Состояние нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности ритма сердца

На правах рукописи

ГЕРУС

АННА ЮРЬЕВНА

СОСТОЯНИЕ НЕЙРОВЕГЕТАТИВНОЙ РЕГУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА И ИХ РОДСТВЕННИКОВ НА ОСНОВЕ АНАЛИЗА ВАРИАБЕЛЬНОСТИ РИТМА СЕРДЦА

14.03.03 – патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Новосибирск – 2010

Работа выполнена в ГОУ ДПО Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Флейшман Арнольд Наумович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор. Николаев Юрий Алексеевич

доктор медицинских наук,

профессор Ковынев Игорь Борисович

Ведущая организация: Сибирский Государственный Медицинский университет (Томск)

Защита состоится «_____»_____________2010г. в _____часов на заседании Диссертационного совета Д 001.048.01 в Научном центре клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Российской академии медицинских наук по адресу 630117, г.Новосибирск, ул. Тимакова, 2, тел/факс 8 (383) 233-64-56

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научного центра клинической и экспериментальной медицины СО РАМН

Автореферат разослан «_____»________________20..... г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук Пальчикова Н.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Значительный рост заболеваемости сахарным диабетом позволяет сделать предположение о том, что к 2025 году количество больных на земном шаре достигнет 300 млн. человек (King H. et al., 1998). Уже сейчас сахарный диабет занимает третье место после сердечнососудистых и онкологических заболеваний. Доля сахарного диабета 2 типа среди всех форм составляет 85-90%. Уровень распространенности диабета типа 2 характеризуется как неинфекционная эпидемия. (Дедов И.И., Шестакова М.В. 2003, King H. et al 1998, Ealovega H.W. Tabaei B.P 2004,). Мировое сообщество приняло ряд нормативных актов, направленных на борьбу с этим заболеванием, которое зачастую имеет трагический исход (Аметов А.С., 1998, Балаболкин М.И., 2003, Дедов И.И., Шестакова М.В., 2003). Прогрессирующая заболеваемость во всем мире, ранняя инвалидизация и высокая смертность от осложнений ставят это заболевание в ранг важнейших медико-социальных и экономических проблем здравоохранения (Васюкова В.А., 1972; Балаболкин М.И., Гаврилюк Л.И., 1983; Анциферов М.Б. и др., 1995; Дедов И.И., 1998; Дедов И.И., Питеркова В.А., Болотская Л.Л. и др. 1998; Пархоменко А.Д., 1998; Балаболкин М.И. и др., 2000; Затейщиков Д.А., 2004; Юрченко Е.В., 2004).

В связи с латентным началом диабета 2 типа, стертостью клинической картины, у половины больных заболевание выявляется спустя 7-12 лет от его начала. (Harris M.I., Goldstein D.E., 1998; Ealovega H.W., Tabaei B.P., 2004) и при этом уже у каждого третьего обнаруживаются микро- и макрососудистые осложнения. (Harris S.B., Gittelsohn S., 1997; Harris M.I., Goldstein D.E., 1998). В 2005 году опубликованы результаты скрининга по распространенности сахарного диабета 2 типа жителей четырех административных регионов России. Было выявлено, что его истинная распространенность в 2 раза выше, чем регистрируемая (Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., 2005).

Разнообразные нейровегетативные нарушения при сахарном диабете описаны многими исследователями. Данные нарушения могут развиваться постепенно, исподволь или возникать остро в период декомпенсации заболевания. Наиболее частым проявлением нейровегетативных дисфункций является нарушение толерантности к физическим нагрузкам, синусовая тахикардия (Weiling W. et al., 1997), ортостатическая гипотензия (Hilsted J. et al., 1998), различные желудочно-кишечные и мочеполовые нарушения. В рамках диабетической энцефалопатии рассматриваются различные нарушение когнитивных функций: снижение памяти, замедление мышления, апатия, депрессия, астения (Котов С.В. и др. 2000). Данные вегетативные нарушения представляют интерес для исследователей в связи их многообразием и недостаточной изученностью. Длительное время для оценки вегетативной регуляции при различных патологических процессах, в том числе и при сахарном диабете, используется анализ нейровегетативного обеспечения - изучение вариабельности ритма сердца (ВРС) с использованием различных функциональных проб. Практически во всех методиках использовался только анализ статистических и спектральных показателей. Однако нормальный ритм сердца является одним из наиболее сложных физиологических процессов, наблюдаемых в природе, и описание этой сложности простыми цифрами и линейными уравнениями намного снижают информативность оценки вариабельности сердца. Поэтому последние 15-20 лет в анализе ВРС используются различные нелинейные показатели. Возрастает интерес клиницистов к нелинейной динамике, ветви науки, широко известной как «теория хаоса» (Goldberger A.L., 2005). Появившиеся новые методики анализа ВРС помогают решить проблемы нейровегетативного обеспечения у больных сахарным диабетом 2 типа. Объединяя клинические, спектральные, статистические и нелинейные показатели ВРС исследователь может выявить новые признаки имеющейся патологии и оценить прогноз развития какого-либо острого состояния, в том числе внезапной смерти.

Учитывая, что сахарный диабет 2 типа имеет генетическую предрасположенность и распространен среди ближайших родственников больных, представляется интересным поиск ВРС-маркеров данной патологии среди этой категории людей.

Распространенность сахарного диабета 2 типа, тяжелые медицинские последствия этого заболевания и его социальная значимость побудило нас к данному исследованию.

Цель исследования. Изучить особенности патогенеза нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности ритма сердца

Задачи исследования:

1. Изучить клинико-физиологические характеристики низкоэнергетических форм вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа.
2. Изучить особенности вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.
3. Разработать модель изменений вегетативного обеспечения организма на основе анализа показателей вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.

Научная новизна:

1. Впервые описаны типы изменений вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа, которые характеризуются различными вариантами волновой депрессии и исходно нормальными показателями вариабельности ритма сердца.
2. На основании клинических проявлений и показателей вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом типа 2 установлен полиморфизм признаков низкоамплитудного типа ВРС: депрессия VLF, LF и HF, депрессия LF и HF, относительное доминирование LF.
3. Показана связь уровня аппроксимированной энтропии (ApEn) вариабельности ритма сердца с величиной гликозилированного гемоглобина (HBA1c) – чем выше показатель ApEn, тем ниже уровень HBA1c у больных сахарным диабетом 2 типа.
4. У лиц молодого и среднего возраста с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа выявлены устойчивые типы вариабельности ритма сердца: доминирование HF или 10-ти секундных ритмов.
5. Установлена возрастная закономерность вегетативной дисфункции различного типа у людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету – в молодом возрасте появляется устойчивое доминирование дыхательных или 10-ти секундных ритмов (HF или LF), в зрелом возрасте выявляется постепенная депрессия сначала правой половины спектра, сменяющаяся тотальной волновой депрессией.
6. Предложена возрастная модель изменений вегетативного обеспечения организма у ближайших родственников больных сахарным диабетом типа 2 на основе возрастно-зависимой динамики нейровегетативных изменений вариабельности ритма сердца.

Научно-практическая значимость. На основе проведенных исследований разработаны методические рекомендации «Особенности вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа», которые расширяют понимание особенностей нейровегетативного обеспечения при сахарном диабете 2 типа и могут быть использованы для коррекции вегетативных расстройств при этом заболевании.

Результаты исследования включены в лекционные материалы для врачей-курсантов, обучаемых на кафедре эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО НГИУВ.

Предложенная методика внедрена в практику врачей-эндокринологов МЛПУ ГКБ №1 г. Новокузнецка и врачей-неврологов центра нейровегетативных нарушений «Нейромед» клиники НИИ КПГ ПЗ и СО РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

1. Вегетативные нарушения при сахарном диабете 2 типа по спектрально-кардиоритмическим оценкам вариабельности ритма сердца характеризуются низкой амплитудой спектральных показателей, сниженными показателями аппроксимированной энтропии и упрощенными фазовыми портретами.

2 Нелинейные характеристики вариабельности ритма сердца у пациентов с сахарным диабетом 2 типа сопряжены со степенью выраженности вегетативной депрессии.

3. Изменения вариабельности ритма сердца у людей, имеющих отягощенную наследственность по сахарному диабету 2 типа, сопряжены с нарушением вагусного равновесия или барорецепторной дисфункцией.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на V Всероссийском Симпозиуме с международным участием и III Школы-семинара «Медленные колебательные процессы в организме человека. Теоретические и прикладные аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине», (Новокузнецк, 15 - 18.05.2007), заседании Южно-Кузбасской ассоциации эндокринологов (Новокузнецк 25.04.2008.).

Публикации. По теме диссертации опубликованы 9 печатных работ, из них 2 в журнале, рекомендованном ВАК.

Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста. Состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов исследования, обсуждения и выводов, списка использованной литературы, включающего 139 источников, в том числе 97 отечественных и 42 зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 21 рисунком и 20 таблицами.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материал исследования

Исследование проводилось в 3 этапа (см. схему 1). В первый этап были включены 120 больных сахарным диабетом 2 типа. Во второй и третий этап вошли родственники первой и второй степени родства, т.е. лица с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа, всего 96 человек.

Из исследования исключались люди с нарушенным ритмом сердца, хронической сердечной недостаточностью, синдромом анемии, интоксикационным синдром различного происхождения, хронической почечной недостаточностью, кровоизлияниями на глазном дне, ишемиями нижних конечностей 3-4 степени, кетозами, кетоацидозами.

Группа больных сахарным диабетом 2 типа состояла из 95 женщин (79,2%) и 25 мужчин (20,8%), возраст от 35 до 73 лет. Исследуемые находились в стадии субкомпенсации или компенсации заболевания в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1998), длительностью от 8 месяцев до 20 лет, средняя продолжительность сахарного диабета - 13,7±3,6 лет. Пациенты получали различную сахароснижающую терапию. Таблетированные препараты принимали 74 человека (61,6%), чаще из пероральных препаратов рекомендовались бигуаниды и препараты сульфонилмочевины. Комбинированная сахароснижающая терапия (таблетированные препараты + инсулин продленного действия) применялась у 25 человек (20,8%) и монотерапия инсулином у 21 человека (17,5%).

111 человек (92,5%) имели избыточный вес или ожирение разной степени выраженности. Степень ожирения оценивалась по индексу массы тела (индексу Кетле). Классификация ожирения с учетом значения ИМТ (ВОЗ, 1997). ИМТ рассчитывался как отношение веса (кг) к росту (м2). Избыточная масса тела была зарегистрирована у 34 человек (30,6%). У 38 человек (34,2%) диагностировано ожирение I степени, ожирение II степени выявлено у 24 человек (21,6%) и ожирение III степени – у 15 человек – 13,5%.

На момент обследования все пациенты имели сосудистые осложнения. Дистальная нейропатия диагностирована у 105 обследуемых (87,5% случаев), диабетическая ретинопатия встречалась у 55 человек (45%), нефропатия в стадии протеинурии – у 78 человек (65%). Диабетическая макроангиопатия выявлена у 50 человек (41,6%). У 75% пациентов – 90 человек – ранее диагностирована гипертоническая болезнь. Для оценки артериальной гипертензии использовалась классификация ВОЗ/МОАГ 1999г. Среднее систолическое артериальное давление составляло 137,5±6,7мм рт. ст., среднее диастолическое артериальное давление – 100,4±3,2мм рт. ст. Из гипотензивных препаратов чаще применялись ингибиторы АПФ (эналаприл), диуретики (индапамид), реже - -блокаторы (бисопролол).

Схема дизайна исследовани

Цель исследования

Изучить особенности патогенеза нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом 2 типа и их родственников на основе анализа вариабельности ритма сердца

Задачи исследования

Изучить клинико-физиологические особенности низкоэнергетических форм вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа. Изучить особенности вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа. Разработать модель изменений вегетативного обеспечения на основе анализа спектральных и нелинейных показателей вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа.

Критерии отбора на исследование

включения: больные сахарным диабетом 2 типа любой продолжительности заболевания, обоего пола и любого возраста; ближайшие родственники больных

исключения: нарушенный ритм сердца; хроническая сердечная недостаточность, синдром анемии, интоксикационный синдром различного происхождения, хроническая почечная недостаточность, кровоизлияния на глазном дне, ишемия нижних конечностей 3-4 степени, кетозы, кетоацидозы

Нарушение липидного обмена (средний уровень холестерина 6,5±0,5 ммоль/л и уровень триглицеридов 2,33±0,2 ммоль/л) выявлено у 71 человека (59,2%), из них только 6 человек на момент исследования получали гиполипидемическую терапию.

Среди лиц с отягощенной наследственностью по диабету типа 2, обследованы 96 человек – 69 женщин и 27 мужчин. Средний возраст лиц мужского пола составил 41,8±2,7 лет (от 10 до 61 года), средний возраст женщин – 43,4±1,4 лет (от 16 до 62 лет). Чаще всего у них встречалась артериальная гипертензия 57 человек (59,4%). В 39,6% выявлены нарушения углеводного обмена – сахарный диабет 2 типа или нарушение толерантности к углеводам. Ожирение разной степени выраженности и дислипидемия диагностированы у 41 и 36 человек соответственно (42,7%, 37,5%). Выявленные клинико-биохимические изменения у лиц с отягощенной наследственностью по диабету сравнивались с показателями практически здоровых лиц (контрольная группа). В группу контроля включены лица не имеющие отягощенности по сахарному диабету 2 типа – всего 77 человек. Из них женщин 45 (средний возраст 43,7±11,8 лет), мужчин 20 (средний возраст 45,7±12,5 лет), детей 12 (средний возраст 12,5±1,04 лет).

Со всех исследуемых было взято информированное согласие на проведение исследования. Результаты исследования лиц моложе 17 лет были взяты из архива центра «Нейромед» НИИ КПГ и ПЗ СО РАМН.

Использованные методы исследования

Исследование ВРС проводилось с использованием 12-канального электрокардиографа «Нейрософт – полиспектр 8Е» с применением программного обеспечения фирмы «Нейрософт».

Изучение вариабельности кардиоритма проводилось в 5 этапов с использованием проб малой интенсивности. На каждом этапе осуществлялись короткие записи из 256-ти межсистолических интервалов. В качестве дополнительных сведений вносились данные об артериальном давлении на каждом этапе исследования. Исследование проходило в утреннее время (с 9 до 12 часов), в состоянии покоя. Общий объем анализируемой информации составлял 1280 кардиоинтервалов при каждом обследовании. В ходе визуального контроля регистрируемого сигнала устранялись артефакты физиологического или иного происхождения. Методика рекомендована решением комиссии Комитета по новой медицинской технике МЗ РФ (протокол № 4 от 11.04.2000) (Вестник аритмологии.-2001.-№24). Анализ первичных данных включал визуальный анализ кардиотахограммы, оценку временных показателей, частотных (VLF, LF и HF), энергетических, спектральных, нелинейных параметров, вейвлет-анализ Морле с использованием международных рекомендаций и опубликованных алгоритмов (Circulation, 1996). Использовались классификации ВРС и клинико-медленноволновых синдромов (Флейшман А.Н. 1999, 2002).

Среди нелинейных показателей ВРС оценивались фазовые портреты, детрентный флюктуационный анализ, аппроксимированная энтропия Пинкуса. Классификация нелинейных показателей ВРС включала типы фазовых портретов, показатель аппроксимированной энтропии и детрентного флюктуационного анализа (Флейшман А.Н. 2001).

Исследуемым также проводилась запись ЭЭГ с типовыми функциональными пробами («открыть глаза», «закрыть глаза», ритмическая фотостимуляция, гипервентиляция), которая регистрировалась на 18-ти канальном приборе «Neurofax» фирмы «Nihon Kohden».

Анкетирование включало в себя паспортные данные, антропометрические показатели (рост, вес, окружность талии, бедер), наличие сопутствующей патологии: (ожирение, нарушение углеводного обмена, гипертонической болезни, ИБС) и вегетативных нарушений (обмороки, непереносимость транспорта, снижение толерантности к стрессовым нагрузкам, наличие функциональных желудочно-кишечных расстройств, уровень артериального давления). Всем обследуемым, помимо общего осмотра, определяли уровень холестерина, триглицеридов в крови на биохимическом анализаторе «Specific basic» (Финляндия). Пациентам с сахарным диабетом 2 типа измеряли содержание гликозилированного гемоглобина в крови (быстрым ионообменным методом). Проводили осмотр глазного дна, оценивали суточную протеинурию. Определение суточной протеинурии проводили на фотоэлектрокалориметре по методике с сульфосалициловой кислотой. Диагноз дистальная полинейропатия выставляли на основе анализа субъективных проявлений (жалоб), клинических нарушений. Субъективные признаки полинейропатии выявляли с помощью шкалы Нейропатического Симптоматического Счёта (Young M.J. et al., 1993).

Обследуемым без сахарного диабета проводился глюкозотолерантный тест, осмотр невролога. При наличии клинических данных за периферическую нейропатию выполнялась электромиография на четырехканальном электромиографе производство «Нейрософт», г. Иваново, Россия. Объем исследований показан в таблице 1.

Таблица 1

Структура и объем исследования

Группа исследуемых	Манипуляции	% проведенных исследований
Больные сахарным диабетом 2 типа (n=120)	сбор анамнеза общий осмотр осмотр невролога осмотр окулиста исследование холестерина исследование ВРС исследование гликозилированного гемоглобина	100% 100% 100% 65% 67% 100% 31%
Лица с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа (n=96)	сбор анамнеза общий осмотр осмотр невролога измерение холестерина, триглицеридов измерение сахара крови, сахарная кривая запись ВРС ЭЭГ ЭМГ	100% 100% 100% 89% 74% 100% 60% 10%

В исследованиях ВРС, проведенных в 2000 году Клещеноговым С.А. и Флейшманом А.Н., было выявлено, что для статистического анализа спектральных данных целесообразно представлять амплитудные значения в форме десятичных логарифмов спектральной плотности мощности. Данная процедура позволяет привести спектральные показатели ВРС к нормальному (гауссову) статистическому распределению (Kalon K. et al., 1997) и применять более точные методы анализа. В данной работе также был использован способ «нормализующего преобразования» данных – логарифмирование по ведущему показателю – амплитуды (мощности) компонента VLF спектра ВРС (Сырцова Л.Е. и др. 2003).

Статистический анализ, построение графиков проводились с помощью лицензионной программы GraphPad Instat3 версия 3.06. Близкое к нормальному распределение подтверждено критерием Колмагорова-Смирнова. Сравнение средних величин количественных признаков с нормальным распределением вариационного ряда проводилось с помощью критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони на многочисленные сравнения в доверительном интервале более 95%, и непараметрическими критериями Крускола-Уоллиса (при сравнении более 2 групп) и критерием Манна-Уитни (при сравнении 2 групп). Межгрупповая разница по значению признака оценивалась по методу углового преобразования Фишера с поправкой Ейтса с использованием статистических таблиц.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Распространенность различных типов вариабельности ритма сердца в группе больных сахарным диабетом 2 типа

Анализ полученных исходных показателей очень низкочастотной составляющей (VLF) и дыхательных ритмов (HF) спектра ВРС у больных сахарным диабетом 2 типа, согласно энергетической классификации, позволил всех больных разделить на 4 группы: 1 группа –тотальная депрессия спектра ВРС – 64 человека или 53%. Из этой группы мы исключили «крайние» значения VLF, после чего в ней осталось 58 человек (48,3%). Далее типы ВРС распределились следующим образом: депрессия высокочастотной составляющей (HF) – 38 человек (32%), относительное доминирование LF – 8 (7%) и исходно нормативные показатели спектра ВРС – 10 больных (8%). Каждая из выделенных групп охарактеризована нами по клиническим, спектральным и нелинейным показателям (таблица 2). При статистическом сравнении спектральных показателей различных вариантов метаболического энергодефицита – тотальная депрессия спектра (1 группа), депрессия HF (2 группа) и относительное преобладание LF (3 группа) были выявлены некоторые особенности. С высокой степенью достоверности показатель спектра VLF отличался в группе 1, 2 и 3 (р<0,001). Показатель барорецепторной функции (LF) был низким у представителей групп 1,2,3, однако не отличался в группах 2 и 3. Анализируя парасимпатическую активность, нами было выявлено, что в 1 и 3 группе показатель HF был самым низким, что вполне закономерно, т.к. данные группы представляли собой крайне низкие, практически «нулевые» значения этого компонента, в то время как в группе с изолированной депрессией HF среднее значение было достоверно выше (0,72±0,1). Относительно более высокие показатели парасимпатической активности во 2 группе говорят о более высоком показателе метаболической компоненты - VLF 1,94±0,20 у этой категории лиц, что, несомненно, является более благоприятным с прогностической точки зрения видом вегетативных нарушений. Значения аппроксимированной энтропии зафиксированные нами были самыми низкими и не отличались в 1 и 3 группе, что косвенно указывает на тяжелые метаболические нарушения.

Таблица 2

Физиологическая характеристика выделенных групп (M±SD)

Показатель	Группа 1(n=58)	Группа 2(n=38)	Группа 3(n=8)	Группа 4(n=10)
VLF	1,13±0,2	1,94±0,2	1,22±0,2	2,01±0,2
LF	0,46±0,1	0,78±0,16	0,98±0,2	1,17±0,2
HF	0,28±0,08	0,72±0,1	0,5±0,1	1,38±0,19
DFA	0,95±0,1	0,96±0,01	0,96±0,01	0,83±0,2
ApEn	156,1±29,7	204,8±20,8	179±31,6	217,8±28,7
Фазовые портреты	упрощенный	упрощенно-хаотический	упрощенно-хаотический	хаотический
Реактивность	отсутствует	(+) 500-7	(+) на гипервентиля-цию	ареактивность на дыхание
Дислипидемия (%)	67,8	60,5	50	0
HBA1c (%)	8,5±0,6	8,2±0,9	7,32±0,1	7,1±0,4
Артериальная гипертензия (%)	86,2	63	75	20
Вид сахароснижаю-щей терапии	инсулинотера-пия комбинирован-ная терапия	таблетирован-ная или инсулинотер-апия	таблетирован-ные препараты	таблетирован-ные препараты
Вид гипотензивной терапии	-блокаторы+ IАПФ+ диуретики	-блокаторы	-блокаторы+ IАПФ	IАПФ

Примечание: VLF – очень низкочастотный компонент спектра ВРС

LF – низкочастотный компонент спектра ВРС

HF – высокочастотный компонент спектра ВРС

ApEn – аппроксимированная энтропия Пинкуса

DFA – детрентный флюктуационный анализ

Для того, чтобы дать полную клиническую характеристику выделенным нами четырем группам, мы сравнили их между собой по ведущим клинико-биохимическим показателям – значение гликозилированного гемоглобина, наличие дислипидемии в группах, вид сахароснижающей терапии и наличие осложнений – полинейропатии, ретинопатии и нефропатии (таблица 3).

Таблица 3

Сравнение групп 1 и 2, 1 и 3 по основным клинико-биохимическим показателям

показатель	1 / 2	р	1 / 3	р
HbA1C(%)	8,5±0,6/8,2±0,9	<0,01	8,5±0,6/7,32±0,1	<0,0001
Инсулинотерапия(%)	32,8/10,5	=0,01	32,8/0	=0,09
Дислипидемия (%)	67,8/60,5	=0,52	67,8/50	=0,43
Гипертензия (%)	90,6/63,1	=0,0015	90,6/75	=0,2
Нейропатия (%)	93,7/94,7	=1	93,7/87,5	=0,4
Нефропатия (%)	90,6/31,5	<0,0001	90,6/75	=0,2
Ретинопатия (%)	46,8/52,6	=0,68	46,8/50	=1

Здесь и далее сравнения проводились с использованием точного критерия Фишера.

Из таблицы видна достоверная разница между представителями с тотальной депрессией компонентов спектра ВРС и исследуемых с депрессией HF по ряду признаков – уровню гликозилированного гемоглобина, количеству эпизодов назначения инсулина, по числу гипертензии и нефропатии. 1 и 3 группа отличались между собой только показателями гликозилированного гемоглобина (8,5±0,6 против 7,32±0,1, <0,0001). Отсутствие значимой разницы в диабетических осложнениях, дислипидемии и гипертензии между группой с депрессией компонентов спектра ВРС и группой 3 связано с тем, что группа с относительным доминированием 10-ти секундных ритмов произошла из первой группы, поэтому сходство по клинико-биохимическим характеристикам скорее ожидаемо. Однако следует отметить, что в группе 3 в качестве коррекции углеводного обмена инсулинотерапия не использовалась вовсе. Но из-за своей немногочисленности мы не получили значимого показателя р (р=0,09).

В следующей таблице 4 по тем же показателям проведено сравнение групп 1 и 4, 3 и 4.

Таблица 4

Сравнение групп 1 и 4, 1 и 3 по основным клинико-биохимическим показателям

показатель	1 / 4	р	3 / 4	р
HbA1C(%)	8,5±0,6/7,1±0,4	<0,01	7,32±0,1/7,1±0,4	<0,05
Инсулинотерапия(%)	32,8/0	=0,11	0/0	(-)
Дислипидемия (%)	67,8/0	=0,03	50/0	=0,1
Гипертензия (%)	90,6/20	<0,0001	75/20	=0,01
Нейропатия (%)	93,7/20	<0,0001	87,5/20	=0,01
Нефропатия (%)	90,6/20	<0,0001	75/20	=0,05
Ретинопатия (%)	46,8/10	<0,0001	50/10	=0,02

Наиболее яркие клинико-биохимические отличия нами были встречены в группах 1 и 4. Отметим, данные, выделенные нами группы, являются своего рода «полярными» - тотальная депрессия всех компонентов спектра ВРС, низкие показатели аппроксимированной энтропии и тяжелые метаболические нарушения в первом случае и нормальная мощность компонентов спектра, нормативное значение аппроксимированной энтропии с невыраженными клинико-биохимическими нарушениями во втором случае. Группа с исходно нормальной мощностью компонентов ВРС (4 группа) отличалась меньшими показателями гликозилированного гемоглобина (7,1±0,4% против 8,5±0,6% р<0,01 ), более меньшим процентом диабетических осложнений, гипертензии и дислипидемии.

Более высоким показателем гликозилированного гемоглобина (7,32±0,1), частой встречаемостью гипертензии, нейропатии и ретинопатии отличалась группа 3 от 4. Отсутствие по инсулинотерапии провести невозможно из-за нулевых значений в обеих группах.

Группа 2 от 4 отличалась более высоким показателем гликозилированного гемоглобина, частой встречаемостью дислипидемии, гипертензии и некоторых диабетических осложнений – нефропатии, ретинопатии. Отличия между группами с депрессией HF и относительным доминированием LF по клинико-биохимическим показателям оказались менее выражены. Данные группы отличались только по показателю гликозилированного гемоглобина (р=0,008)и по количеству эпизодов нейропатии (р=0,04) (таблица 5).

Таблица 5

Сравнение групп 2 и 4, 2 и 3 по основным клинико-биохимическим показателям

показатель	2 / 4	р	2 / 3	р
HbA1C(%)	8,2±0,9/7,1±0,4	<0,0005	8,2±0,9/7,32±0,1	=0,008
Инсулинотерапия(%)	10,5/0	=0,5	10,5/0	=1
Дислипидемия (%)	60,5/0	=0,02	60,5/50	=1
Гипертензия (%)	63,1/20	<0,0001	63,1/75	=0,4
Нейропатия (%)	94,7/20	=0,7	94,7/87,5	=0,04
Нефропатия (%)	31,5/20	=0,02	31,5/75	=0,69
Ретинопатия (%)	52,6/10	=0,0007	52,6/50	=0,7

Анализ результатов проведенного исследования позволил выделить у больных сахарным диабетом 2 типа четыре клинико-медленноволновых взаимоотношения, каждое из которых имеет особенности клинических проявлений, лабораторных показателей углеводного и липидного обменов, характерные спектральные, статистические и нелинейные показатели и различную реактивность на проведение функциональных проб малой интенсивности:

Энергодефицитный тип 1 (тотальная депрессия компонентов спектра) - депрессия компонентов спектра ВРС: VLF 1,13±0,2; LF 0,46±0,1; HF 0,28±0,08. Уровень ApEn 156,1±29,7. Упрощенные фазовые портреты. Ареактивность на функциональные пробы. Любая длительность заболевания. Предварительная декомпенсация сахарного диабета, проявляющаяся высоким уровнем гликозилированного гемоглобина (8,5±0,6%). Для коррекции углеводного обмена инсулинотерапия используется у 32,8% больных. Тяжелая полинейропатия – дистальная с появлением парестезий, жжения, онемения и болей в нижних и верхних конечностях. - 93,7% случаев (НСС индекс 7-11 баллов). Дислипидемия у 67,8% больных. Гипертоническая болезнь характерна для 90,6% человек. Повышение АД сопровождается тахикардиальным синдромом, резистентная к лечению основными группами препаратов.

Энергодефицитный тип 2 (депрессия HF) - Доминирование околоминутных ритмов VLF 1,92±0,2. Депрессия HF 0,78±0,16 и LF 0,72±0,10. Сохранение реакции на стресс- нагрузку. ApEn 204,8±20,8, упрощенно-хаотический тип фазовых портретов. Показатель гликзилированного гемоглобина составляет 8,2±0,9%, что говорит о предыдущей декомпенсации сахарного диабета 2 типа. Нормогликемия, как правило, достигается назначением пероральных сахароснижающих средств, в комбинации препаратов сульфонилмочевины и бигуанидов. Инсулинотерапия назначается 10% больным. Диабетические осложнения выражены умерено. Полинейропатия регистрируется в 95% случаях. Нефропатия и ретинопатия встречается у 31,5% и 52,6% соответственно. Артериальная гипертензия диагностируется у 63% больных. Нормотония достигнута назначением гипотензивных препаратов – ингибиторов АПФ, диуретиков, -блокаторов. Уровень холестерина и триглицеридов в крови повышен в 60% случаев.

Энергодефицитный тип с барорецепторной дисфункцией - низкие значения VLF (1,22±0,2)и HF (0,5±0,1), относительное доминирование LF (0,98±0,26). Показатели ApEn на нижней границе нормы 179±31,6. Сохранение реакции на пробу с углубленным дыханием компонента LF. Упрощенно-хаотический или упрощенно-циклический тип фазовых портретов. Незначительно повышенный показатель гликозилированного гемоглобина (7,32±0,1%). Дислипидемия регистрируется у 50% больных. Определяется клинически выраженная полинейропатия у 87,5%. Гипертоническая болезнь с тахикардиальным синдромом и резистентная к лечению основными группами гипотензивных средств выявляется у 75% больных. Нефропатия в стадии протеинурии выявляется у 75% пациентов.

Исходно нормальное соотношение компонентов спектра ВРС - Нормальные значения спектральных показателей – VLF 2,01±0,2; LF 1,17±0,2 и HF 1,38±0,19. Нормальный показатель аппроксимированной энтропии – 217,8±28,7. DFA 0,83±0,2 Отсутствие или недостаточная реакция на проведение функциональных проб малой интенсивность («500-7», углубленное дыхание). Показатель гликозилированного гемоглобина составляет 7,1±0,4%. Компенсация углеводного обмена достигнута назначением пероральных сахароснижающих препаратов. Имеют место осложнения сахарного диабета. Нейропатия и нефропатия 20%, ретинопатия 10% случаев. Гипертензия выявляется у 20% больных. Гипотензивная терапия проводится двумя группами препаратов – ингибиторами АПФ, диуретиками.

В нашем исследовании при анализе нелинейных показателей, в некоторых случаях, было выявлено несоответствие между уровнем ApEn и спектральными показателями ВРС. Так как более низкие показатели аппроксимированной энтропии предполагают более высокую вероятность и предсказуемость процессов и коррелируют с энергетическим уровнем колебаний, то следующим этапом нашего исследования стало выявление закономерности между уровнем ApEn и показателем компенсации углеводного обмена – гликозилированным гемоглобином. Так как гликозилированный гемоглобин был исследован 37 больным диабетом 2 типа с косвенными признаками энергодефицита, то в зависимости от нормального или сниженного уровня аппроксимированной энтропии они были поделены на 2 группы. В таблице 6 представлено сравнение уровня гликозилированного гемоглобина в крови у обследуемых лиц с нормальным и низким показателями ApEn.

Таблица 6

Клиническое сравнение группы с нормальным уровнем ApEn (180-210) (1 группа) и низким уровнями ApEn (2 группа)

Показатель	1 группа (n=20)	2 группа (n=17)	р
Гликозилированный гемоглобин (HBА1c %)	6,97±0,8	9,13±1,2	<0,001

Нами выявлено, что при нормативном значении ApEn уровень HBА1c был ниже, в то время как более низкому показателю ApEn соответствовали более высокие цифры HBА1c. Следует отметить, что спектральные показатели оставались низкими при любом уровне HBА1c и, как правило, характеризовали скорее группу в целом, нежели чем определяли прогноз течения заболевания и развития осложнений у конкретного больного.

Ниже приводится сила корреляционной связи между двумя профилями признаков – показателем аппроксимированной энтропии и гликозилированного гемоглобина в выборках с использованием метода корреляции Пирсона (рис.1).

Рис. 1. Установление корреляционной связи между уровнем ApEn и HBА1c

Ось Х – показатель аппрксимированной энтропии, ось Y показатель гликозилированного гемоглобина.

r=-0,7 (r крит < r эмнирич) p<0,05

Статистически выявлена отрицательная средняя корреляционная связь (коэффициент корреляции Пирсона r = - 0,7) между уровнем аппроксимированной энтропии и гликозилированным гемоглобином, что подтверждает наличие обратной зависимости между данными показателями.

Таким образом, с использованием данной методики, включающей в себя оценку спектральных, нелинейных показателей и реакцию на проведение функциональных проб малой интенсивности нами впервые был выявлен полиморфизм депрессии вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа.

Особенность нейровегетативного обеспечения у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа

С целью определения нейровегетативных факторов риска возникновения сахарного диабета 2 типа среди людей с отягощенной наследственностью по этому заболеванию проанализированы данные ВРС и параклинические показатели 66 человек, т.е. из 96 исследуемых исключены лица, с диагностированным сахарный диабет 2 типа. С использованием известных классификаций типологии ВРС получено 3 типа спектра ВРС в данной группе: депрессия парасимпатической активности – 32 человека (48%), устойчивое доминирование на всех этапах парасимпатической активности - 17 обследуемых (26%) и устойчивая барорецепторная дисфункция в виде доминирования 10-ти секундных ритмов также у 17 (26%). При сравнении группы с преобладанием парасимпатической активности с группой контроля выявлены некоторые особенности. Обращало на себя внимание устойчивое частотное доминирование HF и высокая амплитуда околоминутных ритмов, которые не наблюдалось у практически здоровых людей. При проведении проб малой интенсивности амплитуда этих компонентов спектра ВРС превышала исходную в 2 раза. В этой группе чаще встречались патология желудочно-кишечного тракта, дизавтономия, нарушение толерантности к углеводам. В 5 случаев диагностирована дистальная нейропатия, доказанная клинически, неврологически и инструментально (таблица 7).

Таблица 7

Сравнительная оценка спектральных и клинических показателей в первой группе, по сравнению с группой контроля

Показатель	n=17 (исследуемая группа)	n=17 (контроль)
Возраст (лет)	33,8±9,8	36,4±12,9
Пол (м/ж)	4/13	4/13
ИМТ кг/м2	27,5±7,6	24,0±1,7
Дислипидемия	3	1
Патология ЖКТ*	8	1
Частота пульса (уд. в мин.)	66±8,3	78±4,5
НТГ	3	0
Нейропатия	5	0
VLF (ед.) *	2,02±0,31	1,98±0,1
LF (ед.) #	1,64±0,40	1,37±0,2
HF (ед.) **	1,78±0,4	1,42±0,24
Реакция на пробы	гиперреактивная	нормальная
DFA#	0,63±0,1	0,7±0,04
ApEn**	225,5±5,7	209,2±18,4
ЭЭГ	дисфункция медиобазальных отделов висков, тета-активность

Примечание 1. АД – артериальное давление

ИМТ – индекс массы тела

НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

VLF – очень низкочастотный компонент спектра ВРС

LF – низкочастотный компонент спектра ВРС

HF – высокочастотный компонент спектра ВРС

ApEn – аппроксимированная энтропия Пинкуса

DFA – детрентный флюктуационный анализ

Примечание 2. *р<0,05, # р=0,01, ** р<0,001

В группу обследованных с доминированием LF вошли 17 человек среднего возраста 33,16±3.67 лет. Характеристика группы указана в таблице 5. В этой группе были указания на частую встречаемость сердечно-сосудистой патологии и смертности у ближайших родственников. Характерной клинической особенностью группы с доминированием 10-ти секундных ритмов является нарастание, по сравнению с группой контроля, числа исследуемых лиц, имеющих нарушения регуляции артериального давления (70,5% против 18,7%). У молодых мужчин дисфункция барорецепции вела к повышению артериального давления и рассматривалась в структуре артериальной гипертензии, в то время как у исследуемых молодых женщин клинически чаще доминировала гипотония. В случае артериальной гипертензии гипотензивная терапия, как правило, включала три или более группы лекарственных средств, чаще максимальными или субмаксимальными дозами. Из гипотензивных препаратов, с учетом появления тахикардии, чаще применялись -блокаторы. Нормальный вес встречался у 4-х человек. Нарастало количество исследуемых, имеющих ожирение 2 и 3 степени. По характеру перераспределения жировой клетчатки ожирение носило абдоминальный тип. По сравнению с группой контроля также имелись нарушения липидного и углеводного обменов.

В спектральных характеристиках ВРС представителей второй группы, по сравнению с группой контроля, выявлено доминирование LF от 1,18 до 1,98 с низким уровнем парасимпатической активности 0,3 – 1,5. Реакция на функциональные пробы была сохранена. Фазовые портреты на всех этапах исследования были хаотическими или хаотически-циклическими. На электроэнцефалограммах у исследуемых второй группы отмечались срединностволовая дисфункция и ирритация (таблица 8).

Таблица 8

Характеристика группы с доминированием LF

Показатель	n=17 (исследуемая группа)	n=17 (контроль)
Возраст (лет)	38,2±17,3	36,4±12,9
Пол (м/ж)	5/12	4/13
ИМТ (кг/м2) #	31,12±1,26	24,0±1,7
Дислипидемия*	7	1
НТГ	2	0
Частота пульса (уд. в минуту)	88±3,4	78±4,5
VLF (ед.)	2,03±0,4	1,98±0,2
LF (ед.)*	1,58±0,2	1,37±0,24
HF (ед.)*	1,17±0,3	1,42±0,2
Реакция на пробы	гиперреактивная	нормальная
DFA	0,9±0,07	0,7±0,04
ApEn*	194,4±19,6	209,2±18,4
ЭЭГ	срединностволовая дисфункция, ирритация

Примечание: *р<0,05 # р<0,0001

Самой многочисленной стала группа с депрессией парасимпатической активности. Средний уровень HF составил 0,3±0,1 ед. Клинико-медленноволновая и клиническая характеристика 3 группы показана в таблице 6. Большинство исследуемых жаловались на выраженную слабость, снижение работоспособности, плохое настроение, боли или жжение в нижних конечностях, возникающих в покое или ночью. У двоих были указания на ранние сосудистые события. Это были мужчины в возрасте 37 и 42 года (таблица 9).

Таблица 9

Характеристика группы с депрессией парасимпатической активности

Показатель	n=32 (исследуемая группа)	n=20 (контроль)
Возраст (лет)	44,3±8,7	44,6±11
Пол (м/ж)	8/25	6/14
ИМТ (кг/м2) #	32,3±2,1	25,6±4,1
Дислипидемия	9	4
Ранние сосудистые события	3	0
Гипертония*	16	3
Частота пульса (уд в минуту ) #	100±7,8	78±4,5
НТГ*	7	0
Нейропатия*	5	0
VLF (ед.) #	1,57±0,3	2,23±0,3
LF (ед.) #	0,78±0,4	1,38±0,2
HF (ед.) #	0,3±0,09	1,4±0,2
Реакция на пробы	ареактивный характер на стресснагрузку, сохранение реактивности LF на дыхание	нормальная реакция
DFA#	0,93±0,19	0,64±0,1
ApEn#	180,4±31	222,4±13

Примечание: # р<0,0001,* р<0,05

Дистальная нейропатия при отсутствии нарушения толерантности к углеводам наблюдалась у 6 человек. Выявлена депрессия всех компонентов спектра (VLF, LF и HF). Их уровень был достоверно ниже, чем в группе контроля. Подобная спектральная депрессия была описана как косвенный признак метаболического энергодефицита (Флейшман А. Н. 1999). Она подтверждает волновой энергодефицит и низкие показатели аппроксимированной энтропии (160 при норме 180-210). Учитывая относительную симпатикотонию (доминирование левой половины спектра), уровень DFA в этой группе регистрировался выше единицы. Реакция на проведение функциональных проб малой интенсивности отсутствовала. Тип фазовых портретов чаще был упрощенно-хаотическим на всех этапах обследования.

Т.о. при изучении особенности вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа нами выявлены следующие типы ВРС:

- устойчивая дисфункция барорецепции с доминированием LF;

- устойчивое доминирование HF;

- депрессия HF.

Возрастно-зависимые клинико-физиологические нейро-вегетативные изменения у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа

На третьем этапе нашего исследования для поиска возрастно-зависимых клинико-физиологических нейро-вегетативных изменения у ближайших родственников больных, рассмотрены все 96 исследуемых, которые были поделены на четыре возрастные группы. Первая группа 10-16 лет – 6 человек, вторая группа 17-30 лет – 18 человек, третья группа 31-50 лет – 45 и старше 51 года – четвертая – 27. Каждая из групп имела свои антропометрические особенности. Индекс массы тела (ИМТ) представителей второй группы соответствовал норме и был 23,9±0,9 кг/м2. В этой группе у двоих обследуемых этой группы имелось ожирение 1 степени, а избыточный вес - у 3. В третьей группе индекс массы тела был выше, чем в первой группе и составил 31,2±1,01 кг/м2. Избыточный вес диагностирован у 10 человек, ожирение I степени у 12, II – у 8, III у 2 человек. В четвертой группе ИМТ составил 29,8±1,1кг/м2. В 81% случаев имелись ожирение или избыточный вес. Ожирение III степени диагностировано у 6 человек, II степени у 2, а I степени у 8.

Наличие или отсутствие ожирения у детей оценивалось с использованием центельных таблиц. Ожирение 1 степени выявлено у 1 ребенка.

Повышение артериального давления во 2 группе носило эпизодический характер, не требовало приема специальных гипотензивных средств и встречалось у 5 человек. Гипотония выявлена у 7-х. В третьей и четвертой группах стойкое повышение артериального давления выявлено в 34 и 23 случаях соответственно. Следует отметить, что в четвертой группе гипотензивная терапия состояла не менее чем из трех групп препаратов в субмаксимальных или максимальных дозах. Основными группами гипотензивных средств были диуретики, -блокаторы и ингибиторы АПФ. Нарушение углеводного обмена (сахарный диабет, нарушение толерантности к углеводам) встречались в 1,2 и 3 группах. Во 2-ой группе только у одного человека выявлено нарушение толерантности к углеводам (НТГ). В 3-ей группе сахарный диабет 2 типа и НТГ диагностирован у 9 человек. В четвертой группе сахарный диабет 2 типа выявлен у 15, а нарушение толерантности к углеводам у 4.

Повышение уровня холестерина и триглицеридов также выявлено во 2, 3, 4 группах. В 11,1% случаев – у 2 человек дислипидемия встречалась во второй группе; у 20 (44,4%) в третьей и у 14 - (51,8%) в четвертой (таблица 10).

Таблица 10

Сравнение клинических показателей возрастных групп, лиц с отягощенной наследственностью по диабету типа 2

Показатель	1 группа (n=6)	2-я группа (n=18)	3-я группа (n=45)	4-я группа (n=27)
Артериальная гипертензия	0	0	34 (75,5%)	23 (85,2%)
Артериальная гипотония	0	7 (38,8%)	5 (11,1%)	0
Сахарный диабет 2 типа	0	0	9 (20%)	15 (55,5%)
НТГ	0	1 (5,5%)	9 (20%)	4 (14,8%)
Дислипидемия	0	2 (11,1%)	20 (44,4%)	14 (51,8%)

При исследовании ВРС в выборке были выявлены следующие патофизиологические изменения: устойчивое доминирование барорецепторной дисфункции (преобладание LF), устойчивая парасимпатическая направленность (доминирование HF), устойчивая депрессия HF и LF, или тотальная депрессия всех компонентов спектра. Характерные спектральные изменения носили устойчивый характер, т.е. при проведении типовых проб менялись только амплитуды LF и HF, а не частота (рис. 2).

1-ая возрастная группа (10-16 лет) 2-ая возрастная группа (17-30 лет)

3-я возрастная группа (31-50 лет) 4-ая возрастная группа (старше 51 года)

Рис. 2. Мощность компонентов спектра ВРС в исследуемых возрастных группах по сравнению с группами контроля

Характерное повышение тонуса парасимпатического отдела автономной нервной системы и «церебрализация» регуляторных функций имело место как в первой группе, так и в группе контроля. Также, обращало внимание значительное повышение амплитуд HF и VLF и устойчивое частотное доминирование дыхательных ритмов, по сравнению с группой контроля. Кроме того, имело место многократное повышение амплитуды HF на стимуляционную пробу - пробу с углубленным дыханием. В этой группе не было представителей, имеющих гипертоническую болезнь или нарушения углеводного обмена.

Во второй группе, состоявшей из 18 человек среднего возраста 24,8±1,5лет, барорецепторная дисфункция выявлена у 10, а устойчивая парасимпатикотония обнаружена в 7 случаях. Реакция на функциональные пробы у представителей этой группы, в большинстве случаев, носила гиперадаптивный характер. Тип фазовых портретов при барорецепторной дисфункции был хаотическим. При стойкой парасимпатической направленности фазовые портреты были преимущественно циклически-хаотическими. Средний уровень ApEn составил 220,7±11,9. При барорецепторной дисфункции – ApEn 218±14,3, при ваготонии - ApEn 226,0±4,7.

В третьей, самой многочисленной группе, состоящей из людей среднего трудоспособного возраста (41,6±5,9 лет), выявлены следующие патофизиологические типы. У 18 человек (40%) имелись косвенные признаки метаболического энергодефицита – тотальная депрессия спектра. Депрессия HF и LF встречалась у 14 исследуемых (31%). Устойчивая парасимпатикотония и устойчивое преобладание барорецепторной дисфункции зафиксированы соответственно у 8 (18%) и 5 человек (11%). Реакция на проведение функциональных проб малой интенсивности преимущественно отсутствовала как при тотальной депрессии спектра, так и при депрессии 10-ти секундных и дыхательных ритмов. Тип фазовых портретов был упрощенным или урощенно-хаотическим, независимо от этапа исследования. Уровень ApEn при энергодефиците составил 162,8±15,5. При барорецепторной дисфункции и при парасимпатической активности реакция на проведение функциональных проб отсутствовала, а тип фазовых портретов был преимущественно хаотическим. Уровень ApEn фиксировался в нормативных значениях.

В последней, четвертой группе, куда входили исследуемые старше 51 года (всего 27 человек) тотальная депрессия спектра ВРС выявлена у 17 человек. Уровень VLF, LF и HF были крайне низкими, а реакция на пробы отсутствовала. У 5-х человек имелись низкие показатели LF и HF – т.е. депрессия правой половины спектра, что укладывается в понятие энергодефицит, у троих человек отмечалась барорецепторная дисфункция и у двоих - парасимпатикотония. Фазовые портреты были упрощенными у лиц с депрессией правой половины или всех компонентов спектра ВРС. Хаотический тип встречался при устойчивом доминировании LF или HF. Реакция на функциональные пробы, независимо от типа ВРС, отсутствовала. Средний уровень аппроксимированной энтропии при косвенных признаках метаболического энергодефицита, составил 134±11,2. При депрессии только правой половины он был несколько выше - 146±8,4. При доминировании 10-ти секундных или дыхательных ритмов среднее значение ApEn составило 186±10,8.

При изучении особенностей ВРС у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа нами предложена возрастная модель развития заболевания (рис. 3). В основу легла онтогенетическая модель развития автономной нервной системы разработанная Флейшманом А.Н. в 1997 году. Найденные нами ВРС-признаки имеют четкую возрастную закономерность. В юном возрасте доминируют гиперадаптивные процессы, в то время как в зрелом появляется волновой коллапс. Тотальная депрессия или депрессия правой половины спектра ВРС является косвенным показателем метаболического энергодефицита (Флейшман А.Н. 1994) и совпадает с растущим количеством эпизодов сахарного диабета 2 типа от группы к группе.

Рис. 3. Нелинейная модель возрастных изменений показателей ВРС в норме (показано пунктирной линией) и у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа (показано прямой линией).

ось Х – возраст в годах

ось Y - мощность спектра HF и LF (мсек2 /Гц*100)

ВЫВОДЫ:

1. При сахарном диабете 2 типа выделены 4 патофизиологических ВРС-типа, проявляющихся в виде тотальной депрессии компонентов спектра, барорецепторной дисфункции, депрессии высокочастотной составляющей – HF и исходно нормальным соотношением спектра вариабельности ритма сердца. Характер типа вариабельности ритма сердца зависел от состояния липидного и углеводного обменов, спектральных, нелинейных показателей и реактивности при нагрузочном тестировании.
2. Наиболее часто при сахарном диабете типа 2 встречалась тотальная депрессия компонентов спектра ВРС. При этом типе вариабельности с целью снижения гликемии в 30% случаев применялась монотерапия инсулином, выявлялось снижение амплитуды VLF, LF и HF, низким уровнем аппроксимированной энтропии, хаотическими фазовыми портретами и ареактивностью на проведение функциональных проб малой интенсивности.
3. Для оценки функционального состояния больных сахарным диабетом типа 2 важно учитывать нелинейные показатели вариабельности ритма сердца – аппроксимированную энтропию и показатели детрентного флюктуационного анализа. Выявлена отрицательная корреляционная связь между величинами аппроксимированной энтропии и гликозилированным гемоглобином.
4. При исследовании вариабельности ритма сердца у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа выявлены 3 характерных клинико-медленноволновых взаимоотношения: устойчивая барорецепторная дисфункция (доминирование LF) и две формы нарушения вагоинсулярного обеспечения в виде доминирования или депрессии высокочастотного компонента спектра (HF). Нарушение трофотропных функций, в виде доминирования или депрессии HF, сочетается с наличием полинейропатии у лиц без нарушения углеводного обмена. Дисфункция барорецепции в виде устойчивого доминирования LF в спектре вариабельности ритма сердца сочетается с наличием учащения частоты сердечных сокращений, снижении или повышении артериального давления.

5. При наличии наследственной предрасположенности по диабету типа 2, в молодом возрасте, выявлено устойчивое доминирование высокочастотного или низкочастотного компонента в спектре вариабельности ритма сердца, в зрелом же возрасте выявлена депрессия правой половины спектра, сменяющаяся тотальным волновым коллапсом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование вариабельности ритма с выделением характерных ВРС-типов у больных сахарным диабетом 2 типа может быть использовано для осуществления дифференциального подхода к коррекции его осложнений
2. Для повышения информативности анализа вариабельности ритма сердца рекомендуется оценивать нелинейные показатели – аппроксимированную энтропию Пинкуса и детрентный флюктуационный анализ.
3. Выделение устойчивых нейровегетативных изменений у людей с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа может быть рекомендовано для выявления показаний к проведению  профилактических мероприятий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Герус А.Ю. Автономная кардиальная нейропатия при пограничных нарушениях углеводного обмена / А.Ю. Герус, С.М. Брызгалина // Высокие медицинские технологии в эндокринологии: Тезисы докл. V Всероссийского конгресса эндокринологов. –Москва, 2006. – С.95.
2. Герус А.Ю. Семейный анализ нейровегетативных факторов риска у родственников, пациентов страдающих сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Теоретические и практические аспекты нелинейной динамики в физиологии и медицине: Материалы V Всероссийского симпозиума. –Новокузнецк, 2007. – С. 95 – 101.
3. Герус А.Ю. Диабетическая нейропатия. Кардиальная форма автономной нейропатии. Патогенез, клиника, диагностика, лечение. Методическое пособие / А.Ю. Герус, С.М. Брызгалина – Новокузнецк, 2005. – 29с.
4. Герус А.Ю. Особенности вариабельности ритма сердца при сахарном диабете 2 типа. Учебно-методическое пособие для врачей эндокринологов, диабетологов, терапевтов / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман, С.М. Брызгалина – Новокузнецк, 2008. – 19с.
5. Герус А.Ю.Нейровегетативные механизмы развития сахарного диабета 2 типа у ближайших родственников больных / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов: Тезисы докл. третьей Всероссийиской научно-практической конференции с международным участием. – Новосибирск 2007. – С 99–100.
6. Герус А.Ю. Возрастно-зависимые вегетативные изменения у лиц с отягощенной наследственностью по сахарному диабету 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Вестник НГУ – 2008. – № 6 (3). – С. 97-102.
7. Герус А.Ю. Семейный анализ нейровегетативных факторов риска у родственников, пациентов страдающих сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман, С.М. Брызгалина // Тезисы докл. четвертого Всероссийского диабетологического конгресса. – Москва 2008. – С.341.

8. Герус А.Ю. Современные технологии в оценке нейровегетативной регуляции у больных сахарным диабетом типа 2 / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман, С.М. Брызгалина // Тезисы докл. Всероссийского конгресса «Современные технологии в эндокринологии» (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия). – Москва 2009. – С. 350.

9. Герус А.Ю. Особенности вариабельности ритма сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / А.Ю. Герус, А.Н. Флейшман // Вестник НГУ – 2010. - № 8 (1). – С. 96 – 100.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД – артериальное давление

ВРС – вариабельность ритма сердца

ИМТ – индекс массы тела

НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

ЧСС – частота сердечных сокращений

VLF (англ.: very low frequency) – очень низкочастотный компонент спектра ВРС, околоминутные ритмы.

LF (англ.: low frequency) – низкочастотный компонент спектра ВРС, 10-ти секундные ритмы

HF (англ.: high frequency) – высокочастотный компонент спектра ВРС, дыхательные ритмы

ApEn – аппроксимированная энтропия Пинкуса

DFA – детрентный флюктуационный анализ

Соискатель Герус А.Ю.