Комплексная диагностика, оценка эффективности лечения и прогнозирование течения распространенного рака предстательной железы

На правах рукописи

Антонов Александр Геннадьевич

КОМПЛЕКСНАЯ ДИАГНОСТИКА, ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОГНОЗИРОВАНИЕ ТЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

14.00.27 – хирургия,

14.00.40 – урология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Хабаровск – 2009

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Дальневосточный государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации.

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Кропачёва Елена Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Русаков Игорь Георгиевич

Официальные оппоненты:

член – корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Григорьев Евгений Георгиевич

доктор медицинских наук, профессор Борисов Владимир Викторович

доктор медицинских наук, профессор Ташкинов Николай Владимирович

Ведущая организация:

ФГУ «Научно – исследовательский институт урологии Росмедтехнологий»

Защита состоится « 24 » сентября 2009 г. в 10-00 часов на заседании Диссертационного совета Д.208.026.01 при Дальневосточном государственном медицинском университете по адресу: 680000, Хабаровск, ул. Муравьева – Амурского, 35; конференц-зал.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Дальневосточного государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «____»_______________2009 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор ______________В.А. Добрых

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Рак предстательной железы (РПЖ) – злокачественная опухоль, находящаяся в центре внимания ученых в течение целого ряда лет в связи с быстрыми темпами роста заболеваемости во всем мире. В структуре онкологических заболеваний ряда стран РПЖ занимает 2 – 3-е место после рака легких и желудка, а в США – 1-е место (Степанов В. Н. с соавт., 1999; Матвеев Б. П., 2001; Cadeddu J. A. et al., 1997).

В России опухоли предстательной железы составляют 6,9 % от всех злокачественных новообразований у мужчин, занимая 3-е место по заболеваемости. Летальность на первом году жизни, с момента установления диагноза РПЖ, составляет 19 % (Чисов В. И. с соавт., 2006; Цыб А. Ф. с соавт., 2008). По данным 2006 г. на местнораспространенные и диссеминированные формы впервые выявленного рака простаты приходятся 70 % (Русаков И. Г. с соавт., 2008). При этих формах проведение радикального лечения невозможно и помощь пациентам носит паллиативный характер, то есть, направлена на улучшение продолжительности и качества жизни больных (Чернышев И. В. с соавт., 2008).

Существует настоятельная необходимость в разработке методов, которые могли бы обеспечить раннее выявление заболевания и тем самым значительно повысить эффективность лечения. В течение последних 10 лет применение методов ранней диагностики и лечения на ранних стадиях оправдывают растущий интерес к проблеме скрининга рака предстательной железы. Многими исследованиями подтверждено, что выявляемость этого заболевания в начальной стадии значительно улучшается при использовании программ ранней диагностики, включающих в себя пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ) простаты и определение уровня простат – специфического антигена (ПСА) (Gosselaar C. et al., 2008; Wolters T. et al., 2009).

В то же время велик удельный вес сочетания рака простаты с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ) и хроническим простатитом (ХП) (Трапезникова М. Ф. с соавт., 1996; Кудрявцев Ю. В. с соавт., 1997; Глыбочко П. В. с соавт., 2008), заболеваниями, сопровождающимися симптомами нарушения мочеиспускания (СНМ). Это в значительной степени затрудняет диагностику онкологического процесса в простате, особенно в начальной стадии.

Для ранней диагностики РПЖ необходимо решить задачи: по какой методике проводить осмотры, какие исследования целесообразно использовать, насколько они чувствительны и специфичны у пациентов с клиническими проявлениями и среди так называемого «здорового» населения, не имеющего симптомов болезни.

Доказанная в 1940 году C. Huggins и С. Hodges зависимость РПЖ от уровня тестостерона в сыворотке крови, сделала гормонотерапию основным методом лечения этого заболевания при распространённых формах. Наряду с этим первичная гормональная резистентность составляет 20 – 30%, что делает этот вид терапии невозможным у этих больных (Матвеев Б. П., 2001; Русаков И. Г. с соавт., 2008; Denis L. J., 2000). Кроме того, на сегодняшний день нет доступного метода, позволяющего до начала лечения оценить наличие признаков гормонорезистентности рака простаты (ГРРП). В связи с этим изучение проблемы диагностики и прогноза ГРРП представляет непосредственный практический интерес.

Высокая смертность от рака простаты связана не только с преобладанием распространенных форм в структуре заболеваемости и недостаточной диагностикой ранних форм опухолевого процесса, но и с отсутствием способов первичной профилактики данного онкологического процесса и недостаточно разработанными критериями оценки эффективности различных видов лечения больных РПЖ (Цепелев К. А. с соавт., 2002; Пушкарь Д. Ю. с соавт., 2008; Важенин А. В. с соавт., 2008). Проблема оценки эффективности лечения РПЖ многогранна и во многих вопросах остается неизученной.

Таким образом, РПЖ в России является распространенным заболеванием с высокими показателями темпов роста заболеваемости и высокой смертностью, все еще низким уровнем ранней диагностики с преобладанием поздних стадий заболевания. Это определяет выбор методов лечения, а также их эффективность. Своевременная и адекватная оценка эффективности лечения во многом определяет залог его успеха.

В этой связи разработка методов комплексной диагностики, критериев оценки эффективности и прогноза лечения распространенного рака предстательной железы является актуальной.

Цель исследования – улучшение диагностики и оптимизация лечения распространённого рака предстательной железы.

Для достижения цели были поставлены и решались следующие задачи:

1. Провести комплексную оценку эффективности основных клинико – лабораторных и объективных методов диагностики рака предстательной железы у различных групп мужского населения.
2. Изучить частоту рака простаты и его сочетание с другими заболеваниями предстательной железы.
3. Оценить значение простатической интраэпителиальной неоплазии высокой степени (ПИН в/ст.) как фактора риска развития рака предстательной железы и возможности её медикаментозной коррекции.
4. Сравнить роль морфологического исследования и возможности морфометрии в диагностике и формировании группы риска рака предстательной железы при заболеваниях простаты.
5. Определить возможности клинических методов исследования в ранней диагностике гормонозависимости и прогноза гормонорезистентности у больных распространенным раком предстательной железы при различных видах лечения.
6. Обосновать алгоритм ранней диагностики гормонозависимости распространённого рака простаты.
7. Разработать оптимальные параметры диспансеризации больных распространенным раком предстательной железы в сроки до 1 года.

Научная новизна. В результате проведенных исследований впервые дана оценка сравнительной эффективности основных клинико – лабораторных и объективных методов диагностики рака предстательной железы у обследуемых в скрининге и у пациентов с заболеваниями простаты, сопровождающимися нарушением мочеиспускания.

Сформированы гистотипы эпителия простаты, на основании которых определена эффективность морфометрии в комплексной диагностике заболеваний простаты, формировании групп риска по раку простаты и прогнозировании течения распространенного рака предстательной железы.

Впервые разработан новый метод дифференциальной диагностики РПЖ у пациентов с наличием симптомов нарушения мочеиспускания – «критерий вероятности рака».

Изучена возможность медикаментозной коррекции ПИН высокой степени препаратом «Простамол УНО».

Произведена комплексная оценка эффективности различных видов лечения больных распространённым раком простаты с учетом информативности различных методов исследования и их динамики в сроки до 12 месяцев.

Обоснован алгоритм ранней диагностики гормонозависимости распространённого рака предстательной железы при различных видах лечения.

Установлены рациональные критерии и параметры диспансеризации больных с распространенным раком простаты в сроки до 1 года.

Практическая значимость результатов работы.

Определена и внедрена в клиническую практику последовательность основных методов диагностики рака предстательной железы, с учетом их информативности, у различных групп мужского населения.

Разработан и апробирован метод диагностики рака простаты у больных с симптомами нарушения мочеиспускания, позволяющий улучшить специфичность выявления РПЖ в 2,6 раза, а точность- в 1,2 раза по сравнению с диагностикой на основе теста ПСА.

Высокая информативная ценность установленных критериев морфометрических измерений ядерно – ядрышкового аппарата клеток позволяет существенно влиять на оценку гистоморфологической картины при диагностике РПЖ, особенно в диагностически трудных случаях. Морфометрическое исследование может использоваться в формировании групп риска по РПЖ, быть крайне ценным как прогностический критерий в дополнение к системе дифференцировки злокачественных клеток по Глисону и оценке эффективности лечения больных распространенным РПЖ.

Полученные данные о снижении частоты выявления и степени дифференцировки ПИН, позволяют рекомендовать применение растительного экстракта Serenoe repens (Простамол УНО) больным с ДГПЖ и ПИН в\ст., который способствует регрессии дисплазии.

Разработан и внедрен алгоритм оценки гормонозависимости распространенного рака предстательной железы, позволяющий установить возможность прогноза развития гормонорезистентности в ранние сроки от начала лечения.

Предложенная схема диспансерного наблюдения больных, с распространенным РПЖ в сроки до 1 года, позволяет оптимизировать лечебный процесс с учетом оценки эффективности лечения, рационального определения сроков и объёма диагностических мероприятий при проведении контрольных обследований, выделения групп риска по развитию гормонорезистентного рака простаты и своевременного проведения коррекции лечения.

Внедрение результатов исследования.

Результаты исследования внедрены в клиническую практику работы урологического отделения ГУЗ «Краевая клиническая больница №1», ГУЗ «Краевой клинический центр онкологии», МУЗ «Городская клиническая больница №10», НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Хабаровск – I», клинику «Семейной медицины» ГОУ ВПО ДВГМУ. Материалы работы используются в учебном процессе при подготовке студентов и постдипломном обучении на кафедре урологии и нефрологии ГОУ ВПО ДВГМУ. Разработаны методические рекомендации по диагностике рака предстательной железы у больных с симптомами нарушения мочеиспускания и морфометрической диагностике опухолевых заболеваний предстательной железы для врачей урологов, онкологов, патологоанатомов, интернов и слушателей факультетов последипломного обучения. Разработанный целевой проект «Раннее выявление опухолей предстательной железы», на основании результатов диссертационных исследований, принят к рассмотрению в управлении здравоохранения администрации г. Хабаровска для утверждения его в виде программы.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на III Дальневосточной региональной конференции урологов «Избранные вопросы урологии и андрологии» (Владивосток, 29-30 сентября 2003), на научно – практической конференции «Актуальные вопросы охраны профессионального здоровья железнодорожников на ДВЖД» (Комсомольск-на-Амуре, 27 ноября 2003), на областной научно – практической конференции «Новейшие достижения медицины на современном уровне, новые технологии в медицине, лекарственное обеспечение медицинских учреждений» (Биробиджан, 17 сентября 2004), на IV Дальневосточной региональной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии и андрологии» (Благовещенск, 22 – 23 июня 2004), на VI Дальневосточной региональной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии» (Хабаровск, 19 – 20 мая 2006), на научно – практической конференции РНЦ РР «Радикальные методы лечения рака предстательной железы» в рамках Международного Конгресса по андрологии (Сочи, Дагомыс, 24 – 26 мая 2006), на II Международной Российско – Китайской конференции «Актуальные вопросы здравоохранения» (Биробиджан, 26 октября 2007), на межрегиональной научно – практической конференции «Современные факторы формирования, методы оценки и прогнозирования общественного здоровья на территории Дальневосточного региона» (Хабаровск, 10 – 11 июня 2008), на VII Дальневосточной региональной конференции урологов «Актуальные вопросы урологии» в рамках III Дальневосточного Конгресса «Человек и лекарство» (Владивосток, 18 – 19 сентября 2008), на IV итоговой научно – практической конференции ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск, 11 ноября 2008), на межкафедральном заседании кафедр урологии и нефрологии, госпитальной хирургии, факультетской хирургии, хирургии с курсом эндоскопической и пластической хирургии ФПК и ППС, общей и факультетской хирургии педиатрического и стоматологического факультетов, патологической анатомии, онкологии с курсом радиологии ГОУ ВПО ДВГМУ (Хабаровск, 12 марта 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 44 научные работы, из них статей и тезисов в центральной печати – 19, в региональной печати – 23, методических рекомендаций – 1, пособий для врачей – 1. Получен патент на изобретение (№2245549 от 20.08.2003г.) и удостоверение на рационализаторское предложение (№2255 от 27.03.2003 г.).

Объём и структура работы. Диссертация изложена на 277 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 121 работу отечественных и 174 зарубежных авторов, и приложения. Работа иллюстрирована 62 таблицами и 39 рисунками.

Положения, выносимые на защиту:

1. Определение ПСА крови является высоко специфичным (91,7%) при диагностике РПЖ в скрининговом обследовании возрастных групп до 60 лет. Наличие доброкачественной гиперплазии простаты и хронического простатита, у больных с симптомами нарушения мочеиспускания, значительно снижают специфичность (до 8,9%) и точность (до 34,5%) данного теста по сравнению с общепринятыми нормами. Предложенный расчет критерия вероятности рака (КВР) позволяет значительно повысить информативность диагностики РПЖ у пациентов данной группы – специфичность в 2,6 раза и точность в 1,2 раза по сравнению с диагностикой на основе теста ПСА.
2. Наличие тяжёлой простатической интраэпителиальной неоплазии установленной при первичной пункции, требует повторной биопсии, так как ПИН в/ст. составляет группу риска по РПЖ. Применение препарата «Простамол УНО» у больных с доброкачественной гиперплазией простаты и ПИН в\ст., способствует регрессии дисплазии в 69,23% случаев (Р<0,05).
3. Проведение морфометрического исследования, как дополнительного метода диагностики РПЖ, показано в диагностически сложных случаях для подтверждения диагноза. Морфометрические гистотипы позволяют сформировать группу риска по раку предстательной железы и оценить степень дифференцировки опухоли. Анализ динамики активности зоны ядрышкового организатора (зЯО) дает возможность контролировать эффективность проводимого лечения, выделить группы риска по развитию гормонорезистентного рака простаты в ранние сроки и прогнозировать время развития прогрессирования заболевания при интермиттирующей максимальной андрогенной блокаде (МАБ).
4. Гормонотерапию распространённого РПЖ целесообразно начинать с медикаментозных методов андрогенной депривации. Разработанный алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ способствует выявлению групп риска по развитию гормонорезистентного рака простаты, что позволяет избежать необоснованные билатеральные орхэктомии при наличии гормонорезистентности.

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО ДВГМУ.

Автор выражает благодарность: центральной научно-исследовательской лаборатории ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему ЦНИЛ профессору, д.м.н. С.С. Тимошину и старшему научному сотруднику ЦНИЛ, к.м.н. В.И. Цыганкову); кафедре патологической анатомии ГОУ ВПО ДВГМУ (заведующему кафедрой доценту, к.м.н. А.Н. Евсееву); д.м.н., профессору М.И. Петричко за участие и большую помощь в работе над диссертацией.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы

Материалом для исследования послужили клинические данные комплексного обследования различных групп мужского населения, а так же лечение и наблюдение пациентов с гистологически подтвержденным диагнозом РПЖ. В работе представлены результаты исследований 1636 мужчин и 100 аутопсий. Дизайн исследования представлен на рисунке 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования

Обследование, наблюдение и лечение осуществлялись на базах Дальневосточного государственного медицинского университета: клинике «Семейной медицины», краевой консультативной поликлинике и урологическом отделении краевой клинической больницы №1 г. Хабаровска. Скрининговые обследования работников промышленных предприятий проводились в Николаевском и Верхне – Буреинском районах Хабаровского края, г. Хабаровске и г. Благовещенске Амурской области.

В зависимости от решения поставленных задач были сформированы группы обследуемых, согласно таблице 1.

Таблица 1

Группы обследуемых

Группы обследуемых	Задачи исследования	Количество
мужчины старше 40 лет обратившиеся за урологической помощью по поводу СНМ	комплексная диагностика РПЖ	438
мужчины старше 40 лет при скрининговом обследовании работников промышленных предприятий	комплексная диагностика РПЖ	1039
пациенты с выявленной ПИН в/ст., принимавшие препарат «Простамол УНО»	возможность медикаментозной коррекции ПИН в/ст.	50
пациенты с выявленной ПИН в/ст., не принимавшие препарат «Простамол УНО»	возможность медикаментозной коррекции ПИН в/ст.	18
пациенты, получавшие различные виды гормональной терапии при распространённом РПЖ	диагностика гормонозависимости и прогноз гормонорезистентности при распространённом РПЖ	91
мужчины, умершие от причин не связанных с урологической патологией, которым проведена аутопсия	изучение частоты и сочетания РПЖ с другими заболеваниями ПЖ	100
Всего		1736

Первая группа - 438 пациентов, обратившихся за урологической помощью в связи с наличием СНМ. Возраст обследуемых пациентов этой группы варьировал от 41 до 92 лет, средний возраст составил 65,8 лет.

Вторая группа – 1039 человек, участвовавших в скрининговом обследовании на промышленных предприятиях. Возраст обследуемых этой группы варьировал от 40 до 79 лет, средний возраст составил 53,7 года.

Обследование в первых двух группах включало: заполнение анкеты I-PSS, исследование общего ПСА сыворотки крови, ПРИ. При наличии подозрений на РПЖ – повышенном (более 4 нг\мл) ПСА и/или выявлении признаков не типичных для аденоматозного перерождения простаты при ректальном исследовании, обследуемым проводилось трансабдоминальное ультразвуковое исследование и ТРУЗИ. Заключительным этапом диагностического поиска РПЖ была полифокальная биопсия простаты под контролем ТРУЗИ и морфологическое изучение биоптатов. В первой группе дополнительно проводилось морфометрическое исследование зон ядрышкового организатора в биоптатах простаты.

Третья и четвёрная группы – это 68 пациентов, с выявленной доброкачественной гиперплазией простаты в сочетании с ПИН в/ст.. Средний возраст больных составил 68,4 лет и варьировал от 54 – 84 лет. Третью группу составили 50 пациентов, получавших с лечебной целью препарат липидостеролового экстракта Serenoe repens – «Простамол УНО». Четвёртую – 18 пациентов, получавших с лечебной целью препарат из группы -адреноблокаторов – Тамсулозин (Tamsulosin). Пациентам проведено комплексное обследование, включавшее оценку симптомов и качества жизни при заболеваниях простаты по шкале I-PSS, определение уровня сывороточного ПСА, ПРИ, ультразвуковое сканирование и полифокальную биопсию предстательной железы под контролем ТРУЗИ. Консервативное лечение все пациенты получали в течение 6 месяцев. Контрольное обследование проводилось через 6 месяцев от начала лечения. Повторная биопсия предстательной железы и морфологическое исследование выполнено 38 больным (55,8 %) в сроки от 3 до 6 месяцев от начала лечения. В группе получавших «Простамол УНО» 26 пациентам (52 %) и в группе получавших -адреноблокатор – 12 (66,6 %).

Пациенты пятой группы, получавшие различные виды гормональной терапии при распространённом РПЖ, были в возрасте от 47 до 86 лет. Средний возраст- 68,9 года. Для сравнительной оценки эффективности различных видов лечения РПЖ они были разделены на 3 группы. При местнораспространённом и диссеминированном раке 31 больному (34%) была назначена кастрационная максимальная андрогенная блокада (кМАБ) (билатеральная орхэктомия + флутамид 250 мг х 3 раза в день), 30 пациентам (33%) проведена интермиттирующая медикаментозная максимальная андрогенная блокада (мМАБ) (золадекс 3,6 мг или диферелин 3,75 мг подкожно 1 раз в 28 дней + флутамид 250 мг х 3 раза в день) и 30 больным (33%) при местнораспространённом РПЖ проводили гормоно – (флутамид 250 мг х 3 раза в день) лучевую терапию (ГЛТ). Курс гормонотерапии проводили в течение 6 месяцев. Затем при наличии признаков положительной динамики лечение отменяли и проводили наблюдение с ежемесячным контролем ПСА. При повышении ПСА выше 4 нг\мл с тенденцией к его росту состояние расценивали как прогрессирование РПЖ и проводили повторный курс гормонотерапии. При этом оценивали время до развития прогрессирования заболевания.

Лучевое лечение проводилось в два этапа на гамма – терапевтических аппаратах «Агат С» и «Рокус – М». Суммарная доза облучения на простату и зоны регионарного лимфооттока на первом этапе составляла 46 – 50 Грэй. После интервала 2 – 3 недели облучение завершали подвижным методом обычного фракционирования (на предстательную железу) до достижения общей суммарной дозы облучения 72 – 76 Грэй.

Каждому пациенту в сроки 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала терапии проводилось контрольное обследование, которое включало оценку клинико – лабораторных, ультразвуковых, рентгенологических, физикальных данных, показателей, полученных при урофлоуметрии.

При решении вопроса о ранней диагностике гормонозависимости РПЖ и прогнозе развития ГРРП изучена динамика клинических данных 63 пациентов, получавших гормонотерапию. В ходе наблюдения выявлено 15 пациентов (23,8%) с гормонорезистентным раком предстательной железы (ГРРП). Все больные, получавшие гормонотерапию, были разделены на 3 группы. Первую группу составили 48 пациентов (76,2%) с гормонозависимым РПЖ (ГЗРП), у которых наблюдалась положительная динамика патологического процесса. Во вторую группу вошли 7 пациентов (11,1%) с ГРРП и развившимся прогрессированием РПЖ в сроки до 6 месяцев от начала лечения. Третью группу составили 6 больных (9,5%) с ГРРП и прогрессированием между 6 и 12 месяцами от начала гормонотерапии. Все больные РПЖ были взяты на диспансерный учет. Длительность наблюдения составила 1 год.

Для оценки лечебного патоморфоза в простате на фоне лечения, больным в разные сроки от его начала, выполнено 89 повторных полифокальных биопсий простаты под контролем ТРУЗИ с последующими морфологическими и морфометрическими исследованиями. Через месяц после начала лечения биопсия выполнена 13 больным (14,3%), через 3 месяца – 24 (26,3%), через 6 месяцев – 33 (36,2%) и через 12 месяцев – 19 (20,9%) пациентам.

В шестую группу включено 100 мужчин, умерших от причин не связанных с урологической патологией. При жизни им не исключали РПЖ. Возраст умерших от 40 до 87 лет. Средний возраст 62,6 года. Аутопсии производили до 24 часов после наступления смерти. Оценивали наличие всех патологических изменений в предстательной железе при морфологическом исследовании.

Определение ПСА осуществляли, используя тест-систему «Cis bio international» Франция. Для интерпретации результатов были установлены возрастно-специфические дискриминационные уровни: до 59 лет - 4,0 нг\мл; 60 - 69 лет - 4,5 нг\мл; 70 лет и старше - 6,5 нг\мл (Oesterling J. E. et al., 1993; Сергеева Н. С. с соавт., 2001). Уровень ПСА, превышающий возрастно-специфический дискриминационный показатель, считали подозрением на рак простаты.

При пальцевом ректальном исследовании подозрением на РПЖ считали диффузное либо локальное уплотнение железы, асимметрию долей, наличие узловых образований.

Трансректальное ультразвуковое исследование проведено на ультразвуковом аппарате Aloka 1100 «Flexus» (Япония) с конвексным трансабдоминальным датчиком 3,5 МГц и линейным ректальным датчиком 7,5 МГц.

Диагностическими ультразвуковыми критериями были: линейные размеры простаты и ее объём, внутренняя структура железы, состояние собственной капсулы, перипростатической клетчатки, мочевого пузыря. Подозрением на рак простаты считали данные о наличии гипоэхогенного (смешанной эхогенности) фокуса в периферической части железы, появление которого нельзя было объяснить другими факторами (сосудистые структуры, нормальные анатомические зоны, кисты, артефакты), неровность и нечеткость контура простаты или расширение семенных пузырьков неоднородной структуры. При лечении оценивали динамику выше перечисленных показателей.

На основании данных объёма простаты, полученных при ТРУЗИ, и уровня общего ПСА крови, рассчитывали плотность ПСА (ПСА D). Показатель, превышающий 0,15 нг\см3, считали подозрительным на РПЖ.

Рентгенологические методы обследования включали рентгенографию органов грудной клетки, костей таза, поясничного отдела позвоночника в двух проекциях и проводились исходно и в сроки 1, 3, 6, и 12 месяцев от начала лечения у больных с диагностированным РПЖ.

Уровень щелочной фосфатазы сыворотки крови определяли на основе фотоэлектроколориметрического метода с применением 0,5% раствора – глицерофосфата и 10% раствора трихлоруксусной кислоты.

Урофлоуметрию (УФ) проводили на аппарате Urodyn 1000 type 22G 02 «Dantec» (Дания) с автоматической регистрацией уродинамических показателей. Оценивались: время мочеиспускания, максимальная скорость потока мочи, средняя скорость потока мочи, объём мочеиспускания.

Биопсию простаты проводили в амбулаторных условиях с применением биопсийного "пистолета" фирмы «BARD» (США) и биопсийных игл фирмы «GALLINI» (Италия) диаметром G-16, под местной анестезией (20 мл 1% раствора лидокаина) и контролем сонографии с помощью трансректального датчика. Забор биоптата осуществляли из шести точек (периферической, переходной, центральной зон) согласно принципам зональной анатомии предстательной железы (McNeal J. E., 1981). Исходя из общеизвестных данных, что в 80% случаев рак развивается из периферической зоны, в 15-20% из клеток переходной зоны и в 5-10% из клеток центральной зоны (Шолохов В. Н. с соавт., 1999), полифокальную биопсию проводили из трех точек периферической зоны (50,0%), двух точек переходной зоны (33,3%) и одной точки центральной зоны (16,7%). При наличии подозрительных очагов осуществлялся дополнительный забор материала.

Биоптаты предстательной железы фиксировали в 10% нейтральном формалине в течение 24 часов и после этого заливали в парафин по стандартной методике. Затем изготавливали срезы, окрашенные гематоксилином-эозином и пикрофуксином по Ван-Гизону. На этих срезах проводили визуальное описание и патогистологическую диагностику. При этом оценивали состояние эпителия протоков и ацинусов предстательной железы. Степень гистологической дифференцировки опухолей и стадии их инвазии оценивали по классификации ВОЗ и системе D.F.Gleason (Самсонов В. А., 1993; Bostwick D. G. et al., 1996). При повторных биопсиях изучали наличие признаков и степень выраженности лечебных изменений. За основу оценки степени лечебного патоморфоза РПЖ взята схема Г.А. Лавниковой (Кудрявцев Ю. В. с соавт, 1997).

Морфометрические измерения проводили на срезах, окрашенных 50% раствором AgNO3 с помощью анализатора изображений “Мекос-Ц” при увеличении объектива 60. Анализ изображений по программе “Мекос” заключался в сегментации (выделении) ядер и ядрышек, их измерениях с последующей статистической обработкой материала. Производили сравнение значений исходных признаков с данными, полученными в различные сроки от начала лечения. Также оценивали полученные показатели в зависимости от вида проводимой терапии.

Результаты всех исследований заносили в компьютерную базу данных, созданную при помощи ППП Excel’2003. Дальнейшую статистическую обработку данных проводили с использованием набора стандартных средств анализа, входящих в состав ППП Excel’2003 и ППП Statistica 6.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

В результате проведенных исследований, дана оценка сравнительной эффективности основных клинико–лабораторных и объективных методов диагностики РПЖ у обследуемых в скрининге и у пациентов с заболеваниями простаты, сопровождающимися нарушением мочеиспускания.

При оценке симптомов нарушения мочеиспускания и качества жизни в дифференциальной диагностике РПЖ у различных групп мужского населения установлено, что жалобы на расстройства мочеиспускания были у 438 пациентов (100%) обратившихся за урологической помощью в связи с наличием СНМ и 508 мужчин (48,89%) участвовавших в скрининге. У всех обследуемых имело место сочетание двух, трех и более симптомов указывающих на расстройства мочеиспускания. В обеих группах обследуемых, в процентном соотношении превалировали такие симптомы как вялость струи мочи (34% и 35% соответственно) и ноктурия (28% и 29% соответственно). Однако, ни один из симптомов нарушенного мочеиспускания, как и данные о выраженности симптоматики по шкале I-PSS и QoL, в обеих группах не были характерны для какого либо заболевания простаты статистически значимо, в т.ч. для РПЖ. Зависимости клинических симптомов от морфологического диагноза, как основы диагностики РПЖ, выявлено не было. Таким образом, СНМ не могут служить достоверными признаками при дифференциальной диагностике РПЖ.

Особый интерес представляют данные, полученные при изучении эффективности ПСА в диагностике рака простаты у обследуемых в скрининге и у пациентов с СНМ.

С учетом возрастно-специфических дискриминационных уровней, в группе пациентов, обратившихся по поводу имеющихся СНМ, повышение ПСА отмечено у 382 пациентов (87,21%). Впоследствии, РПЖ выявлен только у 121 (27,63%) из них. В 14 случаях (3,2%) РПЖ выявлен на фоне нормального уровня ПСА. В группе обследуемых скрининга повышение ПСА было у 83 мужчин (8,01%). Восемнадцать пациентов с уровнем ПСА 4 нг/мл и более от предложенной биопсии категорически отказались. При морфологическом исследовании, РПЖ выявлен у 41обследуемого (3,96%). У 8 обследуемых (0,77%) РПЖ выявлен на фоне нормального уровня сывороточного ПСА.

При сравнении среднего уровня ПСА в двух группах выявлено, что у больных с наличием СНМ, при всех имевшихся морфологических диагнозах, он был значительно выше, чем в группе скрининга (рисунок 2).

Рисунок 2. Средний уровень ПСА в зависимости от диагноза у различных групп обследуемых

В обеих группах уровень показателя ПСА коррелировал с частотой выявления РПЖ. В группе больных с СНМ увеличение уровня ПСА более 20,7 нг/мл являлось высокоспецифичным для РПЖ даже при нормальных показателях других исследований. В группе скрининга высокоспецифичным для РПЖ был уровень ПСА более 13,6 нг/мл, что значительно ниже, чем в группе у больных с СНМ. В тоже время уровень ПСА менее 4 нг/мл не исключал наличие рака предстательной железы в обеих группах.

При анализе эффективности определения ПСА в диагностике рака простаты у больных с СНМ, получены следующие показатели: чувствительность метода – 91,85%, специфичность – 8,91%, точность – 34,47%. В группе скрининга соответственно – 80,49%, 37,84% и 53,04%. Полученные данные эффективности ПСА в диагностике рака простаты у пациентов с СНМ существенно отличаются от данных полученных при скрининговом исследовании. Это напрямую обусловлено различием в когортах обследуемых (от здоровых мужчин 50 лет, до возрастных групп повышенного риска с наличием сопутствующей патологии предстательной железы), которое существенным образом меняет показатели эффективности данного метода.

С целью повышения информативности диагностики РПЖ в группе пациентов с СНМ, был предложен расчет критерия вероятности рака (КВР), на основе возраста пациента и результата анализа крови на уровень общего ПСА крови (патент на изобретение №2245549). КВР рассчитывают по формуле: , где:

e – основание натурального логарифма (e = 2,718…)

ПСА – уровень общего ПСА крови в нг/мл

V – возраст пациента в годах

Значение рассчитанного КВР, выраженного в безразмерных величинах, сравнивается с числом 0,2. Если КВР оказывается меньше или равен 0,2, то рак предстательной железы у данного пациента считается маловероятным. В противном случае, рак предстательной железы считается вероятным и больному показана полифокальная биопсия простаты для установления окончательного диагноза. С помощью КВР удалось улучшить специфичность выявления РПЖ в 2,6 раза, а точность в 1,2 раза, при этом, не уменьшив чувствительность метода (рисунок 3).

Рисунок 3. Эффективность КВР и ПСА в диагностике РПЖ

у пациентов с СНМ

Анализируя значимость пальцевого ректального исследования в диагностике рака простаты у различных групп мужского населения, выявлено, что следует акцентировать внимание на таких признаках как наличие узловых образований, асимметрия долей и градацию плотности предстательной железы – наиболее статистически значимые признаки присущие для РПЖ, вне зависимости от группы обследуемых.

Особенно, эта методика может быть информативной, в диагностике рака простаты при нормальных показателях ПСА. Так в группе с СНМ на основании данных ПРИ рак простаты выявлен у 9 пациентов (2,05%) с нормальными показателями ПСА. В группе скрининга – у 5 обследуемых (4,31% от числа обследуемых, которым выполнена биопсия).

При сравнении эффективности ПРИ в диагностике РПЖ у различных групп мужского населения получена более высокая чувствительность метода в группе больных с СНМ – 72,59% (против 58,54% в группе скрининга), а специфичность и точность гораздо выше в группе обследуемых скрининга 85,33% и 75,86% (против 59,15% и 51,14% соответственно у больных с СНМ). Высокая чувствительность метода у больных с СНМ, связана с наличием сопутствующих заболеваний простаты, которые могут имитировать признаки характерные для РПЖ. В группе скрининга напротив, с учетом возраста, признаки сопутствующих заболеваний не выражены, а ранние стадии РПЖ также не вызывают характерных изменений простаты. Однако, если подозрительные изменения в скрининге выявляются, то как правило диагностируется и РПЖ. Это и обуславливает довольно высокую точность и специфичность исследования в группе скрининга.

В проведенном исследовании определено значение ТРУЗИ в дифференциальной диагностике рака предстательной железы у различных групп мужского населения.

При анализе полученных данных установлено, что наибольшую значимость при ТРУЗИ у пациентов с СНМ имело выявление гипоэхогенных участков в периферической зоне простаты. Этот признак при РПЖ наблюдался у 98 больных (72,6%) и он статистически значимо (P < 0,05) отличался от аналогичного признака при других заболеваниях простаты. Вторым признаком по значению было наличие нечёткого контура предстательной железы, которое было у 32 пациентов (23,7%) и при РПЖ значимо (P < 0,05) отличалось от данного признака при других морфологических диагнозах, кроме ДГПЖ.

В группе скрининга, несмотря на большое процентное присутствие таких признаков как неоднородность паренхимы (92,68%) и наличие гипоэхогенных зон (78,05%) при РПЖ, оказалось, что эти признаки не имели значимых отличий от других морфологических форм.

Анализируя эффективность ТРУЗИ, в диагностике рака простаты у больных с СНМ получены следующие данные: чувствительность метода составила 69,63%, специфичность – 71,29%, точность – 70,78%. В группе скрининга соответственно – 58,54%, 81,94% и 73,45%. Таким образом, данные ТРУЗИ в дифференциальной диагностике РПЖ оказались достаточно эффективными, особенно по сравнению с эффективностью ПСА.

Важным критерием оценки патологического процесса в простате является расчет плотности ПСА. В скрининговом обследовании показатель плотности ПСА <0,15 нг/мл/см3 говорил о доброкачественном процессе в простате. У пациентов с СНМ и не раковыми заболеваниями простаты этот показатель был от 0,27 до 0,34 нг/мл/см3, что несколько выше общепринятой нормы. Однако в обеих группах среднее значение ПСА D возрастало до 0,4 нг/мл/см3 и выше при РПЖ. Исследование показало, что такой показатель как плотность ПСА, может быть использован в дифференциальной диагностике рака простаты в обеих группах, как у пациентов с СНМ, так и при скрининге.

Таким образом, диагностика рака предстательной железы достаточно сложна. При всем разнообразии клинических проявлений, лабораторных и специальных методов обследования не существует абсолютного признака, позволяющего однозначно выделить рак среди многообразия патологических изменений предстательной железы. Актуальная проблема диагностики рака предстательной железы не может быть решена без понимания значимости диагностических признаков у различных групп обследуемых в распознавании и дифференциальной диагностике патологических состояний предстательной железы.

В проведенном исследовании изучена распространённость РПЖ у различных групп мужского населения и его сочетание с другими заболеваниями простаты. С этой целью были проанализированы данные морфологического исследования, полученные при полифокальной биопсии простаты обследуемых группы скрининга, пациентов с наличием СНМ и аутопсии без специального отбора, когда прижизненный диагноз РПЖ исключался.

Полученные результаты были следующими: в группе скрининга РПЖ выявлен у 41 обследуемого (3,95%), в группе пациентов с СНМ – у 135 больных (30,82%) и при аутопсии – 14 случаях (14%).

Частота РПЖ прямо зависела от возраста во всех группах обследуемых, включая аутопсию. Увеличение возраста коррелировало с частотой выявления РПЖ. Представляется интересным, что в группе скрининга и при аутопсии наибольшее количество РПЖ выявлено в возрастных группах старше 65 лет – 20% и более, при этом распространённость рака практически совпадает в обеих группах. До 65 лет, в группе скрининга в проведённом исследовании, по сравнению с аутопсией, распространённость рака простаты значительно ниже. Эти данные позволяют сделать предположение, что в связи с отсутствием клинических проявлений и объективных данных (увеличение ПСА и подозрительных изменений при ректальном исследовании) у значительного числа обследуемых группы скрининга, в возрастных группах до 65 лет, велика распространенность недиагностированного латентного рака предстательной железы. Что касается распространённости РПЖ у пациентов с СНМ, то она была значительно выше во всех возрастных градациях по сравнению со скринингом и аутопсией. Наибольшее количество РПЖ, в группе обследуемых с СНМ, было выявлено в возрастной группе 71 год и старше – 40,14%. В целом исследование подтвердило, что наиболее значимым фактором риска остается возраст.

Во всех трех группах обследуемых рак простаты сочетался с другими заболеваниями предстательной железы или тяжёлой степенью дисплазии. От 73% до 93% РПЖ сочетался с доброкачественной гиперплазией простаты, от 36% до 50% – с хроническим простатитом и от 21% до 51% – с ПИН высокой степени. Лишь в 7% наблюдений в группе скрининга и 13% в группе пациентов с СНМ во всех пунктатах получен изолированный рак, что говорит о далеко зашедшем процессе.

Из различных гистологических форм рака предстательной железы наиболее многочисленной была аденокарцинома. Из других морфологических форм РПЖ присутствовала микрокарцинома – у 13 пациентов (9,63%) и недифференцированный рак у 11 больных (8,15%) (рисунок 4).

Рисунок 4. Гистологические формы рака предстательной железы в группе пациентов с СНМ

Не следует забывать, что кроме РПЖ могут быть и другие морфологические формы опухолей в простате. Так при аутопсии в 4% случаев в исследуемом материале были обнаружены метастазы миеломы, лимфосаркома, ганглионеврома и хронический лимфолейкоз.

Для уточнения распространения РПЖ в различных её областях, в исследовании была применена методика биопсии простаты из трех зон, согласно принципам зональной анатомии предстательной железы. При изолированной локализации рака простаты в одной зоне у 41 больного (30,37%), в периферической зоне РПЖ выявлен у 36 пациентов (87,8%), а переходной зоне – у 4 (9,76%). При этом изолированный рак простаты в центральной зоне выявлен лишь в одном случае (2,44%).

Сравнение клинических стадий онкологического процесса в проведённом исследовании показало, что локализованный рак у больных с СНМ составил 40%, а в группе скрининга – 51%, при этом особо следует отметить наличие стадии Т4 в 26% случаях рака у пациентов с СНМ и лишь в 7,32% случаях в группе скрининга (рисунок 5). Таким образом, внедрение скрининговых программ по ранней диагностике РПЖ позволяет выявить большее количество локализованных форм РПЖ, доступных для радикального лечения.

В связи с ростом заболеваемости раком простаты разработка новых подходов, расширяющих возможности традиционной морфологической его диагностики, остается актуальной. В этой связи, была исследована возможность компьютерной морфометрии зон ядрышковых организаторов.

Рисунок 5. Распределение РПЖ в группах по стадиям

Многофакторным анализом было определено, что 8 показателей (число ядрышек, площадь ядер, суммарная площадь ядрышек, ядрышково – ядерное отношение и величины их дисперсии) перекрывают 89,39% дисперсии всех морфометрических признаков. Они были использованы в клинико – диагностической работе для формирования шести гистотипов эпителия методом дискриминантного анализа. 1 гистотип – доброкачественное состояние эпителия, 2 гистотип – ПИН низкой степени, 3 гистотип – ПИН в/ст., 4 гистотип – высокодифференцированный рак, 5 гистотип – умереннодифференцированный рак, 6 гистотип – низкодифференцированный рак.

После того, как гистотипы были сформированы, компьютерный морфометрический анализ ядерно-ядрышкового аппарата был проведен у 278 пациентов с различными морфологическими диагнозами. Что касается рака предстательной железы (n=75), злокачественное состояние эпителия выявлено в 54 случаях (72%). Однако следует отметить, что при морфологическом диагнозе РПЖ, в 10 случаях (13,33%) при морфометрии установлена ПИН высокой степени. И это, вероятно, потребует введения в программу морфометрической классификации определённых формально – логических дополнений, по типу цитометрической классификации.

У 15 пациентов морфометрически были определены 4 – 5 гистотипы, хотя гистологические диагнозы в этих случаях были с присутствием ПИН в/ст. и отсутствием РПЖ. В последующем, у 6 из них (40%), при повторной биопсии через 3 – 6 месяцев, гистологически подтверждён диагноз РПЖ. Судьбу остальных 9 пациентов проследить не удалось. Причиной расхождения результатов в данном случае может быть – объективная трудность дифференциальной диагностики ПИН в/ст. и высокодифференцированной аденокарциномы на основе визуального анализа препаратов, окрашенных гематоксилином – эозином.

ПИН высокой степени при морфометрическом исследовании выявлена у 28 больных (10,07%), а злокачественное состояние эпителия - у 24 пациентов (8,63%), при отсутствии РПЖ в морфологическом исследовании. Таким образом, может быть выделена новая группа риска по РПЖ в количестве 52 (18,71%) человек, по данным морфометрии (таблица 2).

Сравнивая эффективность морфометрии с другими методами диагностики рака предстательной железы, отмечена сопоставимая чувствительность 72% и самая высокая специфичность 88% и точность 84% при данном исследовании. Морфометрическое исследование может быть крайне ценным в диагностически трудных случаях и существенно влиять на оценку гистоморфологической картины, позволяет сформировать группу риска по РПЖ и использоваться как прогностический критерий в дополнение к системе дифференцировки злокачественных клеток по Глисону или ВОЗ.

Таблица 2

Соотношение морфометрических гистотипов и морфологического диагноза

Гистотипы	Морфологический диагноз
	ДГПЖ (n=41)	сочетание ДГПЖ					РПЖ (n=75)
		с хр. проста­- титом (n=55)	с ПИН низкой ст. (n=19)	с ПИН высокой ст. (n=33)	с хр. простатитом и
					ПИН низкой ст. (n=21)	ПИН высокой ст. (n=34)
доброкачественное состояние эпителия	30 (73,17%)	36 (65,45%)	13 (68,42%)	5 (15,15%)	9 (42,86%)	6 (17,65%)	2 (2,67%)
ПИН – низкой степени	4 (9,76%)	11 (20,00%)	4 (21,05%)	9 (27,27%)	7 (33,33%)	17 (50,00%)	9 (12,00%)
ПИН – высокой степени	1 (2,44%)	7 (12,73%)	2 (10,53%)	9 (27,27%)	3 (14,29%)	6 (17,65%)	10 (13,33%)
высокодифференцированный рак	3 (7,32%)	1 (1,82%)	0 (0,00%)	5 (15,15%)	2 (9,52%)	2 (5,88%)	17 (22,67%)
умереннодифференцированный рак	2 (4,88%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	5 (15,15%)	0 (0,00%)	3 (8,82%)	27 (36,00%)
низкодифференцированный рак	1 (2,44%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	0 (0,00%)	10 (13,33%)

Примечание: n – число больных

В исследовании была изучена распространенность ПИН в/ст. и сравнительный анализ выявления ПИН в/ст. у различных групп обследуемых в сочетании с РПЖ и без такового. Так при аутопсии ПИН в/ст. присутствовала в 15 случаях (15,00%), в группе скрининга – у 13 обследуемых (1,25%) и у пациентов с СНМ – у 104 больных (23,74%). Установлено, что ПИН в/ст. в 21 – 51% случаев присутствовала при раке простаты и 17 – 34% без него. Эти данные оставляют вопрос, что такое ПИН в/ст. – отдельная морфологическая форма или предъинвазивная стадия аденокарциномы, открытым для дальнейшего изучения. Анализ совпадения зон выявления РПЖ и ПИН в/ст. при биопсии, с учетом зональной анатомии предстательной железы, показал, что ПИН в/ст. преимущественно встречается в периферической зоне предстательной железы и соответствует особенностям зонального распространения РПЖ. Однако, с учетом наличия в простате левой и правой доли, истинное совпадение зон рака и ПИН в/ст. наблюдалось у 43,9% больных. У 56,1% пациентов рак и ПИН в/ст. встречались либо в разных зонах, либо в одной (например периферической), но в разных долях простаты. Тем не менее, с учетом всех приведенных ранее данных, представляется целесообразным выделение пациентов с ПИН высокой степени в отдельную группу риска по РПЖ, требующую пристального наблюдения и повторной биопсии.

По мнению ряда авторов (Parnes H. L. et. аl., 2004; Sakr W. A. et. аl., 2004), ПИН в/ст. может рассматриваться как модель и промежуточная контрольная точка для изучения химиопрофилактики РПЖ. С этой целью в исследовании была выделена «группа риска» – пациенты с морфологическим диагнозом ДГПЖ в сочетании с ПИН в/ст. в количестве 68 человек. Эти пациенты составили основную и контрольную группы. В основную группу вошли 50 пациентов, принимавших с лечебной целью препарат липидостеролового экстракта Serenoe repens – «Простамол УНО». Контрольную группу составили 18 мужчин, получавших с лечебной целью препарат из группы -адреноблокаторов – «Тамсулозин» (Tamsulosin). Лечение проводилось в течение 6 месяцев. При повторном гистологическом исследовании, через 6 месяцев от начала лечения, были получены результаты представленные в таблице 3.

Таблица 3

Гистологические результаты повторной биопсии пациентов с

ДГПЖ и ПИН в/ст.(n-38)

Морфологические изменения	Группы больных
	основная группа		контрольная группа
	абс.	%	абс.	%
выявлен рак простаты	4	15,38	9	75,00
снижение степени ПИН	16	61,54	0	0,00
динамики нет	4	15,38	3	25,00
ПИН не выявлена	2	7,69	0	0,00

В отличие от контрольной группы, у большинства пациентов (69,23%), принимавших «Простамол УНО», частота выявления и степень дифференцировки ПИН снизились, за исключением выявления РПЖ в 4 случаях (15,38%). Полученные клинические результаты могут указывать на возможность применения растительного экстракта Serenoe repens (Простамол УНО) у больных с ДГПЖ и ПИН в\ст. который способствует регрессии дисплазии. Понимая всю предварительность полученных данных, последние можно расценивать как возможность медикаментозной коррекции ПИН в/ст.. Для более точного выяснения этого требуются длительные многоцентровые рандоминизированные исследования с участием больших групп пациентов.

В исследовании была изучена динамика основных клинико – лабораторных и объективных данных, полученных в ходе диспансерного наблюдения за больными с РПЖ, получавшими различные виды лечения.

При анализе общей тенденции показателей клинико – лабораторных, ультразвуковых и инструментальных методов исследования в ходе лечения РПЖ обращает внимание наиболее выраженное статистически значимое (P < 0,05) их изменение в течение первого месяца: снижение I-PSS – с 22,8±1,65 до 16,6±1,6, QoL – c 4,4±0,26 до 3,4±0,28, ПСА – с 33,1±5,02 до 7,09±2,0 нг\мл, объёма простаты с 68,9±6,7 до 50,7±4,8 см. Также отмечено значимое уменьшение объёма остаточной мочи – с 156,3 ± 35,4 до 77,4±18,3 мл и увеличение максимальной скорости потока мочи – с 8,2±0,95 до 11,81±1,18 мл\сек, уменьшение времени мочеиспускания и объёма мочевого пузыря за счет уменьшения объёма остаточной мочи. Между 1 и 6 месяцами от начала лечения изменение клинических показателей было более плавным. От 6 до 12 месяцев наблюдалось увеличение показателей I-PSS и QoL, увеличение ПСА, объёма простаты, объёма остаточной мочи, ухудшение данных урофлоуметрии, что было связано с развитием прогрессирования заболевания в группе мМАБ (таблица 4).

Таблица 4

Общая динамика основных клинико – лабораторных и функциональных данных в ходе лечения у больных РПЖ

Показатели	Срок от начала лечения
	до лечения	через 1 месяц	через 3 месяца	через 6 месяцев	через 12 месяцев
I-PSS (баллы)	22,8 ± 1,6 (n = 85)	16,6±1,6 (n=84)*	13,8±1,58 (n=87)	9,34±1,45 (n=86)	9,7±1,67 (n=86)
QoL (баллы)	4,4±0,26 (n=85)	3,4±0,28 (n=84)*	2,88±0,26 (n=87)	2,15±0,24 (n=86)	2,3±0,29 (n=86)
общий ПСА (нг/мл)	32,8±5,02 (n=91)	7,09±2,0 (n=91)*	3,1±1,5 (n=89)	2,1±1,36 (n=88)	9,1±4,99 (n=86)
объём простаты (см)	68,3±6,7 (n=91)	50,7±4,8 (n=91)*	39,82±3,9 (n=89)	35,6±3,5 (n=88)	35,4±3,7 (n=86)
объём мочевого пузыря (мл)	337±36 (n=91)	302±27 (n=91)	275±22 (n=89)*	268±22 (n=88)	273±21 (n=86)
объём остаточной мочи (мл)	156,3±35,4 (n=85)	77,4±18,3 (n=84)*	43,5±9,6 (n=87)	29,5±10,1 (n=86)	41,5±13,9 (n=86)
max скорость потока (мл/сек)	7,7±0,95 (n=85)	11,81±1,18 (n=84)*	14,01±1,47 (n=87)	15,32±1,51 (n=86)	14,49±1,3 (n=86)
время мочеис-пускания (сек)	71,9±5,04 (n=85)	51,96±6,57 (n=84)*	44,06±5,48 (n=87)	40,26±4,12 (n=86)	42,03±4,0 (n=86)

Примечание: n – число наблюдений, * - срок наблюдения, с которого отличие данных статистически значимо (p<0,05) по отношению к исходным

При МАБ, независимо от ее вида, динамика показателей шкалы I-PSS и индекса качества жизни на протяжении первых 6 месяцев наблюдения была одинакова. При ГЛТ, в связи с развитием клиники лучевого цистита, изменение показателей в начале лечения было незначительным и через 3 месяца значимо отличалось (P < 0,05) от показателей при МАБ. В 6 месяцев, по мере купирования явлений лучевого цистита, показатели I-PSS и QoL были сходными во всех трех группах. Исходя из этого, развитие лучевого цистита у больных, получавших ГЛТ, значительно снижает роль показателей I-PSS и QoL в оценке эффективности лечения РПЖ на ранних сроках.

Через 12 месяцев в связи с прогрессированием РПЖ на фоне перерыва в лечении у пациентов, получавших мМАБ, отмечено увеличение показателей, что наряду с другими признаками свидетельствовало о прогрессировании заболевания.

В исследовании изучена динамика данных, полученных при УФ. Показатели свидетельствуют о выраженной положительной динамике мочеиспускания во всех группах уже через один месяц от начала лечения. При МАБ, независимо от ее вида, показатели УФ до 6 месяцев были сходными. Анализ графических кривых УФ при ГЛТ свидетельствовал о признаках гиперрефлексии мочевого пузыря, более выраженном уменьшении времени мочеиспускания и объёма мочеиспускания, что было обусловлено лучевым циститом. В более поздние сроки от начала лечения, по мере купирования цистита отмечено увеличение объёма микции и уменьшение или исчезновение признаков гиперрефлексии мочевого пузыря. Хотя данные УФ при ГЛТ по отношению к МАБ были лучшими на протяжении всего периода наблюдения, статистически значимые отличия (P < 0,05) скоростных показателей отмечены только к 12 месяцу от начала лечения.

При оценке динамики показателей УФ в ходе лечения установлено, что из 21 пациента с выраженной степенью инфравезикальной обструкции в ходе лечения у 15 (71,4%) наблюдалось отсутствие или слабая динамика показателей УФ, которые не были связаны с отсутствием эффективности противоопухолевого лечения, которая оценивалась при комплексном обследовании. При этом у пациентов с исходно легкой и умеренной степенью инфравезикальной обструкции проведение консервативного лечения было достаточно для купирования СНМ. В связи с этим, изучение степени нарушения мочеиспускания по данным УФ позволяет прогнозировать последующую динамику СНМ и наиболее рационально определять показания для реканализирующих операций.

В ходе лечения происходило изменение картины ПРИ. Наиболее характерными признаками в начале лечения было уменьшение объёма простаты, появление смещаемости слизистой прямой кишки над простатой. Через 3 месяца наблюдалось уменьшение частоты случаев выявления узловых образований, асимметрии простаты, бугристости ее поверхности, нормализация пальпаторной плотности простаты. Лечебные изменения усиливались к 6 месяцу от начала лечения, были более выраженными (P < 0,05) в группе ГЛТ и сходными при различных видах МАБ. Через 12 месяцев динамика данных мало отличалась от срока 6 месяцев в группах ГЛТ и кМАБ, тогда как при мМАБ наблюдалась отрицательная динамика, связанная с прогрессированием РПЖ на фоне перерыва в лечении. Таким образом, ПРИ является доступным и ценным методом оценки лечения поздних стадий РПЖ.

Мониторинг ПСА является наиболее важным моментом в оценке эффективности лечения распространенного РПЖ. При оценке динамики ПСА в зависимости от вида лечения отмечена тенденция к более выраженному его снижению в группе ГЛТ на протяжении всего периода наблюдения. Однако статистически значимые отличия (Р < 0,05) отмечены только к 12 месяцу от начала лечения. При МАБ, независимо от ее вида, динамика ПСА до 6 месяцев от начала лечения была сходной. Через 12 месяцев в связи с прогрессированием РПЖ в группе мМАБ наблюдался рост ПСА.

Особое внимание заслуживали больные с исходным уровнем ПСА до 10 нг/мл. В этих группах даже небольшое снижение уровня ПСА в ходе лечения может трактоваться как благоприятное, что не отражает динамику опухолевого процесса в целом. Предположение подтверждается наблюдениями за 4 больными с наличием ГРРП, у которых при прогрессировании заболевания наблюдался уровень ПСА менее 4 нг/мл. В связи с этим у пациентов с исходно нормальным или низким уровнем ПСА для оценки эффективности лечения РПЖ необходимо применение комплексного подхода.

Изучены возможности применения конечного уровня ПСА при интермиттирующей МАБ в качестве критерия прогноза времени рецидива РПЖ, обусловленного перерывом в лечении. Данные корреляционного анализа свидетельствуют о наличии обратной связи средней силы (r = - 0,64; p < 0,0005) между конечным уровнем ПСА и временем до прогрессирования, что дает основание использовать его как дополнительный критерий прогноза времени рецидива РПЖ.

Повышенный уровень ЩФ у всех пациентов с наличием костных метастазов, ее повышение у 4 (26,67%) пациентов, предшествовавшее появлению рентгенологических признаков метастазов, ее снижение при эффективном лечении, а также отсутствие признаков метастазирования в кости у пациентов с нормальным уровнем ЩФ до лечения и в ходе наблюдения свидетельствуют о ее важном значении в качестве критерия эффективности и прогноза в отношении костных метастазов. Повышение или нарастание уровня ЩФ в динамике является показанием для проведения рентгенологических исследований. Если исходно и в процессе наблюдения у пациента определяется нормальный уровень ЩФ, проведение рентгенологических исследований нерационально. Нормальный уровень ЩФ до лечения и в ходе динамического наблюдения был благоприятным прогностическим признаком для пациентов.

Ультразвуковые методы исследования являются важным дополнительным методом оценки и контроля эффективности лечения РПЖ. В ходе лечения у больных наблюдались: уменьшение объёма простаты, числа гипоэхогенных зон и узлов, повышение их эхогенности, уменьшение размеров семенных пузырьков и неровности контуров простаты, исчезновение признаков парапростатической инвазии и числа диагностируемых лимфоузлов, ретенционных изменений почек. При оценке динамики объёма простаты отмечено, что наиболее выраженное значимое его уменьшение наблюдалось уже через месяц терапии, тогда как при оценке качественных показателей при ТРУЗИ, значимые отличия отмечены к 6 месяцу от начала лечения. Характерной особенностью динамики ультразвуковой картины при ГЛТ по отношению к группам МАБ было раннее и более выраженное повышение эхогенности диагностируемых новообразований, а также более выраженное уменьшение опухолевой инвазии за пределы капсулы предстательной железы. При этом ультразвуковые исследования, отражая преимущественно качественную характеристику лечебных изменений, играют роль дополнительного метода в оценке эффективности лечения РПЖ.

Развитие гормонорезистентности во многом определяет неудачи в лечении РПЖ. В ходе наблюдения за больными, получавшими различные виды МАБ, выявлено 15 пациентов (23,8%) с развившимся ГРРП. Среди них у 2 по гистологической структуре был переходно – клеточный рак и недифференцированный рак с резко выраженной анаплазией. Течение опухолевого процесса у обоих больных характеризовалось агрессивным течением, наличием 4 стадии заболевания и исходно низким уровнем ПСА, в связи с чем его применение, для оценки эффективности лечения, было неинформативно. При планировании лечения больных РПЖ необходимо учитывать гистологическую структуру опухоли.

У 13 пациентов (86,7%) с ГРРП имела место аденокарцинома. Важным в прогнозе развития ГРРП у этих больных была оценка динамики ПСА. В исследовании установлено, что при наличии выраженного снижения уровня ПСА у пациентов через месяц от начала лечения (более 80%), ни в одном случае в течение года не отмечено развития ГРРП. В случае снижения уровня ПСА менее чем на 30%, развитие ГРРП в течение года отмечено во всех случаях, а при снижении от 30% до 80% – в половине случаев. В связи с этим пациентов со снижением уровня ПСА менее 80% необходимо отнести к группе риска по развитию ГРРП. Проведение билатеральной орхэктомии в данной группе пациентов не должно проводиться.

Также установлено, что чем раньше развивается ГРРП, тем менее выражена динамика исходных клинических показателей, характеризующих объём простаты, степень инфравезикальной обструкции, СНМ. Однако уменьшение объёма простаты, улучшение мочеиспускания и других клинико – лабораторных показателей имеют место в начале лечения у большинства пациентов с первично ГРРП, что создает так называемый «феномен мнимого улучшения».

На основе полученных результатов исследования разработан алгоритм ранней диагностики гормонозависимости РПЖ, учитывающий гистологическую структуру опухоли и исходный уровень ПСА (рисунок 6).

Алгоритм существенно помогает определить рациональный план обследования больных, обосновать дальнейшую тактику ведения пациентов и, соответственно, улучшить раннюю диагностику гормонорезистентности рака у больных с распространенным РПЖ. Последний проверен на 40 больных и полностью соответствует полученным данным.

В работе была изучена информативность клинических методов в оценке эффективности лечения распространенного РПЖ. Полученные данные представлены в таблице 5.

Рис. 6. Алгоритм ранней диагностики гормонозависимости рака простаты

Таблица 5

Информативность клинических методов обследования в оценке эффективности лечения распространенного РПЖ

Методы оценки эффективности лечения	Показатели информативности
	чувствительность	специфичность	точность
шкала I-PSS	69,5%	54,1%	64,7%
индекс QoL	70,6%	53,8%	64,5%
урофлоуметрия	84,3%	62,6%	82,7%
ПРИ	91,5%	72,8%	91,9%
ультразвуковые методы	94,5%	76,1%	95,1%
ПСА	97,1%	96,3%	96,1%

Среди всех методов оценка уровня ПСА была наиболее информативной. При сравнении информативности показателей между различными лечебными группами установлено, что при оценке ПСА, ПРИ, ультразвуковых методов, УФ между группами показатели чувствительности, специфичности и точности были сходными, тогда как при оценке по системе I-PSS и QoL в группе ГЛТ наблюдалось их значительное снижение по отношению к группам МАБ: чувствительность – 66%, специфичность – 40%, точность – 55,9%. Это было связано с усилением ирритативной симптоматики, обусловленной развитием у больных лучевого цистита в начале лечения, что значительно снижает ценность шкалы I-PSS и индекса QoL в оценке эффективности лечения РПЖ.

Морфологическим исследованиям при их практическом использовании в оценке эффективности лечения РПЖ уделяется мало внимания. Однако данные методы являются наиболее важными.

В различные сроки от начала лечения выполнено 89 повторных биопсий простаты. Общая динамика морфологической картины в ходе лечения РПЖ выглядела следующим образом. Через месяц от начала лечения изменения были незначительны, с преобладанием признаков лечебного патоморфоза на клеточном уровне, которую оценивали на основе схемы Г.А. Лавниковой. Характерной особенностью для ГЛТ было появление гигантских клеток с крупными ядрами, увеличение и стушёванность контуров ядер. Cтруктурная перестройка опухоли (уменьшение паренхимы, просвета желез, увеличение доли стромального компонента) отмечена через 3 месяца и усиливалась к 6 месяцу от начала лечения. Через 12 месяцев при ГЛТ наблюдались более выраженные лечебные изменения, которые преимущественно характеризовались как патоморфоз 3 степени, при кМАБ не отмечено значимой динамики, а при мМАБ выявлены признаки прогрессирования РПЖ.

Дополнительно проведено гистометрическое исследование, при котором оценивалось процентное содержание в биоптатах паренхимы, стромы и просвета желез. При этом установлено, что при ГЛТ динамика показателей была лучшей и уже с 3 месяцев статистически значимо отличалась от МАБ по показателям паренхимы, стромы и паренхиматозно–стромального соотношения. При этом данные гистометрии в группах МАБ были сходными в сроки до 6 месяцев. Через 12 месяцев, в связи с развитием прогрессирования РПЖ у пациентов, получающих мМАБ, наблюдалось увеличение процента паренхимы и уменьшение стромального компонента в биоптатах. Проведенный анализ также свидетельствует о наличии статистически значимой структурной перестройки в простате уже через 1 месяц от начала лечения, которая не определялась при патогистологическом исследовании. Таким образом, проведение гистометрического анализа позволяет выявить и уточнить изменения, не определяемые при обычной микроскопии, в связи с чем гистологический диагноз, целесообразно дополнять гистометрическим исследованием.

С целью решения вопроса об улучшении оценки эффективности лечения РПЖ изучены возможности компьютерной морфометрии зЯО. Для этого исследованы биоптаты 91 пациента, полученные в результате 180 биопсий при первичной диагностике РПЖ и в ходе лечения. Гистологические срезы для выявления ядрышковой активности окрашивали 50% раствором AgNO3. Морфометрический анализ проводили с помощью анализатора изображений «Мекос». Полученные результаты оценивали по разработанной ранее морфометрической классификации гистотипов эпителия простаты, согласно которой эпителий подразделен на 6 гистотипов.

При проведенном анализе связи между числом Глисона и активностью зЯО выявлено наличие связи средней силы между числом Глисона и активностью зЯО (r = 0,62, p < 0,05), что свидетельствует об увеличении активности зЯО при уменьшении дифференцировки РПЖ. При этом в пределах одного гистотипа колебание активности зЯО было в широком диапазоне.

В ходе консервативного лечения РПЖ статистически значимое (Р < 0,05) снижение активности зЯО отмечено между 3 и 6 месяцами от начала лечения. В более поздние сроки выявлено повышение активности зЯО за счет прогрессирования РПЖ в группе мМАБ.

В этой связи, для изучения возможностей морфометрии зЯО в качестве критерия эффективности лечения РПЖ, проведен анализ гистологического материала, полученного в результате 33 повторных биопсий через 6 месяцев от начала лечения РПЖ. Пациенты были разделены на 2 группы по признаку уменьшения гистотипа в ходе лечения. Снижение активности зЯО отмечено в 24 случаях (70,6%). Из 9 больных, у которых не было снижения активности зЯО, у 6 (67%) при последующем наблюдении в течение 6 месяцев отмечено прогрессирование заболевания с развитием ГРРП. В тоже время в группе со снижением активности зЯО такие наблюдения отмечены в 2 (6,1%) из 24 наблюдений.

Таким образом, снижение активности зЯО может использоваться в качестве дополнительного критерия эффективности лечения РПЖ. Пациенты с отсутствием снижения активности зЯО, несмотря на положительную динамику клинико – лабораторных и объективных данных, могут рассматриваться как группа с недостаточно эффективным лечением и риском развития ГРРП.

В исследовании были изучены возможности морфометрии зЯО при интермиттирующей МАБ в отношении прогноза времени рецидива заболевания, обусловленного перерывом в лечении. Корреляционная связь между исходной активностью зЯО и временем до прогрессирования РПЖ была более сильной (r = - 0,75), чем при оценке прогноза с использованием стадии заболевания по системе TNM (r = - 0,55) и числа Глисона (r = - 0,56), что позволяет применять исходную активность зЯО в качестве критерия прогноза сроков рецидива заболевания. При сроке лечения 6 месяцев и исходной активности зЯО, расцененной как 1 – 2 гистотип ожидаемое время прогрессирования заболевания составляет 5 – 6 месяцев, при 3 – 4 гистотипе – 3 – 4 месяца, при 5 – 6 гистотипе – 2 месяца от момента отмены лечения.

Рациональное диспансерное наблюдение во многом определяет эффективность лечения распространенного РПЖ. В этой связи на основе анализа особенностей динамики данных, полученных в разные сроки при различных методах обследования, а также в соответствии с их информативностью в оценке эффективности лечения, была разработана схема диспансерного наблюдения больных с распространенным РПЖ (рисунок 7). Её целью было улучшение оценки эффективности лечения при выборе оптимальных объёмов проводимых исследований в различные сроки с учетом вида проводимого лечения.

При решении вопроса о периодичности наблюдения за больными РПЖ, были взяты сроки, общепринятые в онкологической практике. При этом рекомендуемые стандартные сроки контрольных обследований в течение первого года наблюдения составили 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала лечения. При лучевом лечении, первое контрольное обследование проводится через 3 месяца от его начала. Для пациентов, получающих гормонотерапию, введено дополнительное обследование через 1 месяц от начала лечения, в основе которого был заложен алгоритм ранней оценки гормонозависимости РПЖ для выделения групп риска по развитию ГРРП и оценки гормоночувствительности раковой опухоли.

Основным принципом схемы диспансерного наблюдения было комплексное применение минимума наиболее доступных и информативных диагностических мероприятий, которые позволяют оценить эффективность проводимого лечения. Основным методом исследования при этом является оценка уровня ПСА.

При результатах обследования, расцененных как неэффективные или сомнительные, больному проводится полный комплекс диагностических мероприятий, включающий дополнительно ультразвуковые, рентгенологические исследования и УФ для получения наиболее полной информации о характере патологического процесса. При неэффективном лечении производится его коррекция и дальнейшее диспансерное наблюдение производится также, как и в начале лечения. Учитывая, что основная динамика клинико – лабораторных и объективных данных наблюдается в сроки до 6 месяцев, в эти сроки рекомендуется проведение наиболее полного контрольного обследования, включающего помимо ПСА, ЩФ, УФ, ультразвуковых и рентгенологических методов ПРИ, I-PSS и QoL, повторную биопсию простаты с оценкой степени лечебного патоморфоза и активности зЯО, что позволяет сформировать дальнейший прогноз в отношении эффективности проводимого лечения.

Разработанная на основании проведенного клинического исследования схема диспансерного наблюдения существенно помогает определить рациональный план обследования больных, обосновать дальнейшую тактику ведения пациентов, улучшить раннюю диагностику ГРРП.

Рисунок 7. Схема диспансерного наблюдения больных распространённым РПЖ до 1 года

ВЫВОДЫ

1. В диагностике рака простаты определение ПСА крови является высоко специфичным (91,7%) в скрининговом обследовании мужчин до 60 лет. Доброкачественная гиперплазия простаты и хронический простатит снижают специфичность (до 8,9%) и точность (до 34,5%) данного теста у больных с симптомами нарушения мочеиспускания по сравнению с обследуемыми скрининга. Предложенный критерий вероятности рака повышает специфичность выявления РПЖ у данной группы пациентов в 2,6 раза, а точность - в 1,2 раза по сравнению с ПСА (Р<0,05).
2. Частота выявления рака простаты более высокая у мужчин с симптомами нарушения мочеиспускания (30,82%), чем у обследуемых скрининга (3,95%). Скрининг увеличивает выявление локализованных форм РПЖ, доступных для радикального лечения, на 11% (Р<0,05). РПЖ сочетается с другими заболеваниями простаты или тяжёлой степенью дисплазии – до 93% с ДГПЖ, -до 50% с ХП и -до 51% с ПИН в/ст., которые затрудняют выявление онкологического процесса.
3. ПИН в/ст. составляет группу риска по РПЖ, так как при наличии тяжёлой простатической интраэпителиальной неоплазии в первичной пункции, при повторной биопсии рак простаты выявляется в 75% случаев. Применение препарата «Простамол УНО» у больных с доброкачественной гиперплазией простаты и ПИН в\ст., способствует регрессии дисплазии в 69,23% случаев (Р<0,05).
4. Морфологическое исследование – основной метод дифференциальной диагностики РПЖ и доброкачественной патологии простаты. Дополненное гистометрией, оно позволяет оценить степень лечебного патоморфоза РПЖ после проведённой терапии. Морфометрия обладает самой высокой специфичностью (88%) и точностью (84%) в комплексной диагностике РПЖ, позволяет формировать группы риска по РПЖ, оценить степень дифференцировки опухолевых клеток и прогнозировать течение распространённого рака простаты.
5. Независимо от вида лечения наиболее значимый (Р<0,05) клинический эффект наблюдается в течение первых 6 месяцев. При гормоно – лучевой терапии наблюдается более выраженная положительная динамика клинических показателей по сравнению с максимальной андрогенной блокадой. Для представления динамики патологического процесса в ходе лечения, необходим комплексный подход, но наиболее информативным методом оценки эффективности лечения РПЖ является динамика ПСА (специфичность 96,3% и точность 96,1%).
6. Алгоритм диагностики гормонозависимости РПЖ, основанный на оценке динамики ПСА, позволяет в течение первого месяца от начала лечения выявить группы риска по развитию гормонорезистентного рака простаты и исключить проведение необоснованных орхэктомий в 23,8% случаев (Р<0,05).
7. Разработанная схема наблюдения больных распространённым РПЖ, в течение 12 месяцев позволяет определить оптимальные сроки и объём диагностических мероприятий при контрольных обследованиях, выделить группы риска по развитию гормонорезистентного рака простаты и своевременно провести коррекцию лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для ранней диагностики рака простаты и его радикального лечения необходимо внедрение скрининговых программ целевого обследования мужского населения, что позволяет улучшить выявляемость этого заболевания в начальной стадии на 11% по сравнению с больными, обратившимися за помощью в связи с имеющимися симптомами нарушения мочеиспускания.
2. У мужчин старше 60 лет, в связи с наличием симптомов нарушения мочеиспускания, из – за присутствия доброкачественной гиперплазии простаты и хронического простатита, значительно снижается специфичность и точность теста ПСА. Повысить информативность диагностики РПЖ, у данной категории больных, позволяет предложенный расчет критерия вероятности рака. Так, специфичность выявления РПЖ увеличивается в 2,6 раза, а точность - в 1,2 раза по сравнению с диагностикой на основе теста ПСА.
3. В случаях сомнительной гистологической картины и наличии ПИН в/ст. необходимо использование морфометрии как дополнительного метода дифференциальной диагностики РПЖ.
4. Пациентов с ПИН в/ст., выявленной при морфологическом или морфометрическом исследовании, следует рассматривать как группу риска по РПЖ, которой необходимо повторное обследование и биопсия простаты.
5. Полученные данные о снижении частоты выявления и степени дифференцировки простатической интраэпителиальной неоплазии, позволяют рекомендовать применение растительного экстракта Serenoe repens больным с доброкачественной гиперплазией простаты и ПИН в\ст., который способствует регрессии дисплазии в 69,23% случаев.
6. При проведении гормонотерапии у больных с распространенным РПЖ лечение нужно начинать с применения медикаментозных методов андрогенной депривации. Решение вопроса о хирургической кастрации необходимо рассматривать только после оценки эффективности гормонотерапии в течение 1 – 3 месяцев от начала медикаментозного гормонального лечения, а при наличии исходно невысокого уровня общего ПСА (до 10 нг/мл) и распространенного процесса минимум через 3 месяца от начала лечения.
7. При прогнозировании времени прогрессирования заболевания на фоне перерыва в лечении при интермиттирующей гормональной терапии целесообразно руководствоваться оценкой исходной активности зон ядрышкового организатора.
8. При оценке степени выраженности лечебного патоморфоза, у больных с распространённым РПЖ, целесообразно использование гистометрического исследования с проведением оценки динамики изменений опухолевой паренхимы.
9. При диспансерном наблюдении за больными с распространенным РПЖ, проведение контроля необходимо начинать с наиболее информативных и доступных из них: оценки ПСА, щелочной фосфатазы, пальцевого ректального исследования, I-PSS и качества жизни. В результате обследования, расцененном как прогрессирование заболевания, целесообразно проведение дополнительных исследований, включающих ультразвуковые, рентгенологические методы и урофлоуметрию.

РАБОТЫ, ОПУБЛИКОВАННЫЕ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Выделение гистотипов эпителия при заболеваниях предстательной железы на основе компьютерной морфометрии ядрышковых организаторов (в соавт. с В.И. Цыганковым, Н.П. Мельниковой, А.Н. Евсеевым, Е.Г. Петричко) // Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск, 2001. № 3. С. 14 – 17.
2. Эффективность методов диагностики рака простаты у больных с симптомами нарушения мочеиспускания (в соавт. с М.И. Петричко) // Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск, 2002. № 2. С. 39 – 40.
3. Алгоритм дифференциальной диагностики рака простаты у больных с симптомами нарушения мочеиспускания (в соавт. с М.И. Петричко, С.Г. Выборовым) // Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск, 2002. № 2. С. 41– 42.
4. Морфометрическая характеристика ядерно-ядрышкого аппарата эпителия предстательной железы при опухолевых заболеваниях (в соавт. с В.И. Цыганковым, Н.П. Мельниковой, М.И. Петричко) // Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск, 2002. № 2. С. 43 – 44.
5. Применение препарата Sabalis serulatae (ПРОСТАМОЛ-УНО) у больных с простатической интраэпителиальной неоплазией (в соавт. с М.И. Петричко, А.А. Карпенко, А.Н. Евсеевым) // Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск, 2002. № 2. С. 44 – 45.
6. Раннее распознавание гормонозависимости рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, К.А. Цепелевым, М.М. Мартыновой, Е.Г. Петричко, А.А.Карпенко) // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. Хабаровск, 2003. Выпуск 6. С. 118 – 125.
7. Роль полифокальной биопсии в диагностике рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, А.Н. Евсеевым) // Избранные вопросы урологии и андрологии: Материалы III Дальневосточной конференции урологов. Владивосток, 2003. С. 223 – 231.
8. Эффективность Sabalis serulatae (ПРОСТАМОЛ-УНО) у больных с доброкачественной гиперплазией предстательной железы, сочетающейся с простатической интраэпителиальной неоплазией (в соавт. А.А. Карпенко, М.И. Петричко, К.А. Цепелевым) // Избранные вопросы урологии и андрологии: Материалы III Дальневосточной конференции урологов. Владивосток, 2003. С. 133 – 137.
9. Роль компьютерной морфометрии в формировании группы риска по раку предстательной железы (в соавт. с В.И. Цыганковым, М.И. Петричко) // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. С. 23.
10. Простатическая интраэпителиальная неоплазия (ПИН) – фактор риска рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, А.А. Карпенко, А.Н. Евсеевым) // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии. Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. С. 176.
11. Морфометрические характеристики ядерно- ядрышкового аппарата эпителия предстательной железы при добро- и злокачественных заболеваниях (в соавт. с В.И. Цыганковым, М.И. Петричко, Н.П. Мельниковой, А.Н. Евсеевым, К.А. Цепелевым) // Новые диагностические и лечебные технологии в онкологии: Материалы Российской научно-практической конференции НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН. Томск, 2003. С. 247 248.
12. Частота выявления рака и ПИН высокой степени в различных зонах предстательной железы у больных с симптомами нарушения мочеиспускания (в соавт. с М.И. Петричко) // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Обнинск, 2003. С. 17 – 18.
13. Резервы в диагностике рака предстательной железы (в соавт. с М.И.Петричко, А.Н. Евсеевым, С.В. Маршевым) // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Обнинск, 2003. С. 119 – 120.
14. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени – фактор риска рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, А.А. Карпенко, А.Н. Евсеевым, В.И. Цыганковым, К.А. Цепелевым) // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. Обнинск, 2003. С. 120 – 121.
15. Ядрышковые организаторы и анализ изображений в диагностике рака предстательной железы (в соавт. с В.И. Цыганковым, Н.П. Мельниковой, М.И. Петричко, А.Н. Евсеевым) // Актуальные вопросы лечения онкоурологических заболеваний: Материалы V Всероссийской научно- практической конференции с международным участием. Обнинск, 2003. С. 166 – 167.
16. Критерии эффективности лечения и алгоритм раннего распознавания гормонозависимости рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, К.А. Цепелевым, А.Н. Евсеевым, В.И.Цыганковым, М.М. Мартыновой) // Дальневосточный медицинский журнал. Хабаровск, 2003. № 2. С. 8 – 13.
17. Оценка лечебного патоморфоза рака простаты с использованием морфометрического анализа (в соавт. с К.А. Цепелевым, А.Н. Евсеевым, В.И. Цыганковым) // Мужское здоровье и долголетие. 2-й Российский научный форум. Москва, 2004. С. 122 123.
18. Влияние диаметра биопсийной иглы на информативность гистологического материала (в соавт. с К.А. Цепелевым, А.Н. Евсеевым) // Мужское здоровье и долголетие. 2- й Российский научный форум. Москва, 2004. С. 124 125.
19. Скрининговая диагностика заболеваний предстательной железы в организованной группе населения (в соавт. с А.В. Пугач, М.И. Петричко, В.Н. Горленко, С.В. Поповым, В.Ю. Ващук) // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Материалы IV Дальневосточной конференции урологов. Благовещенск, 2004. С. 71 74.
20. Радикальная простатэктомия в лечении рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, С.В. Маршевым) // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Материалы IV Дальневосточной конференции урологов. Благовещенск, 2004. С. 77 79.
21. Критерии отбора пациентов с простатической интраэпителиальной неоплазией для ранней повторной биопсии (в соавт. с А.А. Карпенко, М.И. Петричко, В.И. Цыганковым, А.Н. Евсеевым) // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Материалы IV Дальневосточной конференции урологов. Благовещенск, 2004. С. 83 85.
22. Клиническая значимость морфологического диагноза у больных с заболеваниями предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, А.Н. Евсеевым, А.А. Карпенко, А.В. Пугач, Е.Г. Петричко) // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Материалы IV Дальневосточной конференции урологов. Благовещенск, 2004. С. 85 88.
23. Значение ПСА в диагностике рака предстательной железы при проведении специализированного профилактического осмотра мужского населения (в соавт. с А.В. Пугач, М.И. Петричко, Р.В. Пугач, Э.А. Сергиенко) // Актуальные вопросы урологии и андрологии: Материалы IV Дальневосточной конференции урологов. Благовещенск, 2004. С. 91 93.
24. Диагностика рака предстательной железы у больных с симптомами нарушения мочеиспускания // Методические указания для врачей интернов для самостоятельной подготовки. Хабаровск, 2004. 23с.
25. Возможности раннего распознавания гормонозависимости рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, К.А. Цепелевым, А.Н. Евсеевым, В.И. Цыганковым, М.М. Мартыновой, Е.Г. Петричко, А.А. Карпенко) // Российский онкологический журнал. Москва, 2004. № 6. С. 36 40.
26. Морфометрическая диагностика опухолевых заболеваний предстательной железы (в соавт. с В.И. Цыганковым, А. Н. Евсеевым, Н.П. Мельниковой // Методические рекомендации для студентов, преподавателей и врачей- урологов. Хабаровск, 2004. 9с.
27. Диагностика латентно протекающих заболеваний простаты (в соавт. с М.И. Петричко, А.В. Пугач, С.В. Поповым) // Актуальные вопросы урологии и андрологии. Сборник трудов V конференции урологов. Биробиджан, 2005. С. 28 – 31.
28. Возможности определения объёма ракового поражения простаты на основе ТРУЗИ и гистологического анализа материала, полученного при полифокальной биопсии простаты (в соавт. с К.А. Цепелевым, А.Н. Евсеевым, С.В. Маршевым, Д.В. Караваевым) // Избранные вопросы судебно-медицинской экспертизы. Хабаровск, 2005. Выпуск 7. С. 158 – 166.
29. Нолицин в профилактике инфекционно – воспалительных осложнений при полифокальной трансперинеальной биопсии простаты (в соавт. с Е.Г. Петричко, О.И. Кудряшовым) // Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей: Материалы научно – практической конференции ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и СР. Москва, 2005. С. 74 – 76.
30. Информативность ТРУЗИ в диагностике рака простаты (в соавт. с Е.Г. Петричко) // Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей: Материалы научно – практической конференции ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и СР. Москва, 2005. С. 76 – 79.
31. Роль биопсии в дифференциальной диагностике опухолей простаты // Диагностика и современные принципы лечения опухолей нижних мочевых путей: Материалы научно – практической конференции ФГУ Российский научный центр рентгенорадиологии МЗ и СР. Москва, 2005. С. 80 – 82.
32. Анализ морфометрических гистотипов при раке предстательной железы (в соавт. с В.И. Цыганковым) // Тезисы научных трудов Международного Конгресса по андрологии. Сочи, Дагомыс, 2006. – Приложение к журналу Андрология и генитальная хирургия. Москва, 2006. С. 141.
33. Коэффициент вероятности рака предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, Ю.А. Сапожниковым) // Тезисы научных трудов Международного Конгресса по андрологии. Сочи, Дагомыс, 2006. – Приложение к журналу Андрология и генитальная хирургия. Москва, 2006. С. 141.
34. Хирургическое лечение локализованного рака простаты (в соавт. с М.И. Петричко, С.В. Маршевым) // Тезисы научных трудов Международного Конгресса по андрологии. Сочи, Дагомыс, 2006. – Приложение к журналу Андрология и генитальная хирургия. Москва, 2006. С. 146.
35. Возможности улучшения диагностики рака предстательной железы (в соавт. с Ю.А. Сапожниковым, В.И. Цыганковым) // Актуальные вопросы урологии. Материалы VI Дальневосточной конференции урологов. – Хабаровск, 2006. –С. 9 – 12.
36. Значимость морфологических исследований в диагностике сочетанных заболеваний предстательной железы (в соавт. с М.И. Петричко, А.Ф. Астраханцевым, А.Н. Евсеевым, Е.Г. Петричко, А.В. Пугач) // Актуальные вопросы урологии. Материалы VI Дальневосточной конференции урологов. – Хабаровск, 2006. –С. 60 – 62.
37. Полифокальная пункционная биопсия в диагностике рака простаты в амбулаторных условиях (в соавт. с З.А. Кадыровым, М.И. Петричко, А.И. Прокуда, С.Д. Шиховым, Е.Г. Петричко) // Материалы I Конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2006. – Онкоурология. – Москва, 2006. – С. 33 – 34.
38. Данные уровня ПСА и возможности улучшения диагностики рака простаты (в соавт. с Ю.А. Сапожниковым) // Материалы II Конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2007. – Онкоурология. – Москва, 2007. – С. 21.
39. Рак простаты у пациентов с уровнем ПСА не превышающим возрасно – специфические дискриминационные нормы // Материалы II Конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2007. – Онкоурология. – Москва, 2007. – С. 22.
40. Улучшение ранней диагностики рака простаты при увеличении количества точек биопсии (в соавт. с В.В. Гордеевым, А.Н. Евсеевым, Е.В. Карпенко, С.В. Маршевым) // Материалы II Конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2007. – Онкоурология. – Москва, 2007. – С. 28 – 29.
41. Роль простат – специфического антигена в скрининговой диагностике рака предстательной железы (в соавт. с А.Н. Евсеевым, А.В. Пугач) // Актуальные вопросы здравоохранения: Материалы II Международной Российско – Китайской конференции. – Биробиджан, 2007. – С. 93 – 94.
42. Нормальный уровень ПСА у больных раком простаты и симптомами нарушения мочеиспускания // Материалы XI съезда урологов России. – Москва, 2007. – С. 104 – 105.
43. Простатическая интраэпителиальная неоплазия высокой степени как тканевый маркер выявления рака предстательной железы (в соавт. с В.В.Гордеевым) // Дальневосточный медицинский журнал. – Хабаровск, 2008. – № 2. – С. 49– 51.
44. Эффективность простатспецифического антигена в диагностике рака предстательной железы у различных групп мужского населения // Материалы III Конгресса Российского общества онкоурологов. Москва, 2008. – Онкоурология. – Москва, 2008. – С. 30 – 32.