Общие закономерности, особенности развития и течения желчнокаменной болезни на фоне описторхоза
На правах рукописи
КОРКИН
Андрей Леонидович
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ, ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ОПИСТОРХОЗА
14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Тюмень – 2009
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Уральская государственная медицинская академия дополнительного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор
Волкова Эмилия Григорьевна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Ильченко Анатолий Афанасьевич
Центральный НИИ гастроэнтерологии
доктор медицинских наук
Яшина Людмила Михайловна
ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава
доктор медицинских наук, доцент
Осколков Сергей Анатольевич
ГОУ ВПО ТюмГМА Росздрава
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная
медицинская академия Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию»
Защита состоится « » февраля 2010 года в 9.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.101.01 при ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 625023, г. Тюмень, ул. Одесская, д. 54.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Автореферат разослан ____________________________ 20_____ года.
Ученый секретарь диссертационного совета О.И. Фролова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Желчнокаменная болезнь (ЖКБ) на современном этапе рассматривается как междисциплинарная проблема и полиэтиологическое заболевание (Мараховский Ю.Х., 2003; Полунина Т.Е, 2005), в развитии которого имеют значение множество факторов: генетические аберрации (Григорьева И.Н. и соавт, 2006; Bertomeu A., et al., 1996; Rosmorduc O., et.al., 2007), характер питания (Медведева И.В., 2003), нарушение обмена гормонов (Everson G.T., 1991; Vlzke H., 2005), холестерина (Kuipers F., 1997; Jngst C., 2006; Wang H.H., 2008) и другие причины. При этом триггерное влияние на формирование ЖКБ оказывают: беременность, голодание, синдром избыточного микробного роста, энтеропанкреатическая недостаточность (Дадвани С.А., 2000; Мараховский Ю.Х., 2003; Angelico M., 2000), описторхозная инвазия (Пальцев А.И. и соавт., 2003; Белобородова Е.И. и соавт., 2006). Прекращение их действия нередко способствует обратному развитию холелитиаза без значительного медикаментозного воздействия (Everson G.T., 1991). Такие триггерные факторы как гемоглобинопатии, некоторые бактериальные, паразитарные инфекции желчевыводящих путей, запустив каскад патологических реакций, делают процесс формирования желчных конкрементов необратимым и неподдающимся медикаментозному воздействию (Kajander A.O., 1998; Nakai K., 2001; Kawai M., 2002). При этом развитие осложнений ЖКБ становится фатальным (Альперович Б.И., 1997; Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004).
Пристальное внимание к проблеме ЖКБ обусловлено возрастными и социально-экономическими тенденциями к значительному увеличению частоты этого заболевания (Мараховский Ю.Х., 2003; Chapman B.A., et al., 1998; Forrest K., et al., 2006), а также отсутствием высокоэффективных способов медикаментозного или хирургического лечения тех стадий заболевания, которые имеют явные клинико-лабораторные и инструментальные проявления (Ветшев П.С., 2003; Konikoff F.M., Gilat T., 2005, Forrest K., et al., 2006).
Поиск решения проблемы ЖКБ в большей степени приобретает междисциплинарный характер, направлен на проведение комплексных лечебно-профилактических мероприятий и воздействие на ранних стадиях заболевания (Мараховский Ю.Х., 2003); выявление обоснованных показаний для проведения оперативных методов лечения (программа Euricterus).
Одним из наиболее распространенных этиологических факторов ЖКБ в Западно-Сибирском регионе является описторхозная инвазия (Моисеенко Е.Е., 1999, Никитин Ю.П. и соавт., 2002), высокие показатели которой определены как среди коренного, так и, в наибольшей степени, среди пришлого населения (Бронштейн А.М. и соавт., 1982; Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004).
Для описторхозной инвазии характерны выраженные патоморфологические изменения гепатобилиарной системы (Бычков В.Г., 1992; Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004; Mairiang E., et al., 1993), биохимических свойств желчи (Шонин А.Л., Степанова Т.Ф., Емельянова Э.Д., 2000), нередко требующие хирургической коррекции (Бражникова Н.А., Цхай В.Ф., 2004).
Литературные данные о влиянии описторхоза на формирование и развитие ЖКБ противоречивы (Яблоков Д.Д., 1979; Зиганьшин Р.В., Бычков В.Г., 1984; Моисеенко Е.Е., 1999; Никитин Ю.П. и соавт., 2002). В многочисленных работах отмечается усиление литогенных свойств желчи при описторхозе (Бычкова Н.К., 1998; Моисеенко Е.Е., 1999; Пальцев А.И., 2002), нарушение концентрационной и двигательной функции желчного пузыря (Яблоков Д.Д., 1971; Пальцев А.И. и соавт., 2003; Белобородова Е.И. и соавт., 2006). Противоречит этим представлениям точка зрения, согласно которой ЖКБ на стадии макролитиаза у больных с описторхозом встречается с такой же частотой, как и у неинвазированных лиц (Зиганьшин Р.В., Бычков В.Г., 1984).
Однако исследования последних лет констатируют увеличение частоты холецистолитиазе на фоне описторхоза до 20% (Пальцев А.И., 2005).
Очевидно, что сложность ранней диагностики ЖКБ на фоне описторхоза, отсутствие данных об особенностях течения заболевания, изменениях основных видов обмена (холестеринового, пигментного, белкового) при этом; неоднозначность подходов к медикаментозной коррекции и выбору хирургических методов для вторичной профилактики ЖКБ – диктуют необходимость дальнейшего исследования проблемы.
Кроме того, необходимо учитывать, что, несмотря на большое количество исследований по ЖКБ, до сих пор не проведены сравнительные исследования общих и специфических признаков данного заболевания на фоне описторхоза и без такового. Эта проблема особенно актуальна для населения Западно-Сибирского региона, где описторхозная инвазия широко распространена.
Все вышеизложенное послужило основанием для определения целей и задач работы.
Цель настоящей работы – определить общие закономерности патогенеза и особенности системообразующих факторов развития и течения ЖКБ на фоне описторхоза и без такового. Разработать и научно обосновать рациональные методы лечения и вторичной профилактики ЖКБ на фоне описторхоза.
Основные задачи исследования
1. Установить клинико-эпидемиологические детерминанты и нозологические факторы развития и течения ЖКБ на фоне описторхоза и без такового.
2. Оценить литогенные свойства пузырной и печеночной желчи у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза и без такового.
3. Определить закономерности взаимосвязей между составом желчи и желчных камней в различные стадии ЖКБ при наличии и отсутствии описторхоза.
4. Научно обосновать и разработать принципы медикаментозной коррекции литогенности желчи при ЖКБ на фоне описторхоза.
5. Разработать методы вторичной профилактики ЖКБ у пациентов с поздними осложнениями описторхоза.
Научная новизна исследования
Впервые в результате сравнительного изучения ЖКБ на фоне описторхоза и без такового установлена общность состояний, проявляющихся в рамках единой нозологической формы, характеризующейся поражением желчного пузыря и гепато-панкреато-билиарной системы, сопоставимых с клинической симптоматикой, однонаправленностью изменений биохимического состава крови, зависимостью выраженности процесса камнеобразования от состава желчи.
Определены особенности этиологии, патогенеза и клиники ЖКБ на фоне описторхоза:
а) эпидемиологическая составляющая (большая распространенность в Западно-Сибирском регионе);
б) различие в факторах риска развития заболевания (преобладание воспалительных, а не обменных триггеров холецистолитиаза);
в) клинические проявления в виде преобладания клинически выраженных форм течения заболевания уже на ранних стадиях холецистолитиаза, проявляющихся болями билиарного типа, билиарной и желудочной диспепсией;
г) преобладание в составе желчи таких нуклеирующих факторов, как непрямой билирубин, общий белок, альбумины, 1-, 2-, -глобулины;
При желчнокаменной болезни на фоне описторхоза:
а) впервые изучена литолитическая эффективность терапии урсосаном и празиквантелем в различные стадии холецистолитиаза;
б) обоснована целесообразность комплексной терапии препаратами празиквантель и урсосан в ранние стадии данной нозологии – для достижения максимального литолитического эффекта.
Впервые выявлено, что при осложнениях описторхоза, сопровождающихся нарушением проходимости желчевыводящих путей, основным триггером желчного камнеобразования в 93% случаев является холестаз, а не воспаление в билиарной протоковой системе.
Установлено, что частота развития желчнокаменной болезни при осложнениях описторхоза, сопровождающихся нарушением проходимости желчевыводящих путей и выраженным холестазом, составляет 79% случаев.
Доказано, что пациенты с 3 стадией желчнокаменной болезни в сочетании с описторхозом в 57% случаев подлежат хирургическому лечению даже при отсутствии клинических проявлений заболевания из-за отсутствия перспектив медикаментозной литолитической терапии.
Практическая значимость
Выявлены и обоснованы специфические факторы риска, клинические, лабораторно-инструментальные критерии желчнокаменной болезни на фоне описторхоза, позволяющие использовать их для диагностики данной нозологии как особой формы желчнокаменной болезни.
Разработан способ диагностики 2-й стадии желчнокаменной болезни на фоне описторхоза, заключающийся в оценке состава желчи у пациентов с билиарным сладжем по результатам УЗИ желчного пузыря. Повышение уровня холестерина более 1,6 мкмоль/л, непрямого билирубина – более 63 мкмоль/л, щелочной фосфатазы – более 330 мкмоль/л и альбуминов – более 1 г/л в пузырной порции желчи у данных пациентов свидетельствует о наличии 2-й стадии холецистолитиаза (Регистрационный номер 2009120750. Дата поступления 01.06.2009).
Выявлена низкая эффективность стандартной литолитической терапии урсосаном в 3-ю стадию ЖКБ на фоне описторхоза. Установленные механизмы литогенеза при желчнокаменной болезни на фоне описторхоза и особенности состава макролитов у пациентов с данной нозологией свидетельствуют о необратимости процесса литогенеза в 3-ю стадию заболевания и малой перспективности использования монотерапии препаратами урсодезоксихолевой кислоты с целью литолиза желчных макролитов у пациентов с желчнокаменной болезнью на фоне описторхоза.
Разработан способ медикаментозной коррекции 2-й стадии желчнокаменной болезни на фоне описторхоза заключающийся в назначении препарата «Урсосан» за 3 недели до дегельминтизации описторхоза в суточной дозе 10 мг/кг веса пациента, проведении дегельминтизации описторхоза препаратом «Празиквантель», назначающемся в течение одних суток из расчета 60 мг/кг веса пациента в три приема во время завтрака, обеда и ужина, и последующем продолжении терапии урсосаном в течение 2-х месяцев в суточной дозе 10 мг/кг (Патент на изобретение №2362564).
Выявлена высокая эффективность, разработанного способа медикаментозной коррекции 2-й стадии желчнокаменной болезни при описторхозе, составляющая 72,3%.
Разработан способ вторичной профилактики желчнокаменной болезни при поздних осложнениях описторхоза, сопровождающихся выраженными клинико-лабораторными и инструментальными проявлениями холестаза, заключающийся в назначении урсосана пациентам с внепеченочным холестазом, характеризующимся превышением прямого билирубина и щелочной фосфатазы в сыворотке крови более 33 мкмоль/л и 160 U/l соответственно в течение 2 месяцев, в суточной дозе 10 мг/кг веса после оперативной коррекции нарушения проходимости желчных путей.
Разработанные подходы к ведению желчнокаменной болезни на фоне описторхоза позволяют улучшить качество обследования и лечения пациентов с желчнокаменной болезнью на фоне описторхоза за счет критериального дифференцированного подхода к тактике обследования и лечения пациентов с данным заболеванием.
Внедрение результатов исследований
Разработанный и научно обоснованный способ медикаментозной коррекции 2-й стадии холецистолитиаза при описторхозе внедрен в практическую деятельность Клинико-диагностической поликлиники и Окружного центра хирургии печени и поджелудочной железы на базе Окружной клинической больницы города Ханты-Мансийска.
Практические рекомендации по обследованию и лечению холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом, изданные издательским центром Бюджетного учреждения высшего профессионального образования ХМАО-Югра «Ханты-Мансийский государственный медицинский институт» в 2008 году, используются в учебном процессе на факультете последипломного образования, кафедрах факультетской и госпитальной терапии института.
Апробация работы
Основные положения работы доложены на Международных научных конференциях в городе Сургуте (2004), Ханты-Мансийске (2005), Клязьме (2006), на Международном симпозиуме в Сургуте (2006), 3-м Национальном конгрессе терапевтов в Москве (2008), отражены в 21-й публикации, 3-х монографиях, 1-м пособии для врачей.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 7 глав, 9 выводов и практических рекомендаций. Текст диссертации изложен на 275 страницах. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 51 диаграммой, 7 схемами и 2 рисунками. Указатель литературы содержит 352 наименования работ, в том числе 192 отечественных и 160 зарубежных авторов.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Холецистолитиаз на фоне описторхоза – это особый вариант ЖКБ, который отличается высокой распространенностью в Западно-Сибирском регионе, наличием выраженных клинических симптомов (а не латентным течением) уже в начальных стадиях заболевания, из которых наиболее значимыми является билиарная дисфункция (боли билиарного типа и билиарная диспепсия) и желудочная диспепсия, явления внутрипротокового билиарного холестаза и хронического воспаления в желчных протоках.
2. Состав желчи при ЖКБ на фоне описторхоза отличается от обычных форм холецистолитиаза без описторхоза преобладанием нарушений показателей пигментного и белкового обмена: превышением непрямого билирубина, общего белка, альбуминов и глобулинов при сопоставлении со здоровыми людьми и пациентами с ЖКБ без описторхоза.
3. Ключевыми патогенетическими механизмами камнеобразования при желчнокаменной болезни на фоне описторхоза является активация холестеринового и пигментного литогенеза, деконьюгация прямого билирубина в желчи.
4. Комбинированное лечение холецистолитиаза на фоне описторхоза празиквантелем и урсосаном достоверно эффективнее, чем монотерапия каждым из этих препаратов. При поздних осложнениях описторхоза, сопровождающихся выраженным нарушением проходимости желчных протоков, назначение урсосана позволяет увеличить эффективность устранения ключевого побочного механизма литогенеза – холестаза, предотвращая формирование и прогрессирование ЖКБ.
Материалы и методы
Для решения поставленных задач и изучения общих закономерностей, особенностей развития и течения ЖКБ на фоне описторхоза и без такового был предложен дизайн работы (рис. 1-3):
1. Сравнительное изучение клинико-эпидемиологических факторов, обменных процессов, состава желчи у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза и без такового.
2. Изучение динамики клинических синдромов и биохимического состава желчи после различных схем литолитическогой терапии у пациентов с ЖКБ и описторхозом.
3. Изучение клинических проявлений холестаза и биохимического состава крови и желчи у пациентов с поздними осложнениями описторхоза до и после хирургических и медикаментозных методов коррекции обструкции желчевыводящих путей и литогенных свойств желчи.
В ходе проведения первого этапа работы скринировано 1028 пациентов с факторами риска развития ЖКБ и 40 жителей ХМАО-Югры без факторов риска развития ЖКБ, обратившихся на консультативный прием к гастроэнтерологу, в ОКБ города Ханты-Мансийска в 2005-2007 году.
У 369 (35,8%) пациентов выявлены клинико-лабораторные и инструментальные признаки билиарной дисфункции, являющиеся основной причиной обращения на прием; при этом у 89 (8,7%) пациентов диагностированы функциональные нарушения билиарной системы без ЖКБ и описторхоза, а у 280 (27,2%) пациентов выявлены: ЖКБ, описторхоз или их комбинация.
Из 280 пациентов 211 (20,5%) человек соответствовали критериям включения, не имели критерии исключения и дали информированное согласие о включении в группы исследования, 69 пациентов имели критерии исключения (рис. 1).
Из 211 пациентов, прошедших полное обследование в соответствии с критериями включения и исключения было: 99 (46,7%) мужчин и 112 (53,3%) женщин в возрасте – 42,2±11,7 лет. Среди этих пациентов у 72 обследованных людей выявлена ЖКБ и описторхоз; у 53 – ЖКБ без описторхоза; у 14 – описторхоз без ЖКБ, у 53 пациентов диагностированы поздние осложнения описторхоза.
Группу сравнения составили 19 человек, у которых не было выявлено клинических, лабораторных и инструментальных проявлений билиарной дисфункции, а также факторов риска развития ЖКБ.
Первую группу составили 53 человека с ЖКБ без описторхоза. Критерии включения: выявление 2-3 стадии ЖКБ по результатам УЗИ желчного пузыря, отсутствие описторхоза по результатам дуоденального зондирования, копрологического исследования и антител в ходе ИФА, информированное согласие на проведение исследования.
Вторую группу составили 72 человека с ЖКБ и описторхозом. Критерии включения: выявление 2-3 стадии ЖКБ по результатам УЗИ желчного пузыря, наличие описторхоза по результатам дуоденального зондирования и/или копрологического исследования, информированное согласие на проведение исследования.
Третью группу составили 14 человек с описторхозом без ЖКБ. Критерии включения: отсутствие 2-3 стадии ЖКБ по результатам УЗИ желчного пузыря, наличие описторхоза по результатам дуоденального зондирования и/или копрологического исследования, информированное согласие на проведение исследования.
В ходе проведения 1 первого этапа работы проведены исследования в соответствии с критериями, представленными на рисунке 2.
В ходе проведения 2 этапа работы изучена динамика течения ЖКБ под влиянием антигельминтной терапии празиквантелем, урсосаном у пациентов с 2-й и 3-й стадией ЖКБ в сочетании с описторхозом (рис. 3).
В ходе проведения 3 этапа работы проведено исследование биохимического состава крови и литогенных свойств желчи у пациентов с поздними осложнениями описторхоза (4-6 группа), а также анализ эффективности хирургических и медикаментозных методов лечения этих осложнений в соответствии с дизайном работы (рис. 4).
Четвертую группу составили 19 человек с поздними осложнениями описторхоза при проведении эндоскопической папиллосфинктеротомии (ЭПСТ).
Пятую группу составили 24 человек с поздними осложнениями описторхоза после проведения реконструктивных операций на желчевыводящих путях.
Шестую группу составили 10 человек с поздними осложнениями описторхоза после стентирования желчных протоков.
Клинические методы исследования. Анализ жалоб, результатов клинических и биохимических (лабораторных), а также инструментальных методов исследования выполнен в соответствие с индивидуальной картой обследуемого пациента с ЖКБ, разработанной при подготовке к проведению исследования.
Инструментальные методы исследования. Ультразвуковое исследование (УЗИ) печени, желчного пузыря, желчных протоков выполнено на аппарате Acuson Sequoia 512 (США).
Рисунок 1.
Дизайн исследования.
Рисунок 2.
Критерии, оцениваемые на 1 этапе.
Рисунок 3.
Критерии, оцениваемые на 2 этапе.
Рисунок 4.
Критерии, оцениваемые на 3 этапе.
Биохимические методы исследования крови и желчи. Определение концентрации холестерина (ХС), липопротеидов высокой плотности (ХЛ-ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ХЛ-ЛПНП), триглицеридов (ТГ), общего билирубина (ОБ) и прямого билирубина (ПБ), общего белка, альбумина, кальция в сыворотке крови и желчи проводилось унифицированным методом «по конечной точке» на автоматическом анализаторе Synсhron CX 5 Delta фирмы Beсkman Coulter. Определение концентрации ФС проводилось унифицированным колориметрическим методом с использованием тест–системы фирмы Chronolab. Концентрация непрямого билирубина (НБ) рассчитывалась математически как разница концентрации ОБ и ПБ в сыворотке крови и желчи. Распределение белковых фракций проводилось методом электрофореза на агарозном геле с использованием элекрофоретической системы Densitometer System Appraise фирмы Beckman Coulter. Определение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) проводилось модифицированным, оптимизированным методом по рекомендации Международной организации клинической химии (IFCC), без активации пиридоксальфосфатом, на автоматическом анализаторе Synchron CX 5 Delta фирмы Beckman Coulter. Определение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) проводилось оптимизированным кинетическим методом с использованием 2-амино-2-метил-1-пропанолового буфера на автоматическом анализаторе Synchron CX 5 Delta фирмы Beckman Coulter.
Хроматографические методы исследования. Хромато–масс–спектрометрические исследования растворов камней проводили на хроматографе Agilent 6850 с масс–селективным детектором 5972N в режиме электронной ионизации (70 эВ). Анализ проводили на кварцевой капиллярной колонке НР–5MS, длиной 25м, внутренним диаметром 0,25мм, с толщиной пленки неподвижной фазы 25 мкм (каталожной номер 19091S–433E).
Методы статистической обработки материала. Числовые данные, полученные в процессе исследования подвержены статистической обработке с помощью программ: «Microsoft Excel», «SPSS, версия 7.5.2.» и Stat-Soft.
Достоверность отличий количественных показателей в исследуемых группах определяли непараметрическими методами с помощью тестов Mann-Whitney U test и Wilcoxon matched pairs test с расчетом уровня статистической значимости отличий в сравниваемых группах – р.
Для определения достоверности отличий качественных показателей в исследуемых группах использовали критерий согласия Пирсона - 2 (В.А.Медик, Б.Б.Фишман, 2000).
Проведён корреляционный анализ полученных данных с расчетом r – коэффициента в исследуемых группах при уровне статистической значимости отличий в сравниваемых группах – p<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
- Сравнительное изучение факторов риска и обменных нарушений у больных с ЖКБ на фоне описторхоза и без такового
Установлено, что у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза уже на ранних стадиях холелитиаза преобладают не латентные, а клинически выраженные варианты течения ЖКБ. При этом преобладают болевые формы течения заболевания, составляющие более 69% всех случаев. У пациентов с ЖКБ без описторхоза преобладает диспепсическая и латентная форма течения холецистолитиаза (табл. 1).
При анализе частоты заболеваний, потенциально способствующих формированию и прогрессии холецистолитиаза в исследуемых группах, выявлены заболевания обмена липидов, пигментов и гормонов. Однако у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом эти заболевания встречаются реже, чем у пациентов с ЖКБ без описторхоза (p<0,05; табл. 1).
Диагностика проявлений воспалительного процесса в билиарной протоковой системе свидетельствует о более высокой их частоте у пациентов с ЖКБ и описторхозом по сравнению с ЖКБ без описторхоза. При оценке лабораторных и инструментальных критериев билиарной дисфункции (состояние стенки желчных протоков по результатам УЗИ, частота нейтрофильного и эозинофильного лейкоцитоза) эти изменения составляют 46-80% у пациентов с ЖКБ и описторхозом (табл. 1).
При анализе частоты обнаружения клинически значимой бактериохолии (104-105) у пациентов с ЖКБ и описторхозом выявлено, что лишь у 19% пациентов данной группы воспалительные изменения в желчи могут быть обусловлены микробной контаминацией пузырной желчи (табл. 1). Кроме того, выявлено отсутствие значимой положительной корреляционной зависимости между степенью бактериохолии и маркерами гепатоцитолиза, уровнем лейкоцитов в 1 мкл крови у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом (r=-0,04 и r=-0,57 для степени бактериохолии и АЛТ, уровня лейкоцитов в крови соответственно). Это свидетельствует об отсутствии определяющего влияния бактериального компонента пузырной желчи на течение патологического процесса в гепатобилиарной системе у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом.
По нашему мнению, основной патогенной составляющей в группе пациентов с ЖКБ и описторхозом является воспалительный процесс в билиарном протоке и желчном пузыре вследствие хронической паразитарной инвазии, способствующий развитию воспаления в билиарных протоках, холестаза, гепатоцитолиза, являющихся основой для формирования и прогрессии желчного литогенеза.
При проведении сравнительный анализ частоты встречаемости основных клинических жалоб у больных ЖКБ в сочетании с описторхозом и без него установлено, что у пациентов с ЖКБ и описторхозом преобладающими клиническими синдромами является билиарная дисфункция и желудочная
Таблица 1
Формы ЖКБ и ее факторы риска: заболевания, лабораторные и инструментальные критерии билиарной дисфункции у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом и без такового
| Диагнозы | ЖКБ без описторхоза (1 группа) | ЖКБ в сочетании с описторхозом (2 группа) | ||||
| общее число (53) | 2 стадия ЖКБ (А) (29) | 3 стадия ЖКБ (Б)(24) | общее число (72) | 2 стадия ЖКБ (А) (39) | 3 стадия ЖКБ (Б) (33) | |
| Формы ЖКБ: - латентная форма, - диспепсическая форма, - болевая форма. | 31 (58,5%)* 13 (24,5%) 9 (17%) | 19 (65,5%)* 8 (27,6%) 2 (6,9%) | 12 (50,0%) 5 (20,8%) 7 (29,2%) | 11 (15,2%) 12 (16,7%) 48 (66,7%)* | 4 (10,3%) 7 (17,9%) 28 (71,8%)* | 7 (21,2%) 5 (15,2%) 20 (60,6%)* |
| Заболевания с нарушением обмена ХС, пигментов, гормонов: - стеатоз печени, гепатит, - ИБС, - гемолитическая анемия, синдром Жильбера, МКБ, - гипотиреоз, многоузловой зоб, сахарный диабет. | 19(35,6%)* 5(9,4%) 2 (3,8%) 7 (13,2%) 5 (9,4%) | 13(44,8%)* 4(13,8%) 1 (3,4%) 4 (13,8%) 4 (13,8%) | 6(25%) 1(4,2%) 1 (4,2%) 3 (12,5%) 1 (4,2%) | 12 (16,7%) 7 (9,7%) - 2 (2,8%) 3 (4,2%) | 6(15,4%) 3(7,7%) - 1 (2,6%) 2 (5,1%) | 6 (18,2%) 4 (12,1%) - 1 (3,0%) 1 (3,0) |
| Лабораторные синдромы: - синдром холестаза, - синдром гепатоцитолиза, - бактериохолия (104-105), - нейтрофильный лейкоцитоз, - эозинофильный лейкоцитоз. | 9 (17,0%)* 9 (17,0%)* 9 (17,0%) 4 (7,5%) | 3 (10,3%)* 4 (13,8%) 14,2% 1 (3,4%) 1 (3,4%) | 6 (25,0%) 5 (20,8%) 8 (33,3%) 2 (8,3%) | 24 (33,3%)* 22 (30,6%) 16 (22,2%) 35 (48,6%)* | 14 (35,9%)* 9 (23,1%) 19% 8 (20,5%)* 17 (43,6%)* | 10 (30,1%) 13 (39,4%) 8 (24,2%) 18 (54,5%)* |
| Инструментальные критерии (УЗИ): - холангиоэктазы, - расширение желчных путей, - увеличение желчного пузыря. | 9 (17,0%) 2 (3,8%) 6 (11,3%) | 2 (6,9%) 2 (6,9%) 2 (6,9%) | 7 (29,2%) - 4 (16,7%) | 61 (84,7%)* 14 (19,4%)* 22 (30,6%)* | 32 (82,1%)* 6 (15,4%) 12 (30,8%)* | 29 (87,9%)* 8 (24,2%)* 10 (30,3%) |
Примечание: * - статистически значимые отличия, при сопоставлении критериев в подгруппах «А» и «Б» 1 и 2 групп (2наблюдаемое > 2критического при p < 0,05).
диспепсия. При этом ключевое значение в диагностике билиарной дисфункции имеют боли билиарного типа, частота встречаемости которых у пациентов с ЖКБ и описторхозом статистически значимо выше, чем у пациентов с ЖКБ без описторхоза (табл. 2).
Клинические проявления синдрома желудочной диспепсии встречаются при ЖКБ в сочетании с описторхозом и без него с одинаковой частотой (табл. 2). Однако при более детальном изучении вопроса выявлено, что при ЖКБ без описторхоза эти жалобы обусловлены Нр-ассоциированными гастритами, язвенной болезнью, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). При ЖКБ в сочетании с описторхозом этих нозологий статистически значимо меньше, чем при ЖКБ без описторхоза (табл. 2).
Таким образом, проявления желудочной диспепсии у пациентов с ЖКБ и описторхозом мы связываем с действием собственно описторхозной инвазии.
Клинические жалобы в рамках синдрома кишечной диспепсии у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза встречаются реже, чем у пациентов с ЖКБ без описторхоза. При анализе структуры заболеваний в 1-й группе выявлено, что эти жалобы обусловлены не особенностями течения ЖКБ, а наличием сопутствующих заболеваний: синдрома раздраженного кишечника, синдрома избыточного микробного роста, рассматриваемых в качестве триггеров холецистолитиаза.
Частота констатации болей панкреатического типа у пациентов с ЖКБ и описторхозом больше во 2-ю стадию ЖКБ по сравнению с 3-й стадией ЖКБ. Мы связываем это с повышением давления в холедохе, обусловленным вероятными транзиторными эпизодами холедохолитиаза пузырного происхождения и общими проявлениями билиарной гипертензии, встречающейся при ЖКБ в сочетании с описторхозом чаще, чем при ЖКБ без описторхоза (p<0,05; табл. 1).
При проведении анализа клинических особенностей течения ЖКБ после проведенной терапии установлено, что у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом отмечается низкая эффективность от проведения стандартной медикаментозной литолитической терапии по сравнению с нормативами – 50-70% (Полунина Т.Е., 2005). Существующие литературные данные об активации преимущественно пигментного, а не холестеринового литогенеза в условиях хронических воспалительных изменений желчевыводящих путей (Stewart L., 2002), позволяют связывать относительно низкую эффективность от проводимой терапии во 2у-группе с особенностями формирования состава макролитов, в частности, с активацией пигментного литогенеза (табл. 3).
При анализе клинических синдромов у пациентов 2у-группы отмечено статистически значимое снижение частоты болей билиарного и панкреатического типа при сопоставлении с группой сравнения (p<0,05; табл. 3). При этом у пациентов 2у-группы отмечено улучшение функции билиарной протоковой системы и желчного пузыря по результатам УЗИ (снижена частота расширения билиарных протоков) и биохимического исследования крови (нормализация маркеров холестаза и гепатоцитолиза; табл. 3).
Таблица 2
Частота клинических синдромов, и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом и без такового
| Синдромы, критерии | ЖКБ без описторхоза (1 группа) | ЖКБ в сочетании с описторхозом (2 группа) | ||||
| общее число (53) | 2 стадия ЖКБ (А)(29) | 3 стадия ЖКБ (Б)(24) | общее число (72) | 2 стадия ЖКБ (А)(39) | 3 стадия ЖКБ (Б)(33) | |
| клинические синдромы | ||||||
| билиарная диспепсия | 29 (54,7%) | 18 (62,1%) | 11 (45,8%) | 34 (47,2%) | 19 (48,7%) | 15 (45,5%) |
| желчные колики | 9 (17%) | 5(17,2%) | 4(16,7%) | 8 (11,1%) | 3 (7,7%) | 5 (15,2%) |
| боли билиарного типа | 18 (34%) | 14 (48,2%) | 4 (16,7%) | 55 (76,4%)* | 31 (79,5%)* | 25 (75,8%)* |
| боли панкреатического типа | 5(9,4%) | 2 (6,9%) | 3 (12,5%) | 7 (9,7%) | 4 (10,3%) | 3 (9,1%) |
| желудочная диспепсия | 15 (28,3%) | 10 (34,5%) | 5 (20,8%) | 20 (27,8%) | 13 (33,3%) | 7 (21,2%) |
| кишечная диспепсия | 20 (37,7%) | 16 (55,2%) | 4 (16,7%) | 7 (9,7%)* | 7 (17,9%)* | - |
| сопутствующие заболевания ЖКТ: - СРК, - СИМР, - калькулезный холецистит, - язва ДПК или желудка, - гастрит, ГЭРБ. | 6 (11,3%) 4 (7,5%) 9 (17,0%) 1 (1,9%) 10 (18,9%)* | 5 (17,2%)* 4 (13,8%) - 1 (3,4%) 9 (30,9%)* | 1 (4,1%) - 9 (37,5%) - 1 (4,1%) | 1 (1,4%) 1 (1,4%) 6 (8,3%) 2 (2,8%) 2 (2,8%) | 1 (2,6%) 1 (2,6%) 1 (2,6%) 1 (2,6%) 1 (2,6%) | - - 5 (15,2%) 1 (3,0%) 1 (3,0%) |
Примечание: * - статистически значимые отличия при сопоставлении критериев в подгруппах «А» и «Б» 1 и 2 групп (2наблюдаемое > 2критического при p < 0,05).
Таблица 3
Частота клинических, лабораторных и инструментальных критериев гепатобилиарной дисфункции у пациентов с ЖКБ и описторхозом до и после медикаментозной терапии
| Критерии | 2 группа | 2у группа (урсосан) | 2п группа (празиквантель) | 2уп группа (урсосан + празиквантель) | ||||
| 2 стадия ЖКБ (39) | 3 стадия ЖКБ (33) | 2 стадия ЖКБ (4) | 3 стадия ЖКБ (20) | 2 стадия ЖКБ (17) | 3 стадия ЖКБ (13) | 2 стадия ЖКБ (18) | 3 стадия ЖКБ (11) | |
| УЗИ | ||||||||
| конкременты «+» | 100% (39) | 100% (33) | 75,0% (3) | 80% (16) | 70,6% (12) | 84,6%(11) | 27,7%(5) | 45,5% (5) |
| конкременты «-» | - | - | 1 | 4 | 5 | 2 | 13 | 6 |
| эффективность литолиза | - | - | 25,0% | 20% | 29,4% | 15,4% | 72,3%**/^ | 54,5%**/^ |
| холангиоэктазы | 82,1% (34) | 87,9% (29) | 75,0% (3) | 75% (15) | 82,4% (14) | 76,9% (10) | 83,3% (15) | 90,9% (10) |
| увеличение ЖП | 30,8% (12) | 30,3% (10) | 50,0% (2) | 15,0% (3) | 17,6% (3) | 15,3% (2) | 11,1% (2) | 18,2% (2) |
| клинические синдромы | ||||||||
| расширение ЖПр | 15,4% (6) | 24,2% (8) | -* | 5,0%(1) | 5,9% (1) | 7,7% (1) | - | - |
| билиарная диспепсия | 48,7% (19) | 45,5% (15) | 25,0% (1) | 30,0% (6) | 17,6% (3) | 23,1% (3) | 11,1% (2)* | 9,1% (1)* |
| желчные колики | 7,7% (3) | 15,2% (5) | - | - | - | 7,7% (1) | - | - |
| боли билиарного типа | 79,5% (31) | 75,8% (25) | 25,0% (1)* | 35,0% (7)* | 17,6% (3)* | 30,8% (4)* | -* | 9,1% (1)* |
| боли панкреатического типа | 10,3% (4) | 9,1% (3) | - * | 5,0% (1) | -* | -* | - | - |
| желудочная диспепсия | 33,3% (13) | 21,2% (7) | 25,0% (1) | 15,0% (3) | -*/** | -*/** | - ** | -** |
| кишечная диспепсия | 17,9% (7) | - | 50,0% (2) | 20,0% (4) | 5,9% (1) | 7,7% (1) | 11,1% (2) | 27,3% (3) |
| лабораторные синдромы | ||||||||
| синдром холестаза | 35,9% (14) | 30,1% (10) | - | - | - | - | - | - |
| синдром гепатоцитолиза | 23,1% (9) | 39,4% (13) | - | - | - | - | - | - |
| эозинофилия | 43,6% (17) | 54,5% (18) | 50,0% (2) | 25,0% (5) | - | - | - | - |
Примечание: * - достоверность отличий в частоте выявления синдрома (признака): во 2 группе и 2у, 2п, 2уп группах соответственно (2наблюдаемое > 2 критического при p<0,05). ** - достоверность отличий в частоте выявления синдрома (признака) в 2у группе и 2п, 2уп группах соответственно (2наблюдаемое > 2критического при p < 0,05). ^ - достоверность отличий в частоте выявления синдрома (признака) в 2п и 2уп группах соответственно (2наблюдаемое > 2критического при p < 0,05).
Некоторое увеличение частоты проявлений кишечной диспепсии связано с особенностями действия урсосана, способствующего появлению диарейного синдрома и метеоризма в 5-10% случаев (Полунина Т.Е., 2005).
У пациентов 2п-группы через 2 месяца после терапии празиквантелем обнаружено исчезновение микролитов у 5 пациентов и уменьшение размеров макролитов у 2 пациентов (табл. 3), в результате разрешения холестаза и улучшения эвакуаторной функции желчного пузыря и билиарных протоков после проведенной терапии. Об этом свидетельствует восстановление лабораторных маркеров холестаза и гепатоцитолиза по результатам исследования сыворотки крови и 2-3-кратное уменьшение частоты расширения желчных протоков, восстановление нормальных размеров желчного пузыря по результатам УЗИ (табл. 3).
У пациентов 2уп-группы установлен значимый эффект от проведения литолитической терапии урсосаном, составляющий более 70% и 53% для 2-й и 3-й стадии ЖКБ соответственно (табл. 3). Для пациентов этой группы характерны клинико-инструментальные критерии наиболее значимого улучшения функции билиарной протоковой системы и желчного пузыря, заключающиеся в регрессии клинических проявлений синдрома билиарной дисфункции, желудочной диспепсии и болей панкреатического типа, восстановление размеров желчного пузыря, купирование билиарной гипертензии по результатам УЗИ (табл. 3).
- Нозологические факторы риска ЖКБ
Нами был проведен анализ официальных статистических данных о заболеваемости населения города Ханты-Мансийска, ХМАО-Югры и России несколькими классами болезней, способствующими развитию патологии желчного пузыря и желчевыводящих путей.
Известна триггерная роль заболеваний эндокринной системы (Everson G.T., 1991, Vlzke H., 2005), обмена веществ (Медведева И.В., 2003, Nakai K., 2001, Wang H.H., 2008) в развитии холелитиаза и других заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей.
При сравнении первичной заболеваемости у жителей города Ханты-Мансийска, ХМАО-Югры и России за 2006-2008 годы у жителей ХМАО-Югры выявлено значительное превышение первичной заболеваемости желчного пузыря и желчевыводящих путей при сопоставлении с общероссийскими показателями. При анализе распространенности данной подгруппы заболеваний сохраняются закономерности, выявленные для первичной заболеваемости (табл. 4).
Трудности проведения анализа на этом этапе были связаны с тем, что в официальных статистических документах, представляемых в Министерство здравоохранения и социального развития России, не выделен холелитиаз в общей подгруппе «Заболевания желчного пузыря и желчевыводящих путей». Однако нами был проведен сбор статистического материала из лечебных учреждений города Ханты-Мансийска о частоте холелитиаза и заболеваний желчного пузыря за 2006-2008 годы.
Таблица 4
Первичная заболеваемость и болезненность на 1000 населения в подгруппе «Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей» у жителей г. Ханты-Мансийска (1 группа), ХМАО-Югры (2 группа) и России (3 группа)
за 2006-2008 годы
| Группы заболеваний | 2006 год | 2007 год | 2008 год | ||||||
| 1 группа | 2 группа | 3 группа | 1 группа | 2 группа | 3 группа | 1 группа | 2 группа | ||
| первичная заболеваемость | |||||||||
| болезни желч-ного пузыря и желчевыводящих путей (К80-К83) | 9,9 | 4,5 | 2,6 | 10,5 | 5,4 | 2,6 | 10,9 | 4,6 | |
| холелитиаз (К80-К80.9) | 6,0 61%* | 7,0 67%* | 6,0 55%* | ||||||
| болезненность | |||||||||
| болезни желч-ного пузыря и желчевыводящих путей (К80-К83) | 18,2 | 18,1 | 19,5 | 23,3 | 18,7 | 18,3 | 27,8 | 16,6 | |
| холелитиаз (К80-К80.9) | 8,0 44%* | 10,9 47%* | 7,6 27%* | ||||||
Примечание: * - процентное содержание холелитиаза в подгруппе «Болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей» в соответствующей группе населения.
Выявлено, что холелитиаз составляет 44-66% среди заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей. При сравнении полученных статистических данных о первичной заболеваемости холелитиазом с общероссийскими данными о первичной заболеваемости желчного пузыря и желчевыводящих путей выявлено значительное превышение показателя у жителей города Ханты-Мансийска по сравнению с общероссийскими данными (табл. 4).
Это позволило нам сделать вывод о более высокой заболеваемости желчного пузыря и в частности холецистолитиаза у жителей ХМАО-Югры по сравнению с общероссийскими показателями.
На следующем этапе был проведен анализ заболеваемости в классах болезней, относящихся к факторам риска болезней желчного пузыря, желчевыводящих путей и в частности холелитиаза.
Исследование заболеваемости в классах «Инфекционные и паразитарные болезни», «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ», «Болезни кроветворной системы» у жителей ХМАО-Югры и России свидетельствует о превышении первичной заболеваемости в 1 и 2 группе (жители ХМАО-Югры) по сравнению с 3 группой (среднестатистические жители России) (табл. 5).
Таблица 5
Первичная заболеваемость на 1000 населения в классах: «Болезни органов пищеварения», «Инфекционные и паразитарные болезни», «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ», «Заболевания кроветворной системы» в г. Ханты-Мансийске (1 группа), ХМАО-Югре (2 группа) и России (3 группа) за 2006-2007 годы
| Классы и подгруппы заболеваний | 2006 год | 2007 год | |||
| 2 группа | 3 группа | 1 группа | 2 группа | 3 группа | |
| 1. Болезни органов пищеварения: а) болезни желчного пузыря и желчевыводящих путей; б) гастриты и дуодениты; в) болезни pancreas. | 29,3/16%** 4,5/42%** 4,1/20%** 1,0/10%** | 24,5 2,6 3,3 0,9 | 41,5/40%* 10,5/75%* 6,0/43%* 2,1/52%* | 36,9/33%** 5,1/49%** 4,7/28%** 1,3/23%** | 24,7 2,6 3,4 1,0 |
| 2. Инфекционные и паразитарные болезни: а) описторхоз. | 54,9/56%** 4,0/93%** | 23,9 0,3 | 53,6/55%* | 39,5/39%** 3,0/90%** | 24,1 0,31 |
| 3. Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ: а) сахарный диабет. | 12,2/20%** 3,1/19%** | 9,8 2,5 | 21,5/55%* 3,1/16%* | 11,9/19%** 3,7/30%** | 9,6 2,6 |
| 4. Болезни кроветворной системы: а) анемии. | 2,0/74% | 7,6 | 2,7/15%* | 2,3/0% | 2,3 |
Примечание: * - превышение показателя в 1 группе по сравнению с 3 группой населения (2наблюдаемое > 2критического при p < 0,05); ** - превышение показателя во 2 группе по сравнению с 3 группой населения (2наблюдаемое > 2критического при p < 0,05).
Превышение заболеваемости у жителей ХМАО-Югры по сравнению с жителями России наиболее выражено в подгруппе с описторхозом (более 90%). В классе заболеваний «Болезни эндокринной системы, расстройства питания и нарушение обмена веществ» это превышение заболеваемости составляет лишь 10-20%. Для подгруппы «Анемии» динамика заболеваемости неоднозначна: в 2007 году, по сравнению с 2006 годом, отмечается значительное снижение заболеваемости в ХМАО-Югре по сравнению с российскими показателями (на фоне повышение частоты заболеваемости болезнями желчного пузыря), что не позволяет расценивать данную патологию как значимый фактор, влияющий на увеличение заболеваемости болезнями желчного пузыря у жителей ХМАО-Югры.
Таким образом, анализ заболеваемости в выбранных классах болезней свидетельствует о большей синхронности изменения заболеваемости описторхозом с заболеваемостью желчного пузыря, желчевыводящих путей и в частности холелитиазом, что согласуется с результатами клинических исследований, представленных в предыдущем разделе.
- Сравнительный анализ литогенных свойств желчи, биохимического состава крови и желчи при описторхозе и без такового
На первом этапе проведено исследование механизмов литогенеза у пациентов с 2-й и 3-й стадией ЖКБ без описторхоза.
Выявлено, что одним из определяющих факторов литогенеза в этой группе является увеличение билиарной секреции холестерина со снижением билиарной секреции фосфолипидов. Высокая степень корреляции между показателями холестерина в крови и печеночной желчи у пациентов с 2-й стадией ЖКБ без описторхоза(r = + 0,72; p<0,05) наглядно иллюстрирует это положение.
В сыворотке крови у пациентов с ЖКБ без описторхоза отмечается значительное превышение ХС, ХС–ЛПНП на фоне меньшего содержания ХС–ЛПВП по сравнению со здоровыми людьми (табл. 6).
Кроме того, отмечается роль нарушения транспорта холестерина из желчного пузыря в кровь. Об этом свидетельствует отрицательная корреляционная зависимость уровня холестерина в пузырной желчи и крови (r = – 0,28; p<0,05).
В поздние стадии ЖКБ без описторхоза большое значение приобретает роль «пузырных» механизмов литогенеза, проявляющихся в снижении эвакуаторной функции желчного пузыря по мере роста объёма билиарных конкрементов.
Выявлена возрастающая роль нуклеирующих факторов: увеличение уровня альбумина, кальция, общего белка в поздние стадии ЖКБ без описторхоза, обусловленная снижением эвакуаторной функции желчного пузыря.
Полученные результаты согласуются с современными научными данными (Тюрюмин Я.Л., 2000; Мараховский Ю.Х., 2003;Castro J., 2007).
Это позволило нам классифицировать пациентов с ЖКБ в качестве группы сравнения при проведении изучения закономерностей литогенеза на фоне описторхозной инвазии.
При обследовании групп пациентов с описторхозом нами подтверждаются данные об увеличении литогенных свойств желчи в виде увеличения холестерин-фосфолипидного соотношения (Белобородова Е.И., 2006). Однако более глубокий анализ этой проблемы позволил выявить значительные отличия в группах пациентов с описторхозом с ЖКБ и без нее, отличающиеся, в том числе и от группы ЖКБ без описторхоза.
У пациентов описторхозом уже на ранних стадиях ЖКБ выявлены значимые изменения, свидетельствующие о наличии внутрипеченочного холестаза. В крови у пациентов обнаружены более высокие, чем при ЖКБ без описторхоза и описторхозе без ЖКБ, значения щелочной фосфатазы, выходящие за рамки нормы с учетом стандартного отклонения – в группах (табл. 6). Изменения биохимических показателей печеночной порции желчи в виде более высоких уровней холестерина, билирубина, щелочной фосфатазы коррелируют с их динамикой в крови.
У пациентов с описторхозом без ЖКБ эти изменения статистически значимо отличаются от здоровых людей, но они существенно ниже, чем у пациентов с описторхозом и ЖКБ (табл. 6).
С целью оценки степени воспалительных и иммунологических изменений в печеночной желчи нами был проведен анализ её белкового спектра.
Установлено превышение уровня –глобулинов и 2–глобулинов в желчи у пациентов с описторхозом, по сравнению с таковыми у здоровых людей и пациентов с ЖКБ без описторхоза. При этом наибольшие значения уровней –глобулинов и 2–глобулинов отмечены в печеночной желчи у пациентов с ЖКБ и описторхозом (табл. 7).
Анализ результатов корреляционного анализа уровней щелочной фосфатазы и холестерина в печеночной желчи и холестерина в печеночной желчи и крови у пациентов с описторхозом и ЖКБ свидетельствует о высокой степени прямой зависимости для показателей холестерина и щелочной фосфатазы в желчи (r = + 0,77; p<0,05) и менее значимой степени зависимости показателей в печеночной желчи и крови (r = + 0,32; p<0,05). При ЖКБ без описторхоза эти закономерности отсутствуют (табл. 8).
Полученные данные свидетельствуют о холестатическом генезе увеличения холестерина в печеночной желчи у пациентов с описторхозом. При этом наиболее выраженные корреляции и высокий уровень холестерина в печеночной желчи отмечены у пациентов с ЖКБ и описторхозом (табл. 8).
При исследовании пузырной желчи обнаружено, что превышение уровня холестерина наблюдается только у пациентов с описторхозом и ЖКБ. У пациентов с описторхозом без ЖКБ уровень холестерина статистически значимо меньше, чем при ЖКБ без описторхоза и не отличается от таковых у здоровых людей. Хотя оценка уровня литогенности пузырной желчи по холестерин-фосфолипидному соотношению свидетельствует о повышении этого показателя не только при ЖКБ и описторхозе, но и при описторхозе без ЖКБ (табл. 6).
При более детальном анализе вопроса у пациентов с описторхозом без ЖКБ выявлены меньшие концентрационные значения билирубина, щелочной фосфатазы, кальция, фосфолипидов в пузырной порции желчи по сравнению с таковыми у пациентов с описторхозом и 2-й стадией ЖКБ (табл. 6, 9), оцениваясь как снижение концентрационной способности желчного пузыря.
У пациентов с описторхозом и 2-й стадией ЖКБ сохраняются закономерности прироста билирубина, щелочной фосфатазы и кальция в пузырной порции желчи, по сравнению с печеночной порцией, и корреляционные зависимости показателей как в контрольной группе (табл.6, 9),
Таблица 6
Показатели холестерина, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ХФС, ЩФ, ТГ, ФЛ в сыворотке крови и желчи у здоровых людей и пациентов в различные стадии ЖКБ при описторхозе, без описторхоза и при описторхозе без ЖКБ (M+ )
| Показатели | Группа сравнения | 2 стадия ЖКБ без описторхоза 1А группа | 3 стадия ЖКБ без описторхоза 1Б группа | Описторхоз без ЖКБ 3 группа | Описторхоз и 2 стадия ЖКБ 2А группа | Описторхоз и 3 стадия ЖКБ 2Б группа |
| кровь | ||||||
| холестерин | 4,43±0,46** | 5,70±0,31# | 5,29±0,47^ | 5,18±0,53 | 5,09±0,44## | 5,70±0,40^^ |
| ХС-ЛПВП | 1,40±0,13** | 1,13±0,06# | 1,16±0,15^ | 1,36±0,11* | 1,07±0,09## | 1,08±0,12 |
| ХС-ЛПНП | 2,62±0,36** | 3,93±0,22# | 3,57±0,24^ | 3,14±0,16 | 3,12±0,16## | 4,41±0,30^^ |
| фосфолипиды | 3,53±0,09** | 3,39±0,23 | 3,83±0,12^ | 3,36±0,09* | 3,06±0,21## | 3,59±0,08 |
| триглицериды | 1,12±0,10** | 1,33±0,18 | 1,56±0,29^ | 1,20±0,16* | 1,40±0,20 | 1,39±0,18 |
| ЩФ | 54,20±4,90** | 63,50±10,40 | 75,00±16,4^ | 91,26±16,59* | 129,74±16,41## | 78,60±9,70 |
| пузырная желчь | ||||||
| холестерин | 1,43±0,13** | 2,45±0,48# | 3,28±0,48^ | 1,39±0,20* | 1,93±0,18## | 3,18±0,40 |
| фосфолипиды | 1,05±0,17** | 0,76±0,10# | 0,93±0,18 | 0,64±0,12* | 0,84±0,14 | 0,94±0,12^^ |
| ХФС | 1,41±0,30 | 3,41±1,35 | 3,78±1,26 | 2,28±0,58 | 2,42±0,62 | 3,52±0,98 |
| ЩФ | 227,4±46,0** | 333,0±51,5# | 306,6±61,2^ | 300,8±28,7* | 437,4±54,7## | 479,6±60,5 |
| печеночная желчь | ||||||
| холестерин | 0,83±0,09** | 1,02±0,16# | - | 1,08±0,16* | 1,23±0,10## | - |
| фосфолипиды | 0,63±0,09 | 0,55±0,08# | - | 0,47±0,06 | 0,50±0,08## | - |
| ХФС | 1,35±0,26 | 1,92±0,22 | - | 2,35±0,53 | 2,59±0,36 | - |
| ЩФ | 173,05±27,50** | 172,50±11,87 | - | 245,40±29,98* | 385,40±19,70## | - |
Примечание: статистически значимые отличия (р<0,05) по результатам Mann-Whitney U test при сравнении групп: * - 3 и 2А группа,
** - группа сравнения и 2А группа, # - группа сравнения и 1А группа, ## - 1А и 2А группа, ^ - группа сравнения и 1Б
группа, ^^ - 1Б и 2Б группа.
Таблица 7
Показатели общего белка и его фракций в сыворотке крови и желчи у здоровых людей и
пациентов в различные стадии ЖКБ без описторхоза и при описторхозе в сочетании с ЖКБ и без нее (M+ )
| Показатели | Группа сравнения | 2 стадия ЖКБ без описторхоза 1А группа | 3 стадия ЖКБ без описторхоза 1Б группа | Описторхоз без ЖКБ 3 группа | Описторхоз и 2 стадия ЖКБ 2А группа | Описторхоз и 3 стадия ЖКБ 2Б группа |
| кровь | % | % | % | % | % | % |
| общий белок | 70,11±4,21 | 71,13±2,09 | 72,50±7,07 | 69,07±3,25 | 70,63±3,68 | 68,69±5,20 |
| альбумины | 60,33±1,86** | 59,19±2,36 | 57,20±5,15 | 53,50±1,90* | 55,24±1,85## | 45,41±1,82^^ |
| 1-глобулины | 3,69±0,36** | 3,30±0,35 | 4,03±0,74 | 4,47±0,52* | 5,55±0,42## | 7,96±0,49^^ |
| 2-глобулины | 9,28±0,29 | 8,98±0,60 | 10,10±2,05 | 10,45±0,69* | 9,71±1,08## | 17,06±0,86^^ |
| -глобулины | 11,92±1,07** | 13,94±1,97# | 12,84±3,14 | 10,41±1,06 | 11,06±1,28 | 11,07±0,72 |
| -глобулины | 14,06±1,30** | 14,45±1,54 | 16,02±2,23^ | 18,61±1,76 | 18,69±1,34## | 8,81±1,36^^ |
| пузырная желчь | г/л | г/л | г/л | г/л | г/л | г/л |
| общий белок | 6,30±1,70** | 7,15±0,94 | 10,44±1,90^ | 10,99±0,61* | 9,20±1,12## | 18,36±3,07^^ |
| альбумины | 0,26±0,05** | 0,38±0,07# | 2,07±0,32^ | 0,89±0,16* | 1,02±0,12## | 4,60±0,58^^ |
| 1-глобулины | 0,36±0,09** | 0,41±0,13 | 1,23±0,63^ | 0,77±0,08* | 0,66±0,09## | 1,82±0,38^^ |
| 2-глобулины | 0,41±0,09** | 0,43±0,05 | 0,83±0,26^ | 1,00±0,23* | 0,99±0,09## | 2,13±0,34^^ |
| -глобулины | 1,53±0,39** | 2,69±0,36# | 2,93±0,53^ | 3,00±0,25* | 2,69±0,3 | 5,51±0,88^^ |
| -глобулины | 3,71±0,86 | 3,10±0,41 | 3,47±0,56 | 5,50±0,28* | 3,64±0,36## | 4,79±0,67^^ |
| печеночная желчь | г/л | г/л | г/л | г/л | ||
| общий белок | 4,37±1,50** | 5,01±0,51 | - | 8,09±0,61* | 9,10±1,11## | - |
| альбумины | 0,29±0,07** | 0,23±0,05# | - | 0,73±0,14 | 0,94±0,17## | - |
| 1-глобулины | 0,32±0,08** | 0,39±0,09 | - | 0,57±0,07* | 0,52±0,10## | - |
| 2-глобулины | 0,32±0,07** | 0,41±0,10 | - | 0,72±0,16* | 0,80±0,20## | - |
| -глобулины | 0,98±0,29** | 1,74±0,18# | - | 2,19±0,20* | 2,46±0,36## | - |
| -глобулины | 2,47±0,77** | 2,27±0,21 | - | 4,01±0,23* | 4,28±0,38## | - |
Примечание: статистически значимые отличия (р<0,05) по результатам Mann-Whitney U test при сравнении групп: * - 3 и 2А группа, ** - группа сравнения и 2А группа, # - группа сравнения и 1А группа, ## - 1А и 2А группа, ^ - группа сравнения и 1Б группа, ^^ - 1Б и 2Б группа.
что свидетельствует сохранении концентрационной функции желчного пузыря.
При оценке степени воспалительных и иммунологических изменений в пузырной желчи выявлены более высокие значения –, 1– и 2–глобулинов у пациентов с описторхозом без ЖКБ по сравнению с аналогичными показателями у пациентов с описторхозом и 2-й стадией ЖКБ (табл. 7).
Таким образом, у пациентов с описторхозом без ЖКБ значительное увеличение иммунологических и воспалительных реакций в желчном пузыре приводит к снижению его концентрационной способности.
Таблица 8
Показатели корреляционной зависимости* общего холестерина (ХС) и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, пузырной и печеночной желчи в группе сравнения, у пациентов с ЖКБ, описторхозом и ЖКБ в сочетании с описторхозом
| Сравниваемые показатели | Группа сравнения | ЖКБ без описторхоза (1 группа); 2 стадия ЖКБ | ЖКБ с описторхозом (2 группа); 2 стадия ЖКБ | Описторхоз без ЖКБ (3 группа) |
| ХС печеночной желчи / ХС сыворотки крови | – 0,40 | + 0,73 | + 0,32 | + 0,25 |
| ХС пузырной желчи / ХС сыворотки крови | + 0,04 | – 0,28 | + 0,28 | + 0,37 |
| ХС пузырной желчи /ХС печеночной желчи | + 0,58 | + 0,43 | + 0,38 | + 0,79 |
| ХС печеночной желчи / ЩФ печеночной желчи | + 0,11 | – 0,36 | + 0,77 | + 0,44 |
| ХС пузырной желчи / ЩФ пузырной желчи | + 0,19 | + 0,01 | + 0,40 | + 0,55 |
| ХС печеночной желчи / ЩФ сыворотки крови | + 0,11 | + 0,03 | + 0,35 | + 0,33 |
Примечание: * - в таблице представлены значения коэффициента корреляции - r при р<0,05.
У пациентов с 2-й стадией ЖКБ на фоне описторхоза концентрационная функция желчного пузыря не подвергается значительным изменениям.
В этих условиях увеличение уровня альбумина и кальция в пузырной желчи у пациентов с 2-й стадией ЖКБ на фоне описторхоза является концентрационным. Корреляционный анализ этих показателей в печеночной и пузырной желчи выявляет наибольшую степень зависимости при ЖКБ на фоне описторхоза (r = + 0,64; p<0,05). При описторхозе без ЖКБ степень этой корреляции значительно ниже (r = + 0,43; p<0,05).
Альбумин в пузырной желчи у пациентов с ЖКБ без описторхоза имеет, так же как и при описторхозе, «печеночно-секреторное происхождение». Однако его увеличение в пузырной желчи связано с уменьшением эвакуаторной функции желчного пузыря по мере роста билиарных конкрементов и становится значимым только в 3-ю стадию ЖКБ без описторхоза в отличие от описторхоза без ЖКБ и ЖКБ в сочетании с описторхозом.
Для оценки реабсорбции холестерина в желчном пузыре нами проведено сравнение результатов корреляционного сопоставления показателей холестерина в пузырной, печеночной желчи и крови при описторхозе, 2-й стадии ЖКБ в сочетании с описторхозом, ЖКБ без описторхоза и группе сравнения (табл. 8).
В ходе исследования выявлено отсутствие значимой корреляционной зависимости между уровнем холестерина в крови и пузырной желчи у здоровых людей (r = + 0,04; p<0,05). У пациентов с ЖКБ без описторхоза появляется отрицательная корреляционная зависимость показателей, значимая в 3-ю стадию ЖКБ без описторхоза (r = – 0,28 и r = – 0,34; p<0,05 для 2-й и 3-й стадии ЖКБ без описторхоза соответственно). При описторхозе отмечается другая тенденция – положительная корреляционная зависимость показателей холестерина в пузырной и печеночной желчи и крови (r = + 0,37 и r = + 0,28; p<0,05).
Таким образом, при ЖКБ без описторхоза обнаружено нарушение реабсорбционной способности холестерина, усиливающееся по мере прогрессирования заболевания. Во всех исследуемых группах с ЖКБ в сочетании с описторхозом отсутствуют значимые нарушения этого процесса.
У пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза выявлено ведущее значение холестаза в процессе холестеринового холелитиаза в условиях сохранной концентрационной функции желчного пузыря.
По мере роста объема конкрементов при описторхозе усиливается значимость для литогенеза уменьшения эвакуаторного объема желчного пузыря, являющаяся общим механизмом поздних стадий ЖКБ с описторхозом и без него.
Следующим этапом нашего исследования явилось изучение особенностей пигментного обмена при описторхозе.
Известно, что билирубиновые конкременты составляют 10–15% от общего количества конкрементов (Алексе Р.О., 1990). Значимость проблемы увеличивается в связи с существующими данными о значении билирубина не только как составляющей конкрементов, но и как нуклеирующего фактора в их формировании (Тюрюмин Я.Л., 2001; Белобородова Е.В., 2002).
Возможность экскреции неконьюгированных с глюкуроновой кислотой форм билирубина в желчь известна (Решетняк В.И., 2003) и даже используется в клинической практике. Так, для лечения доброкачественных гипербилирубинемий, связанных с нарушением коньюгации непрямого билирубина в гепатоцитах, используют УФО для увеличения степени экскреции неконьюгированных форм билирубина в желчь путем перевода IX––формы билирубина в IX––, – и – изомеры непрямого билирубина (Решетняк В.И., 2003).
Данные о наличии непрямого билирубина в желчи при описторхозе и у здоровых людей известны (Калюжина М.И., 2000; Степанова Т.Ф., 2002). Однако сообщений о закономерностях пигментного обмена у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом в литературе не обнаружено.
С целью изучения этого вопроса нами проведен сравнительный анализ показателей билирубинового обмена в крови и желчи у пациентов с ЖКБ без описторхоза, с описторхозом и ЖКБ в сочетании с описторхозом.
У пациентов с ЖКБ без описторхоза, обследованных нами, не было наследственных или приобретенных заболеваний с нарушениями пигментного обмена.
Среди пациентов с описторхозом не рассматривались состояния с активными гепатитами и заболеваниями, связанными с нарушением пигментного обмена.
При исследовании уровня общего билирубина и его фракций (непрямой и прямой) в сыворотке крови нами не обнаружено статистически значимых различий данных показателей во всех обследованных группах (табл. 9).
Выявлено, что непрямая фракция билирубина в сыворотке крови составила 75-80% во всех исследованных группах, что соответствует нормативам (Медведев В.В., 2006).
При исследовании общего билирубина в печеночной желчи выявлено наибольшее статистически значимое увеличение показателя у пациентов с описторхозом и ЖКБ. При ЖКБ без описторхоза и описторхозе без ЖКБ эти изменения менее выражены (табл. 9).
Исследование прямой фракции билирубина подтвердило закономерность, характерную для динамики общего билирубина во всех группах. Это обусловлено абсолютным преобладанием прямой фракции билирубина в желчи во всех группах (70–80%).
При анализе уровня непрямой фракции билирубина, выявлено, что при ЖКБ без описторхоза и у здоровых людей она составляет менее 9% от уровня общего билирубина (табл. 9).
У пациентов с описторхозом отмечено 2–3–кратное увеличение непрямой фракции билирубина, наиболее выраженное у пациентов с описторхозом и ЖКБ. При этом среднее арифметическое значений непрямого билирубина у пациентов с описторхозом составляют менее 27%. Таким образом, преобладающая роль прямой фракции билирубина в желчи характерна и для всех групп пациентов с описторхозом (табл. 9).
В экспериментальных работах на млекопитающих показана роль катарального воспаления желчного пузыря в кристаллизации билирубина (Галкин В.А., 1975).
С целью изучения закономерностей превышения непрямого билирубина в печеночной желчи у пациентов с описторхозом, нами проведен сравнительный анализ показателей билирубина в печеночной порции желчи и крови, с одной стороны, и уровней непрямого билирубина в желчи в сравнении с – и – глобулинами желчи – с другой стороны.
Таблица 9
Показатели общего билирубина, его фракций в сыворотке крови и желчи у здоровых людей и пациентов в различные стадии ЖКБ без описторхоза и при описторхозе в сочетании с ЖКБ и без нее (M+ )
| Показатели | Группа сравнения | 2 стадия ЖКБ без описторхоза 1А группа | 3 стадия ЖКБ без описторхоза 1Б группа | Описторхоз без ЖКБ 3 группа | Описторхоз и 2 стадия ЖКБ 2А группа | Описторхоз и 3 стадия ЖКБ 2Б группа |
| кровь | ||||||
| общий билирубин | 11,70±2,65 | 14,83±3,31# | 13,61±3,64 | 9,40±1,21* | 14,22±5,62 | 12,68±2,86 |
| прямой билирубин | 2,85±1,33 | 4,03±0,66 | 2,97±1,50 | 3,04±1,23 | 3,55±1,84## | 2,58±1,47 |
| непрямой билирубин | 8,85±2,21 | 10,93±2,93 | 10,63±2,86 | 6,35±0,71* | 10,69±4,85 | 10,10±2,86 |
| НБ/ОБ | 76,1±7,7 | 72,5±7,2 | 78,2±4,5 | 68,3±9,8 | 73,5±10,8 | 79,1±10,6 |
| пузырная желчь | ||||||
| общий билирубин | 300,50±45,40** | 435,13±73,38# | 393,14±49,67 | 195,76±26,62* | 273,77±34,34## | 354,49±24,10^^ |
| прямой билирубин | 275,65±41,04** | 405,75±72,00# | 359,15±46,82 | 138,67±17,82* | 205,74±42,95## | 240,2±18,38 |
| непрямой билирубин | 24,85±7,58** | 29,13±6,16# | 35,43±8,76^ | 57,09±6,06 | 63,89±21,45## | 113,45±11,19^^ |
| НБ/ОБ | 8,3±2,1 | 6,9±1,9 | 12,1±2,4 | 28,3±2,4 | 23,0±6,1 | 32,0±2,4 |
| печеночная желчь | ||||||
| общий билирубин | 122,93±27,32** | 150,25±29,31# | - | 158,78±8,59* | 174,66±11,20 | - |
| прямой билирубин | 114,69±27,50 | 136,88±27,84 | - | 121,97±9,67 | 127,99±11,25 | - |
| непрямой билирубин | 10,60±2,96** | 13,38±2,88 | - | 35,59±2,85* | 47,62±7,73## | - |
| НБ/ОБ | 9,0±3,0 | 9,1±2,3 | - | 22,5±2,1 | 27,1±4,1 | - |
Примечание: статистически значимые отличия (р<0,05) по результатам Mann-Whitney U test при сравнении групп: * - 3 и 2А группа,
** - группа сравнения и 2А группа, # - группа сравнения и 1А группа, ## - 1А и 2А группа, ^ - группа сравнения и 1Б
группа, ^^ - 1Б и 2Б группа.
При сравнении уровней билирубина в печеночной желчи и крови значимые отличия от группы сравнения обнаружены лишь в группе пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом. Для этой группы характерно исчезновение значимой корреляционной зависимости этих показателей (r = – 0,02; p<0,05), что свидетельствует о нарушении механизмов билиарной секреции билирубина, в частности, вследствие внутрипротокового «мягкого» холестаза, наиболее выраженного в этой группе пациентов (табл. 10).
Сопоставление уровней непрямого билирубина и –глобулинов в печеночной желчи выявляет положительную корреляционную зависимость данных показателей при описторхозе, более выраженную при ЖКБ на фоне описторхоза, но отсутствующую при ЖКБ без описторхоза (табл. 10).
Таблица 10
Показатели корреляционной зависимости* общего билирубина (ОБ), непрямого билирубина (НБ), альбуминов, –глобулинов в сыворотке крови и желчи в группе сравнения, у пациентов с ЖКБ, описторхозом и ЖКБ в сочетании с описторхозом
| Сравниваемые показатели | Группа сравнения | ЖКБ без описторхоза (1 группа); 2 стадия ЖКБ | ЖКБ с описторхозом (2 группа); 2 стадия ЖКБ | Описторхоз без ЖКБ (3 группа) |
| ОБ сыворотки крови / ОБ печеночной желчи | –0,18 | –0,16 | –0,02 | –0,33 |
| ОБ сыворотки крови / НБ печеночной желчи | –0,03 | –0,47 | +0,20 | +0,46 |
| ОБ сыворотки крови / ОБ пузырной желчи | –0,47 | +0,12 | –0,17 | –0,23 |
| ОБ пузырной желчи / ОБ печеночной желчи | +0,93 | +0,43 | +0,65 | +0,89 |
| НБ / альбумины печеночной желчи | –0,13 | +0,38 | +0,35 | +0,22 |
| НБ / -глобулины печеночной желчи | –0,16 | +0,14 | +0,52 | +0,41 |
| НБ / Са печеночной желчи | +0,48 | +0,06 | +0,73 | +0,75 |
| НБ / альбумины пузырной желчи | +0,33 | –0,45 | +0,79 | +0,22 |
| НБ / -глобулины пузырной желчи | +0,28 | –0,39 | –0,03 | +0,49 |
| НБ / Са пузырной желчи | –0,33 | +0,25 | +0,33 | +0,48 |
| ОБ /альбумины печеночной желчи | +0,97 | +0,71 | –0,13 | +0,06 |
| ОБ / -глобулины печеночной желчи | +0,99 | +0,51 | +0,19 | –0,10 |
Примечание: * - в таблице представлены значения коэффициента корреляции - r при р<0,05.
Выявленная закономерность свидетельствует о том, что наиболее вероятным фактором увеличения непрямого билирубина в печеночной желчи при описторхозе следует считать воспалительный процесс на фоне хронического описторхозного ангиохолита. Это согласуется с литературными данными о роли воспаления в формировании пигментных камней (Харитонова Л.А., 2003; Hofmann A.F., 2005).
При исследовании концентрационных показателей билирубиновых фракций в пузырной желчи выявлены общие закономерности, характерные для печеночной желчи (табл. 9).
Отмечены более низкие значения общего билирубина у пациентов с описторхозом и ЖКБ по сравнению с пациентами с ЖКБ без описторхоза.
Уровень непрямого билирубина в пузырной желчи у пациентов с ЖКБ в сочетании с описторхозом значительно превышает значения данного критерия у пациентов с ЖКБ без описторхоза и здоровых людей (табл. 9; p<0,05).
Увеличение уровня непрямого билирубина в пузырной желчи при 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза, по сравнению с печеночной желчью, является концентрационным, учитывая наименьший уровень – и –глобулинов в пузырной желчи во 2-й группе больных описторхозом.
Таким образом, при сравнительной оценке показателей пигментного обмена при описторхозе и ЖКБ без описторхоза отмечаются более низкие значения общего билирубина в пузырной желчи у пациентов с описторхозом всех групп по сравнению с ЖКБ без описторхоза. Однако 2–3–кратное увеличение непрямого билирубина при описторхозе, наиболее выраженное при описторхозе в сочетании с ЖКБ, по сравнению с ЖКБ без описторхоза мы оцениваем как важный фактор билиарного литогенеза при описторхозе.
Проведение сравнительной оценки состава конкрементов при ЖКБ без описторхоза и описторхозе свидетельствует об увеличении процента смешанных и пигментных камней при описторхозе, что определяет особую значимость полученных данных.
- Динамика течения ЖКБ на фоне описторхоза под влиянием антигельминтной терапии (празиквантель) и литолитической терапии (урсосан) с объективизацией изменения состава крови и желчи, а также УЗИ желчных протоков и желчного пузыря
При исследовании эффективности литолитической терапии урсосаном у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза получены данные о низкой его эффективности – 20-25% (табл. 3), по сравнению с ЖКБ без описторхоза (70% по данным Полуниной Т.Е., 2005) при сохранении стандартов отбора для литолитической терапии.
Выявленные особенности состава конкрементов при описторхозе на стадии макролитиаза (высокий процент смешанных и билирубиновых желчных конкрементов при описторхозе) определили необходимость исследования биохимического состава и литогенных свойств желчи в ранние стадии ЖКБ в сочетании с описторхозом при проведении терапии урсосаном до и после проведения антигельминтной терапии празиквантелем.
Анализ исследования показал, что при включении в схему подготовки к антигельминтной терапии празиквантелем урсосана отмечается улучшение биохимических показателей крови: снижение уровня ХС, ЩФ и увеличение ХС–ЛПВП (табл. 12). Это свидетельствует о реализации гипохолестеринемического эффекта урсосана, связанного со снижением всасывания холестерина в кишечнике и его синтеза в печени (Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., 2002).
При оценке биохимического состава желчи в ранние сроки антигельминтной терапии на фоне лечения урсосаном отмечены значительно меньшие значения ХС, ОБ и ЩФ в печеночной и пузырной желчи по сравнению с группой без лечения урсосаном и данными в группе до проведения антигельминтной терапии (табл. 11).
В реализации этих процессов имеет значение не только снижение секреторных механизмов, отмечаемых для урсосана применительно к холестерину (Ивашкин В.Т., 2002), но и значительный антихолестатический эффект препарата.
У пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном выявлена закономерность, проявляющаяся в большем, по сравнению с пациентами, у которых проведена монотерапия празиквантелем, снижении литогенности пузырной желчи по сравнению с печеночной желчью. Об этом свидетельствуют меньшие значения холестерин-фосфолипидного соотношения в пузырной желчи, по сравнению с печеночной желчью у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном, в сравнении с показателями при монотерапии празиквантелем (табл. 12).
Мы связываем это с улучшением печеночно-пузырного транспорта желчи при комбинированной терапии празиквантелем и урсосаном. Известно, что в условиях внутрипротокового холестаза в большей степени нарушается фосфолипидный транспорт из билиарных протоков в желчный пузырь (Тюрюмин Я.Л., 2000).
При оценке уровня фракций билирубина в ранние сроки антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урососаном отмечается общая тенденция – снижение концентрационных значений показателей билирубина и его фракций в пузырной и печеночной желчи по сравнению с показателями до антигельминтной терапии (табл. 11). Эта положительная закономерность связана с действием урсосана, так как в группе пациентов без назначения этого препарата в ранние сроки после антигельминтной терапии она не выявлена (табл. 11).
При исследовании белкового спектра желчи у пациентов с лечением урсосаном в ранние сроки после антигельминтной терапии выявлены меньшие концентрации общего белка, альбуминов и глобулинов по сравнению с группой без лечения урсосаном.
Таблица 11
Показатели липидного, пигментного и белкового обмена в сыворотке крови и желчи у пациентов с 2 стадией ЖКБ в сочетании с описторхозом до лечения и в ранние сроки после комплексного лечения празиквантелем и урсосаном (2уп-группа) и монотерапии празиквантелем (2п-группа) (М+)
| Показатели | 2п группа до лечения празик-вантелем | 2п группа после лечения празик-вантелем | 2уп группа до лечения празик-вантелем и урсосаном | 2уп группа после лечения празик-вантелем и урсосаном |
| кровь | ||||
| ХС | 5,13±0,29 | 4,57±0,46 | 5,12±0,49 | 4,11±0,48*/ ** |
| ХС-ЛПВП | 1,04±0,07 | 1,24±0,08 | 0,99±0,09 | 1,17±0,08 */** |
| ХС-ЛПНП | 3,38±0,16 | 2,96±0,18 | 3,22±0,15 | 2,59±0,13*/ ** |
| ЩФ | 133,85±15,80 | 142,85±13,81 | 127,46±14,18 | 83,93±16,88*/ ** |
| пузырная желчь | ||||
| ХС | 1,86±0,19 | 2,36±0,19 ^ | 1,87±0,19 | 1,45±0,21*/** |
| ХСФ | 3,04±0,91 | 2,98±0,76 | 2,29±0,12 | 1,39±0,09 |
| ОБ | 270,1±33,2 | 339,3±33,6^ | 279,0±64,6 | 261,7±31,6* |
| НБ | 64,79±23,05 | 81,65±17,64 ^ | 64,61±22,20 | 52,63±14,16* |
| ЩФ | 427,5±55,1 | 518,0±37,5 | 437,9±64,9 | 293,5±47,5 ** |
| общий белок | 9,06±0,83 | 11,22±1,07 ^ | 8,81±0,82 | 7,59±0,85*/ ** |
| альбумин | 1,18±0,11 | 1,59±0,17 ^ | 1,18±0,10 | 0,93±0,12*/** |
| 1-глобулин | 0,63±0,07 | 0,80±0,09^ | 0,62±0,06 | 0,55±0,08*/** |
| 2-глобулин | 0,99±0,09 | 1,31±0,13 ^ | 0,95±0,07 | 0,76±0,11*/** |
| -глобулины | 2,67±0,21 | 3,37±0,28^ | 2,59±0,21 | 2,24±0,25 */** |
| -глобулины | 3,61±0,34 | 4,26±0,39 ^ | 3,46±0,21 | 3,02±0,23 ** |
| печеночная желчь | ||||
| ХС | 1,21±0,10 | 1,58±0,12 ^ | 1,13±0,10 | 1,14±0,09^ |
| ХСФ | 2,65±0,17 | 2,99±0,12 | 2,07±0,05 | 1,90±0,06 |
| ОБ | 170,6±7,2 | 231,3±7,3^ | 178,4±14,7 | 120,7±16,3** |
| НБ | 46,72±5,22 | 59,77±5,73 ^ | 49,32±8,19 | 43,64±6,28^ |
| ЩФ | 378,3±18,2 | 482,1±16,8 | 388,4±21,4 | 216,9±21,9*/** |
| общий белок | 8,58±0,93 | 10,80±0,85 | 9,46±0,76 | 8,31±0,80** |
| альбумин | 0,87±0,11 | 1,21±0,14 ^ | 1,03±0,18 | 0,91±0,16** |
| 1-глобулин | 0,37±0,14 | 0,46±0,16 | 0,60±0,04 | 0,53±0,04 */** |
| 2-глобулин | 0,61±0,18 | 1,33±0,23 | 0,92±0,21 | 1,13±0,16** |
| -глобулины | 2,28±0,42 | 2,89±0,47 ^ | 2,56±0,11 | 2,28±0,12** |
| -глобулины | 4,32±0,25 | 4,73±0,24 ^ | 4,29±0,36 | 3,39±0,37 ** |
Примечание: 1. Достоверность отличий по результатам Mann-Whitney U test при р<0,05: * – сопоставление 2уп-группы и 2п-группы после лечения. 2. Достоверность отличий по результатам Wilcoxon matched pairs test при р<0,05: ** – сопоставление 2уп-группы до лечения и 2уп-группы после лечения; ^ – сопоставление 2п-группы до лечения и 2п-группы после лечения.
Таблица 12
Показатели липидного, пигментного и белкового обмена в сыворотке крови и желчи у пациентов с 2 стадией ЖКБ в сочетании с описторхозом до лечения и в эффективные сроки после комплексного лечения празиквантелем и
урсосаном (2уп-группа) и монотерапии празиквантелем (2п-группа) (М+)
| Показатели | Группа сравнения | 2п группа до лечения празик-вантелем | 2п группа после лече-ния празик-вантелем | 2уп группа до лечения празик-вантелем и урсосаном | 2уп группа после лече-ния празик-вантелем и урсосаном |
| кровь | |||||
| ХС | 4,43±0,46 | 5,13±0,29 | 4,57±0,29 | 5,12±0,49 | 4,59±0,47 |
| ХС-ЛПВП | 1,40±0,13 | 1,04±0,07 | 1,24±0,08 | 0,99±0,09 | 1,25±0,06 |
| ХС-ЛПНП | 2,62±0,36 | 3,38±0,16 | 2,96±0,18 | 3,22±0,15 | 2,93±0,18 |
| ЩФ | 54,20±4,90 | 133,85±15,80 | 73,00±16,37 | 127,46±14,1 | 61,05±14,10 |
| пузырная желчь | |||||
| ХС | 1,43±0,13 | 1,86±0,19 | 1,70±0,46 х2 | 1,87±0,19 | 1,23±0,42 х3/х4/ х5 |
| ХСФ | 1,41±0,30 | 3,04±0,91 | 1,44±0,44 х2 | 2,29±0,12 | 1,14±0,08 х3/ х5 |
| ОБ | 300,5±45,4 | 270,1±33,2 | 266,1±24,6х1/ х2 | 279,0±64,6 | 252,9±23,4 х4 |
| НБ | 24,8±7,5 | 64,8±23,05 | 54,64±12,9х1/ х2 | 64,61±22,2 | 29,2±8,4 х3/х4/ х5 |
| ЩФ | 227,4±46,0 | 427,5±55,1 | 261,9±32,3х1/ х2 | 437,9±64,9 | 217,7±26,8 х3/ х5 |
| общий белок | 6,3±1,7 | 9,06±0,83 | 6,8±1,02 х2 | 8,81±0,82 | 6,96±1,37 х5 |
| альбумин | 0,26±0,05 | 1,18±0,11 | 0,67±0,09х1/ х2 | 1,18±0,10 | 0,69±0,12 х4/ х5 |
| 1-глобулин | 0,36±0,09 | 0,63±0,07 | 0,29±0,06 | 0,62±0,06 | 0,31±0,07 х5 |
| 2-глобулин | 0,41±0,09 | 0,99±0,09 | 0,65±0,09х1 | 0,95±0,07 | 0,65±0,11 х5 |
| -глобулины | 1,53±0,39 | 2,67±0,21 | 2,00±0,31х1 | 2,59±0,21 | 2,07±0,37 х5 |
| -глобулины | 3,71±0,86 | 3,61±0,34 | 3,11±0,31 х2 | 3,46±0,21 | 3,16±0,41 х5 |
| печеночная желчь | |||||
| ХС | 0,83±0,09 | 1,21±0,10 | 0,92±0,13х1/ х2 | 1,13±0,10 | 0,79±0,14 х3/х4/ х5 |
| ХСФ | 1,35±0,26 | 2,65±0,17 | 1,18±0,19 х2 | 2,07±0,05 | 1,10±0,07 |
| ОБ | 122,9±27,3 | 170,6±7,2 | 138,0±8,5 х2 | 178,4±14,7 | 116,9±8,7 х3/ х5 |
| НБ | 10,60±2,96 | 46,72±5,22 | 26,14±5,34х1/ х2 | 49,32±8,19 | 16,8±5,8 х3/х4/ х5 |
| ЩФ | 173,1±27,5 | 378,3±18,2 | 226,8±31,4х1/ х2 | 388,4±21,4 | 183,1±38, х3/х4/ х5 |
| общий белок | 4,37±1,50 | 8,58±0,93 | 6,66±0,81х1/ х2 | 9,46±0,76 | 6,12±1,47 х4 |
| альбумин | 0,29±0,07 | 0,87±0,11 | 0,54±0,11х1 | 1,03±0,18 | 0,51±0,14 х4/ х5 |
| 1-глобулин | 0,32±0,08 | 0,37±0,14 | 0,47±0,08х1 | 0,60±0,04 | 0,42±0,09 |
| 2-глобулин | 0,32±0,07 | 0,61±0,18 | 0,82±0,12х1 | 0,92±0,21 | 0,74±0,15 х4 |
| -глобулины | 0,98±0,29 | 2,28±0,42 | 1,85±0,35х1 | 2,56±0,11 | 1,38±0,68 х4/ х5 |
| -глобулины | 2,47±0,77 | 4,32±0,25 | 2,95±0,27 х2 | 4,29±0,36 | 2,67±0,40 х4/ х5 |
Примечание: 1. Достоверность отличий по результатам Mann-Whitney U test при р<0,05: х1 – сопоставление 2п-группы после лечения и группы сравнения; х3 – сопоставление 2уп-группы и 2п-группы после лечения; х4 – сопоставление 2уп-группы после лечения и группы сравнения. 2. Достоверность отличий по результатам Wilcoxon matched pairs test при р<0,05: х5 – сопоставление 2уп-группы до лечения и 2уп-группы после лечения; х2 – сопоставление 2п-группы до лечения и 2п-группы после лечения.
Однако тенденции в изменении белкового спектра желчи, в виде возрастания показателей в ранние сроки антигельминтной терапии, по сравнению с исходным уровнем (до лечения), являются общими для пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном и монотерапией празиквантелем (табл. 11).
В эффективные сроки после антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном выявлены наиболее низкие значения уровня холестерина, билирубина и щелочной фосфатазы в печеночной и пузырной желчи по сравнению с результатами при монотерапии празиквантелем (табл. 12).
При проведении теста Mann–Whitney в группе лечения урсосаном и группе сравнения не выявлено различий в эффективные сроки антигельминтной терапии (табл. 12; p>0,05).
При сопоставлении холестерин-фосфолипидного соотношения (ХСФ) в пузырной и печеночной желчи в эффективные сроки после антигельминтной терапии наименьшие значения показателя отмечены в группе пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урососаном (табл. 12; p<0,05).
При исследовании фракций билирубина в желчи в эффективные сроки после антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном отмечаются наименьшие значения прямого и непрямого билирубина по сравнению со всеми исследованными группами пациентов (табл. 12).
Оценка содержания общего белка и его фракций в желчи в эффективные сроки после антигельминтной терапии у пациентов с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном отражает общие закономерности, что и в группе с монотерапией празиквантелем. Однако особенностью этой группы с комбинированной терапией празиквантелем и урсосаном является более низкий уровень –глобулинов в желчи, не отличающийся от такового в группе сравнения (табл. 12).
Таким образом, включение в схему подготовки и проведения антигельминтной терапии урсосана позволило избежать увеличения литогенности желчи и нуклеирующих факторов в ранние сроки после антигельминтной терапии и достигнуть более низких уровней этих параметров в эффективные сроки после терапии празиквантелем.
При этом литолитическая эффективность проведенной схемы лечения – растворение взвеси микролитов по результатам УЗИ желчного пузыря у 72,3% пациентов – превышает на порядок эффективность монотерапии празиквантелем и урсосаном (табл. 3).
- Вторичная профилактика ЖКБ при поздних осложнениях описторхоза
В этом разделе представлены данные об эффективности медикаментозной коррекции литогенных свойств желчи у пациентов с поздними осложнениями описторхоза после хирургических методов коррекции нарушений проходимости желчных протоков.
При оценке степени холестаза и нуклеирующих факторов (непрямого билирубина, холестерина, альбумина) в печеночной желчи у пациентов с поздними осложнениями описторхоза выявлено превышение показателей при сопоставлении с группой сравнения (табл. 12, 14), что свидетельствует о значительной активности литогенеза у пациентов с поздними осложнениями описторхоза, сопровождающихся холестазом до проведения лечения.
Это заключение подтверждается результатами УЗИ печени и билиарных протоков и данными протоколов операций. У 79% пациентов с поздними осложнениями описторхоза, выявлены микролиты или макролиты в ней вне зависимости от основного диагноза, явившегося причиной нарушения билиарной проходимости (табл. 13).
Выявлено, что эффект сладжирования желчи как результат увеличения литогенных свойств желчи встречается более чем у 40% пациентов вне зависимости от наличия или отсутствия макролитов.
Таблица 13
Частота встречаемости инструментальных проявлений холестаза и лабораторных проявлений синдромов гепатоцитолиза и воспаления у пациентов с заболеваниями гепато-панкреато-билиарной зоны, приводящими к нарушению пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку
| Проявления синдромов | Общие данные (52) | Пациенты с ЭПСТ 4 группа* | Пациен-ты с РО 5 группа* | Пациенты с РС и лечением урсосаном 5у-группа* | Пациенты с СТ 6 группа* |
| макролиты, сладж ** | 41(79%) | 19(100%) | 10(71%) | 6(60%) | 6(67%) |
| расширение желчных протоков** | 51(98%) | 19(100%) | 13(93%) | 10(100%) | 9(100%) |
| увеличение АЛТ, АСТ в сыворотке крови | 43(83%) | 17(89%) | 11(79%) | 7(70%) | 8(89%) |
| лейкоцитоз | 26(50%) | 12(63%) | 8(57%) | 2(20%) | 4(44%) |
| увеличение СОЭ | 34(65%) | 12(63%) | 1071%) | 5(50%) | 7(78%) |
| регрессии холестаза к 8-му дню | 36% | 58% | 7% | 30% | 44% |
Примечание: * - проявления синдромов в исследуемых группах до проведения хирургического и медикаментозного лечения ** - данные по результатам УЗИ.
При оценке лабораторных критериев холестаза и цитолиза у пациентов с заболеваниями гепато-панкреато-билиарной зоны выявлено, что наличию сладжа соответствует превышение уровня прямого билирубина в сыворотке крови в 10 и более раз и АСТ более 3 раз по сравнению с существующими нормативами (Медведев В.В., Волчек Ю.З., 2006) у 89% пациентов. Это превышение прямого билирубина и АСТ в сыворотке крови наиболее точно, по нашему мнению, отражает вероятность формирования сладжа у пациентов исследуемых групп.
При этом особое значение имеет активация не только холестеринового, но и пигментного литогенеза.
Высокая частота общих проявлений воспалительного процесса (лейкоцитоз, увеличение СОЭ), сопровождающихся гепатоцеллюлярными и протоковыми повреждениями, определяет и высокую степень активации пигментного литогенеза (табл. 13). Этот процесс мало обратим в поздние стадии холелитиаза при проведении литолитической терапии. Это определяет особую важность своевременного назначения медикаментозной литолитической терапии до образования макролитов.
При оценке значимости холестаза и воспалительных изменений желчных протоков при поздних осложнениях описторхоза выявлено, значительное увеличение роли холестаза в формировании желчных микро- и макролитов, заключающееся в увеличении частоты клинико-лабораторных проявлений холестаза во всех исследуемых группах по сравнению с частотой общих маркеров воспаления (лейкоцитоз, увеличение СОЭ) (табл. 13). Учитывая это заключение, особую значимость приобретает целесообразность использования урсосана – препарата, обладающего действием, способствующие солюбиризации холестерина в желчи (Ивашкин В.Т., 2002).
Кроме того, выявлено, что оперативные способы коррекции поздних осложнений описторхоза не приводят к быстрой регрессии проявлений холестаза. К 8-му дню после оперативного лечения купирования холестаза не удается достигнуть у 60% пациентов. При этом наименьшая эффективность хирургического лечения выявлена при проведении реконструктивных операций на желчных протоках (табл. 13).
Назначение урсосана в наиболее «неблагоприятной» группе пациентов с поздними осложнениями описторхоза после реконструктивных операций на желчных протоках позволяет 4-кратно увеличить эффективность разрешения холестаза (табл. 13).
При исследовании влияния терапии урсосаном, применяемом в раннем послеоперационном периоде (первые 8 суток после операции), на маркеры холестаза в сыворотке крови выявлено более значительное снижение общего, прямого билирубина в сыворотке крови у пациентов, которым назначался данный препарат в послеоперационном периоде по сравнению с пациентами, которым было выполнена только хирургическая коррекция нарушения проходимости желчных протоков (табл. 14).
При оценке нуклеирующих факторов желчи в у пациентов с поздними осложнениями описторхоза до и после оперативного лечения и терапии урсосаном прослеживается динамика в виде более выраженной статистически значимой регрессии уровней общего и непрямого билирубина, холестерина, альбумина у пациентов на фоне терапии урсосаном при сопоставлении с группой только хирургического лечения (p<0,05; табл. 14).
Более выраженную регрессию литогенных факторов желчи мы связываем с холерическим эффектом урсосана, обусловленным стимуляцией экзоцитоза в гепатоцитах и индукцией бикарбонатного холереза (Ивашкин В.Т., 2002).
Таблица 14
Динамика клинико-лабораторных проявлений холестаза у пациентов после терапии урсосаном и оперативных вмешательств на желчных протоках
| Показатели | 5 группа | 5у группа | ||
| исходный уровень | уровень показателя на 5-8 день | исходный уровень | уровень показателя на 5-8 день | |
| сыворотка крови | ||||
| общий билирубин | 155,4±140,9 | 95,9±87,1 | 109,3±87,7 | 53,2±43,6 |
| прямой билирубин | 92,4±83,1 | 63,3±60,3 | 65,7±60,1 | 29,9±25,9 |
| % снижения ПБ | - | 36,5±13,3 | - | 49,1±14,2 |
| печеночная желчь | ||||
| общий билирубин | 377,6±284,5 | 269,6±196,9 | 1061,9+140 | 397,8±368,7 |
| холестерин | 1,4±0,4 | 1,23±0,4 | 1,2+0,6 | 0,9±0,6 |
| % снижения НБ | - | 30,1±15,3 | - | 51,5±23,9 |
| % снижения ХС | - | 11,7±7,9 | - | 28,7±14,6 |
| желтуха (% регрессии синдрома) | 100% | 33% | 100% | 45% |
| случаи купированного холестаза | - | 7% | - | 30% |
Примечание: - пациенты после оперативных вмешательств на билиарной протоковой системе; - пациенты после оперативных вмешательств на билиарной протоковой системе и приема урсосана; - показатели холестаза в сыворотке крови (мкмоль/л); - статистически значимые отличия по результатам Mann-Witney test при сравнении показателей в 5-й и 5у- группе (p<0,05).
Таким образом, полученные результаты определяют необходимость эфективность использования урсосана у пациентов с поздними осложнениями описторхоза, сопровождающимися нарушением проходимости желчных протоков не только для купирования острых проявлений билиарной гипертензии, обусловленной нарушением пассажа желчи в двенадцатиперстную кишку, но и с целью улучшения литогенных свойств желчи, являясь способом вторичной профилактики желчного камнеобразования.
Выводы
1. ЖКБ при описторхозе встречается у населения Западной Сибири с частотой 27,8 случаев заболевания на 1000 населения, что превышает среднестатистические общероссийские данные о распространенности ЖКБ – 16,6 случаев заболевания на 1000 населения.
К наиболее значимым триггерным факторам ЖКБ на фоне описторхоза относится различная патология желчного пузыря, встречающаяся в 77% случаев во 2-й стадию ЖКБ на фоне описторхоза при невысоком уровне нарушений обмена холестерина и пигментов (17,3% случаев), относительно ЖКБ без описторхоза (35,6% случаев).
2. Особенностью клинической картины у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза является болевой синдром, билиарная и желудочная диспепсия, составляющие во 2-й стадии холецистолитиаза 78,8%, 48,1% и 30,8% соответственно; во 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза преобладает болевая форма заболевания – 69,2%, ту пациентов с ЖКБ без описторхоза болевая форма установлена у 17%.
3. Отличительной особенностью ЖКБ на фоне описторхоза является превышение в сыворотке крови щелочной фосфатазы и провоспалительных белков: 1-, 2-, -глобулинов и снижение содержания фосфолипидов.
4. Активация холестеринового литогенеза у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза, проявляющаяся гиперхолестеринобилией (1,23±0,10 мкмоль/л и 1,93±0,18 мкмоль/л для печеночной и пузырной желчи соответственно), обусловлена внутрипротоковым желчным холестазом (r=+0,77 для холестерина и щелочной фосфатазы в печеночной желчи) и повышенным уровнем нуклеаторов холестерина в пузырной желчи: альбуминов (1,02±0,12 г/л) и 2- и -глобулинов (0,99±0,09 г/л и 3,66±0,36 г/л соответственно), при сохранении концентрационной функции желчного пузыря.
У пациентов с ЖКБ без описторхоза гиперхолестеринбилия (1,02±0,16 мкмоль/л и 2,45±0,48 мкмоль/л для печеночной и пузырной желчи соответственно) обусловлена увеличением печеночной секреции холестерина (r= +0,73 при p<0,05 для холестерина в печеночной желчи и сыворотке крови) и нарушением его реабсорбции в желчном пузыре (r= – 0,34 при p<0,05 для холестерина в пузырной желчи и сыворотке крови).
5. Активация пигментного литогенеза у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза проявляется превышением уровня непрямого билирубина в печеночной и пузырной желчи (47,62±7,73 мкмоль/л и 63,89±21,45 мкмоль/л соответственно), обусловленным деконьюгацией прямого билирубина в желчи в условиях хронического воспаления в желчных протоках.
6. Результатом синергичной активации холестеринового, пигментного литогенеза и воспаления в желчном пузыре и желчных протоках у пациентов с ЖКБ на фоне описторхоза является образование смешанных и пигментных макролитов в 57% случаев заболевания, что значительно превышает частоту их встречаемости у пациентов с ЖКБ без описторхоза (19%).
7. При ЖКБ на фоне описторхоза комплексная терапия празиквантелем и урсосаном эффективна в 72,3% и 53,8% случаев (во 2-й и 3-й стадии заболевания соответственно), монотерапия урсосаном эффективна в 16,7% и 20,0% случаев (во 2-й и 3-й стадии заболевания соответственно), монотерапия празиквантелем эффективна в 29,4% и 15,4% случаев (во 2-й и 3-й стадии заболевания соответственно). Наиболее эффективной является комплексная литолитическая терапия празиквантелем и урсосаном во 2-й стадии холецистолитиаза за счет наиболее интенсивного воздействия на специфические механизмы желчного литогенеза при описторхозе – до формирования крупных желчных макролитов.
8. Поздние осложнения описторхоза, обусловленные нарушением проходимости желчных протоков, сопровождаются активацией холестеринового и пигментного литогенеза с формированием микролитов и сладжированием желчи в желчных протоках и желчном пузыре у 45% пациентов. Основным триггером желчного литогенеза у 93% данных пациентов является выраженный холестаз с 10-25-кратным превышением прямого билирубина в сыворотке крови, купирующийся при оперативной коррекции нарушения проходимости желчных протоков: в 7% и 33% случаев (на 8-й и 15-й день операции).
9. Назначение урсосана при хирургической коррекции поздних осложнений описторхоза, сопровождающихся нарушением проходимости желчных протоков, сладжированием желчи и/или выраженным холестазом в дооперационном и раннем послеоперационном периоде, позволяет на 8-й день после операции достигнуть четырехкратного увеличения случаев разрешения холестаза. Это позволяет рассматривать назначение урсосана у пациентов с поздними осложнениями описторхоза в дооперационном и раннем послеоперационном периоде как важный способ вторичной профилактики ЖКБ.
Практические рекомендации
Установленные в работе закономерности и особенности течения холелитиаза при описторхозе позволяют рассматривать нозологию: «Желчнокаменная болезнь на фоне описторхоза» как особую форму ЖКБ.
Основные подходы к ведению пациентов с желчнокаменной болезни на фоне описторхоза терапевтами, врачами общей (семейной) врачебной практики:
1. Диагностика стадии ЖКБ:
а) выявление превышения уровня холестерина более 1,6 мкмоль/л, непрямого билирубина – более 63 мкмоль/л, щелочной фосфатазы – более 330 мкмоль/л и альбуминов – более 1 г/л в пузырной желчи при биохимическом ее исследовании и билиарного сладжа по результатам УЗИ желчного пузыря у пациентов с описторхозом свидетельствует о наличии 2-й стадии ЖКБ;
б) выявление макролитов в желчном пузыре по результатам УЗИ желчного пузыря свидетельствует о наличии 3-й стадии ЖКБ.
2. Выявление 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза является показанием для проведения комплексной терапии празиквантелем и урсосаном, направленной на литолиз билиарных микролитов.
3. При проведении литолитической терапии во 2-й стадии ЖКБ на фоне описторхоза необходимо назначать урсосан (суточная доза препарата – 10 мг/кг) за 2 недели до терапии празиквантелем; проводить дегельминтизацию празиквантелем в течение 1-х суток (суточная доза препарата – 60 мг/кг) и продолжать терапию урсосаном (суточная доза препарата – 10 мг/кг) в течение 2-х месяцев.
4. Выявление 3-й стадии желчнокаменной болезни определяет необходимость решения вопроса о проведении оперативного лечения заболевания в соответствии с международными критериями программы Euricterus из-за отсутствия значительных перспектив медикаментозной литолитической терапии.
5. С целью вторичной профилактики ЖКБ при поздних осложнениях описторхоза, сопровождающихся выраженным внепеченочным холестазом по результатам УЗИ желчного пузыря, желчных протоков и биохимического исследования сыворотки крови (превышение прямого билирубина в сыворотке крови более 10 норм, АСТ более 3 норм) необходимо назначать урсосан (суточная доза препарата – 10 мг/кг) до регрессии лабораторно-инструментальных проявлений холестаза.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Некоторые особенности клинического течения и медикаментозной терапии ЖКБ у больных в пожилом возрасте / А.Л. Коркин // Научный Вестник Тюменской медицинской академии. – 2000. – № 3. – с. 54-55.
2. Некоторые особенности течения и лечения хронической фазы описторхоза / А.Л. Коркин, О.Н. Рагозин, С.И. Акимов, О.П. Гурова, А.Ю. Акинин // «Развитие современных медицинских технологий в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска»: Сборник научно-практических статей. – Ханты-Мансийск. – 2003. – С. 173-175.
3. Особенности биохимических свойств желчи у больных с описторхозной инвазией / А.Л. Коркин, С.И. Акимов, О.П. Гурова // «Развитие современных медицинских технологий в Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска»: Сборник научно-практических статей. – Ханты-Мансийск. – 2003. – С. 140-141.
4. Некоторые особенности показателей билирубинового обмена у больных хроническим описторхозом с различной литогенностью желчи / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Международная научная конференция «Медико-биологические и экологические проблемы здоровья человека на Севере»: Тезисы докладов. – Сургут, 2004. – С. 360-362.
5. Некоторые показатели липидного обмена у больных с хроническим описторхозом на различных этапах билиарного литогенеза / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Вестник первой областной клинической больницы г. Екатеринбурга. – 2004. – № 3. – С. 52.
6. Сравнительная оценка белкового спектра крови и желчи у пациентов на ранних стадиях литогенеза на фоне описторхозной инвазии / А.Л. Коркин // «Сборник научных трудов, посвященный 10-летию ХМГМИ»: Сборник научных трудов. – Ханты-Мансийск. –2004 – С. 20-21.
7. Оценка лабораторных маркеров холестаза у пациентов с описторхозной инвазией и холелитиазом после химиотерапии бильтрицидом / А.Л. Коркин // Международная научно-практическая конфренция «Медико-социальные проблемы коренных малочисленных народов Севера»: Тезисы докладов. –Ханты-Мансийск, 2005. – С. 130-131.
8. Сравнительная оценка лабораторных и УЗИ-критериев повреждения гепатобилиарной системы у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Журнал экспериментальной и клинической медицины. – 2005. – №4. – С. 37-38.
9. Особенности литогенных свойств желчи у пациентов с описторхозной инвазией и холелитиазом после химиотерапии бильтрицидом / А.Л. Коркин // Международный симпозиум «Актуальные вопросы адаптации к условиям Севера»: Тезисы докладов. – Ханты-Мансийск, 2006. – С. 20.
10. Хроматографические методы (ГХ, ГХ/МС) определения концентрации холестерина в желчных камнях / А.С. Коростелев, В.В. Батурин, Н.Ю. Третьяков, А.Л. Коркин // 10 Международная конференция «Теоретические проблемы химии поверхности, адсорбции и хроматографии»: Тезисы докладов. – Клязьма, 2006. – С.43-44.
11. Состояние литогенных свойств желчи у пациентов с описторхозной инвазией и холелитиазом после химиотерапии бильтрицидом / А.Л. Коркин // Дело жизни: В.В. Хрячков – профессор хирургии Югры (к 65-летию со дня рождения и 40-летию научно-педагогической и хирургической деятельности). – Ханты-Мансийск: изд. Полиграфист, 2006. – С. 290-295.
*12. Хроматографические методы определения нейтральных липидов в желчных камнях / Н.Ю. Третьяков, А.С. Коростелев, В.В. Батурин, А.Л. Коркин // Журнал физической химии. – 2007. – т. 81. – № 3. – С. 1-5.
13. Влияние терапии бильтрицидом и урсосаном на желчный литогенез в резидуальную фазу описторхоза / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Успехи современного естествознания. – 2008. – №7. – С. 31-33.
14. Peculiarities of protein spectrum of bile for patients with chronic opisthorhosis after biltricid and ursosan therapy / A.L. Korkin, V.V. Khryachkov // International journal of experimental education. – 2008. – Vol.3. – P. 32-36.
*15. Влияние празиквантеля и препарата, содержащего урсодезоксихолевую кислоту, на литогенные свойства желчи у больных с описторхозом на фоне основного варианта стандартной диеты / А.Л. Коркин // Вопросы питания. – 2009. – Т.78, №2. – С. 63-66.
*16. Особенности белкового состава желчи у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин // Медицинская наука и образование Урала. – 2009. - №1. – С. 92-94.
*17. Динамика белкового состава желчи у пациентов с хроническим описторхозом после терапии бильтрицидом и урсосаном / А.Л. Коркин, Э.Г. Волкова // Уральский медицинский журнал. – 2009. – Т.55, №1. – С. 117-120.
*18. Влияние терапии бильтрицидом на эффективность коррекции холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин // Медицинская наука и образование Урала. – 2009.- №2, вып.2(58), том 10. – С. 82-85.
*19. Влияние описторхоза на развитие бактериохолии и клинико-лабораторные проявления желчнокаменной болезни / Э.Г. Волкова, А.Л. Коркин, В.В. Хрячков. // Медицинская наука и образование Урала. – 2009. – №2, вып.2(58), том 10. – С. 18-20.
*20. Особенности течения желчнокаменной болезни у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин, Э.Г. Волкова // Клиническая медицина. – 2009. – №8. – С. 53-56.
*21. Оценка клинико-инструментальных критериев эффективности коррекции холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом / А.Л. Коркин // Бюллетень сибирской медицины. – 2009. – №4.
Монографии
1. Закономерности литогенеза и возможности его медикаментозной коррекции при хроническом описторхозе / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков, С.В. Соловьев, Е.А. Угорелова // Монография. – Ханты-Мансийск: изд. Полиграфист, 2008. – 100с.
2. Клинические проблемы болезней органов гепатопанкреатодуоденальной зоны / В.В. Хрячков, С.В. Соловьев, А.Л. Коркин и соавт. // Монография под редакцией В.В. Хрячкова, С.В. Соловьева – Ханты-Мансийск: изд. Центр ХМГМИ, 2005. – 174с.
3. Новые технологии в диагностике и лечении заболеваний гепато-панкреато-дуоденальной зоны в природном очаге описторхоза в условиях Севера / В.В. Хрячков, С.В. Соловьев, А.Л. Коркин и соавт. // Монография под редакцией В.В. Хрячкова, С.В. Соловьева – Ханты-Мансийск: издат. Центр ХМГМИ, 2007. – 214с.
Изобретения
1. Способ медикаментозной коррекции 2 стадии желчекаменной болезни у пациентов с описторхозом / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Патент на изобретение № 2362564 от 27.07.2009.
2. Способ диагностики ранних стадий желчекаменной болезни у пациентов с описторхозом / А.Л. Коркин, В.В. Хрячков, А.А. Вотинцев // Уведомление о регистрации заявки на изобретение. Регистрационный номер 2009120750. Дата поступления 01.06.2009.
Учебные пособия
1. Рекомендации по обследованию и лечению холецистолитиаза у пациентов с хроническим описторхозом: Пособие для врачей // А.Л. Коркин, В.В. Хрячков // Пособие для врачей. – Ханты-Мансийск: изд. Центр ХМГМИ, – 2008. – 50 с.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АЛТ аланинаминотрансфераза
АСТ аспартатаминотрансфераза
ГЭРБ гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
ДПК двенадцатиперстная кишка
ЖКБ желчнокаменная болезнь
ЖКТ желудочно-кишечный тракт
ЖП желчный пузырь
ЖПр желчные протоки
УЗИ ультразвуковое исследование
ИФА иммунофлюоресцентный анализ
НБ непрямой билирубин
Нр helicobacter pilori
ОБ общий билирубин
ПБ прямой билирубин
РО реконструктивные операции на желчных протоках
СИМР синдром избыточного микробного роста
СРК синдром раздраженного кишечника
СТ стентирование желчных протоков
СОЭ скорость оседания эритроцитов
ТГ триглицериды
ЩФ щелочная фосфатаза
ЩФс щелочная фосфатаза в печеночной желчи
ЩФв щелочная фосфатаза в пузырной желчи
ФС фосфолипопротеиды
ХС общий холестерин
Хс общий холестерин в печеночной желчи
Хв общий холестерин в пузырной желчи
ХС-ЛПВП липопротеиды высокой плотности
ХС-ЛПНП липопротеиды низкой плотности
ХФС холестерин-фосфолипидное соотношение
ЭПСТ эндоскопическая папиллосфинктеротомия
Коркин Андрей Леонидович
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ, ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ И ТЕЧЕНИЯ ЖЕЛЧНОКАМЕННОЙ БОЛЕЗНИ НА ФОНЕ ОПИСТОРХОЗА
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
________________________________________________
Подписано в печать 20.10.2009. Формат 60х90/16.
Усл. печ. л. 2. Тираж 100 экз. Заказ №
Отпечатано в типографии… с готового оригинала-макета,
Адрес типографии.
Лицензия.
