Клинико-генетические особенности различных вариантов течения атеросклероза
На правах рукописи
СУСЛОВА ЕКАТЕРИНА ЮРЬЕВНА
КЛИНИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ
ВАРИАНТОВ ТЕЧЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА
14.00.05 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
ВОРОНЕЖ – 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия имени Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО «ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава»)
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Васильева Людмила Валентиновна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Бала Михаил Анатольевич
кандидат медицинских наук Деркачёва Ольга Юрьевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится «__» 2007 года в «__» часов на заседании диссертационного совета Д.208.009.02 при ГОУ ВПО «ВГМА имени Н.Н. Бурденко Росздрава» по адресу: 394000, Россия, г.Воронеж, ул.Студенческая, 10.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава.
Автореферат разослан « » 2007 г.
| Ученый секретарь диссертационного совета | Будневский А.В. |
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Атеросклероз – распространенное хроническое заболевание, характеризующееся возникновением в стенках артерий очагов липидной инфильтрации и разрастания соединительной ткани с образованием фиброзных бляшек, суживающих просвет и нарушающих физиологические функции пораженных артерий, что приводит к органным или (и) общим расстройствам кровообращения [Карпов Р.С.,1998 Бодрова О.В., Ларионова Н.П., 2000].
Ежегодно в России от сердечно-сосудистых заболеваний умирает более одного миллиона человек (на 100000 населения около 700 человек) [Сусеков А.А., 1995]. Смертности от таких осложнений атеросклероза, как инфаркт миокарда и мозговой инсульт в России значительно выше (85-90%), чем в странах Западной Европы, США и Японии [Верещагин Н.В., 2001]. В последнее десятилетие инфаркт миокарда «помолодел» до 28-35 лет [В.С. Жданов, Н.Г. Стернби, И.Е. Галахов, 2001]. В молодом возрасте инфаркт обширнее, а в 15% случаев заканчивается летально, в остальных ведет к стойкой инвалидности [Сыркин А.Л., 1998]. Инсульт занимает второе место среди причин смертности взрослого населения и является одной из основных причин госпитализации и длительной инвалидизации. Более 20 млн. человек в мире ежегодно переносят инсульт, из них около 5 млн. умирают, при этом почти 25% в течение первого месяца и около 40% в течение первого года с момента развития заболевания. В России частота инсульта – более 450 тыс. случаев в год.
Всё выше сказанное говорит о том, что актуальность приобретают исследования, посвящённые анализу факторов риска развития атеросклероза, создание научных основ его профилактики, а именно выявление лиц с высокой степенью риска его развития. Необходимы исследования, направленные не только на раннее выявление уже возникших заболеваний, предупреждение рецидивов, прогрессирование процесса и возможных его осложнений, а в том числе на сохранение ненарушенного здоровья [Баранов В.С., 1999]. Важно не допустить или ограничить воздействие факторов природной и социальной среды, способных вызвать патологические изменения. Ценность этих исследований заключается в обеспечении предиктивности – предсказание генетической предрасположенности к особенностям течения атеросклероза, задолго до его возникновения [Баранов В.С., 2004]. Также имеет важное значение выявление семей с заболеваниями, как атеросклерозом, так и способствующими его развитию формами сосудистой, обменной и эндокринной патологии [Костюрина Г.Н., Богмат Л.Ф., Евсеева З.Н., Толмачева С.Р., 1992 Рожкова Т.А., 1994].
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Целью исследования является определение групп повышенного риска развития осложнений атеросклероза и прогнозирования его дальнейшего течения путем сопоставления клинических проявлений заболевания, семейного анамнеза и наличия определенных генетических маркеров крови.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Изучить количественное состояние эритроцитарных антигенов крови систем АВ0, резус-фактор Rh, генетических маркеров белков сыворотки крови (гаптоглобина и трансферрина) у больных с заболеваниями, обусловленными атеросклерозом.
2. Определить роль изучаемых генетических маркеров в возникновении и исходах атеросклероза, выявить особенности между клиническими проявлениями атеросклероза, изучаемыми маркерами крови и их комбинациями.
3. Установить группы больных с повышенным риском развития заболеваний, связанных с атеросклерозом, осложнений атеросклероза, формирования различных клинических вариантов течения заболевания, а также обладающих устойчивостью к возникновению заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ
В результате исследования выявлены связи между генетическими маркерами крови (системы АВ0, резус-фактор Rh, фенотипы гаптоглобина и трансферрина), клиническими особенностями течения атеросклероза и отягощенной наследственностью. Выявлены сочетания сывороточных генетических маркеров крови, которые являются важным прогностическим фактором повышенной предрасположенности к атеросклерозу и развития его осложнений (инфаркт миокарда и ОНМК) – (фенотип Нр 2-2, резус-фактор Rh-, А(II) группа крови), возможный риск развития осложнений у больных с фенотипом Нр 2-2, резус- фактор Rh-, АВ(IV) группой крови и отсутствие прогрессирования заболевания и развития осложнений – (фенотип Нр 1-1, Rh+, 0(I) группа крови).
Впервые генетические маркеры крови рассматриваются как критерии для формирования групп больных с повышенным риском развития осложнений атеросклероза и прогнозирования его дальнейшего течения.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Изучено распределение эритроцитарных антигенов систем АВ0, резус-фактора Rh и фенотипов гаптоглобина и трансферрина у больных с атеросклерозом с использованием семейного анамнеза, что даёт возможность прогнозировать течение, исход атеросклероза, а также определить группы повышенного риска развития заболеваний, осложнений атеросклероза и разработать программу индивидуальной корригирующей терапии.
Созданы диагностические схемы, с помощью которых сформированы группы риска развития различных клинических форм атеросклероза.
Благодаря сочетанию сывороточных генетических маркеров крови (фенотип Нр 2-2, резус-фактор Rh-, А(II) группа крови) удалось установить наследственную предрасположенность к атеросклерозу. Это сочетание маркеров, в свою очередь, является ведущим звеном первичной профилактики, которая призвана сохранить здоровье среди лиц, ещё не столкнувшихся с проявлениями атеросклеротического процесса.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Повышенная предрасположенность у больных с заболеваниями, связанными с развитием атеросклероза, ассоциируется с антигенами А(II), Rh- и фенотипом Нр 2-2, а наименьшая с антигенами 0(I), Rh+ и фенотипом Нр 1-1. Отягощённую наследственность можно рассматривать, как фактор риска развития заболевания.
2. Клинические проявления атеросклероза протекают тяжелее и более длительно у больных с антигенами А(II) и АВ(IV), Rh- и фенотипом гаптоглобина Нр 2-2.
3. Минимальный риск возникновения осложнений атеросклероза определён у обладателей комбинации (0(I) группа крови, резус-фактор Rh+, фенотип Нр 1-1), а максимальный у лиц с комбинацией (А(II) группа крови, резус-фактор Rh-, фенотип Нр 2-2).
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
Результаты научных исследований внедрены в работу кардиологического отделения МУЗ ГКБ №20 г. Воронежа, а также в учебный процесс на кафедрах: пропедевтики внутренних болезней, терапии №2 с клинической лабораторной диагностикой психиатрией и наркологией ИПМО ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
ПУБЛИКАЦИИ
По материалам диссертации опубликовано: 14 печатных работ, 5 из них в центральной печати и 1 работа в издании, рекомендованном ВАК РФ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Проведена на совместном заседании кафедр терапии №2 с клинической лабораторной диагностикой, психиатрией и наркологией ИПМО ВГМА им. Н.Н. Бурденко, пропедевтики внутренних болезней ВГМА им. Н.Н.Бурденко и общей врачебной практики (семейной медицины) с инфекционными болезнями ИПМО ВГМА им. Н.Н.Бурденко.
Результаты исследований были представлены на ежегодной конференции молодых учёных ВГМА им. Н.Н.Бурденко (Воронеж 2004, 2006г.), на 4 терапевтическом форуме «Актуальные вопросы диагностики, лечения профилактики наиболее распространённых заболеваний внутренних органов» (Тюмень, 2005г.), на 5 межрегиональной научно-практической конференции кардиологов «Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача» (Воронеж, 2005г.), на конференции, посвящённой 30-летия МУЗ «Городская больница №1» (Старый Оскол, 2005г.), на 12 научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2006г.), на ХIХ межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы модернизации регионального здравоохранения (Липецк, 2006г.).
СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ
Основной текст работы изложен на 115 страницах компьютерного текста, иллюстрированного 21 таблицей и 16 рисунками. Диссертация состоит из введения, 4 глав (обзора литературы, материалов и методов исследования, полученных результатов, обсуждения результатов исследования), выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Указатель литературы содержит 145 работ отечественных и 52 иностранных источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Материалом для поставленных задач послужили результаты обследования 115 больных с заболеваниями, связанные с развитием атеросклероза в возрасте от 40 до 80 лет (50 мужчин и 65 женщин), амбулаторные и стационарные больные, которые поступили на лечение и обследование в кардиологическое отделение МУЗ ГКБ №20 в период с 2005г. по 2006г. Диагностика ИБС и ГБ осуществлялась согласно Международной классификации болезней 10 пересмотра (МКБ-10) 2002 года и рекомендациям ВОЗ 2005г., 2006г.
При подборе контингента больных учитывали длительность заболевания, наличие осложнений (инфаркт миокарда и мозговой инсульт в анамнезе), сопутствующие заболевания, отягощённый семейный анамнез (сердечно-сосудистые заболевания у родственников).
Все исследуемые больные были распределены на группы. Первую группу составили 28 больных с ИБС: стабильная стенокардия напряжения ФК I. Вторую группу 32 больных с ИБС ФК II, из них у 14 больных была отмечена мерцательная аритмия (у 8 постоянная, а у 6 пароксизмальная). Третью группу составили 30 больных с ИБС ФК III. У всех больных данной группы в анамнезе отмечен инфаркт миокарда (ИМ). Четвертую группу составили 25 больных с гипертонической болезнью III стадии, в анамнезе которых было острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК). Пятую группу контроля составили лица из 30-ти человек для определения распространения фенотипов среди здоровых людей.
Были получены сведения о заболеваниях родителей больных. У 82 (71,3%) больных родители страдали ИБС, из них у 58 (50,4%) в анамнезе был инфаркт миокарда, у 52 (45,2%) гипертоническая болезнь, из них у 27 (23,5%) в анамнезе было ОНМК.
В работе использованы следующие методы исследования:
1) Общеклиническое обследование больных, включающее общий анализ крови, общий анализ мочи.
2) Биохимическое исследование крови на холестерин, глюкозу, липопротеиды, АлАТ, АсАТ, ПТИ, мочевина, креатинин.
3) Инструментальные методы исследования (ЭКГ в 12-ти общепринятых отведениях, ЭХО-КГ, ХМ-ЭКГ, ФЛГ).
4) Изучение эритроцитарных антигенов систем АВ0, Rh с реакцией агглютинации с помощью стандартных сывороток.
5) Исследование фенотипов белков сыворотки крови гаптоглобина (Нр), трансферрина (Тf) проводили с применением метода электрофореза в полиакриламидном геле с последующим гистохимическим окрашиванием электрофореграмм на основе методики Harris H. и соавт. (1976): гаптоглобина (Нр) по методу Божко Г.Х. и соавт. (1983), трансферрина (Тf) по методу Х.С. Рафикова (1977).
Статистическая обработка, полученных данных осуществлялась при помощи РC/ Сеlеrоn (R) CPU 2.00GHz. Использовался стандартный пакет программ "Statisticа ver. 6.0 for Windows". Применялись методы вариационной статистики, параметрические и непараметрические критерии: Стьюдента-Фишера (t), Манна-Уитни, Уилкоксона, коэффициенты корреляции Пирсона и Спирмена.
Частота антигенов (А) изучаемых систем крови, фенотипов белков рассчитывалась, как долевое соотношение индивидуумов (n), носящих антиген к общему числу обследованных (N). На основе получаемых частот аллелей определялась степень отклонения от генного равновесия по закону Харди-Вайнберга.
Определение ассоциаций между изучаемыми генетическими маркёрами и заболеваниями, связанными с развитием атеросклероза проводили с помощью вычисления критерия и критерия относительного риска R (В. Woolf, 1955).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У всех обследуемых больных и здоровых изучено распределение эритроцитарных антигенов крови систем АВ0 и Rh. Распределение эритроцитарных антигенов системы АВ0 среди обследуемых представлены в таблице №1.
Для проверки статистической вероятности обнаруженной тенденции использовали закон Харди-Вайнберга, который показал нарушение генного и фенотипического равновесия по АВ0-антигенам при ИБС и ГБ (таблица №2).
При анализе взаимосвязи эритроцитарных антигенов систем АВ0 и Rh с клиническим течением ИБС и ГБ установлена неодинаковая восприимчивость к заболеваниям, что было подтверждено нарушением генного и фенотипического равновесия по АВ0-антигенам по закону Харди-Вайнберга.
Таблица № 1
Распределение эритроцитарных антигенов системы АВ0 среди обследуемых
| Группы обследуемых | Число Наблюдений (n) | 0(I) | А(II) | B(III) | AB(IV) | ||||||||||||
| Абсо-лютное число | % | А | R | Абсо-лютное число | % | А | R | Абсо-лютное число | % | А | R | Абсо-лютное число | % | А | R | ||
| Первая | 28 | 11 | 39,3 | 0,39 | 0,9 | 10 | 35,7 | 0,36 | 1,2 | 6 | 21,4 | 0,21 | 0,8 | 1 | 3,6 | 0,04 | 0,71 |
| Вторая | 32 | 7 | 21,8 | 0,21 | 0,7 | 11 | 34,4 | 0,34 | 1,3 | 12 | 37,5 | 0,38 | 0,7 | 2 | 6,3 | 0,06 | 0,6 |
| Третья | 30 | 3 | 33,3 | 0,33 | 0,3 | 20 | 66,7 | 0,67 | 5,75 | 3 | 10 | 0,10 | 0,5 | 4 | 13,3 | 0,13 | 0,1 |
| Четвёртая | 25 | 4 | 16 | 0,16 | 0,2 | 16 | 64 | 0,64 | 5,5 | 2 | 8 | 0,08 | 0,6 | 3 | 12 | 0,12 | 0,2 |
| Пятая | 30 | 10 | 33,3 | 0,33 | - | 12 | 40 | 0,40 | - | 6 | 20 | 0,20 | - | 2 | 6,7 | 0,07 | - |
Примечание: R – критерий относительного риска, рассчитанный по В. Woolf, 1955.
Существенным считается риск при значениях R2.
А – частота антигенов исследуемых систем.
Таблица № 2
Результаты исследования генного равновесия по группам крови у больных с ИБС и ГБ.
| Группы обследуемых | Число Наблюдений (n) | Фенотип АВ0 | Частота генов | Р | ||||||
| 0 | А | В | АВ | р | q | r | ||||
| Первая | 28 | 11(15) | 10(5) | 6(7) | 1(1) | 0,1784 | 0,2638 | 0,52 | 1,47 | > 0,1 |
| Вторая | 32 | 7(14) | 11(9) | 12(8) | 2(1) | 0,1791 | 0,2643 | 0,54 | 1,64 | > 0,1 |
| Третья | 30 | 3(1) | 20(22) | 3(1) | 4(6) | 0,3765 | 0,1465 | 0,3685 | 7,92 | < 0,05 |
| Четвёртая | 25 | 4(2) | 16(18) | 2(1) | 3(4) | 0,3689 | 0,1459 | 0,3677 | 6,89 | < 0,1 |
| Пятая | 30 | 10(11) | 12(10) | 6(7) | 2(2) | 0,158 | 0,2927 | 0,52 | 0,101 | > 0,1 |
Примечание: В скобках указано теоретически рассчитанное (ожидаемое) число лиц (по уравнению Харди-Вайнберга).
- критерий Пирсона, применяемый для расчета статистических различий между наблюдаемым и ожидаемым числом лиц.
Р- достоверность критерия Пирсона: при 3-х степенях свободы достоверные значения находятся в пределах 7,8-9,8 и более.
р- частота аллеля А
q- частота аллеля В
r- частота аллеля 0
Наименьший риск возникновения атеросклероза наблюдался у больных с 0(I) и В(III) группами крови (R – 0,3 и R – 0,1 соответственно). Высокий риск развития атеросклероза и его осложнений отмечен у носителей А (II) (R – 5,75).
Основную массу больных, обладателей 0(I) группы крови, составляют пациенты с ИБС с функциональным классом I. Следовательно, наличие группы крови 0(I) ассоциируется с низкой предрасположенностью к атеросклерозу, а в случае возникновения его клинических форм, следует ожидать более лёгкого течения заболевания и маловероятно возникновение осложнений.
Группа крови А (II) достоверно чаще определялась у больных ИБС с функциональным классом III, в анамнезе которых инфаркт миокарда. Также часто определялась А (II) группа крови у больных с Гипертонической болезнью, в анамнезе которых ОНМК. Частота гена А среди больных ИБС ФК I была приблизительно такой же, как в контрольной группе (0,25 ± 0,2) и в 3 раза больше у больных 3-й и 4-й групп (0,6 ± 0,2).
Следовательно, у обладателей А (II) группы крови имеется выраженная тенденция в предрасположенности к развитию осложнений атеросклероза.
Исследование клинических показателей у больных ИБС и гипертонической болезнью с различными группами крови показало, что клинические признаки стенокардии при ИБС достоверно дольше длились у больных с фенотипом А и АВ, и гораздо меньше у больных с фенотипами 0 и В. Достоверно дольше у больных с А (II) группой крови продолжались загрудинные боли на 5,4±1,1 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 2,4±0,3 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); одышка при ходьбе продолжалась на 6,8±1,3 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,001), на 1,8±1,0 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); общая слабость продолжалась на 1,5±0,2 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05); приступы сердцебиения длились больше на 3,9±0,86 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 1,9±0,2 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); перебои в работе сердца на 2,4±1,2 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05); снижение работоспособности на 1,8±0,7 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05). Общая слабость у больных с ИБС с группой крови А(II) продолжалась дольше на 0,2±0,3 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4>0,1); перебои в работе сердца на 0,2±0,01 дня дольше по сравнению с B(III) группой крови (р4>0,1); снижение работоспособности на 0,4±0,01 дня дольше по сравнению с B(III) группой крови (р4>0,1), но эти данные оказались недостоверны.
Достоверно дольше у больных с AB(IV) группой крови продолжались загрудинные боли на 4,8±2,4 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,001), на 1,8±1,6 дня по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,05); одышка при ходьбе продолжалась на 5,8±1,3 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,001), на 1,6±1,0 дня по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,05); общая слабость продолжалась на 1,1±0,4 дня меньше по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,05); приступы сердцебиения длились больше на 3,2±0,56 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05), на 1,2±0,1 дня по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,05); перебои в работе сердца на 1,6±0,5 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05); снижение работоспособности на 2,0±1,0 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05); Общая слабость у больных с ИБС с группой крови AB(IV) продолжалась на 0,2±0,2 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3>0,1); перебои в работе сердца продолжались на 0,6±0,7 дня меньше по сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1); снижение работоспособности на 0,6±0,3 дня дольше сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1), но эти данные оказались недостоверны.
Также клинические проявления ГБ и, соответственно, нормализация АД достоверно дольше длились у лиц с фенотипом А и АВ, и нормализация клинических признаков при ГБ достоверно раньше наблюдалась у больных с группой крови 0(I). Так, достоверно дольше головные боли у больных с А (II) группой крови продолжались на 2,0±1,1 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 2,5±1,4 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); головокружения на 1,8±0,2 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 1,6±0,4 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); приступы сердцебиения длились дольше на 2,7±0,47 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 1,7±0,1 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); перебои в работе сердца на 2,6±0,8 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 1,3±0,8 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); шум в ушах на 2,5±0,35 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 0,8±1,6 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); снижение работоспособности на 3,8±1,0 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), на 1,2±0,2 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); кардиалгия на 3,6±2,1 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,001), на 2,1±1,0 дня по сравнению с B(III) группой крови (р4<0,05); общая слабость продолжалась на 1,4±0,4 дня достоверно дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р1<0,05), а также на 0,9±0,17 дня дольше по сравнению с B(III) группой крови (р4>0,1), но эти данные оказались недостоверны.
Головные боли у больных с AB(IV) группой крови продолжались достоверно дольше на 2,3±0,1 дня по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,05); головокружения на 0,9±0,7 дня дольше по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,05); приступы сердцебиения длились дольше на 1,6±0,57 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05); перебои в работе сердца на 2,1±0,5 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05), на 0,8±0,5 дня по сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1) – данные недостоверны; шум в ушах на 1,2±0,65 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05), но на 1,5±1,3 дня меньше по сравнению с B(III) группой крови (р6<0,001); снижение работоспособности на 2,9±0,9 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05); кардиалгия на 2,3±1,3 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р3<0,05). У больных с гипертонической болезнью с AB(IV) группой крови головные боли продолжались дольше на 1,8±0,9 дня по сравнению с 0(I) группой крови (р3>0,1); головокружения на 1,1±0,9 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3>0,1); приступы сердцебиения длились дольше на 0,6±0,2 дня по сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1); снижение работоспособности на 0,3±0,1 дня дольше по сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1); кардиалгия на 0,8±0,2 дня длилась дольше по сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1); общая слабость продолжалась на 0,2±0,8 дня дольше по сравнению с 0(I) группой крови (р3>0,1), но на 0,2±0,57 дня меньше по сравнению с B(III) группой крови (р6>0,1), но эти данные оказались недостоверны.
При изучении распределения антигенов системы Rhesus у больных установили преобладание Rh + во всех группах, но в третьей и четвертой группах процентное содержание Rh- больше (40% и 36%), чем в контрольной (23,3%). Следовательно, обладателей антигена Rh- так же, как и антигена А, можно отнести в группу риска по предрасположенности к развитию атеросклероза и его осложнений. Анализ клинических данных показал, что у обладателей Rh- основные клинические признаки ИБС и гипертонической болезни протекали более длительно по сравнению с больными, обладателей Rh +.
У исследуемых групп больных и здоровых проводили фенотипирование белков сыворотки крови: гаптоглобина (Нр) и трансферрина (Tf) методом диск-электрофореза в полиакриламидном геле. Полученные результаты – фенотипов гаптоглобина представлены в таблице № 3. На рисунке № 1 представлены фотографии фенотипов гаптоглобина – результаты собственных исследований.
Сравнивая распределение фенотипов Нр, достоверные различия были выявлены в распределении фенотипов гаптоглобина. Установлено, что у больных с ИБС и ГБ встречается фенотип гаптоглобина Нр 2-2 в 1,7 раза чаще, чем в контрольной, и примерно с одинаковой частотой встречаются фенотипы НР 1-1 и Нр 2-1.
Нр 1-1 Нр 2-1 Нр 2-2
Рис.1. Фенотипы гаптоглобина.
Изучая распределение фенотипов гаптоглобина у больных с ИБС и ГБ, выявлено достоверное увеличение частоты фенотипа Нр 2-2 у больных ИБС с функциональным классом III, в анамнезе которых инфаркт миокарда. Также часто определялся фенотип Нр 2-2 у больных с Гипертонической болезнью, в анамнезе которых ОНМК. Отмечено также достоверное уменьшение частоты фенотипа Нр 1-1 в этих группах.
Установлен высокий риск развития атеросклероза у обладателей фенотипа Нр 2-2 (R – 5,7), а у обладателей фенотипа Нр 1-1 (R – 3,5).
При анализе клинических показателей у больных с ИБС выявили, что у обладателей фенотипа гаптоглобина Нр 2-2 достоверно дольше длились загрудинные боли по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,01 и р3<0,05); одышка при ходьбе дольше по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,05 и р3<0,05); приступы сердцебиения дольше по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,001 и р3<0,05); ощущение перебоев в работе сердца дольше по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1(р2<0,05 и р3<0,05); снижение работоспособности меньше по сравнению с больными с фенотипом Нр 1-1 и дольше по сравнению с больными с Нр 2-1 (р2<0,05 и р3<0,05). Общая слабость длилась дольше у обладателей фенотипа гаптоглобина Нр 2-2 по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и меньше по сравнению с обладателями Нр 2-1 (р2>0,1 и р3>0,1), но эти данные недостоверны. Таблица №3.
Таблица № 3
Длительность выявленных основных клинических признаков ИБС в зависимости от фенотипов гаптоглобина (в днях) М±m.
| Основные признаки | ИБС (n=90) | Достоверность критерия Стьюдента р (t) | ||
| Фенотипы гаптоглобина | ||||
| Нр 1-1 n=22 | Нр2-1 n=33 | Нр2-2 n=35 | ||
| Загрудинные боли | 8,4±1,0 | 11,7±1,4 | 14,3±1,7 | р1<0,05 р2<0,01 р3<0,05 |
| Одышка при ходьбе | 10,3±1,2 | 12,5±1,4 | 14,2±1,6 | р1<0,05 р2<0,05 р3<0,05 |
| Общая слабость | 7,8±1,1 | 9,4±1,6 | 8,2±1,3 | р1<0,05 р2>0,1 р3>0,1 |
| Приступы сердцебиения | 6,1±1,2 | 8,4±1,4 | 10,1±1,6 | р1<0,05 р2<0,001 р3<0,05 |
| Ощущение перебоев в работе сердца | 8,8±1,2 | 9,3±1,4 | 11,2±1,6 | р1>0,1 р2<0,05 р3<0,05 |
| Снижение работоспособности | 12,9±1,4 | 12,7±1,3 | 10,6±1,2 | р1>0,1 р2<0,05 р3<0,05 |
Примечание: р1 – достоверность критерия Стьюдента между исследуемыми показателями в группах больных с фенотипами гаптоглобина Нр 1-1 и Нр2-1.
р2 – достоверность критерия Стьюдента между исследуемыми показателями в группах больных с фенотипами гаптоглобина Нр 1-1 и Нр2-2.
р3 – достоверность критерия Стьюдента между исследуемыми показателями в группах больных с фенотипами гаптоглобина Нр2-1 и Нр2-2.
При анализе клинических показателей у больных с гипертонической болезнью выявили, что у обладателей фенотипа гаптоглобина Нр 2-2 достоверно дольше длились головные боли по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,01 и р3<0,05); головокружения по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,01 и р3<0,05 ); приступы сердцебиения дольше по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,001 и р3<0,05); ощущение перебоев в работе сердца дольше по сравнению с больными с фенотипом Нр 1-1 (р2<0,05); шум в ушах меньше по сравнению с больными с фенотипом Нр 1-1 (р2<0,05); снижение работоспособности дольше по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 (р2<0,05) и меньше по сравнению с больными Нр 2-1 (р3<0,05); кардиалгия дольше по сравнению с больными с фенотипами Нр 1-1 и Нр 2-1 (р2<0,001 и р3<0,05); общая слабость дольше по сравнению с больными с фенотипом Нр 1-1 (р2<0,05). Ощущение перебоев в работе сердца, шум в ушах, длились дольше, а общая слабость длилась меньше по сравнению с больными с фенотипом Нр 2-1 (р3>0,1), но эти данные оказались недостоверны.
Из вышеизложенного следует, что фенотипы гаптоглобина можно рассматривать как генетические маркёры, влияющие на повышенную или низкую предрасположенность к атеросклерозу.
Фенотипы трансферрина аналогично распределились как среди больных, так и в контрольной группе.
У больных с ИБС и ГБ было изучено распределение отдельных антигенов, но и их комбинация, так как в организме человека различные генетические структуры находятся во взаимосвязи, и в одних случаях комбинация генетических маркёров крови может служить показателем предрасположенности к болезням, а в других – снижать показательность выявленных отдельных признаков.
Установлено, что среди больных первой и второй исследуемых групп (больные ИБС с I и II функциональным классом) достоверно чаще наблюдалась комбинация (0(I) группа крови, резус-фактор Rh+, фенотип Нр 1-1).
У больных ИБС с функциональным классом III, в анамнезе которых инфаркт миокарда, и у больных с гипертонической болезнью, в анамнезе которых ОНМК, наиболее часто встречалась комбинация (А(II) группа крови, резус-фактор Rh-, фенотип Нр 2-2).
Проведённые клинико-генетические исследования позволили получить ряд новых сведений, расширяющих наши представления об этиологии и патогенезе заболевания, позволяющих усовершенствовать методы профилактики заболевания и дифференцированно проводить лечение больных.
Всё это будет способствовать более эффективной борьбе с одним из самых распространённых заболеваний человека.
На основании полученных результатов с использованием анамнестических данных о предполагающем значении отягощённой наследственности в развитии атеросклероза, разработаны диагностические схемы распознавания степени предрасположенности атеросклероза по генетическим факторам. Это схемы повышенной и низкой степени предрасположенности к атеросклерозу (Рис. 2 и 3).
.
Рис.2 Схема распознавания повышенной степени предрасположенности к осложнениям атеросклероза.
Рис.3 Схема распознавания низкой степени предрасположенности к осложнениям атеросклероза.
ВЫВОДЫ
1. У больных с заболеваниями, обусловленными развитием атеросклероза повышенная предрасположенность ассоциируется с антигенами А(II), Rh- и фенотипом Нр 2-2, а наименьшая с антигенами 0(I), Rh+ и фенотипом Нр 1-1. Отягощённую наследственность можно рассматривать, как фактор риска развития заболевания, что необходимо учитывать при формировании диспансерного контингента.
2. У больных с антигенами А(II), Rh- и фенотипом Нр 2-2 клинические проявления атеросклероза протекают тяжелее и более длительно. Высокая частота развития осложнений определена у больных с антигеном АВ(IV).
3. Минимальный риск возникновения осложнений атеросклероза определён у обладателей комбинации (0(I) группа крови, резус-фактор Rh+, фенотип Нр 1-1). Высокая частота развития осложнений атеросклероза определена у лиц с комбинацией (А(II) группа крови, резус-фактор Rh-, фенотип Нр 2-2).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При профилактических осмотрах населения необходимо изучать внутрисемейный анамнез обследуемых. Наличие у них отягощённой наследственности, является показателем для углубленного обследования с целью выявления скрытых признаков атеросклероза. В таких семьях необходимо проводить обследование всех их членов, включая лиц юношеского возраста.
2. Лицам с отягощённой наследственностью рекомендуется проведение клинико-лабораторных (определение уровня холестерина, липидный обмен, триглицериды, показателей свёртывания крови и др.) и функциональных методов исследования ( ЭКГ, ЭХО-КГ, ХМ-ЭКГ и др.).
3. Также лицам с отягощённой наследственностью рекомендуется определение у них группы крови и фенотипов гаптоглобина. При обнаружении у них генетических маркёров, ассоциирующихся с повышенной предрасположенностью к осложнённому течению атеросклероза (фенотип Нр 2-2, резус-фактор Rh-, А(II) группа крови), а также (фенотип Нр 2-2, резус-фактор Rh-, АВ(IV) группа крови) является показанием для постановки на диспансерный учёт и проведение ранних профилактических мероприятий по предупреждению развития клинических форм атеросклероза.
4. Лечение и планирование диспансерных мероприятий у больных ИБС и ГБ следует проводить обладателям маркёров (фенотип Нр 2-2, резус-фактор Rh-, А(II) группа крови) и (фенотип Нр 2-2, резус-фактор Rh-, АВ(IV) группа крови), так как они склонны к развитию ранних осложнений атеросклероза.
5. Важны ранние профилактические меры:
- у наследственно отягощённых больных важно проводить более длительную и настойчивую терапию с повторной их госпитализацией при первых признаках ухудшения клинического их состояния;
- целесообразно санаторно-курортное лечение;
- проведение беседы с больным о гиполипидемической диете и здоровом образе жизни;
- важное место в профилактике атеросклеротического процесса должна занять работа медико-генетических консультаций, сотрудники которых должны быть хорошо осведомлены в вопросах сердечно-сосудистой патологии.
Список опубликованных работ по теме диссертации.
1. Суслова Е.Ю. Значение определения фенотипов гаптоглобина сыворотки крови при заболеваниях, обусловленных атеросклерозом / Е.Ю. Суслова // Новые технологии в биологии и медицине : материалы межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных. – Воронеж, 2004. – С.70-73.
2. Васильева Л.В. Фенотипы гаптоглобина и трансферина, как генетические маркеры заболеваний, обусловленных развитием атеросклероза / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Журнал теоретической и практической медицины. – М., 2004. – Т.2, №4. – С.310-312.
3. Суслова Е.Ю. Роль фенотипов гаптоглобина в прогнозировании течения и осложнений атеросклероза / Е.Ю. Суслова // Актуальные вопросы диагностики, лечения профилактики наиболее распространённых заболеваний внутренних органов : материалы 4 терапевтического форума, Тюмень, 18-20 января 2005г. – Тюмень, 2005. – С. 72-73.
4. Васильева Л.В. Ишемические поражения сердца при атеросклерозе. Взаимосвязь с генетическими характеристиками / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Стабильная ИБС: особые клинические ситуации. Тактика врача: материалы 5 межрегиональной научно-практической конференции кардиологов центрального федерального округа России, Воронеж, 27 мая 2005г. – Воронеж, 2005. – С.16-17.
5. Васильева Л.В. Хронический обструктивный бронхит в сочетании с ИБС. Взаимосвязь с генетическими характеристиками / Л.В. Васильева, В.И. Сидельникова, Е.Ю. Суслова //1-й Учредительный конгресс Евроазиатского респираторного общества : 15 национальный конгресс по болезням органов дыхания, Москва, 29 октября – 2 декабря 2005г. – М., 2005. – С.134.
6. Васильева Л.В. Фенотипические особенности пациентов, связанные с атеросклеротическим процессом / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Вопросы повышения качества оказания медицинской помощи сельскому населению: научно-практическая конференция. – Воронеж, 2005. – С.173-177.
7. Васильева Л.В. Наследственно обусловленные факторы риска атеросклероза / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Сборник работ конференции, посвящённой 30-летию МУЗ «Городская больница №1». – Воронеж, 2005. – С.27-31.
8. Васильева Л.В. Оценка наследственной предрасположенности к атеросклерозу и его осложнений / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Инновационные технологии в медицине : сборник научных статей. – Воронеж, 2005. – С.21-24.
9. Васильева Л.В. Генетические характеристики, играющие важную роль в развитии атеросклероза / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Современный взгляд на проблемы восстановительного лечения : сборник научных трудов. – Воронеж, 2006. – С.32-33.
10. Васильева Л.В. Прогностическое значение сочетания сывороточных генетических маркеров крови при заболеваниях, связанных с развитием атеросклероза / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных : материалы 12 научно-практической конференции, Пенза, 20 октября 2006г. – Пенза, 2006. – С.63-64.
11. Васильева Л.В. Прогнозирование возникновения хронического обструктивного бронхита в сочетании с ИБС с помощью генетических маркёров и семейного анамнеза / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // 2 конгресс Евроазиатского респираторного общества : 16 национальный конгресс по болезням органов дыхания, Санкт-Петербург, 14-17 ноября 2006г. – СПб, 2006. – С.156.
12. Васильева Л.В. Клинико-диагностические аспекты атеросклероза / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Проблемы восстановительной медицины : сборник научных трудов. – Воронеж, 2006. – С.32-38.
13. Васильева Л.В. Диагностика развития атеросклероза с помощью генетических маркёров крови / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Актуальные вопросы модернизации регионального здравоохранения : материалы 19 межрегиональной научно-практической конференции, Липецк, 28-29 сентября 2006г. – Липецк, 2006. – С.59-62.
14. Васильева Л.В. Клинико-генетические ассоциации атеросклеротического процесса / Л.В. Васильева, Е.Ю. Суслова // Вестник Воронежского государственного технического университета. – Воронеж, 2006. – С.185-188.
