтанная светимость, вспышка, светосумма и латентный период, определяли концентрацию сывороточного железа, ферритина, трансферрина, активность каталазы, концентрацию глутатиона и олигопептидов по выше описанным методикам.
Во II группе (n=10) за 1 ч до пункции и интрагастрального введения концентрированной (70%) уксусной кислоты с целью ограничения интенсивности СРО и развития эндотоксикоза внутрибрюшинно вводили дефероксамин из расчета 80 мг/кг. Во II группе погибло только 3 крысы в период от 16 до 24 часов от начала эксперимента, остальные животные выжили. Группу контроля (n=5) составляли интактные животные.
Выше названные исследования позволили перейти ко второму этапу клинических наблюдений - включить дефероксамин в программу интенсивной терапии пациентов с острым панкреатитом, панкреонекрозом и отравлением уксусной кислотой. Исследование проведено у 45 пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом и у 28 больных с отравлением уксусной кислотой. Пациенты с отравлением уксусной кислотой были разделены на две клинические группы, так как из исследования были исключены пациенты, имевшие на момент поступления в клинику потенциально «летальный» уровень внутрисосудистого гемолиза. Таким образом, в I группу вошло 12 пациентов с отравлениями уксусной кислотой средней степени тяжести, во II группу -16 пациентов с отравлениями тяжелой степени. Группа подразделялась на две подгруппы с учетом длительности внутрисосудистого гемолиза и исходного содержания свободного гемоглобина на момент госпитализации. Объем биохимических и параклинических исследований на втором клиническом этапе проводился аналогично первому этапу.
Статистическая обработка проводилась путем вычисления средней арифметической (М), стандартного отклонения (), стандартной ошибки средней (m), t-критерия Стьюдента, F-критерия и 2-критерия. Степень связи между двумя переменными устанавливали с помощью корреляционного анализа Пирсона или Спирмена. Наличие связи документировалось только при p<0,05. В случае распределения, отличного от нормального и если не удалось установить тип распределения, использовали метод непараметрической статистики критерий Манна-Уитни. Данный системный подход является одним из основных требований доказательной медицины (О.Ю. Реброва, 2006).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Патогенетическая значимость нарушенного обмена железа в повреждении органов и тканей при остром панкреатите и панкреонекрозе
Больные с острым панкреатитом были разделены на 3 группы с учетом тяжести общего состояния, оцениваемого по шкале АРАСНЕ II на момент поступления в отделение реанимации и интенсивной терапии, которая составила в I группе 21,3±3,7 балла, во II группе 23,5±3,3 балла и в III группе 26,8±3,6 баллов. В исследование включены пациенты в возрасте от 22 до 60 лет, поступавшие в клинику с диагнозом острый панкреатит, подтвержденный в период от 24 до 48 часов комплексом клинико-лабораторных критериев (табл. 1), рекомендованных Санкт-Петербургским НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.
Таблица 1
Распределение пациентов с учетом формы деструктивного панкреатита
| Клиническая форма панкреатита | Количество больных | |||
| I группа (n=14) | II группа (n=16) | III группа (n=18) | Всего/оперировано, % | |
| ОП среднетяжелой степени: мелкоочаговый панкреонекроз | 14 | 3 (18,7%) | - | 17/- |
| ОП тяжелой степени: крупноочаговый панкреонекроз, геморрагический | - | 7 (43,7%) | 9 (50%) | 16/3 (18,7%) |
| ОП крайне тяжелой степени: тотальный, субтотальный панкреонекроз | - | 6 (37,5%) | 9 (50%) | 15/9 (60%) |
| Всего | 14 | 16 | 18 | 48/12 (25%) |
Диагноз деструктивного панкреатита в 90,2% случаев имел лапароскопическое подтверждение в течение первых суток от момента госпитализации.
Активация СРО и нарушения обмена железа как патогенетические факторы острого панкреатита. В процессе исследования (табл. 2) у больных I и II групп выявлена активация СРО и 1,5-2-кратное увеличение содержания глутатиона, активности каталазы и СОД по сравнению с контролем. К 5-6-м суткам интенсивной терапии активность ферментов приближалась к исходным значениям. У больных III группы отмечалось увеличение латентного периода и светосуммы, что было выше показателей I, II групп и контроля. Рост параметров СРО оставался высоким вплоть до 3 и 5-6 суток. Таким образом, интенсивность СРО у пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом нарастала по мере усиления тяжести общего состояния.
В I группе (табл. 2) нарушения обмена железа выявлялись с момента поступления в ОРИТ: уровень сывороточного железа и ферритина превышали контрольные значения более чем в 3 раза при незначительном увеличении насыщения железом трансферрина. Содержание свободного гемоглобина в крови не отличалось от контроля, а в моче в 2,3 раза его превышало. У пациентов II и III групп увеличение содержания сывороточного железа в 3 раза и в 4 раза против контроля, насыщение трансферрина железом в 3 и 5 раз, ферритина в 13 и 35 раз, а уровень свободного гемоглобина превышал контрольные значения в 4 и 5 раз. Высокое содержание свободного гемоглобина в моче обусловливало выведение избытка железа с мочой.
К 3-м суткам лечения во II группе выявлялось снижение уровня гемоглобина и эритроцитов (симптомов кровотечения у пациентов не отмечалось), уровня сывороточного железа на 50%, а через 5-6 суток – до 70%, при этом параллельно уменьшалось насыщение железом трансферрина. К 3-м суткам уровень свободного гемоглобина в крови оставался без изменений, а в моче его концентрация возрастала 3 раза, а к 5-6-м суткам его содержание как в крови, так и в моче незначительно превышало контроль.
Таблица 2
Показатели обмена железа, активности ферментов антиоксидантной защиты и свободно-радикального окисления у пациентов с острым панкреатитом (M±)
| Изучаемые показатели | Группа I (n=14) | Группа II (n=16) | Группа III (n=18) | Контроль (n=25) | ||||||
| Сроки исследования, сутки | ||||||||||
| 1 | 3 | 5-6 | 1 | 3 | 5-6 | 1 | 3 | 5-6 | ||
| APACHE II, баллы | 21,3±3,7 | 15,5±3,4^ | 13,6±2,4^ | 23,5±3,3^^ | 19,7±3,2^^ | 11,9±2,6^^ | 23,8±2,2^^ | 24,5±3,5^^ | 26,4±2,6^^ | |
| Гемоглобин, г/л | 134±9^ | 119±9 | 116±9^ | 148±8 | 109±7^^ | 94±8^^ | 162±9^^ k | 87±3 | 77±4 k | 138±6 |
| Эритроциты, 1012/л | 4,4±0,5 | 3,5±0,5^^ | 3,3±0,3^ | 4,6±0,4 | 3,2±0,3 | 2,6±0,3^^ | 5,2±0,4 | 3,2±0,4 | 2,2±0,3 k^^ | 4,7±0,3 |
| Цветной показатель, ед. | 0,91±0,054 | 0,88±0,054 | 1,05±0,08 ^^ | 0,96±0,060^^ | 1,02±0,070^^ | 1,08±0,080^^ | 0,93±0,067^^ | 0,81±0,066 | 1,05±0,06^^ | 0,88±0,01 |
| Показатель гематокрита, % | 51,4±3,5 | 45,3±3,3^ | 40,5±2,1 k | 51,2±2,5 | 44,1±3,3^ | 41,5±1,8 k | 56,2±4,4 | 52,1±2,2 | 45,6±2,4 k | 41,3±3,3 |
| Сывороточное Fe, мкмоль/л | 66,3±9,3^ | 23,1±2,5^ | 21,4±1,5^^ | 75,4±3,5^^ | 55,4±2,4 | 41,5±3,5^^ | 88,5±3,5k^^ | 54,5±3,5k | 39,5±2,1k^^ | 21,6±1,1 |
| Свободный Нb крови, г/л | 0,31±0,09^^ | 0,25±0,03^ | 0,16±0,06^ | 0,56±0,09^^ | 0,44±0,05^^ | 0,32±0,06 | 0,61±0,08k | 0,72±0,06k | 0,37±0,04k | 0,13±0,02 |
| Свободный Hb мочи, г/л | 0,33±0,01^ | 0,32±0,08^ | 0,12±0,05^ | 0,57±0,1^^ | 0,95±0,08^^ | 0,34±0,03 | 0,97±0,1k | 1,3±0,1k | 0,55±0,1k | 0,14±0,04 |
| Насыщения Fe трансферрина, | 43,7±1,4^ | 36,4±1,6^ | 35,5±1,1 | 127,5±5,1^^ | 84,3±3,3^ ^^ | 34,6±2,4 | 187,7±9,2k | 64,5±2,2^^ | 33,7±1,8^^ | 37,5 ± 1,6 |
| Ферритин, мкг/л | 87±8^ | 56±3^ | 40±3^ | 291±13 | 455±13 | 118±8 | 746±16 k | 835±18 k | 545±12 k | 21±2 |
| СОД, ед/мл | 133±12^^ | 344±22^^ | 325±26^^ | 390±25^^ | 540±42^^ | 480±33^^ | 588 ± 51^^k | 764±58 k | 332±45^^ | 209 ± 33 |
| Каталаза, м.кат/л | 55±9^^ | 68±8^^ | 54±8^^ | 198 ± 27 | 280±22 | 310±24 | 344±25 k | 512±30 k | 266±28 k | 21 ± 4 |
| Глутатион, ммоль/л | 1,5 ± 0,1 | 1,4 ± 0,1 | 1,3 ±0,1 | 1,8 ± 0,1 | 1,6 ± 0,1^^ | 1,4±0,1 | 1,9 ± 0,1^^ | 1,8±0,1^^ k | 1,5±0,1 | 1,2 ± 0,1 |
| Быстрая вспышка (h), усл. ед. | 1,9±0,15^^ | 2,4±0,18^^ | 1,4±0,1 | 5,2±0,2^^ | 4,1±0,3^^ | 2,4±0,1^^ | 9,3±1,4 k | 6,6±0,2 k | 6,2±0,3 k | 1,2±0,08 |
| Латентный период (r), усл. ед. мин | 2,2±0,15^^ | 2,1±0,14^^ | 1,4±0,1 | 6,6±0,4^^ | 5,6±0,3^^ | 7,6±0,2^^ | 10,4±1,2 k | 15,7±0,2 k | 15,5±0,2 k | 1,3±0,09 |
| Светосумма, усл. ед. мин. | 14,5±1,3 | 15,4±1,7 | 12,7±2,05 | 11,9±1,8 ^ | 18,7±2,2 ^ | 22,8±3,5 ^ | 17,8±1,7 k | 29,3±5,3 k | 11,5±2,3 | 1,9±0,09 |
Примечание: ^(I-II) - р<0,05 при сравнении между группами; ^^- р<0,05 при сравнении с контролем; k(I-III) - р<0,05 при сравнении между группами;- р<0,001 при сравнении с контролем.
Концентрация ферритина к 3-м суткам увеличивалась в 2 раза, а к 5-6-м суткам в 5 раз превышала контроль. В III группе выявлялось снижение сывороточного железа на 61,5% к 3-м суткам и на 46% - к 5-6 суткам. Концентрация свободного гемоглобина к 3-м суткам возрастала как в крови, так и в моче и к 5-6-м суткам и была выше контрольных значений в 3 раза в крови и в 5 раз в моче. Напротив, концентрация ферритина к 3-м суткам увеличивалась, превышая исходную концентрацию на 11%, а к 5-м суткам снижалась на 20% от исходных значений, но превышая контрольные значения в 20 раз.
При изучении корреляционной зависимости между параметрами обмена железа и интенсивностью СРО была выявлена зависимость между уровнем ферритина и свободного гемоглобина (r=0,88; р<0,001), ферритина и латентным периодом (r=0,63; р<0,001), между вспышкой и концентрацией свободного гемоглобина (r=86; р<0,001).
К 5-6-м суткам течения острого панкреатита корреляционная зависимость между изучаемыми параметрами снижалась. Связи между параметрами хемилюминесценции и концентрацией сывороточного железа, степенью насыщения железом трансферрина нами не выявлено ни на одном из этапов исследования, что указывает на факт активации СРО освобождающимися Fe2+.
Анализ нарушений обмена железа у больных при остром панкреатите и панкреонекрозе свидетельствуют о том, что на ранних сроках заболевания в крови пациентов отмечается повышенное содержание свободного гемоглобина, сывороточного железа и ферритина, высокая степень насыщения трансферрина железом. Это может быть следствием «кризиса микроциркуляции», стаза крови и последующего внутрисосудистого гемолиза эритроцитов.
Влияние нарушенного обмена железа на параметры центральной гемодинамики у пациентов с острым панкреатитом. При поступлении у пациентов I группы уже существенно была нарушена гемодинамика (табл. 3), что выражалось в уменьшении венозного возврата (снижение ЦВД в 4 раза) и увеличении ЧСС и ОПСС. При этом отмечалось снижение на 32% объема ВнКЖ. Отмечалось снижение УО и СИ по сравнению с контролем, что свидетельствовало о развитии сердечной недостаточности. У пациентов II и III групп имелись более глубокие расстройства центральной гемодинамики. Так, во II группе 8-кратное снижение ЦВД сочеталось с двукратным компенсаторным увеличением ОПСС и увеличением ЧСС на 35%, но при этом среднее АД было на 10% ниже контроля. Снижение УО, СИ и УИ указывало на сердечную недостаточность.
В III группе расстройства гемодинамики были в фазе декомпенсации. На 19% снижалось среднее АД по сравнению с контролем, ЧСС превышала на 43% контроль, уровень ОПСС достигал 3914±120 дин·ссм-5 и на 27% снижался объем ВнКЖ.
Таблица 3
Изменения параметров центральной гемодинамики у пациентов с острым панкреатитом (М±)
| Изучаемые показатели | Группа I (n=14) | Группа II (n=16) | Группа III (n=18) | Контроль (n=25) | ||||||
| Сроки исследования, сут | ||||||||||
| 1 | 3 | 5-6 | 1 | 3 | 5-6 | 1 | 3 | 5-6 | ||
| АД ср., мм рт. ст. | 88±6 | 92±7^ | 108±8^^ | 76±9^ ^^ | 84±8 | 106±8^^ | 68±6^^ k | 72±8^^ k | 96±8 | 84±12 |
| ЧСС, мин-1 | 94±8^^ | 82±6^ | 76±8 | 118±9 ^ ^^ | 94±8^^ | 78±6 | 134±8 k | 118±6^^ k | 98±8 k | 76±8 |
| ЦВД, см вод. ст. | 2±0,5 | 6±2 | 8±2 | 0±0,5 | 6±2 | 10±2^^ | 0±0,5 k | 6±1,5 | 10±2^^ | 8±2* |
| ОЦК, л | 4,1±0,3^ | 4,8±0,3 | 4,4±0,2^ | 3,3±0,1^^ | 4,2±0,2 | 5,1±0,3^^ | 2,7±0,2 k ^^ | 3,6±0,1^^ k | 3,7±0,3^^ k | 4,2±0,3 |
| МОК, л | 3,9±0,2 | 4,4±0,3^ | 4,5±0,3^ | 3,1±0,3^^ | 3,7±0,3^^ | 2,8±0,3^^ | 1,8±0,2^^ k | 2,3±0,3^^ k | 2,5±0,2^^ k | 4,6±0,2 |
| СИ, л/мин·м2 | 2,8±0,4^^ | 4,2±0,3^ | 4,4±0,2 | 2,4±0,4^^ | 3,7±0,4 | 4,1±0,3 | 2,1±0,3^^ k | 2,8±0,2^^ k | 3,5±0,3 k | 3,9±0,2 |
| УИ, мл/м2 | 49,8±4,9^ | 46,4±4,2^ | 45,3±4,3 | 25,9±4,2^^ | 36,5±5,5^^ | 44,6±6,1 | 21,6±2,5^^ k | 25,5±4,1^^ k | 48,4±4,4 | 43,4±4,2 |
| УО, мл | 51,3±6,4^^ | 63,5±5,1^ | 65,5±5,6^ | 47,1±3,2^^ | 55,1±5,4^^ | 64,8±5,5 | 41,3±3,9^^ k | 46,8±4,3 k | 67,4±5,9 | 64,6±4,8 |
| ОПСС, дин·ссм-5 | 1366±32^ | 1210±28 | 1240±32 | 2471±34^^ | 1265±28 | 1256±32 | 3914±48^^ k | 606±32^^ k | 1250±28 | 1106±34 |
| ВнКЖ, мл/кг | 89±5^ ^^ | 104±16^ ^^ | 121±8^ | 118±8 | 97±8 | 133±13^^ | 87±10^^ | 140±24^^ k | 168±15^^ k | 119±10 |
| Инфузионная терапия, мл/сут | 3400±300^ | 3100±350^ | 3100±250^ | 4250±250 | 4000±350 | 3650±350 | 5350±250 k | 5150±350 k | 4200±150 k | - |
| Дофамин, мкг/кг/мин | - | - | - | 5,5±1,5 | - | - | 12,5±2,5 | 18,5±2,5 | 5,5±2,0 | - |
Примечание: ^(I-II) - р<0,05 при сравнении между группами; ^^- р<0,05 при сравнении с контролем; k(I-III) - р<0,05 при сравнении между группами; * - физиологическая норма ЦВД.
Данные интегральной реографии соответствовали «шоковым» индексам и истощению сократительной функции миокарда – снижение МОК на 61%. Использование инфузионной терапии и вазопрессорной поддержки (дофамин в дозе более 10 мкг/кг/мин) не оказывали существенного влияния на восстановление гемодинамики.
К 3-м суткам у пациентов I и II групп отмечалось восстановление центральной гемодинамики, а в III группе отмечалось дальнейшее ухудшение всех гемодинамических параметров. Низкое САД сочеталось с низким ОПСС, высокой ЧСС, низкими индексами интегральной реографии и увеличением ВнКЖ, что указывало на наличие «капиллярной утечки», прогрессировавшей к 5-м суткам, сменой гипогидратация на гипергидратацию, а в III группе объем ВнКЖ возрастал в течение всего периода наблюдения.
Это способствовало развитию у больных II группы панкреатогенного перитонита в 43% случаев и гидроторакса в 35%, а в III группе - до 85% и до 55% соответственно. При этом была выявлена тесная прямая зависимость между ростом концентрации свободного гемоглобина (r=0,82; р<0,001) и увеличением ОПСС, которая сохранялась у пациентов с более тяжелым состоянием вплоть до 3-х суток. При уровне ферритина до 746±60 мкг/мл имела место прямая зависимость с показателями ОПСС (r=0,83; р<0,001), а свыше 835±78 мкг/мл - отрицательная зависимость (r= -0,95; р<0,001), выявлялась прямая связь между концентрацией ферритина и дозой вазопрессоров (r=0,89 при р<0,001), между ростом концентрации свободного гемоглобина в плазме крови и количеством ВнКЖ (r=0,73 при р<0,001).
Наличие зависимости между концентрацией ферритина и используемыми дозами вазопрессоров позволяет утверждать, что ферритин может являться одним из ведущих патогенетических факторов гиповолемии при остром панкреатите. Он обусловливает стойкую артериальную гипотензию и нарушение насосной функции сердца, о чем свидетельствует корреляционная зависимость между его концентрацией и тяжестью состояния по шкале APACHE II (r=0,88 при р<0,001).
Эндотоксикоз при остром панкреатите и его связь с нарушением обмена железа. В патогенезе острого панкреатита эндотоксикоз является вторичным синдромом. Нами выявлено, что величина лейкоцитоза (табл. 4) напрямую зависела от тяжести общего состояния пациентов. К 5-6 суткам у пациентов I и II групп отмечалось снижение числа лейкоцитов на 20-30% от исходного уровня, в III группе - на 73,5%, но на фоне снижения абсолютного числа лимфоцитов и увеличения палочкоядерных нейтрофилов. Динамика ЛИИ характеризовалась ростом его значений у пациентов I и II групп и снижением к 5-6-м суткам, а в 46,9% случаев у больных III группы отмечалось снижение ЛИИ уже к 3-м суткам.
Таблица 4
Изменение параметров эндотоксемии у пациентов с острым панкреатитом при поступлении и на 3, 5-6 сутки от начала интенсивной терапии (M±)
| Изучаемые показатели | Группа I (n=14) | Группа II (n=16) | Группа III (n=18) | Контроль (n=25) | ||||||
| Сроки исследования, сут | Сроки исследования, сут | Сроки исследования, сут | ||||||||
| 1 | 3 | 5-6 | 1 | 3 | 5-6 | 1 | 3 | 5-6 | ||
| Лейкоциты, 109/л | 15,5 ± 2,1 | 16,1±1,6* | 11,6±1,8* | 17,2 ± 2,4* | 16,5±2,5* | 12,8±1,6* | 19,8±2,5k * | 21,6±1,8*k | 4,6±0,2k | 5,8 ± 2,2 |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | 4,5±0,6 ^* | 3,5±0,2 ^* | 3,1±0,08 ^* | 9,5±0,5* | 5,5±0,08* | 2,6±0,04* | 14,5±0,9k | 13,5±1,2 k | 17,5±0,5 k | 0,5±0,05 |
| Лимфоциты, % | 17,5±1,6* | 19,5±1,9^* | 15,5±2,0^ | 9,3±2,0* | 11,5±1,5 | 15,6±1,2 | 8,5±1,1k^* | 5,5±0,8k* | 2,4±0,8k* | 14,5±1,5 |
| ВНСММ, эр., усл. ед. | 21,3±2,1* | 17,2±2,4^ | 18,3±1,5^ | 29,3±3,3* | 25,2±2,7* | 18,3±3,5 | 25,2±2,8k* | 28,2±1,9k* | 36,6±1,8k* | 19,6±2,9 |
| ВНСММ, пл., усл. ед. | 7,5±1,2^ | 5,1±1,1^ | 4,9±1,5^* | 18,1±1,4* | 21,1±2,7* | 12,7±1,4* | 18,4±2,7k* | 18,5±2,1k* | 7,1±0,9k | 7,1±1,2 |
| Олигопептиды, мг/мл | 29,3±3,1^* | 25,5±2,2^* | 18,3±1,6* | 21,3±2,4* | 17,2±1,6* | 18,3±2,2* | 25,2±2,7k* | 28,2±2,8k* | 16,6±2,03* | 4,6±0,9 |
| ЛИИ, усл. ед. | 5,7±1,2^* | 4,1±0,04* | 2,1±0,1* | 7,8±2,2* | 4,3±0,08* | 2,4±0,3* | 8,1±1,1k* | 6,6±0,1k* | 7,0±0,2k* | 0,6±0,07 |
Примечание: ^(I-II) - р<0,05 при сравнении между группами; *- р<0,05 при сравнении с контролем; k(I-III) - р<0,05 при сравнении между группами.
У пациентов II группы к 3-м суткам наблюдалась 2-я стадия эндотоксикоза, что выражалось в накоплении ВНСММ как на эритроцитах, так и в плазме крови, что превышало данные I группы в 1,3 раза, а контроля - в 1,4 раза. У пациентов III группы выявлялась 3-я стадия эндотоксикоза («фаза полного насыщения»), вызванная усилением катаболических процессов.
В III группе отмечалось увеличение количества лейкоцитов к 3-м суткам и снижение на 78% от исходного уровня к 5-м суткам. Низкая концентрация сывороточного железа (9,5±2,1 мкмоль/л) у пациентов III группы сочеталась с анемией (77±4 г/л). Существенно, что максимальное снижение концентрации сывороточного железа отмечалось у пациентов III группы. Во II группе при нормальном уровне сывороточного железа и сниженной концентрации свободного гемоглобина в крови наблюдалось снижение тяжести эндотоксикоза (ЛИИ, концентрации ВСНММ в плазме и температуры тела).
Корреляционный анализ между параметрами обмена железа и эндотоксикоза, его сопряженность с активностью ферментов антиоксидантной защиты выявил прямую связь между увеличением активности каталазы и концентрации олигопептидов (r=0,70; р<0,001), отрицательную - между концентрацией гемоглобина и увеличением концентрации ВНСММ в плазме (r= -0,62; р<0,001), а также олигопептидами (r= -0,73 при р<0,001) к 5-6 суткам.
К 3-м суткам у пациентов III группы выявлялась зависимость между ростом концентрации ферритина и увеличением ВНСММ в плазме крови (r=0,50; р<0,001), что указывает на патогенетическую значимость ферритина, депонированного в кишечнике и способствующего транслокации патогенной микрофлоры кишечника в кровоток.
Влияние нарушенного обмена железа на развитие органных расстройств у пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом. В 1-е сутки у пациентов II и III групп (рис. 1) наблюдались симптомы нефропатии (увеличение в сыворотке крови креатинина до 0,12±0,02 ммоль/л, мочевины - до 12,4±1,2 ммоль/л).
Рис. 1. Динамика формирования органных дисфункций (в %) к началу 3-х суток у пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом в зависимости от тяжести нарушенного обмена железа при поступлении в клинику: I группа – СЖ 66,3±9,3 мкмоль/л, СГ крови 0,35±0,09 г/л, ферритин 87±18 мкг/л; II группа – СЖ 75,4±10,5 мкмоль/л, СГ крови 0,35±0,09 г/л, ферритин 224±35; III группа- СЖ 88,5±8,5 мкмоль/л, СГ крови 0,51±0,08 г/л, ферритин 746±60 мкг/л
Увеличение уровня свободного гемоглобина в плазме крови в первые 3 суток, сопровождалось двукратным ростом концентрации креатинина и мочевины у пациентов II и III группы, увеличением активности АлАТ и АсАТ в сыворотке крови у пациентов I группы в 4 раза, в 8 раз – во II группе и в 10 раз – в III группе.
1-3 –е cутки
Ферритин (Fe3+ Fe2+)
3-5 –е сутки Ферритин (Fe3+ Fe2+)
5-8 сутки Свободный гемоглобин
Рис. 2. Схема развития острого панкреатита и панкреатогенного сепсиса
Исследование корреляционных связей у пациентов с острым панкреатитом между нарушенными функциями многих органов на фоне нарушений обмена железа выявило связь между исходно высокой концентрацией свободного гемоглобина и активностью печеночных ферментов (r=0,83 для АлАТ и r=0,87 для АсАТ; р<0,001), между ростом активности ферментов и концентрацией ферритина (r=0,72 для АлАТ и r=0,68 для АсАТ; р<0,001). Это, по всей видимости обусловлено гепатотоксическим действием свободного гемоглобина и избытком ферритина, поступающего в печеночный кровоток из кишечника по системе v. рorte на фоне не устраненного пареза кишечника и высокого внутрибрюшного давления (А.В. Бутров, А.М. Онегин, 2006). К периоду 5-6 суток указанная корреляционная зависимость не прослеживалась.
В итоге, в I группе, где нарушения обмена железа были незначительными, превалировало развитие к 3-6-м суткам единичных случаев изолированной органной дисфункции, чаще всего энцефалопатии, анемии, гепатопатии и делирия. Во II и III группах, где нарушения обмена железа были значительны и в период реперфузии прогрессировали, имела место мультиорганная дисфункция. У пациентов III группы в 88,8% случаев диагностированы различные типы флегмон забрюшинной клетчатки, серозный или серозно-фибринозный перитонит. Все выше изложенное позволило разработать несколько иную патогенетическую схему развития острого панкреатита (рис. 2) и объяснить его трансформацию в панкреонекроз.
Наиболее действенным механизмом, который позволил бы профилактировать основное патогенетическое звено формирования септического процесса – размножение и распространение инфекционного начала (патогенного микроорганизма), явилось бы связывание ионизированного железа. Это позволит лишить микроорганизм источника энергообеспечения.
Число органных расстройств имело тесную связь с тяжестью общего состояния и степенью нарушенного обмена железа. Увеличение в сыворотке крови сывороточного железа, свободного гемоглобина и ферритина приводило к увеличению числа органных дисфункций, а именно: пневмонии - у пациентов II группы до 37% и до 100% в III группе; нефропатии - до 87% и 100%; гепатопатии - до 100% в обеих группах; острой дыхательной недостаточности - с 18% во II группе и до 33% в III группе; острой сердечно-сосудистой недостаточности - с 18% во II группе и до 33% в III; а частота расстройств коагуляции увеличивалась с 75% во II группе и до 100% в III группе; анемии - с 21% в I и до 94% и 100% соответственно во II и в III группах. Это обусловило высокий процент летальности в группе сравнения, который составил 44,4% в основном за счет пациентов III группы.
Патогенетическая значимость нарушенного обмена железа в повреждении
органов и тканей при тяжелых отравлениях уксусной кислотой
Исследование проведено у 48 пациентов с острым отравлением уксусной кислотой. Объем принятой внутрь концентрированной уксусной кислоты колебался от 25 до 100 мл.
Механизм накопления ионов железа в сыворотке крови при отравлениях уксусной кислотой и его влияние на СРО. Содержание общего гемоглобина в крови во всех группах и подгруппах (табл. 5) превышало контроль на 20-30%.
Таблица 5
Показатели обмена железа у пациентов с отравлениями уксусной кислотой, Mе (LQ-HQ)
| Изучаемые показатели | Сроки исследования | Подгруппы группы I (n=22) | Подгруппы группы II (n=26) | Контроль (n=25) | ||||
| I1 (n=7) | I2 (n=8) | I3 (n=7) | II1 (n=9) | II2 (n=7) | II3 (n=10) | |||
| Гемоглобин эритроцитов, г/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 154,6^ (150,1-159,8) 122,2^* (118,1-127,7) 131,7* (127,5-136,6) | 152,2 (148,9-156,5)^* 124,5 (122,2-126,7)^* 125,5 (120,1-130,3)* | 157,6 (149,4-162,8)^* 116,3 (104,4-122,5)^* 108,5 (95,6-117,9)^* | 157,5 (150,1-169,9)^ 73,5 (68,5-77,8)^ 64,5 (58,4-71,1)^ | 167,6 (154,4-175,5)^ 68,2 (58,9-75,2)^ 66,5 (60,1-70,2)^ | 172,3 (162,2-180,8)^ 58,5 (45,9-63,6)^ 42,7 (37,7-45,6)^ | 134,2 (129,4-137,7) |
| Эритроциты, 1012/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 4,6 (4,4-4,8) 3,1 (2,9-3,6)^* 3,9 (3,6-4,2)* | 4,7 (4,4-5,0)* 2,9 (2,6-3,2)^* 3,1 (3,0-3,3)^* | 4,6 (4,2-4,9)* 2,8 (2,2-3,0)^* 2,5 (2,3-2,9)^* | 5,2 (4,9-5,4) 1,9 (1,7-2,2)^ 1,6 (1,4-1,8)^ | 5,5 (5,0-5,8)^ 1,6 (1,4-1,9)^ 1,7 (1,5-2,0)^ | 5,7 (5,2-5,9)^ 1,5 (1,3-1,8)^ 1,4 (1,2-1,7)^ | 4,7 (4,5-4,9) |
| Свободный гемоглобин крови, мг% | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 855 (805-901)^* 105 (92-125)* 85 (77-91)^ * | 1140 (1002-1298)^* 210 (184-265)^* 103 (88-127) | 1410 (1356-1594)^* 360 (302-410)^* 90 (81-123) | 1460 (1320-1564)^* 670 (587-758)^ 112 (102-129) * | 2340 (2220-2506)^ 520 (445-599)^ 145 (121-160) | 2120 (1985-2362)^ 600 (510-685)^ 170 (141-188)^ | 130 (122-136) |
| Свободный гемоглобин мочи, мг% | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 1350 (1270-1420)^ 250 (195-272)^* 35,5 (32,4-37,8)^* | 2300 (2200-2458)^* 410 (350-442)^* 38,2 (31,6-40,1)^* | 2840 (2710-2955)^* 430 (372-495)^* 42,5 (35,2-44,6)^* | 1470 (1320,5-1595,1)^ 1260 (1110-1320)^ 110,6 (88,9-120,5)^ | 3460 (3120-3650)^ 1640 (1520-1770)^ 158,3 (142,2-161,1)^ | 3830 (3520-3965)^ 1850 (1720-1956)^ 842,2 (741,1-902,6)^ | 14,4 (13,9-15,0) |
| Цветной показатель, усл. ед. | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 0,96 (0,84-1,02) 1,18 (0,89-1,29) 1,0 (0,86-1,12) | 0,97 (0,84-1,10) 1,40 (1,21-1,53)^ 1,20 (0,91-1,31) | 1,02 (0,90-1,12) 1,20 (1,03-1,31)^ 1,20 (1,01-1,30)^* | 0,90 (0,81-0,99) 1,15 (0,90-1,21) 1,20 (0,90-1,27) | 0,91 (0,82-0,95) 1,20 (0,92-1,26)^ 1,10 (0,90-1,20) | 0,90 (0,81-1,00) 1,16 (0,91-1,26) 0,90 (0,80-0,96) | 0,88 (0,86-0,92) |
| Показатель гемотокрита, % | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 51,2 (46,7-53,6)^* 42,1 (40,0-44,2)* 39,1 (37,1-41,6) | 54,3 (50,6-56,8)^ 44,2 (41,1-46,9) 40,2 (38,6-42,9) | 54,9 (52,2-57,8)^ 42,2 (39,6-43,5) 39,3 (36,5-42,2) | 56,2 (51,2-59,9)^ 46,3 (43,1-49,8)^ 42,3 (39,5-44,5) | 57,8 (54,6-59,7)^ 44,9 (41,4-46,0) 40,7 (35,8-44,5) | 59,2 (53,6-62,3)^ 45,7 (42,0-48,8) 39,3 (37,1-43,2) | 41,3 (40,1-42,5) |
| Сывороточное железо, мкмоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 72,2 (66,8-77,9)^* 44,5 (41,2-48,9)^* 12,4 (10,7-14,1)^* | 58,4 (51,2-63,4)^* 39,6 (36,3-42,5)^ 18,5 (16,5-21,5)* | 51,4 (42,1-55,7)^* 41,3 (38,7-44,1)^* 8,4 (7,5-9,1)^ | 116,5 (105,1-125,6)^ 25,5 (21,2-27,1) 8,6 (7,9-9,2)^ | 95,5 (90,1-100,0)^ 42,4 (38,7-45,1)^ 9,4 (8,7-9,9)^ | 89,7 (80,2-94,5)^ 53,4 (49,8-55,8)^ 11,3 (10,0-13,1)^ | 21,6 (19,8-22,9) |
| Насыщение трансферрина, % | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 59,7 (52,2-63,1)^* 24,2 (21,5-28,5)^* 16,7 (13,1-18,2)^ | 120,9 (110,5-128,9)^ 32,7 (29,5-34,9) 22,3 (19,8-24,6)^* | 77,3 (68,8-81,5)^ 35,5 (30,5-37,8)* 26,5 (22,6-29,1)^* | 86,8 (79,9-90,2)^ 40,2 (35,6-43,5) 13,5 (10,5-15,2)^ | 100,6 (91,6-111,6)^ 32,5 (29,5-36,6)^ 13,9 (11,4-15,9)^ | 99,1 (80,5-106,8)^ 56,6 (50,2-60,6)^ 14,4 (11,3-16,5)^ | 37,5 (33,1-39,9) |
| Ферритин, нг/мл | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 354,6 (344,5-396,8)^* 105,4 (95,6-116,5)^* 44,2 (41,1-48,2)^* | 752,6 (732,1-801,2)^ 266,3 (241,1-281,1)^* 72,5 (68,5-75,6)^* | 455,2 (421,1-478,9)^* 280,5 (221,2-302,5)^* 112,5 (101,2-120,6)* | 689,4 (588,8-751,2)^ 410,5 (321,0-502,2)^ 145,5 (131,6-156,8)^ | 866,6 (758,2-913,6)^ 680,5 (544,9-703,6)^ 210,6 (192,6-231,1)^ | 852,4 (767,8-915,4)^ 740,5 (684,5-799,0)^ 280,5 (201,2-316,5)^ | 20,6±5,5 |
Примечание: * - результаты достоверны при р < 0,05 в сравнении с данными II группы в соответствующих подгруппах; ^ - при р < 0,05 в сравнении с группой контроля.
Через сутки от начала терапии существенной анемизации у пациентов I группы не отмечалось, за исключением подгруппы I3, где наблюдалось снижение концентрации общего гемоглобина на 31,1% от исходного значения и ниже уровня контроля на 19,1%.
В I группе отмечалось уменьшение концентрации свободного гемоглобина, как в крови, так и в моче, а во II группе через сутки выявлялось снижение его содержания в крови на 5%, 77% и 80,7% от исходного уровня (соответственно подгруппе). В моче динамика его снижения была менее выраженной. Максимальные изменения в обмене железа регистрировались у пациентов в период до 1,5 часов (подгруппы I1 и II2), а после 1,5 часа насыщение железом трансферрина снижались. Концентрация ферритина в крови до 1,5 часов от момента травмы оказалась ниже, чем в период после 2,5 часов от момента отравления. При этом отмечена связь между уровнем свободного гемоглобина в крови и параметрами обмена железа (r=0,91 для сывороточного железа, r=0,84 для ферритина, r=0,94 для насыщения трансферрина железом; р<0,001).
У пациентов I группы через сутки снижение сывороточного железа происходило на 28,3%, 32,1% и 19,6% (соответственно подгруппам) от исходного уровня, а во II группе, где концентрация сывороточного железа была исходно выше, динамика снижения составила 78,1%, 76,5% и 73,9% от уровня исходной концентрации. По всей видимости, при длительном гемолизе белки, ответственные за связывание и депонирование железа, выполняют свою функцию приоритетно уровню концентрации свободного гемоглобина в сыворотке крови: чем он выше, тем активнее связывание и депонирование железа.
Активация процессов СРО подтверждалась высокой интенсивностью быстрой вспышки (h) у всех пациентов (табл. 6), особенно в подгруппах II1 II2 II3, где h превышал данные группы I и контроля в несколько раз. Светосумма во всех группах превышала данные контроля в несколько раз. Через сутки высокие значения светосуммы сохранялись во всех подгруппах I группы, а во II группе, вплоть до 72 часов - снижение светосуммы, особенно, в подгруппах II2 (на 96%) и II3 (на 91%), что указывало на истощение системы антиоксидантной защиты. Длительность латентного периода (r) в I группе сокращалась более чем на 50-70%. Напротив, в группе II длительность r через 24 часа превышала исходные значения, а через 72 часа r был меньше на 90% от исходных данных и на 42% меньше контрольных значений. Связь нарушенного обмена железа с активностью СРО подтверждалась тесной корреляционной связью между концентрацией свободного гемоглобина (r=0,75; при р<0,001), между концентрацией ферритина (r=0,80; р<0,001) и длительностью латентного периода. При поступлении больных в клинику и через сутки после химической травмы активность СОД и каталазы во всех группах превышала контрольные значения в 10 и в 20 раз соответственно.
Таблица 6
Показатели Fe2+-индуцированной ХЛМ, активности ферментов антиоксидантной защиты, концентрации глутатиона и малонового диальдегида у пациентов с отравлениями уксусной кислотой, Mе (LQ-HQ)
| Изучаемые показатели | Сроки исследования | Подгруппы группы I (n=22) | Подгруппы группы II (n=26) | Контроль (n=25) | ||||
| I1 (n=7) | I2 (n=8) | I3 (n=7) | II1 (n=9) | II2 (n=7) | II3 (n=10) | |||
| h, мин | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 1,9 (1,7-2,2)^* 1,2 (1,1-1,3)*о 1,2 (1,1-1,4)о | 2,4 (2,0-2,7)^* 1,5 (1,2-1,9)о 1,3 (1,1-1,5)о | 1,4 (1,0-1,6)* 1,3 (1,1-1,5)* 1,3 (1,0-1,5)* | 9,3 (8,8-10,0)^ 2,1 (1,8-2,5)^о 1,4 (1,1-1,7)о | 6,6 (5,9-7,7)^ 1,9 (1,5-2,3)^о 0,9 (0,7-1,2)о | 6,2 (5,5-6,8)^ 2,6 (2,2-2,9)^о 0,7 (0,5-0,8)о | 1,2 (1,0-1,4) |
| r, мин | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 2,2 (1,9-2,4)^* 1,4 (1,1-1,7)*о 1,3 (1,1-1,5)*о | 2,1 (1,8-2,3)^* 1,3 (1,0-1,6)*о 1,3 (1,0-1,7)о | 1,4 (1,1-1,8)* 1,1 (0,8-1,3)* 1,4 (1,0-1,9) | 10,4 (9,1-11,5)^ 13,5 (11,2-14,4)^ 2,4 (1,9-2,8)^о | 15,7 (14,1-16,9)^ 18,8 (17,1-19,5)^ 1,1 (0,8-1,3)о | 15,5 (14,4-17,7)^ 16,9 (15,0-18,2)^ 1,1 (0,9-1,4)о | 1,3 (1,1-1,6) |
| Светосумма H, | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 14,5 (12,6-16,6)^ 6,3 (5,1-7,0)^*о 2,1 (1,8-2,4)*о | 15,4 (14,0-17,1)^* 5,4 (4,2-6,3)^*о 2,4 (1,8-2,9)*о | 12,7 (10,5-13,6)^ 5,9 (4,8-6,6)^*о 1,6 (1,1-2,0)*о | 17,8 (16,0-19,2)^ 13,3 (11,5-14,6)^о 1,1 (0,7-1,7)о | 29,3 (25,4-31,3)^ 11,1 (10,0-13,5)^о 1,0 (0,8-1,3)о | 11,5 (9,8-13,6)^ 0,96 (0,81-1,12)^о 0,9 (0,7-1,0)^о | 1,9 (1,7-2,2) |
| СОД, у.е./мл эритроцитов | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 166,2 (154,1-178,2)^* 211,5 (192,5-231,6)^*о 195,5 (168,9-215,6)^*о | 221,6 (202,5-241,6)* 233,5 (205,5-254,1)* 88,5 (81,5-96,7)^*о | 251,3 (214,2-286,9)^* 261,5 (235,5-289,6)^* 201,5 (194,5-237,8)^ | 318,0 (258,1-326,5)^ 410,5 (384,5-432,6)^о 254,1 (224,1-270,6)^о | 454,0 (412,5-485,6)^ 452 (411,1-478,8)^ 133,5 (125,6-141,2)^о | 488,0 (432,0-500,1)^ 533,1 (492,4-550,6)^ 35,5 (32,4-38,9)^о | 25,2 (22,3-29,1) |
| Каталаза, м.кат/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 31,0 (25,4-35,6)^* 55,3 (48,5-58,5)^*о 69,5 (61,2-72,3)^о | 39,7 (37,5-42,1)^* 61,6 (52,2-65,7)^*о 67,3 (61,2-69,9)^*о | 36,7 (34,0-38,9)^* 52,3 (48,1-55,6)^о * 55,5 (49,7-59,9)^*о | 100,4 (92,5-112,3)^ 146,5 (138,5-154,7)^о 88,5 (81,2-96,6)^ | 109,4 (94,2-121,5)^ 177,3 (154,2-187,6)^о 181,4 (170,2-196,6)^о | 100,4 (88,5-110,2)^ 169,3 (146,6-180,4)^о 23,5 (20,1-28,6)^о | 5,8 (4,7-6,6) |
| Глутатион, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 1,27 (1,20-1,33)* 1,44 (1,37-1,51)* 1,31 (1,22-1,40) | 1,18 (1,05-1,26)* 1,32 (1,22-1,43)* 1,26 (1,10-1,36) | 1,14 (1,01-1,26)* 1,28 (1,14-1,38)* 1,23 (1,02-1,33)* | 1,03 (0,92-1,10)^ 0,96 (0,88-1,01)^ 1,21 (1,01-1,30) | 0,89 (0,78-0,95)^ 0,77 (0,71-0,85)^ 1,13 (1,01-1,22) | 0,43 (0,33-0,58)^ 0,72 (0,61-0,86)^о 0,55 (0,41-0,63)^ | 1,27 (1,15-1,53) |
| МДА, мкмоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 26,3 (22,4-28,5)^ * 32,5 (27,8-35,1)^ 17,5 (16,2-18,4)^о | 57,5 (52,1-60,3)^* 67,5 (61,5-72,6)^*о 22,3 (19,4-24,8)^*о | 63,3 (57,4-68,9)^** 65,8 (55,4-70,8)^* 27,5 (21,4-32,3)^*о | 31,8 (29,6-35,5)^ 34,6 (28,4-39,1)^ 28,7 (20,0-31,6)^ | 83,7 (77,1-92,2)^ 99,3 (82,5-105,3)^ 34,6 (28,8-37,8)^о | 78,5 (66,9-81,5)^ 94,5 (84,2-98,6)^о 98,5 (82,1-106,8)^о | 11,5 (10,1-13,2) |
Примечание1: * - р < 0,05 в сравнении с данными II группы в соответствующих подгруппах; ^ - р < 0,05 в сравнении с группой контроля; о - р < 0,05 в сравнении с исходными данными в подгруппе.
Это было связано с сохранявшимся внутрисосудистым гемолизом и подтверждалось наличием связи между активностью ферментов и концентрацией свободного гемоглобина в крови (r=0,70 для каталазы и свободного гемоглобина и r=0,78 соответственно для СОД; р<0,001). В подгруппах II2 и II3 через 72 часа от начала интенсивной терапии, напротив, отмечалось снижение активности каталазы и СОД в 5 и 10 раз в сравнении с исходными данными. Концентрация МДА имела тенденцию к росту, что указывало на высокую интенсивность СРО и ПОЛ. Было выявлено не только увеличение концентрации МДА в сыворотке крови в период реперфузии у всех пациентов, но и прямая корреляционная зависимость между концентрацией МДА и уровнем свободного гемоглобина в крови (r=0,61; р<0,001).
Роль ионизированного железа в нарушении гемодинамики при тяжелых отравлениях уксусной кислотой. При поступлении (табл. 7) у пациентов всех подгрупп (кроме II3) отмечалось высокое САД, превышавшее данные контроля. Повышение АД и увеличение ЧСС носило компенсаторный характер, что позволяло в течение нескольких часов компенсировать снижение венозного возврата и поддерживать МОК на удовлетворительном уровне (снижение не превышало 17% от контроля). С ростом тяжести общего состояния, обусловленного выраженностью гемолиза (II группа) и более тяжелой гиповолемией (снижение ОЦК до 43-45%), отмечалась тенденция к декомпенсации – МОК снижался соответственно подгруппам на 37% и 43%, достигая 50% в подгруппе II3. Снижение ОЦК сочеталось с превышением на 5-10% сердечных индексов, за исключением подгрупп II2 и II3, где показатели оказались на 20-45% ниже контроля. Обращало на себя внимание высокое ОПСС, где тенденция к его росту была связана с длительностью и тяжестью внутрисосудистого гемолиза. Если в подгруппах I2, I3, II2 значения ОПСС нарастали, то в II3 – отмечалось снижение ОПСС на 56% от данных контроля и увеличенное количество ВнКЖ у пациентов подгрупп II2 и II3, что указывало на развитие «капиллярной утечки», декомпенсацию гемодинамики и развитие экзотоксического шока еще на догоспитальном этапе.
Через 24 часа во всех подгруппах I группы и в подгруппе II2 II группы отмечалось восполнение ОЦК, нормализация ЦВД и ликвидация гемодинамических расстройств, что сочеталось с уменьшением тяжести общего состояния. В подгруппе II2 и, особенно, в подгруппе II3, на этом фоне сохранялось уменьшение параметров сердечных индексов.
В подгруппе II3 сохранялось низкое ОПСС (ниже контроля в 3,5 раза) и значительное снижение сердечных индексов (СИ на 46%, УИ на 44%, УО на 47%), что обусловливало необходимость увеличения доз вазопрессоров.
Таблица 7
Изменения параметров центральной гемодинамики у пациентов с отравлением уксусной кислотой, Mе (LQ-HQ)
| Изучаемые показатели | Сроки исследования | Подгруппы группы I (n=22) | Подгруппы группы II (n=26) | Контроль (n=25) | ||||
| I1 (n=7) | I2 (n=8) | I3 (n=7) | II1 (n=9) | II2 (n=7) | II3 (n=10) | |||
| АД (среднее), мм рт. ст. | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 98 (94,5-101,2)^* 88 (81,2-92,5)* о 82 (76,4-87,5) о | 102 (95,6-111,4)^ 82 (75,1-88,2)* о 86 (78,9-90,1)* о | 108 (97,8-115,6)^* 88 (80,5-92,4)* о 84 (77,6-88,9)* о | 116 (104,2-121,5)^ 116 (105,1-120,1)^ 82 (78,4-85,7) о | 114 (100,2-118,9)^ 74 (68,5-77,8)^ о 78 (74,2-80,4) о | 76 (71,5-82,4)^ 66 (60,5-71,2)^ о 72 (64,3-75,2)^ | 84 (80,0-91,5) |
| ЧСС, мин-1 | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 104 (95,8-111,2)^ 94 (88,5-96,8)^ о 82 (77,5-87,5)* о | 102 (94,3-111,4)^* 92 (84,5-95,7)^ о 84 (77,5-86,7)* о | 106 (95,4-112,4)^* 86 (82,1-88,5)* о 88 (84,2-91,5)^* о | 118 (104,3-124,7)^ 108 (102,6-115,4)^ о 112 (103,4-118,5)^ | 124 (115,1-130,0)^ 104 (92,5-110,4)^ о 122 (110,0-129,5)^ | 138 (121,5-147,5)^ 144 (131,2-154,1)^ 136 (124,6-142,4)^ | 76 (71,1-83,2) |
| ЦВД, см вод. ст. | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 0,1 (0,1-0,2)^ 6 (5,2-7,1) о 9 (8,1-10,2)* о | 0,1 (0,1-0,2)^ 6 (5,1-7,2) о 8 (6,8-9,4) *о | 0,5 (0,3-0,6)^ 8 (6,9-9,2)* о 9 (8,0-10,1) о | 0,1 (0,1-0,2)^ 5 (4,2-5,8)^ о 6 (5,0-7,9) о | 0,1 (0,1-0,2)^ 6 (4,4-7,2) о 11 (9,9-12.0)^ о | 0,1 (0,1-0,2)^ 4 (3,3-4,8)^ о 14 (12,1-15,6)^ о | 8 (7,0-9,2) |
| ОЦК, л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 3,1 (2,7-3,7)^* 3,8 (3,1-4,2) 4,1 (3,8-4,3) о | 3,8 (3,6-4,2)* 4,1 (3,7-4,4) 4,7 (4,4-5,2) о | 3,4 (3,1-3,8)^* 4,2 (3,8-4,6)* 4,1 (3,5-4,6)* | 2,3 (1,9-2,5)^ 3,9 (3,1-4,4) о 4,9 (4,2-5,1) о | 2,2 (1,9-3,0)^ 3,6 (3,0-4,0) о 3,9 (3,5-4,2) о | 2,1 (1,7-2,6)^ 3,1 (2,4-3,5)^ о 3,4 (2,7-3,8)^ о | 4,2 (3,9-4,6) |
| МОК, л/мин | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 3,9 (3,6-4,5)* 4,4 (4,0-4,9) 4,5 (3,7-4,9) | 3,8 (3,1-4,4)* 4,7 (4,1-5,5)* о 4,8 (4,2-5,3)* о | 3,8 (3,3-4,2)* 4,3 (4,0-4,8)* 4,5 (3,9-4,9)* | 2,9 (2,4-3,5)^ 4,5 (4,1-5,0) о 4,7 (4,2-5,2) о | 2,6 (2,1-2,9)^ 3,6 (3,0-4,0)^ о 3,9 (3,6-4,1) о | 2,3 (2,1-2,5)^ 3,5 (3,2-3,7)^ о 3,7 (3,2-3,9)^ о | 4,6 (4,1-4,9) |
| СИ, л/мин·м2 | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 4,4 (3,9-4,8) 4,1 (3,8-4,5) 4,2 (3,7-4,4) | 4,2 (3,8-4,5)* 3,9 (3,6-4,3) 4,1 (3,7-4,6) | 4,4 (4,0-4,6)* 3,9 (3,5-4,3)* 4,3 (3,9-4,6)* | 4,4 (4,0-4,9) 3,5 (3,1-3,8) 3,9 (3,6-4,2) | 2,7 (2,2-3,1)^ 3,7 (3,4-4,0) о 3,8 (3,5-4,1) о | 2,1 (1,8-2,3)^ 2,7 (2,4-2,9)^ 3,3 (3,0-3,7) о | 3,9 (3,7-4,1) |
| УИ, мл/м2 | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 49,8 (46,9-53,5) 42,4 (39,1-44,7) о 46,1 (42,1-48,9) | 46,4 (42,1-50,1)* 45,4 (40,2-48,9)* 44,1 (39,6-48,9) | 45,3 (41,2-49,5)* 55,6 (49,9-57,8)^* о 47,4 (43,2-50,1)* | 45,9 (41,1-48,9) 45,2 (40,2-47,8) 44,6 (39,8-48,5) | 36,5 (31,5-39,8)^ 35,4 (32,6-38,7) 47,2 (42,1-50,8) о | 24,6 (20,5-26,5)^ 25,5 (20,1-27,5)^ 24,1 (19,5-27,8)^ | 43,4 (40,5-46,6) |
| УО, мл | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 71,3 (69,1-72,5)^ 72,5 (70,5-74,5)^ 66,2 (62,1-67,9) | 63,5 (60,6-66,8)* 65,5 (59,8-68,9)* 62,1 (58,7-64,3) | 55,5 (50,5-57,8)^* 68,5 (64,5-69,6)* о 69,5 (64,4-72,2)* о | 67,1 (64,4-70,5) 68,5 (63,4-70,0) 66,5 (62,1-68,7) | 45,1 (41,2-48,7)^ 55,5 (50,2-59,7)^ о 62,5 (59,5-67,8) о | 34,8 (31,5-37,8)^ 45,5 (41,1-48,5)^ о 52,5 (49,9-54,5)^ о | 64,6 (61,5-68,9) |
| ОПСС, дин·ссм-5 | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 2146 (2004-2254)^ 1350 (1280-1423)^* о 1210 (1160-1300)* о | 2410 (2345-2502)^* 1460 (1385-1542)^* о 1240 (1180-1295) о | 3240 (3045-3355)^* 1370 (1288-1420)^* о 1340 (1254-1498)^* о | 2260 (2145-2376)^ 1670 (1520-1780)^ о 1430 (1324-1518)^ о | 3265 (3052-3456)^ 2350 (2146-2451)^ о 1450 (1342-1540)^ о | 536 (499-545)^ 850 (802-904)^ о 560 (545-586)^ | 1106,0 (998,6-1204,5) |
| ВнКЖ, мл/кг | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 99 (95,2-104,3)* 111 (104,6-120,1) о 108 (101,2-112,6)* | 94 (89,8-96,5)^* 121 (115,4-128,5) о 118 (110,4-125,6)* о | 101 (95,4-108,5)* 120 (111,2-127,8)* о 98 (94,5-104,1)* | 118 (108,9-126,8) 106 (97,8-112,5) о 98 (94,5-102,0)^ о | 127 (117,2-131,1) 122 (115,2-132,3) 96 (94,1-100,0)^ о | 123 (115,6-134,2) 155 (142,6-168,5)^ о 186 (172,5-195,4)^ о | 119,0 (102,0-125,6) |
| Дофамин, мкг/кг/мин | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | - - - | - - - | 2,5 (2,2-2,8)^* - - | 3,5 (3,1-3,8)^ - - | 5,5 (5,1-5,8)^ 2,5 (2,3-2,7)^ о | 12,5 (12,1-13,1)^ 16,5 (15,4-17,6)^ 25,5 (22,4-27,9)^ о | - |
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с данными II группы в соответствующих подгруппах; ^ - р < 0,05 в сравнении с группой контроля; о - р < 0,05 в сравнении с исходными данными в подгруппе.
В подгруппах II2 и II3 отмечалось увеличение ВнкЖ на фоне не восполненного ОЦК, синдрома «капиллярной утечки» и использования вазопрессоров.
Через 72 часа у пациентов I группы отмечалась стабилизация гемодинамики, а во II группе симптомы циркуляторной недостаточности сохранялись на фоне отсутствия эффекта от объемной инфузионной терапии и вазопрессоров. В подгруппе II2 на фоне невысокого ОПСС и небольших доз вазопрессоров, отмечалось снижение объема ВнКЖ, а в II3 - на фоне низкого ОПСС и высоких доз вазопрессоров, регистрировалось, наоборот, увеличение ВнкЖ. При этом сохранялись низкими МОК и СИ. Вполне вероятно, что нарушения центральной гемодинамики обусловлены высокой концентрацией ферритина, избытка супероксидных радикалов, низкой активностью СОД, избытком свободного гемоглобина, потенцирующего спазм микрососудов.
Изучение корреляционной зависимости выявило тесную связь между концентрацией свободного гемоглобина и ОПСС (r=0,78; р<0,001), ферритина и ОПСС (r=0,76; р<0,001), между концентрацией ферритина и дозами вазопрессоров (r=0,83; р<0,001).
Таким образом, складывается впечатление о влиянии свободного железа, за счет своей цитотоксичности, на параметры центральной гемодинамики при тяжелых отравлениях уксусной кислотой. Возможно, патогенное действие ионов железа на сердечно-сосудистую систему осуществляется благодаря интенсификации ими СРО (Ю.А. Владимиров, 2002) в условиях нарастающей тяжести эндотоксикоза (Q. Zhang, 2001).
Влияние нарушенного обмена железа на тяжесть эндотоксикоза при отравлениях уксусной кислотой. Как известно, развитие системного воспалительного процесса сопровождается нарушением нормального баланса оксидантов и антиоксидантов как следствие нарастания концентрации радикалов кислорода. Увеличение их содержания сопровождается активацией полиморфноядерных лейкоцитов, следовательно, может влиять на инициацию и поддержание системного воспаления, лежащего в основе сепсиса.
Увеличение общего числа лейкоцитов в периферической крови у пациентов всех подгрупп (кроме II3) при поступлении в ОРИТ зависело как от тяжести общего состояния, так и от длительности внутрисосудистого гемолиза (табл. 8). Однако в подгруппе II3 отмечалось лейкопения на фоне уменьшения содержания лимфоцитов и увеличения содержания нейтрофилов. Через 24 и 72 часа во всех группах выявлялось снижение количества лейкоцитов на 25-35% от исходных данных, а в подгруппе II3 сохранялась тенденция к лейкопении.
Динамика ЛИИ характеризовалась ростом индекса с нарастанием степени тяжести общего состояния. В 26,9% случаев больных II группы отмечалось снижение ЛИИ, как следствие угнетения лейкопоэза в условиях эндогенной интоксикации.
Таблица 8
Изменение параметров эндотоксемии при отравлении уксусной кислотой, Mе (LQ-HQ)
| Изучаемые показатели | Сроки исследования | Подгруппы группы I (n=22) | Подгруппы группы II (n=26) | Контроль (n=25) | ||||
| I1 (n=7) | I2 (n=8) | I3 (n=7) | II1 (n=9) | II2 (n=7) | II (n=10) | |||
| Лейкоциты, 109/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 16,2 (14,5-18,1)^ 14,3 (13,6-15,4)^ 12,5 (10,0-14,2)^о | 18,1 (16,8-20,1)^ 15,3 (14,4-16,6)^ 13,3 (11,8-14,1)^ о | 18,6 (16,4-20,0)^* 13,3 (12,0-14,8)^* о 13,3 (11,8-14,9)^* о | 18,8 (16,6-20,1)^ 13,3 (12,0-14,2)^ о 14,1 (12,2-16,5)^ | 18,7 (15,8-20,1)^ 16,2 (14,2-17,8)^ 12,9 (11,0-14,2)^ о | 5,1 (4,8-5,5) 3,3 (3,0-3,6)^ 2,1 (2,0-2,3)^ о | 5,8 (5,1-6,6) |
| Палочкоядерные нейтрофилы, % | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 4,5 (4,1-4,9)^ 5,3 (4,9-5,6)^ 3,3 (2,9-3,7)^ | 3,5 (3,0-3,9)^* 1,3 (1,0-1,4)^* о 3,3 (2,9-3,6)^* | 3,1 (2,9-3,6)^* 2,3 (2,0-2,6)^* 3,1 (2,8-3,3)^* | 6,1 (5,7-6,5)^ 6,4 (5,8-6,1)^ 4,3 (4,0-4,8)^ | 6,3 (5,7-7,0)^ 4,4 (3,8-4,8)^ 7,1 (5,9-7,9)^ | 9,5 (8,5-10,9)^ 11,1 (10,0-12,5)^ 11,3 (10,0-12,7)^ | 0,5 (0,4-0,7) |
| Лимфоциты, % | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 16,5 (14,1-17,2)* 16,4 (14,0-17,1)* 14,3 (13,0-15,2)* | 15,5 (13,2-17,1)* 17,4 (16,4-18,9)^* 19,3 (18,4-20,8)^* | 14,2 (13,0-15,6)* 16,4 (15,2-17,8)* 15,3 (14,1-16,9)* | 9,5 (8,9-10,5)^ 21,3 (20,0-23,4)^ о 23,3 (20,5-25,6)^ о | 10,5 (9,4-11,5) 11,3 (10,2-13,1) 13,3 (11,2-15,2) | 3,3 (3,1-3,6)^ 3,3 (3,0-3,6)^ 6,3 (5,9-6,8)^ о | 14,5 (13,2-15,1) |
| ВНСММ, эр., усл. ед. | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 21,1 (19,0-23,4)* 11,7 (10,0-13,5)^* о 15,3 (13,4-16,8)о | 16,4 (15,1-17,5)* 34,3 (31,1-36,9)^* о 15,5 (14,1-17,2) | 12,3 (11,1-14,0)^* 41,4 (37,5-44,3)^* о 12,4 (11,2-14,2)* | 28,3 (26,4-30,1)*^ 19,1 (17,5-22,4) о 11,1 (10,0-12,9)^ о | 21,8 (19,4-23,8) 22,5 (20,1-24,5) 17,5 (15,2-18,9) | 27,2 (25,4-29,7)^ 19,1 (17,4-22,1) о 21,5 (18,8-24,0) о | 19,6 (18,1-21,5) |
| ВНСММ, пл., усл. ед. | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 13,3 (12,1-14,1)^ 12,8 (11,1-14,0)^ 11,1 (10,0-12,8)^ | 13,1 (12,1-14,4)^ 12,1 (10,2-14,5)^ 9,1 (8,0-10,2) | 13,6 (12,3-15,0)^* 11,6 (10,1-12,8)^ 7,1 (6,1-8,3) о | 12,9 (11,4-13,5)^ 12,1 (10,4-13,6)^ 12,4 (10,8-13,2)^ | 15,6 (13,1-17,0)^ 11,1 (9,7-12,5)^ о 11,4 (10,0-12,8)^ о | 17,2 (15,6-18,0)^ 12,1 (11,0-13,8)^ о 8,4 (7,1-9,5) о | 7,1 (6,1-8,2) |
| Олигопептиды, мг/мл | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 0,075 (0,070-0,080)* 0,051 (0,044-0,060)* о 0,049 (0,044-0,056)^* о | 0,108 (0,092-0,117)^* 0,071 (0,062-0,078)* о 0,077 (0,070-0,088)* о | 0,095 (0,090-0,104)^* 0,101 (0,090-0,115)^* 0,097 (0,089-0,106)^* | 0,121 (0,117-0,129)^ 0,141 (0,130-0,152)^ 0,114 (0,100-0,121)^ | 0,181 (0,161-0,192)^ 0,211 (0,198-0,225)^ 0,127 (0,120-0,134)^ о | 0,184 (0,174-0,195)^ 0,225 (0,202-0,236)^ 0,177 (0,162-0,186)^ | 0,075 (0,071-0,082) |
| ЛИИ, усл. ед. | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 4,2 (3,8-4,5)^ 2,6 (2,3-2,9)^* о 2,8 (2,4-3,2)^ о | 4,1 (3,4-4,4)^* 3,6 (3,3-3,9)^* 3,8 (3,5-4,2)^ | 4,1 (3,8-4,5)^* 4,6 (4,1-5,0)^* 3,9 (3,6-4,1)^* | 6,5 (6,0-7,2)^ 5,6 (5,1-6,3)^ 2,9 (2,4-3,2)^ о | 7,7 (6,9-8,4)^ 5,5 (5,1-6,2)^ 4,9 (4,0-5,4)^ о | 7,2 (6,4-7,8)^ 9,0 (8,0-9,4)^ 14,2 (12,8-15,0)^ о | 0,6 (0,5-0,8) |
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с данными II группы в соответствующих подгруппах; ^ - р < 0,05 в сравнении с группой контроля; о - р < 0,05 в сравнении с исходными данными в подгруппе.
В подгруппе II3, отмечался рост ЛИИ на 25-30% от исходного уровня к концу первых суток и в ближайшие 72 часа от начала интенсивной терапии. Отмечалось уменьшение количества сегментоядерных нейтрофилов, рост палочкоядерных форм, миелоцитов, метамиелоцитов на фоне снижения как лимфоцитов, так и моноцитов.
В указанные периоды также было выявлено повышение токсичности плазмы, обусловленное накоплением ВНСММ и олигопептидов. Максимальные значения ВНСММ и олигопептидов в плазме выявлены в подгруппе II3, где тяжесть общего состояния на момент поступления пациентов в стационар достигала 26,4±3,3 баллов по шкале АРАСНЕ II, и были зарегистрированы тяжелые расстройства в обмене железа. Следует отметить, что в период присоединения гнойно-септических осложнений (3-и сутки) на фоне снижения концентрации сывороточного железа и общего гемоглобина отмечался рост всех параметров эндотоксикоза, что может быть связано с активным размножением микрофлоры в условиях избытка железа в тканях. Отмечалась прямая связь между ростом активности каталазы и увеличением концентрации ВНСММ (r=0,59; р<0,001) и отрицательная - между снижением концентрации общего гемоглобина и увеличением концентрации ВНСММ (r= -0,76; р<0,001) и олигопептидов (r= -0,68; р<0,001). При этом выявлялась прямая зависимость между ростом концентрации ферритина и параметрами эндотоксикоза (r=0,59; р<0,001).
Влияние нарушенного обмена железа на развитие органных расстройств при отравлениях уксусной кислотой. Отравление уксусной кислотой даже средней степени тяжести (I группа) сопровождалось развитием гепатопатии, реактивного панкреатита, гипергликемией и гипохлоремией, гипонатриемий и гиперкалиемией (табл. 9). У пациентов подгрупп I2 и I3 явления нефропатии имелись до начала интенсивной терапии и сохранялись до 3 суток. Однако существенных изменений диуреза не выявлялось. Во II группе явления гепато- и нефропатии, реактивного панкреатита, гипергликемии и гипохлор- и гипонатриемии регистрировались с момента поступления в клинику и сохранялись в течение 3 суток. Обращала на себя внимание частота развития нефропатии, ее трансформация в острую почечную недостаточность у пациентов подгрупп II2 и II3 и у 77% пострадавших потребовалось проведение гемодиализа. Таким образом, сохранение в крови свободного гемоглобина через сутки от момента химической травмы можно рассматривать как один из критериев прогноза острой почечной недостаточности, что согласуется с данными других исследователей (К. К. Ильяшенко и соавт., 2007).
Более выраженная гепатопатия у пациентов II группы, очевидно, связана с более массивным внутрисосудистым гемолизом.
| Изучаемые показатели | Сроки исследования | Подгруппы группы I (n=22) | Подгруппы группы II (n=26) | Контроль (n=25) | ||||
| I1 (n=7) | I2 (n=8) | I3 (n=7) | II1 (n=9) | II2 (n=7) | II3 (n=10) | |||
| Общий белок, г/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 78,3 (75,4-81,2)* 55,6 (51,2-58,7)^* о 79,5 (74,5-84,6)* | 66,4 (62,1-70,2) 56,9 (51,2-62,1)^ о 69,4 (64,1-73,4)* | 68,5 (61,3-72,6) 56,4 (51,2-59,4)^ 59,5 (52,3-64,2)^* | 65,5 (62,1-69,9) 46,7 (42,1-49,5)^ о 51,9 (47,1-54,8)^ | 60,4 (53,4-62,1) 46,1 (40,2-48,9)^ о 41,9 (38,7-44,5)^ о | 55,4 (51,2-59,8)^ 46,4 (40,2-50,8)^ о 31,3 (29,8-33,5)^ о | 72,3 (68,4-75,3) |
| Общий билирубин, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 22,5 (19,8-24,5)^* 12,2 (11,5-13,6)^* о 9,3 (8,9-10,0)^* о | 38,8 (35,5-40,2)^* 16,8 (14,9-17,8)^*о 11,4 (10,1-12,3)^* о | 45,6 (41,2-48,7)^* 26,3 (23,4-28,8)^* о 21,3 (19,7-23,4)^* о | 46,7 (41,5-49,5)^ 56,4 (50,1-58,2)^ 31,4 (28,4-33,6)^ о | 105,7 (100,0-111,5)^ 72,2 (68,5-78,5)^ о 29,3 (24,5-32,1)^ о | 127,1 (120,0-130,1)^ 112,5 (108,1-115,6)^ 63,3 (57,4-66,8)^ о | 6,3 (5,8-6,9) |
| Глюкоза, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 8,5 (8,1-8,8)^* 5,1 (4,8-5,3)* о 5,3 (5,0-5,5) о | 7,9 (7,4-8,6)^* 6,1 (5,7-6,3)* 6,3 (6,0-6,5)* | 7,7 (7,2-8,1)^* 6,1 (5,7-6,7)* 6,3 (5,5-6,6)* | 11,2 (10,4-12,3)^ 7,1 (6,6-7,9)^ о 6,3 (6,1-6,6) о | 11,3 (10,5-12,0)^ 9,7 (9,2-10,2)^ 8,3 (8,1-8,7)^ о | 16,7 (15,5-17,2)^ 9,1 (8,8-9,5)^ о 11,3 (10,0-12,3)^ о | 5,5 (5,0-6,1) |
| Натрий, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 134 (127,2-137,8) 145 (140,1-148,8) 131 (124,0-134,2)* | 134 (130,0-137,1) 129 (124,5-133,6) 136 (128,0-142,2) | 135 (128,5-142,0)* 149 (140,2-152,2)* 136 (130,0-139,6)* | 121 (118,8-125,6)^ 138 (132,2-140,0) 156 (152,4-160,2)^ о | 125 (120,0-129,8)^ 149 (142,2-150,1) о 146 (141,0-152,4) о | 112 (108,4-116,9)^ 129 (124,7-133,5) 166 (161,2-169,9)^ о | 142 (130,2-149,4) |
| Калий, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 4,8 (4,4-4,9) 4,1 (4,0-4,3)* 4,3 (4,0-4,7) | 4,6 (4,1-4,8)* 4,1 (3,8-4,4)* 3,3 (3,1-3,6)^* о | 4,8 (4,5-5,0)* 4,5 (4,1-4,8)* 3,9 (3,6-4,1)* о | 5,2 (4,8-5,5) 5,5 (4,8-5,7) 5,3 (4,7-5,5) | 5,5 (5,0-5,8)^ 5,5 (4,8-5,8)^ 5,1 (4,7-5,3)^ | 5,7 (5,5-6,0)^ 5,5 (5,1-5,7)^ 6,3 (5,8-6,5)^ | 4,1 (3,7-4,3) |
| Хлор, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 66 (62,1-72,1)^ 85 (81,5-89,5)* о 86 (81,2-88,5)* о | 75 (71,2-78,9)^ 95 (92,1-99,8) о 92 (87,5-94,8) о | 74 (70,0-78,5)^ 91 (87,5-94,5) о 94 (87,5-98,9) о | 66 (60,0-68,8)^ 95 (91,0-98,8) о 96 (89,0-100,1) о | 69 (62,1-75,8)^ 95 (91,2-98,9) о 88 (81,2-92,0) о | 60 (55,4-62,3)^ 85 (80,1-89,6) о 86 (80,0-87,9) о | 92 (84,2-96,6) |
| Амилаза крови, мг/(сл) | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 75,3 (71,1-77,8)^* 42,2 (39,5-44,8)^ о 29,3 (26,8-32,4) о | 78,9 (71,2-83,4)^* 38,1 (34,2-42,1)* о 26,4 (22,1-29,5)* о | 136,5 (130,0-142,2)^* 38,8 (34,2-41,5)* о 36,8 (30,2-41,2)* о | 162,5 (149,8-166,5)^ 46,7 (42,2-48,8)^ о 31,4 (29,4-34,8) о | 210,5 (198,8-221,1)^ 112,5 (101,2-120,5)^ о 63,3 (58,7-66,9)^ о | 185,5 (175,6-194,6)^ 149,5 (140,2-153,2)^ о 146,6 (142,1-152,3)^ о | 32,5 (29,7-35,6) |
| Амилаза мочи, мг/(сл) | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 1260 (1119-1395)^* 125 (118,0-128,4)* о 119 (110,0-124,5)* о | 1570 (1410-1650)^* 130 (119,9-136,8)* о 106 (98,4-109,5)* о | 1010 (957-1125)^ 120 (111,2-126,6)* о 114 (102,2-119,8)* о | 2110 (1978-2285)^ 460 (398-498)^ о 419 (356-485)^ о | 1150 (1002-1258)^ 1057 (942-1195)^ 722 (674-764)^ о | 1140 (978-1302)^ 1260 (1120-1345)^ 1010 (910-1215)^ | 112 (101,2-120,0) |
| АлАТ, мкКат/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 23,5 (21,1-25,6)^* 12,8 (11,3-14,0)^* о 9,1 (8,4-9,5)* о | 27,5 (24,5-29,5)^* 7,1 (6,4-7,5)* о 6,3 (5,8-6,8)* о | 18,5 (17,1-19,6)^* 6,1 (5,4-6,9)* о 6,3 (5,8-6,8)* о | 55,3 (52,4-59,8)^ 42,8 (38,4-44,5)^ о 29,1 (22,9-32,2)^ о | 87,5 (84,1-92,1)^ 112,3 (101,1-120,2)^ о 69,7 (62,3-72,1)^ о | 103,5 (95,4-110,2)^ 88,3 (81,2-91,2)^ о 71,7 (68,5-75,4)^ о | 6,7 (6,1-7,3) |
Таблица 9
Биохимические параметры органных расстройств у пациентов с отравлением уксусной кислотой, Mе (LQ-HQ)
Таблица 9 (продолжение)
| АсАТ, мкКат/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 28,5 (24,5-29,8)^* 6,1 (5,4-7,0)*о 5,5 (5,2-6,3) ^*о | 33,8 (31,2-35,9)^* 12,4 (11,2-13,8)^*о 11,4 (10,0-13,2)^*о | 32,4 (29,8-35,6)^* 21,7 (19,5-24,5)^*о 14,5 (13,2-15,6)^*о | 48,6 (42,1-52,6)^ 61,7 (57,4-64,8)^о 44,5 (41,1-48,2)^ | 44,5 (40,1-48,9)^ 91,7 (84,2-94,2)^о 94,5 (91,0-96,6)^о | 56,7 (51,2-59,6)^ 66,1 (60,1-69,2)^ 95,5 (91,1-100,2)^ о | 7,3 (6,9-7,8) |
| Мочевина, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 6,8 (6,4-7,0) 6,1 (5,7-6,4) 6,3 (6,0-6,6) | 7,4 (6,5-7,6)* 7,1 (6,6-7,3)* 4,3 (4,1-4,8)^*о | 6,9 (6,4-7,2)* 5,1 (4,7-5,9)*о 5,3 (5,0-6,0)*о | 6,5 (6,2-6,8) 6,1 (5,5-6,3) 5,1 (4,8-5,6)^о | 9,7 (9,0-10,5)^ 16,1 (14,9-17,2)^о 11,3 (10,2-12,3)^о | 11,5 (10,0-12,5)^ 16,4 (15,1-17,9)^ о 31,3 (28,5-33,5)^ о | 6,3 (5,9-6,7) |
| Креатинин, ммоль/л | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 0,05 (0,04-0,07)* 0,05 (0,04-0,06)* 0,05 (0,04-0,06)* | 0,09 (0,07-0,11)* 0,16 (0,12-0,19)^* 0,15 (0,11-0,17)^* | 0,06 (0,05-0,08)* 0,22 (0,20-0,30)^*о 0,15 (0,12-0,17)^*о | 0,24 (0,20-0,28)^ 0,35 (0,30-0,39)^ 0,25 (0,21-0,28)^ | 0,33 (0,28-0,39)^ 0,49 (0,40-0,55)^ 0,35 (0,31-0,42)^ | 0,32 (0,28-0,36)^ 0,45 (0,41-0,53)^ 0,75 (0,70-0,81)^ о | 0,06 (0,05-0,08) |
| Диурез, мл/кг/час | При поступлении Через 24 часа Через 72 часа | 0,8 (0,7-0,9)* 0,5 (0,5-0,7) 0,6 (0,5-0,7) | 0,9 (0,7-1,0)* 0,6 (0,5-0,8)* 0,5 (0,4-0,7)^* | 0,9 (0,7-1,0) 0,6 (0,5-0,7)* 0,6 (0,5-0,7)* | 0,3 (0,2-0,4)^ 0,3 (0,2-0,4)^ 0,6 (0,5-0,7) | 0,3 (0,2-0,4)^ 0,3 (0,2-0,4)^ 0,2 (0,2-0,3)^ | 0,6 (0,5-0,7) 0,2 (0,1-0,3)^ о - | 0,9 (0,7-1,1) |
Примечание: * - р < 0,05 в сравнении с данными II группы в соответствующих подгруппах; ^ - р < 0,05 в сравнении с группой контроля; о - р < 0,05 в сравнении с исходными данными в подгруппе.
Исследование корреляционных связей между нарушенными функциями органов, обмена электролитов на фоне нарушенного обмена железа выявило прямую зависимость между свободным гемоглобином и ростом концентрации калия (r=0,73; р<0,001) и отрицательную для натрия соответственно (r= -0,80; р<0,001), что связано с выраженностью внутрисосудистого гемолиза. Таким образом, механизм развития органных дисфункций при тяжелых отравлениях уксусной кислотой можно представить в виде блок-схемы, отраженной на рисунке 3.
Отравление уксусной кислотой
Рис. 3. Патогенетическая роль нарушенного обмена железа в развитии органных дисфункций при тяжелых отравлениях уксусной кислотой.
Также отмечена прямая и тесная корреляционная связь между концентрацией свободного гемоглобина и активностью печеночных ферментов (АлАТ r=0,72 и АсАТ r=0,85; р<0,001) и параметрами, отражающими выделительную функцию почек.
Это объясняет развитие тяжелой гепато- и нефропатии при указанных отравлениях. Большинство органных дисфункций выявлено во II группе, где к концу первых суток у 50-100% пациентов отмечалось поражение 4-5 органов. В течение первых 24 часов погибло 20% пациентов, а 60%, переживших сутки больных - в последующие 72 часа от начала интенсивной терапии. Если в I группе погиб 1 пациент (4,5%), то общая летальность во II группе была в 10 раз выше и составила 46,1%. Во всех случаях причиной преждевременной смерти был экзотоксический шок, рефрактерный к проводимой терапии.
Избыток ферроионов при отравлении уксусной кислотой может быть интерпретирован как острое отравление эндогенным железом и может рассматриваться как важнейшее звено патогенеза, наряду с резорбцией и химическим ожогом, определяющее тяжесть состояния. Развитие железодефицитной анемии к 3-м суткам интенсивной терапии является, с одной стороны, «благоприятным фоном» для инактивации эндотоксикоза, а с другой - неблагоприятным фактором нарастания тяжести общего состояния и перспективы развития ПОН у пострадавших.
Таким образом, можно предположить, что устранение свободного железа с помощью хеллатора дефероксамина, позволит исключить из механизма развития органных дисфункций ключевое звено патогенеза – активацию СРО за счет избытка Fe2+. Это позволит избежать влияния вазодиляторов (ферритина и пероксинитрита) на центральную гемодинамику (G.D. Thomas et all., 2001), микроциркуляцию и не допустить манифестации эндотоксикоза за счет активации эндогенных антиоксидантов и механизмов антимикробной защиты (P. K. Singh et all., 2007).
Экспериментальное обоснование использования дефероксамина
в интенсивной терапии острого панкреатита и отравлений уксусной кислотой
Для острого панкреатита, панкреонекроза и тяжелого отравления уксусной кислотой характерно развитие гиповолемии и последующее нарушение функций микрососудов кишечника. Это выражается в гипоперфузии тканей кишечника, проявляется стазом, сладжированием эритроцитов, внутрисосудистым гемолизом и микротромбообразованием на фоне гиперкоагуляции. Свободный гемоглобин, геминовые соединения и ионы Fe2+ являются достаточно агрессивными веществами по отношению к клеточным мембранам большинства жизненно важных органов, ускоряют разложение гидроперекисей с активацией СРО и потенцируют процессы ПОЛ и развитие синдрома полиорганной недостаточности. Период реперфузии сопровождается поступлением в кровоток избыточного количества Fe2+ и ферритина, что усугубляет тяжесть общего состояния пациентов. Поэтому в эксперименте изучалась возможность уменьшения влияния избытка железа при остром панкреатите и отравлении уксусной кислотой с помощью дефероксамина, а также изучалось его влияние на развитие эндотоксикоза, интенсивность СРО и активность ферментов антиоксидантной защиты.
Влияние дефероксамина на интенсивность СРО и тяжесть эндотоксикоза при отравлении уксусной кислотой. Как видно из табл. 10, наиболее значимые изменения показателей хемилюминесценции цельной крови отмечались у животных группы I. Значения вспышки увеличивались в 3 раза, спонтанной светимости – почти в 2 раза, уровень светосуммы вырос более чем в 7 раз, а латентный период превышал контрольные значения в 3 раза.
Во II группе на фоне предварительного введения животным дефероксамина отмечалась противоположная динамика исследуемых показателей: снижение значений вспышки, светосуммы, спонтанной светимости и латентного периода в несколько раз, что, очевидно, обусловлено прямым хелатирующим действием дефероксамина, который позволяет ограничивать интенсивность СРО за счет связывания Fe2+.
Таблица 10
Показатели активности свободно-радикального окисления, некоторых ферментов, эндотоксикоза и обмена железа у экспериментальных животных (М±)
| Исследуемые параметры | Экспериментальное отравление уксусной кислотой | ||
| I группа (n=10) | II группа (n=10) | Контроль (n=5) | |
| Вспышка (H), усл. ед. | 3,73±0,19* | 0,57±0,09^ | 1,22±0,02 |
| Светосумма, усл. ед.мин | 5,23±0,27^* | 1,35±0,17* | 0,72±0,01 |
| Спонтанная светимость, усл. ед. | 0,59±0,07* | 0,36±0,04^ | 0,31±0,04 |
| Латентный период, мин | 7,3±1,7* | 2,4±0,6 | 2,3±0,3 |
| Олигопептиды, мг/л | 0,255±0,015* | 0,151±0,017 | 0,143±0,015 |
| Сывороточное железо, мкмоль/л | 60,5±7,9* | 37,9±4,8*^ | 29,7±4,8 |
| ОЖСС, мкмоль/л | 14,5±0,09* | 6,6±0,10*^ | 4,5±0,09 |
| Трансферрин, мкмоль/л | 0,72±0,06^* | 0,55±0,06 | 0,45±0,06 |
| Ферритин, мкг/л | 51,8±10,5^* | 10,5±2,8* | 4,9±0,6 |
| Каталаза, м.кат/л | 16,5±3,3* | 45,3±3,9*^ | 38,1±4,4 |
| Глутатион, ммоль/л | 0,46±0,08^* | 1,22±0,08* | 1,10±0,01 |
Примечание:* - р <0,05 при сравнении с сравнении с контролем; ^ - р <0,05 при сравнении между группами.
Это наглядно подтверждается длительностью латентного периода, который сокращается за счет снижения концентрации прооксидантов, хотя остается выше, чем у интактных животных (III группы). Необходимо отметить существенную динамику в изменении концентраций сывороточного железа и ферритина, которые уменьшились на фоне применения дефероксамина практически в 2 и 5 раз соответственно. При этом отмечалось незначительное снижение концентрации трансферрина, а ОЖСС при этом уменьшилась более чем в 2 раза.
В группе I выявлено двукратное, по сравнению со II группой снижение активности каталазы, концентрации глутатиона, содержание которого в 2,5 раза оказалось ниже контроля. У животных II группы активность каталазы возрастала по сравнению с данными группы I в 2,4 раза, а содержание глутатиона увеличивалось в 3 раза. Концентрация олигопептидов в I группе превышала контрольные значения, а введение дефероксамина позволило уменьшить концентрацию олигопептидов в плазме крови. Это подтверждает патогенную роль Fe2+ в развитии эндотоксикоза при критических состояниях различной этиологии (при панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой) за счет устранения избытка Fe2+.
Экспериментальное обоснование эффективности использования десферала в комплексной терапии острого панкреатита. В I группе животных (табл. 11) на фоне экспериментального панкреонекроза отмечалось увеличение всех параметров Fe2+-индуцированной хемилюминесценции: вспышки - в 1,4 раза, светосуммы - в 7,2 раза и спонтанной светимости - в 1,9 раза в период до 12 часов и дальнейший рост показателей.
Таблица 11
Показатели активности свободно-радикального окисления, некоторых ферментов, эндотоксикоза у экспериментальных животных (М±)
| Исследуемые параметры | Экспериментальный панкреонекроз | |||||
| I группа (n=20) | II группа (n=20) | Контроль (n=20) | ||||
| I1 (n=10) | I2 (n=10) | II1(n=10) | II2 (n=10) | III1 | III2 | |
| Вспышка (H), усл. ед. | 1,73±0,19* | 2,21±0,11* | 0,57±0,09^* | 0,22±0,08^* | 1,22±0,02 | 1,12±0,02 |
| Светосумма, усл.ед.мин | 5,23±0,27* | 6,43±0,81* | 1,35±0,17*^ | 0,95±0,11^* | 0,72±0,01 | 0,62±0,09 |
| Спонтанная светимость, усл. ед. | 0,59±0,07* | 0,77±0,25* | 0,36±0,04^ | 0,14±0,07^* | 0,31±0,04 | 0,27±0,09 |
| Латентный период, мин | 12,2±2,1* | 14,1±2,4* | 2,8±0,2^ | 2,1±0,2^ | 2,7±0,1 | 2,5±0,1 |
| Амилаза, МЕ/л | 6540±550* | 9530±550* | 1070±200*^ | 3610±200*^ | 1800±350 | 1600±250 |
| Липаза, МЕ/л | 35,1±2,7* | 41,1±2,1* | 25,2±1,9*^ | 19,2±0,9^ | 20,1±1,4 | 20,6±1,9 |
| Олигопептиды, мг/л | 0,34±0,01* | 0,42±0,01* | 0,11±0,008^ | 0,09±0,008^ | 0,12±0,009 | 0,11±0,012 |
| Лактат, моль/л | 12,6±1,1* | 15,4±2,2* | 4,2±0,3^ | 3,9±0,2*^ | 5,3±0,4 | 5,5±0,3 |
| АсАТ, МЕ/л | 210±24* | 270±20* | 150±25*^ | 110±15^ | 120±10 | 100±10 |
| КФК-МВ, МЕ/л | 240±22* | 290±30* | 55±5^ | 50±5^ | 50±5 | 55±5 |
Примечание:* - р <0,05 при сравнении с сравнении с контролем; ^ - рI-II <0,05 при сравнении между группами соответствующей подгруппы.
Во II группе, напротив, на фоне дефероксамина регистрировалось уменьшение значений всех изучаемых параметров: светосумма снизилась на 74%, вспышка и спонтанная светимость - на 67% и 39% по сравнению с показателями II подгруппы. Через сутки продолжалось ингибирование СРО - снижение исследуемых показателей на 85%, 90% и 81% соответственно. Таким образом, введение дефероксамина позволяло профилактировать активацию СРО путем исключения ионов Fe2+. Это позволяет собственной системе антиоксидантной защиты (СОД, каталаза, глутатион) справляться с избыточным количеством радикалов и не допускать продукции более активных метаболитов. При этом, введение дефероксамина позволило в 4 раза снизить концентрацию лактата в сыворотке крови экспериментальных животных за счет восстановления процессов аэробного гликолиза и нормализации функционирования цикла трикарбоновых кислот.
Предварительное введение дефероксамина позволило целенаправленно влиять на активность ряда ферментов, что, возможно, связано с устранением ряда патогенетических факторов: высокой проницаемости и сдавления сосудистой стенки, отека стромы железы и прогрессирования ишемии. В результате активность панкреатической амилазы в крови увеличилась в 3 раза, снижение активности липазы в 1,5 раза и АсАТ в 1,4 раза, что по всей видимости, связано с уменьшением цитотоксического влияния продуктов окислительного стресса (Fe2+, О2- и ОН- радикалов, Н2О2, лактата и др.) как на гепатоциты и панкреоциты, так и на эндотелий сосудов. Изменялись и показатели уровня креатинфосфокиназы (КФК-МВ), которые косвенно отражают степень деструкции клеточных мембран (в частности, клеток миокарда) и тяжесть эндотоксикоза у подопытных животных.
Исходно концентрация олигопептидов в I группе была достоверно выше, чем в контроле, что указывает на развитие эндотоксикоза при моделировании панкреонекроза. Введение дефероксамина позволило практически до нормы уменьшить концентрацию олигопептидов в плазме крови, что, по нашему мнению, подтверждает значимую роль свободного железа в развитии эндотоксикоза при развитии панкреонекроза.
Таким образом, результаты экспериментов указывают на активное участие ионов Fe2+ в инициации как СРО, так и эндотоксикоза при панкреонекрозе. Введение дефероксамина устраняло избыток Fe2+, что влияло на ряд патогенетических факторов, позволяя избежать активации процессов СРО и уменьшить выход ряда ферментов в плазму крови. Это подтверждалось снижением параметров Fe2+-индуцированной хемилюминесценции и уменьшением уровня олигопептидов в плазме крови. Не исключено, что предварительное введение дефероксамина позволило существенно уменьшить степень эндотоксикоза за счет инактивации железосодержащих ферментов бактерий (P. Singh, 2007), транслоцирующихся из кишечника.
Сравнительная эффективность использования дефероксамина
в программе интенсивной терапии острого панкреатита и панкреонекроза
Проведенные экспериментальные исследования и клинические данные показали, что у пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом, период развития критического состояния сопровождается нарушениями микроциркуляции с последующим внутрисосудистым гемолизом. В результате возникает избыток Fe2+, что подтверждается увеличением в плазме крови концентрации свободного гемоглобина, сывороточного железа, ферритина, насыщение железом трансферрина. Это потенцирует активацию СРО на фоне недостаточности ферментов антиоксидантной защиты, способствует накоплению цитотоксичных радикалов и нарастанию тяжести эндотоксикоза.
Учитывая, что концентрации сывороточного железа и ферритина имели тесную зависимость с тяжестью общего состояния, дефероксамин (на фоне традиционной терапии) у пациентов основной группы назначался внутримышечно в дозе, которая определялась с учетом исходного состояния: до 20 баллов - по 500 мг однократно в сутки, > 20 баллов – по 500 мг дважды в сутки. Длительность использования дефероксамина в программе интенсивной терапии определялась снижением уровня сывороточного железа до 10-12 мкмоль/л, ферритина до 20-30 мг/мл, насыщения железом трансферрина до 35-40%.
Анализируя данные табл. 12, можно сделать заключение о благоприятном влиянии дефероксамина на активность СРО, что выражается в снижении светосуммы и длительности латентного периода практически в 3 раза.
Таблица 12
Сравнительные результаты лечения пациентов с острым панкреатитом и панкреонекрозом на фоне традиционной терапии (группа сравнения) и на фоне дефероксамина (основная группа) (М± )
| Показатели | Группы исследования | ||
| Основная* (n=48) | Сравнения* (n=45) | р | |
| Сывороточное Fe, мкмоль/л | 11,1±1,5 | 54,5±3,5 | <0,05 |
| Свободный Нb крови, г/л | 0,12±0,03 | 1,3±0,1 | <0,001 |
| Свободный Hb мочи, г/л | 0,11±0,03 | 0,32±0,08 | <0,001 |
| насыщения Fe трансферрина, % | 37,1±4,5 | 64,5±5,2 | <0,05 |
| Ферритин, мкг/л | 66±8 | 56±3 | <0,05 |
| СОД, ед/мл | 444±42 | 764±58 | <0,05 |
| Каталаза, м.кат/л | 132±18 | 512±30 | <0,05 |
| Глутатион, ммоль/л | 1,4 ± 0,09 | 1,8 ± 0,1 | <0,05 |
| h, мин | 2,8±0,1 | 6,2±0,18 | <0,05 |
| r, мин | 5,1±0,4 | 15,7±0,2 | <0,05 |
| Светосумма, усл. ед. мин. | 6,1±0,5 | 29,3±5,3 | <0,05 |
| АД ср., мм рт. ст. | 82±7 | 72±8 | <0,05 |
| ЧСС, мин-1 | 70±6 | 118±6 | <0,05 |
| ЦВД, см вод. ст. | 6±2 | 6±1,5 | нз |
| ОЦК, л | 5,0±0,3 | 3,6±0,1 | <0,05 |
| МОК, л | 4,8±0,3 | 2,3±0,3 | <0,05 |
| СИ, л/мин·м2 | 4,2±0,3 | 2,8±0,2 | <0,05 |
| УИ, мл/м2 | 46,4±6,2 | 25,5±4,1 | <0,05 |
| УО, мл | 63,5±5,1 | 46,8±4,3 | <0,05 |
| ОПСС, дин·ссм-5 | 1210±28 | 606±32 | <0,05 |
| ВнКЖ, мл/кг | 106±12 | 140±24 | <0,05 |
| Дофамин, мкг/кг/мин | 2,5±0,5 | 18,5±2,5 | <0,001 |
| Лейкоциты, 109/л | 12,7±2,02 | 21,6±1,8 | <0,05 |
| Палочкоядерные нейтрофилы,% | 5,5±1,2 | 13,5±1,2 | <0,05 |
| Лимфоциты, % | 11,5±2,9 | 5,5±0,8 | <0,05 |
| ВНСММ эр., усл. ед. | 15,2±1,5 | 28,2±1,9 | <0,05 |
| ВНСММ пл., усл. ед. | 7,3±1,2 | 18,5±2,1 | <0,05 |
| Олигопептиды, мг/мл | 19,2±1,8 | 28,2±2,8 | <0,05 |
| ЛИИ, усл. ед. | 4,3±0,6 | 6,6±0,1 | <0,05 |
| Глюкоза, ммоль/л | 5,1±0,4 | 13,2±1,3 | <0,05 |
| Билирубин общий, ммоль/л | 8,1±1,6 | 126,7±4,4 | <0,001 |
| Амилаза крови, мкКат/л | 66,3±6,9 | 66,5±9,4 | нз |
| Амилаза мочи, мкКат/л | 810±40 | 1250±40 | <0,05 |
| АлАТ, мкКат/л | 35,5±5,5 | 287,5±25,5 | <0,001 |
| АсАТ, мкКат/л | 41,1±6,6 | 244,5±18,6 | <0,001 |
| Мочевина, ммоль/л | 7,4±0,6 | 16,5±3,9 | <0,05 |
| Креатинин, ммоль/л | 0,09±0,01 | 0,24±0,02 | <0,001 |
| Диагностических лапороскопий,% | 82% | 88% | -6%^ |
| Оперировано, % | 8,8% | 37,5% | -28,7%^ |
| Средний койко-день в ОРИТ | 8,5±1,5 | 14,5±2,5 | -6^ |
| Средний койко-день в клинике | 21,5±2,5 | 25,5±2,8 | -4^ |
| Летальность, % | 8,8% | 29,1% | -20,3%^ |
Примечание: * - показатели пациентов групп II-III через 3 суток интенсивной терапии; ^-разница в %.
Исключение ионов Fe2+ из реакций Фентона, Хабера-Вайса и Осипова позволяет обрывать механизм активации СРО и разветвления цепи реакций ПОЛ. В этих условиях ферменты антиоксидантной защиты включаются в устранение избытка супероксидного радикала (для СОД) и разложение перекиси водорода (для каталазы), что происходит на фоне существенного снижения их активности. Устранение избытка ферроионов, позволяет активировать физиологическую направленность СРО. Это достигается за счет целенаправленного расхода большого количества СОД и каталазы на инактивацию избытка первичных радикалов и исключается возможность для дальнейшей, неуправляемой активации процессов ПОЛ и синтеза более токсичных вторичных радикалов (гидроксильного).
Наблюдаемая к 3-м суткам у всех пациентов анемия является следствием не кровотечения, а внутрисосудистого гемолиза эритроцитов на фоне имеющейся гиповолемии, нарушенной микроциркуляции, метаболического ацидоза и гипоксии тканей. В основной группе «анемизация» не увеличивалась к 3-м суткам. При этом отмечалось прогрессивное и достоверное снижение концентрации сывороточного железа, ферритина, свободного гемоглобина и отсутствие последнего в моче к 3-м суткам, а в группе сравнения только к 5-6-м суткам. При этом, к 3-м суткам у пациентов основной группы нормализовалось насыщение трансферрина железом, что указывало на восстановление обмена железа с одновременным снижением интенсивности СРО. Снижение концентрации ферритина более чем на 50% от исходного уровня у всех пациентов основной группы, было связано с тем, что, ферритин, в условиях гипоксии и ацидоза двухвалентен и становится мишенью для дефероксамина.
На фоне введения дефероксамина у пациентов основной группы к 3-м суткам происходила нормализация исходно низких показателей гемодинамики - САД, ЦВД, ОЦК, МОК. Это позволяет утверждать о благоприятном влиянии дефероксамина на показатели центральной гемодинамики и микроциркуляции, в противоположность группы сравнения, где указанные расстройства сохранялись до 3-х суток и более. Гемодинамический эффект дефероксамина необходимо связывать с его положительным влиянием на обмен железа и на процессы СРО: снижение концентрации ферритина исключает его влияние на тонус сосудистой стенки, а снижение образования супероксидного радикала, позволяет избежать ингибирования катехоламиновых рецепторов (H. Macarthur, et al., 2000), синтеза пероксинитрита (Ю.А. Владимиров, 2002) и его отрицательного влияния на сосудистый тонус (S. Miki et al., 2005). Это, в свою очередь, обусловливает быстрое восстановление системной гемодинамики на фоне только волемической нагрузки, практически без участия вазопрессоров.
Использование в программе инфузионной терапии у пациентов группы сравнения растворов гидроксиэтилкрахмалов не имело достаточного эффекта, что выражалось в увеличении объема внеклеточной жидкости к 3-м суткам, но на фоне дефероксамина позволило купировать гиповолемию, уменьшить накопление жидкости во внеклеточном водном секторе. У пациентов основной группы удалось избежать как развития шока во время реперфузии, так и случаев развития плевритов на фоне внеклеточной гипергидратации, вероятно, вследствие улучшения микроциркуляции и снижения повреждения эндотелия в целом. Восстановление функции эндотелия косвенно подтверждается быстрой стабилизацией ОПСС в группе сравнения, что, по всей видимости, связано с деблокированием микроциркуляторного русла на уровне капилляров и исключения отрицательного влияния больших концентраций ферритина.
К 3-м суткам лечения в основной группе уменьшалось количество лейкоцитов, несмотря на реперфузию и поступление в кровоток большого количества токсинов за счет транслокации микрофлоры кишечника. При этом не увеличивался процент содержания нейтрофилов, что указывало на снижение выраженности системной воспалительной реакции. Другой показатель тяжести эндогенной интоксикации – ЛИИ также снижался в основной группе. Одновременно уменьшалась и тяжесть общего состояния больных, что можно интерпретировать в рамках адаптационных реакций как стабилизацию гемопоэза и отсутствие декомпенсации иммунных механизмов в условиях эндогенной интоксикации. Изменения изучаемых показателей свидетельствовали о снижении эндотоксемии у исследуемых больных к 3-м суткам интенсивной терапии.
Оценивая результаты лечения в основной группе, можно констатировать, что к 3-6-м суткам не регистрировалось сочетаний органных дисфункций. Отмечались лишь единичные случаи энцефалопатии, гепатопатии и делирия, а в период реперфузии на фоне терапии дефероксамином мультиорганная дисфункция регистрировалась гораздо реже, чем в группе сравнения, что во многом обусловило малое число летальных исходов в основной группе.
Включение дефероксамина, в программу интенсивной терапии у больных острым панкреатитом с целью снижения интенсивности СРО и уменьшения степени тяжести эндотоксикоза, позволило существенно снизить как тяжесть органных расстройств (в первую очередь, развитие панкреонекроза), так и частоту формирования ПОН, что способствовало снижению летальности на 20,3% при указанной патологии.
Сравнительная эффективность использования дефероксамина в программе интенсивной терапии отравлений уксусной кислотой
Объем терапии соответствовал группе сравнения, за исключением того, что всем пациентам в программу включался дефероксамин в дозе от 500 до 1000 мг в сутки с учетом исходной концентрации в крови свободного гемоглобина.
У пациентов обеих групп (табл. 13) нарушенные параметры обмена железа регистрировались в ранние сроки от момента травмы.
Таблица 13
Результаты лечения больных с отравлением уксусной кислотой при традиционной терапии (группа сравнения) и на фоне дефероксамина (основная группа) (М± )
| Показатели | Группы исследования | ||
| Основная (n=45) | Сравнения (n=28) | р | |
| Общий гемоглобин, г/л | 91,2±7,8* | 64,6±5,8* | <0,05 |
| Сывороточное Fe, мкм/л | 22,4±5,6* | 53,4±0,4* | <0,05 |
| Свободный Нb крови, г/л | 260±40* | 520±20* | <0,05 |
| Свободный Hb мочи, г/л | 450±60* | 1640±130* | <0,001 |
| % насыщения Fe трансферрина, | 43,5±4,2* | 56,6±2,1* | <0,05 |
| Ферритин, мкг/л | 140,5±13,5* | 740,5±70,5* | <0,001 |
| СОД, ед/мл | 46,3±8,2** | 533,1±48,8** | <0,001 |
| Каталаза, м.кат/л | 41,5±8,5** | 169,3±12,7** | <0,05 |
| Глутатион, ммоль/л | 0,91±0,04** | 0,72±0,044** | <0,05 |
| МДА, мкмоль/л | 51,2±8,2** | 94,5±6,8** | <0,05 |
| h, мин | 1,3±0,1* | 2,6±0,4* | <0,05 |
| r, мин | 1,88±0,09* | 16,9±0,9* | <0,05 |
| Светосумма, усл. ед. мин | 2,1±0,1* | 11,1±0,05* | <0,05 |
| АД ср., мм рт. ст. | 88±10* | 74±5* | <0,05 |
| ЧСС, мин-1 | 94±10* | 104±6* | нз |
| ЦВД, см вод. ст. | 8±2* | 6±2* | нз |
| ОЦК, л | 4,8±0,3* | 3,6±0,3** | <0,05 |
| МОК, л | 4,1±0,3* | 3,6±0,3** | <0,05 |
| СИ, л/мин·м2 | 3,7±0,2* | 3,7±0,2** | нз |
| УИ, мл/м2 | 45,4±5,5* | 35,4±2,2** | <0,05 |
| УО, мл | 65,5±5,5* | 55,5±5,8* | <0,05 |
| ОПСС, дин·ссм-5 | 1240±40* | 850±20* | <0,05 |
| ВнКЖ, мл/кг | 112±10** | 155±15** | <0,05 |
| Дофамин, мкг/кг/мин | 1,5±0,5* | 16,5±4,5* | <0,05 |
| Лейкоциты, 109/л | 14,4±2,8** | 16,2±2,2** | нз |
| Палочкоядерные нейтрофилы,% | 2,2±0,5** | 11,1±3,3** | <0,05 |
| Лимфоциты, % | 21,4±2,4** | 3,3±0,4** | <0,05 |
| ВНСММ эр., усл. ед. | 0,12±0,04** | 0,225±0,013** | <0,05 |
| ВНСММ пл., усл. ед. | 0,082±0,03** | 0,121±0,012** | <0,05 |
| Олигопептиды, мг/мл | 0,111±0,007** | 0,225±0,004** | <0,05 |
| ЛИИ, усл. ед. | 3,5±0,2** | 9,0±1,8** | <0,05 |
| Глюкоза, ммоль/л | 4,8±0,5* | 9,1±2,2* | <0,05 |
| Билирубин общий, ммоль/л | 26,5±5,5** | 112,5±12,8** | <0,05 |
| Амилаза крови, мкКат/л | 52,8±8,8** | 149,5±11,6** | <0,05 |
| Амилаза мочи, мкКат/л | 457±30** | 1260±85** | <0,05 |
| АлАТ, мкКат/л | 44,5±9,6** | 88,3±14,6** | <0,05 |
| АсАТ, мкКат/л | 34,3±6,6** | 66,1±9,8** | <0,05 |
| Мочевина, ммоль/л | 8,1±0,6** | 16,4±4,8** | <0,05 |
| Креатинин, ммоль/л | 0,119±0,04** | 0,45±0,12** | <0,05 |
| Средний койко-день в ОРИТ | 9,5±2,5 | 11,5±2,3 | <0,05 |
| Средний койко-день в стационаре | 19,5±2,5 | 23,2±2,6 | <0,05 |
| ОПН, % | 75%** | 90%** | -15%^ |
| Необходимость гемодиализа, % | 25%** | 75%** | -50%^ |
| Летальность, % | 38,4% | 46,1% | -7,7%^ |
Примечание: * - показатели пациентов через 24 часа; ** - через 72 часа от начала интенсивной терапии; ^- разница в процентах.
Через 24 часа в группе сравнения отмечалось прогрессивное снижение уровня общего гемоглобина, вплоть до анемии тяжелой степени, на фоне достаточно высоких концентраций сывороточного железа и ферритина. У пациентов основной группы, напротив, через сутки существенной анемии не отмечалось, уменьшалась концентрации сывороточного железа, ферритина, а также свободного гемоглобина, как в крови, так и в моче. При этом в основной группе через 24 часа снижалась интенсивность СРО (уменьшение интенсивности быстрой вспышки в 2 раза, светосуммы - в 5 раз, а латентного периода более чем в 8 раз против данных группы сравнения), что оценивалась как эффект совместной деятельности дефероксамина и эндогенных антиоксидантов.
Исходно высокая активность СОД и каталазы в основной группе, через 24 часа на фоне терапии дефероксамином сменялась снижением активности в 11 и 5 раз соответственно, против данных группы сравнения, что, очевидно, связано с устранением избытка ферроионов и сочеталось с двукратным снижением концентрации МДА в основной группе.
Со стороны центральной гемодинамики у пациентов основной группы через сутки на фоне вводимого дефероксамина отмечалось восполнение ОЦК, нормализация ЦВД, высокое САД, сопряженное с высокими значениями сердечных индексов. Показатель ОПСС колебался в интервале от 2110±40 дин·ссм-5 до 3120±110 дин·ссм-5. Но в группе сравнения регистрировалось снижение всех индексов, в том числе и ОПСС, что потребовало увеличения дозы вазопрессоров (до 12-15 мкг/кг/мин). На этом фоне отмечалось увеличение ВнКЖ, что объясняло несостоятельность центральной гемодинамики на фоне не восполненного ОЦК и синдрома «капиллярной утечки», что во многом связано с наличием в крови высоких концентраций сывороточного железа, свободного гемоглобина и ферритина.
Включение дефероксамина в программу терапии у всех пациентов основной группы уже через сутки сопровождалось хорошим клиническим эффектом (табл. 13). Это выражалось в снижении уровня лейкоцитоза, ядерного сдвига нейтрофилов влево, концентрации олигопептидов и ВСНММ на эритроцитах и в плазме.
На фоне терапии дефероксамином (основная группа) явления нефропатии купировались через сутки от начала интенсивной терапии. Напротив, у пациентов группы сравнения указанные изменения сохранялись до 3 суток. Следует отметить существенное снижение концентрации калия в плазме крови у пациентов основной группы уже к концу первых суток, что во многом было связано с купированием явлений гемолиза. Однако, к 3-м суткам концентрация калия у 75% пациентов (против 90% в группе сравнения) возрастала и прогрессировали симптомы тяжелой нефропатии, которые приводили к снижению диуреза и развитию острой почечной недостаточности, что потребовало проведения в 25% случаев гемодиализа, против 75% случаев в группе сравнения.
Выраженность гепатопатии на фоне терапии дефероксамином уменьшалась. Снижение активности АлАТ и АсАТ у пациентов основной группы было связано с блокированием поступающего при реперфузии несвязанного железа из кровотока, что ограничивало развитие некроза гепатоцитов. В конечном итоге отмечалось 4-кратное снижение концентрации билирубина и на 50% активности АлАТ и АсАТ, что было существенно ниже, чем у пациентов, не получавших дефероксамин. В группе сравнения сохранялся рост активности ферментов, что связано с изначально тяжелой травмой гепатоцитов и повторной их травматизацией в период реперфузии.
Учитывая выше изложенное, можно утверждать, что устранение свободного железа с помощью дефероксамина при тяжелых отравлениях уксусной кислотой позволяет блокировать в механизме развития у пациентов органных дисфункций ключевые звенья патогенеза только при определенной концентрации свободного железа в крови. По всей видимости, существует «запороговая» концентрация свободного железа, приводящая к необратимой несостоятельности функции железосвязывающих белков и к поражению печени, которая принимает на себя объем высвободившегося при гемолизе железа, что, конечном счете, обусловливает развитие гепатопатии и синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Однако включение дефероксамина в программу лечения отравлений уксусной кислотой положительно повлияло на формирование количества органных дисфункций. В основной группе сократилась на 50% частота развития пневмонии, на 25% энцефалопатии и острой сердечно-сосудистой недостаточности, на 40% нарушений в системе гемостаза, что повлияло на снижение летальности в этой группе больных. Частота развития нефропатии и гепатопатии существенно не уменьшилась, но тяжесть их течения была менее выражена, что подтверждается снижением общей летальности, которая уменьшилась на 7,7% по сравнению с данными группы пациентов, не получавших дефероксамин в программе интенсивной терапии.
ВЫВОДЫ
1. Критические состояния, возникающие у больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, сопровождаются нарушением обмена железа, что обусловлено расстройством микроциркуляции и последующим гемолизом, деструктивным процессом в поджелудочной железе на фоне пареза кишечника, и выражается в увеличении (в 3-7 раз при остром панкреатите и в десятки раз при отравлении уксусной кислотой) в плазме крови концентрации свободного гемоглобина, насыщения трансферрина железом (в 2-6 раз соответственно), ростом концентрации сывороточного железа (в 3-4 раза и в 4-6 раз) и ферритина (в 4-40 раз и в 15-40 раз).
2. При критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, нарушенный обмен железа способствует формированию синдрома полиорганной дисфункции, вследствие нарушений системной и регионарной гемодинамики, гипоперфузии органов с последующим стазом крови и внутрисосудистым гемолизом. При критических состояниях, обусловленных указанной патологией, присутствие в плазме крови высоких концентраций ферритина и свободного гемоглобина обусловливает развитие стойкой артериальной гипотензии, рефрактерной к введению вазопрессоров. Синдром капиллярной утечки и гипергидратация у пациентов с указанной патологией связаны с нарушенным обменом железа.
3. При критических состояниях, обусловленных острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой, активация свободно-радикального окисления возрастает в несколько раз (в зависимости от параметров) и является следствием нарушенного обмена железа, избытка его ионов, что приводит к функциональной недостаточности системы антиоксидантной защиты организма.
4. При экспериментальном панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой выявлена патогенетическую значимость нарушенного обмена железа в активации свободно-радикального окисления и эндотоксикоза, которые эффективно ингибируются на фоне введения дефероксамина.
5. Эффективность использования дефероксамина в программе интенсивной терапии больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой подтверждается положительным влиянием на функции центральной гемодинамики, уменьшением (в несколько раз) активности процессов свободно-радикального окисления и выраженности эндотоксикоза. При отравлении уксусной кислотой тяжелой степени использование дефероксамина носит дозозависимый эффект, зависящий от концентрации в крови свободного гемоглобина, сывороточного железа и ферритина.
6. Лабораторные критерии обмена железа (сывороточное железо, ферритин, насыщение трансферрина железом) у больных с острым панкреатитом и отравлением уксусной кислотой обладают низкой частотой ложноположительных результатов и умеренной прогностичностью положительных (94,1%, 96,7%, 93,8% соответственно), а также малой прогностичностью отрицательных. Сочетанное определение параметров обмена железа и показателей эндотоксикоза позволяет использовать их в более полной оценке тяжести критического состояния.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Тяжесть эндотоксикоза в раннем периоде у больных с острым панкреатитом, при панкреонекрозе и с отравлениями уксусной кислотой необходимо оценивать как с помощью маркеров системного воспалительного ответа и эндогенной интоксикации, так и с учетом нарушенного обмена железа. Учитывая, что концентрация свободно циркулирующего железа при остром панкреатите не превышает токсические пределы, доза дефероксамина не должна превышать 10-12 мг/кг массы тела. При отравлении уксусной кислотой средней степени тяжести доза дефероксамина не должна превышать 500 мг в сутки, а при тяжелой степени может достигать до 1000 мг в сутки и более.
2. Препарат показан в указанных дозах пациентам, у которых тяжесть состояния превышает 10-12 баллов по шкале APACHE II, присутствуют явления эндотоксикоза, свободный гемоглобин в крови и в моче > 0,15 г/л, сывороточное железо > 20-25 мкмоль/л, насыщение трансферрина железом > 40%. Повторное введение дефероксамина в указанной дозе возможно при наличие концентраций сывороточного железа более 10 мкмоль/л.
3. Учитывать параметры центральной гемодинамики (УО, МОК, СИ, ОПСС и ОЦК) у больных острым панкреатитом, при панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой необходимо в сочетании с нарушенным обменом железа.
4. При наличии низкого ОПСС использование больших доз вазопрессоров (более 10 мкг/кг/мин) для стабилизации гемодинамики возможно в сочетании их с дефероксамином, достаточной инфузионной нагрузкой, на фоне препаратов, улучшающих реологию крови. При высоких показателях ОПСС, необходимо использовать дефероксамин на фоне инфузионной терапии, но в сочетании с низкими дозами вазопрессоров (до 3 мкг/кг/мин) с целью улучшения почечного кровотока для выведения продуктов внутрисосудистого гемолиза.
5. У пациентов в критическом состоянии, развившемся на фоне острого панкреатита, при сформированном панкреонекрозе и отравлении уксусной кислотой, необходимо один раз в сутки проводить исследование активности процессов свободно-радикального окисления и состояния системы антиоксидантной защиты путем Fe2+-индуцированной хемилюминесценции плазмы крови.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Орлов Ю.П. Анализ лечебных мероприятий при смертельных отравлениях уксусной кислотой на этапе «скорой медицинской помощи» / Тонконог В.Г. // Токсикологический вестник. – 2003. - № 3. – С. 34 – 37.
- Орлов Ю.П. Показатели гемостаза при тяжелых отравлениях уксусной кислотой на фоне различных концентраций этанола в крови / Высококорский В.Е., Блауман С.И., Тонконог В.Г. // Токсикологический вестник. - 2003. - № 4. – С. 24 – 28.
- Орлов Ю.П. Роль ионизированного железа в генерации активных форм О2 в процессе перекисного окисления липидов и перспективы использования дефероксамина как ингибитора свободно-радикального окисления // Омский научный вестник. - 2005. - № 5, вып. 3.- С. 211-215.
- Орлов Ю.П. Влияние свободного гемоглобина на тяжесть нарушений сосудистой микроциркуляции и его роль при развитии критических состояний / Долгих В.Т. //Материалы третьей международной конференции «Болезни цивилизации в аспекте учения В.И. Вернадского». Москва, 10-12 октября 2005. - С. 265-267.
- Орлов Ю.П. Роль нарушений обмена железа в патогенезе эндотоксикоза при критических состояниях // Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных катастрофах. - Материалы Всероссийской научно-практической конференции. – Новокузнецк. – 2005. - С. 305-310.
- Орлов Ю.П. Роль сывороточного железа в активации процессов ПОЛ при развитии критических состояний / Долгих В.Т., Глущенко А.В., Притыкина Т.В., Ершов А.В. // Общая реаниматология. – 2006. – Т. II, № 3. – С. 18-22.
- Орлов Ю.П. Патология обмена железа при критических состояниях // Омский научный вестник. - 2006. - № 3, вып. 37. - С. 18-22.
- Орлов Ю.П. Дефероксамин в комплексе интенсивной терапии при тяжелых отравлениях уксусной кислотой / Долгих В.Т., Пилипенко П.Г., Притыкина Т. В., Ершов А.В. // Скорая медицинская помощь. – 2006. – Т. 7. - № 4. – С. 77-82.
- Орлов Ю.П. Корреляционная зависимость нарушенного обмена железа и его влияние на центральную гемодинамику и процессы липопероксидации при критических состояниях / Долгих В.Т. // Вестник Уральской медицинской академической науки. - 2006. - № 4. – С. 79-84.
- Орлов Ю.П. Нарушенный обмен железа как маркер тяжести состояния пациентов реанимационного профиля / Долгих В.Т., Притыкина Т. В., Ершов А.В. // Физиология человека. – 2007. –Т. 33, № 1. –С. 114-118.
- Орлов Ю.П. Метаболизм железа в биологических системах (биохимические, патофизиологические и клинические аспекты) / Долгих В.Т. // Биомедицинская химия. – 2007. – Том 53 (1). – С. 25-38.
- Орлов Ю.П. Ингибирование процессов липопероксидации с помощью десферала при экспериментальном панкреонекрозе / Ершов А.В. // Общая реаниматология. – 2007, Т. III. - № 4. – С. 106-109.
- Орлов Ю.П. Патогенез нарушений обмена железа при эндотоксикозе и его роль при септических состояниях // Политравма. – 2007. - № 4. – С. 42-47.
- Орлов Ю.П. Свободно-радикальное окисление и антиоксидантная терапия при критических состояниях / Долгих В.Т. // Вестник интенсивной терапии. – 2008. - № 1. – С. 73-74.
- Орлов Ю.П. Патогенез нарушений обмена железа и его роль при септических состояниях // Омский научный вестник. – 2008. -№ 1, (65), часть 2. – С. 75-80.
- Орлов Ю.П. Внутрисосудистый гемолиз эритроцитов в развитии органных дисфункций при критических состояниях // Общая реаниматология. – 2008. –Т. VI, № 2. – С. 88-94.
Методические рекомендации и учебные пособия
1. Орлов Ю.П. Отравления уксусной кислотой (патогенез, клиника, диагностика, неотложная помощь) /Лукач В.Н., Блауман С.И., Тонконог В.Г. // Методические рекомендации. - Омск: Изд-во ОмГМА, 2005. – 32 с.
2. Орлов Ю.П. Профилактика острого панкреатита и панкреонекроза /Долгих В.Т., Филиппов С.И., Максимишин С.В., Глущенко А.В., Доровских Г.Н., Ершов А.В. //Учебно-методические рекомендации. – Омск: Изд-во ОмГМА, 2005. – 22 с.
Патент
1. Орлов Ю.П. «Способ лечения острого деструктивного панкреонекроза» /Долгих В.Т., Ершов А.В. // Патент на изобретение № 2348404. - Приоритет изобретения 23 мая 2007 г. - Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений Российской Федерации от 10 марта 2009 г.
