Неоадъювантная химиотерапия с включением доцетаксела в комбинированном лечении местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого
На правах рукописи
Ванданов Александр Сергеевич
Неоадъювантная химиотерапия с включением доцетаксела
в комбинированном лечении местно-распространенного
немелкоклеточного рака легкого
14.00.14 – онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Томск – 2008
Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор Тузиков Сергей Александрович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Дыхно Юрий Александрович
кандидат медицинских наук Матяш Марина Григорьевна
Ведущая организация: ФГУ Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Росмедтехнологий
Защита состоится «____» ____________________ 2008 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии ТНЦ СО РАМН (634001, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
Автореферат разослан «____» _____________________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук И.Г. Фролова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Наиболее распространенной формой злокачественных новообразований является рак легкого. Ежегодно в мире регистрируется 1,04 миллиона новых заболеваний (12,8 % от всех вновь выявленных заболеваний) и 921 тысяча смертей (17,8 % от общего числа злокачественных новообразований)
(Аксель Е. М., Давыдов М. И., 2002).
В странах СНГ (у мужчин) максимальна его доля (21–26 %) в России, Азербайджане, Казахстане, Армении (1-е ранговое место в структуре онкозаболеваемости).
В России рак легкого занимает первое место в общей структуре онкологических заболеваний (14,1 % от всех больных злокачественными новообразованиями).
Статистические данные последних лет убедительно свидетельствуют, что первичный рак легкого в индустриально развитых странах стоит на одном из первых мест среди злокачественных опухолей человека. В нашей стране рак этой локализации занимает первое место у мужчин, а соотношение мужчин и женщин составляет 6:1 (Чиссов В. И. с соавт., 1999; Соболева А. А., 2000; Мерабишвили В. М. с соавт., 2007).
Лечение больных немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) — одна из наиболее сложных проблем клинической онкологии. До сих пор основным методом, позволяющим надеяться на излечение, является хирургический. Однако большинство больных НМРЛ к моменту установления диагноза уже имеют местно-распространённый процесс или недиагностируемые микрометастазы. Только 10–20 % из вновь заболевших могут быть оперированы, из них радикальная операция возможна лишь у 70–80 % больных. Максимально эффективен хирургический метод только у больных на ранней стадии заболевания.
Анализ неудач хирургического лечения показал, что наиболее частой причиной смерти больных, оперированных по поводу рака легкого, являются метастазы и рецидивы вследствие нерадикального удаления опухоли, наличие микрометастазов в регионарных лимфатических узлах и пограничных тканях,
а также возможность диссеминации опухолевых клеток во время операции (Давыдов М. И. с соавт., 2001).
В связи с этим перспективным представляется развитие комбинированного метода лечения рака. Применительно к раку легкого это сочетание радикального хирургического вмешательства с лучевой и/или лекарственной противоопухолевой терапией (Трахтенберг А. Х. с соавт., 1993; Харченко В. П. с соавт., 1994).
В последнее время за рубежом и в России успешно развивается новый метод лечения онкологических больных — комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ), которая заключается в подведении к патологическому очагу или на ложе удаленной опухоли высокой однократной дозы ионизирующего излучения. С внедрением нового метода связана надежда на улучшение результатов комбинированного лечения злокачественных новообразований (Чойнзонов Е. Л., Мусабаева Л. И., Лисин В. А., 2007).
Эффективность ИОЛТ при НМРЛ была доказана работами последних десятилетий: увеличение 5-летней безрецидивной выживаемости на 8 %; увеличение общей 5-летней выживаемости на 12,5 % (Тузиков С. А.,
Мусабаева Л. И., Завьялов А. А., Миллер С. В., 2005). Результаты лечения могут быть улучшены при дополнительном проведении химиотерапии.
Несмотря на определенные достижения в лечении НМРЛ имеются проблемы, связанные с ограниченными возможностями локорегионарного метода лечения в отношении существующих, но не распознанных на момент проводимого лечения отдаленных микрометастазов у больных III стадии опухолевого процесса (до 60 %). Это говорит о необходимости применения системной химиотерапии, т.е. мишенью для химиотерапии должны быть существующие микрометастазы, подавление которых уменьшит риск последующего прогрессирования заболевания, а использование неоадъювантного режима химиотерапии позволит воздействовать на первичную опухоль, что приведет к сокращению ее размеров и увеличит шанс выполнения радикальной резекции.
С появлением новых противоопухолевых препаратов, таких как таксаны, гемцитабин, винорельбин, можно существенно повысить эффективность лечения. Косвенным подтверждением этого служат результаты ранее проведенных исследований. Эти препараты показали увеличение медианы выживаемости до 6–9 мес. и 1-летней выживаемости свыше 25 % при использовании в монорежиме. В комбинациях с цисплатином они позволили увеличить 1-летнюю выживаемость до 40–50 % (Betticher D. C., Scmitz S. H., Totsch M. et al., 2003; Nelli F., Migliorino M. et al., 2003).
На 35-й сессии ASCO в 1999 году было сформулировано положение, что при местно-распространенном НМРЛ (стадии IIIА и IIIВ) использование платиносодержащей химиотерапии в сочетании с облучением имеет преимущество перед лучевой терапией как самостоятельным методом лечения (Curan W. J., 1999). Неоадъювантная химиолучевая терапия позволяла не только увеличить 5-летнюю выживаемость больных по сравнению с контрольной группой, получавшей предоперационную лучевую терапию и операцию (40 % относительно 18 % по данным Roth J. A., 1994), но и перевести больных НМРЛ стадий IIIА, IIIВ в резектабельное состояние (Roth J. A., Fossella F. V., 1994).
Таксотер (доцетаксел) — один из новых цитостатиков, проявивших высокую активность при лечении ряда злокачественных опухолей в начале
90-х годов прошлого столетия. В монотерапии он оказался более эффективным для увеличения выживаемости и ликвидации симптомов немелкоклеточного рака легких, чем наилучшая симптоматическая терапия (BSC).
При комбинации доцетаксела с платиносодержащими схемами было получено дальнейшее увеличение выживаемости по сравнению с монотерапией доцетакселом.
В условиях вышеизложенного представляется актуальной дальнейшая разработка комбинированного лечения больных НМРЛ стадий IIIА и IIIB с использованием платиносодержащих схем химиотерапии с включением доцетаксела в неоадъювантном режиме в сочетании с хирургическим лечением и ИОЛТ.
Цель работы
Улучшение результатов лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком лёгкого с использованием неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел/цисплатин, радикальной операции, ИОЛТ.
Задачи исследования
1. Разработать и клинически апробировать новый способ комбинированного лечения больных с местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого.
2. Изучить непосредственную эффективность и токсичность неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел / цисплатин.
3. Оценить степень лекарственного патоморфоза после применения неоадъювантной химиотерапии.
4. Изучить влияние неоадъювантной химиотерапии на характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после хирургического этапа лечения с ИОЛТ. Разработать меры их профилактики.
5. Оценить общую и безрецидивную 3-, 5-летнюю выживаемость больных после проведенного лечения.
Научная новизна
Впервые при использовании разработанного метода оценены показатели общей и безрецидивной выживаемости. Показано, что комбинированное лечение по разработанному протоколу достоверно улучшает показатели
3–5-летней общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того, статистически значимо уменьшается риск развития местных рецидивов и отдаленных метастазов.
Впервые изучена эффективность и токсичность химиотерапии доцетаксел /цисплатин, использованной в качестве неоадъювантной химиотерапии, а также выполнена оценка патоморфоза. Показано, что лечебный патоморфоз III–IV степени после проведенной неоадъювантной химиотерапии доцетаксел / цисплатин составляет 44,7 %, что коррелирует с общей эффективностью химиотерапии, которая составила 45,3 %. Выявлена также связь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью времени до прогрессирования. Отмечено, что все больные, у которых был достигнут патоморфоз III и IV степени, без признаков прогрессирования процесса прожили более 36 месяцев.
Впервые проведена оценка влияния неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел /цисплатин на характер, частоту и степень выраженности осложнений, возникающих после хирургического этапа лечения с ИОЛТ. Установлено, что неоадъювантная химиотерапия в режиме доцетаксел / цисплатин не ухудшает течение послеоперационного периода.
Практическая значимость
Предложен для клинического применения новый метод комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с включением неоадъювантной химиотерапии по схеме: доцетаксел 75 мг/м2 в день, цисплатин 75 мг/м в день в количестве двух курсов, радикальной операции и ИОЛТ
в дозе 15 Гр, улучшающий 3–5-летние результаты лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии.
На основании полученных результатов показано, что режим неоадъювантной химиотерапии доцетаксел/цисплатин обладает достаточно высокой эффективностью и умеренной токсичностью, что позволяет рекомендовать его для дальнейшего использования в клинике в качестве первого этапа комбинированного лечения местно-распространенного немелкоклеточного рака лёгкого.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии. Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает число местных рецидивов и увеличивает длительность безрецидивного периода.
2. Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел / цисплатин составляет 45,3 % (ПР – 5,6 %; ЧР – 39,6 %) и коррелирует с частотой встречаемости лечебных патоморфозов III–IV степени, имеющей место у 17 из 38 больных (44,7 %).
3. Токсичность режима неоадъювантной химиотерапии доцетаксел / цисплатин умеренная и не имеет негативного влияния на течение оперативного вмешательства и послеоперационного периода больных, радикально прооперированных с использованием ИОЛТ.
Апробация работы
Основные положения диссертации докладывались на 5-м съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Ташкент, 2008 г.); юбилейной научно-практической конференции «Современные принципы профилактики, диагностики и лечения злокачественных новообразований» (Хабаровск, 2008 г.).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, списка использованной литературы. При написании использованы текстовый редактор Word XP для Windows, Excel 6.0. Материал иллюстрирован 10 рисунками, 16 таблицами. Библиографический список включает 212 источников, из которых 121 отечественных, 91 иностранных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В работе проанализированы результаты лечения 104 больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого за период с 2003 по 2006 годы, находившихся на лечении в торакоабдоминальном отделении НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
В исследование включены больные раком легкого III стадии с морфологически верифицированным диагнозом, у которых общее состояние позволило выполнить неоадъювантную химиотерапию, радикальную операцию с интраоперационным облучением. Больные были распределены на две группы.
Основную группу составили 53 пациента, которым проведена неоадъювантная химиотерапия, радикальное оперативное вмешательство с интраоперационным облучением; 51 больному контрольной группы выполнено радикальное оперативное вмешательство с интраоперационным облучением в разовой очаговой дозе 15 Гр. Распределение по группам проводилось методом «случай-контроль».
Группы были сопоставимы по основным прогностическим признакам — возрасту, полу, стадии заболевания (по TNM), гистологическому варианту опухоли.
На первом этапе комбинированного лечения больным проводилось 2 курса неоадъювантной химиотерапии по схеме: доцетаксел внутривенно 75 мг/м2 в день; цисплатин внутривенно 75 мг/м2 в день. Предложенное сочетание и порядок введения цитостатиков определены экспериментальным и клиническим путем.
В случае достижения регрессии или стабилизации процесса после 2 курсов химиотерапии по описанной схеме через 3 недели после окончания химиотерапии выполнялось радикальное оперативное вмешательство в объеме пневмонэктомии или лобэктомии с ИОЛТ 15 Гр. В случае прогрессирования процесса, выявляющегося во время контрольного обследования после 1-го курса химиотерапии, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ 15 Гр выполнялось через 3 недели после окончания 1-го курса химиотерапии.
На втором этапе комбинированного лечения проводилось оперативное вмешательство.
Объем оперативных вмешательств представлен в табл. 1.
Из табл. 1 видно, что группы не отличались по объему выполненных оперативных вмешательств.
Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения в ГУ НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН применяется смонтированный непосредственно в операционной малогабаритный импульсный бетатрон МИБ-6Э со средней энергией электронов 6 МэВ.
Таблица 1
Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах, абс. ч. (%)
| Характер операции | Неоадъювантная химиотерапия + ИОЛТ | ИОЛТ | Всего |
| Пневмонэктомия | 19 (35,8) | 20 (39,2) | 39 (37,5) |
| Лобэктомия | 17 (32,1) | 17 (33,3) | 44 (42,3) |
| Реконструктивные операции (циркулярные резекции бронха) | 7 (13,2) | 6 (11,8) | 13 (12,5) |
| Комбинированные операции: – резекция мышечной оболочки пищевода – резекция предсердия – резекция перикарда – резекция грудной стенки – резекция диафрагмы | 10 (18,9) 2 2 3 2 1 | 8 (15,7) 3 1 4 1 1 | 18 (17,3) 5 3 7 3 2 |
| Всего | 53 (100) | 51 (100) | 104 (100) |
При интраоперационном облучении больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого применялись съемные коллиматоры с прямыми или скошенными тубусами различных размеров — 4х7 см, 7х11 см, при помощи которых обеспечивалось формирование полей облучения.
При пневмонэктомии с лимфодиссекцией после выполнения основного этапа хирургического вмешательства под контролем зрения хирург в стерильных условиях устанавливал коллиматор таким образом, чтобы в зону облучения включались трахеобронхиальный угол, зона удаленных бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальной и паравенозной клетчатки. При удалении доли легкого в зону облучения включалась прикорневая часть оставшейся доли и ретроперикардиальная зона.
По завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывался от коллиматора и выводился за пределы операционного поля. Коллиматор удалялся из грудной клетки. Затем послойно ушивалась грудная клетка по общепринятой методике.
Для оценки непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии и интраоперационного облучения на этапах комбинированного лечения и после его окончания применялись объективные (рентгенография, спиральная компьютерная томография органов грудной клетки, УЗИ органов брюшной полости, почек, надпочечников, фибробронхоскопия) и субъективные (общее состояние больного) показатели. Проводился анализ особенностей течения послеоперационного периода у больных изучаемых групп на основании сроков восстановления дренажной функции бронхов, течения репаративных процессов в операционной ране, количества и характера отделяемого из плевральной полости. Исследовались биохимические показатели и показатели периферической крови непосредственно перед оперативным вмешательством у больных обеих групп, а также на 1-е, 3-и, 5-е, 7-е, 10-е сутки поле операции для контроля степени токсичности проведенной химиотерапии.
В послеоперационном периоде исследовались показатели периферической крови, проводился биохимический анализ крови. Выполнялись рентгенологический контроль органов грудной клетки и ультразвуковое исследование сердца, а также органов брюшной полости и забрюшинного пространства, проводился контроль ЭКГ и функции внешнего дыхания.
После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфоузлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Для этого исследования брали участки из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному цитологическому и гистологическому исследованию подвергалась линия резекции бронха. Фрагменты фиксировали в 10-процентном нейтральном формалине, жидкости Бродского с последующей заливкой в парафин. Приготовленные гистопрепараты окрашивались гематоксилин-эозином и по Ван-Гизону, импрегнировались серебром по Донскому. В случае летального исхода проводилось гистологическое исследование тканей, находившихся в зоне облучения: клетчатки средостения, легочной ткани, лимфатических узлов, культи бронха, сосудистых образований. При плановом гистологическом исследовании операционного материала проводилась оценка степени лекарственного патоморфоза — комплекса индуцированных лечением альтеративно-деструктивных нарушений паренхимы и стромы с развитием компенсаторно-приспособительных изменений, главным образом, за счет стромы опухоли и окружающих опухоль тканей.
Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуариального) метода. Оценка достоверности различия результатов по выживаемости исследуемых групп больных проводилась с использованием обобщенного показателя 
. Статистическая обработка результатов проведена методом вариационной статистики с использованием t-критерия Стьюдента. Различие считалось достоверным при р<0,05, т. е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95 %. Количественная оценка исследуемых явлений в ряде случаев выполнялась в виде относительной величины (%).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Эффективность химиотерапии по программе доцетаксел / цисплатин
Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного, нормальных лабораторных показателях.
Согласно запланированной схеме 1-го этапа комбинированного лечения больные получали 2 курса неоадъювантной химиотерапии при условии наличия объективного эффекта. Перед каждым вторым курсом лечения больным проводили радиологическую визуализацию, включающую рентгенографию, спиральную компьютерную томографию органов грудной клетки, для оценки эффективности лечения. Все больные, получившие, по крайней мере, два курса лечения, считались пригодными для оценки в отношении объективного ответа со стороны опухоли. Объективный ответ опухоли оценивался с помощью стандартных критериев ВОЗ.
В случае достижения стабилизации процесса и частичной регрессии после 2 курсов химиотерапии по описанной схеме дальнейшая тактика заключалась
в выполнении радикального оперативного вмешательства с ИОЛТ 15 Гр.
В случае прогрессирования процесса, выявляющегося во время контрольного обследования после 1-го курса химиотерапии, радикальное оперативное вмешательство с ИОЛТ 15 Гр выполнялось через 3 недели после окончания
1-го курса химиотерапии.
По предлагаемому способу получили комбинированное лечение 53 больных раком легкого III стадии. Всем больным проведено 2 курса предоперационной химиотерапии по предлагаемой схеме. Данные по структуре объективных эффектов приведены в табл. 2.
Таблица 2
Структура объективных эффектов
| Объективный эффект | Число больных | Проценты |
| Полная регрессия (ПР) pCR | 3 | 5,6 ±3,16 |
| Частичная регрессия (ЧР) | 21 | 39,6 ±6,72 |
| Стабилизация процесса (СП) | 18 | 34,1 ±6,51 |
| Прогрессирование | 11 | 20,8 ±5,58 |
| Общая эффективность химиотерапии (ПР+ЧР) | 24 | 45,3 ±6,84 |
После 2 курсов химиотерапии самой частой была частичная регрессия (39,6 %±6,72 %), несколько реже встречалась стабилизация процесса (34,1 %±6,51 %), прогрессирование процесса отмечалось у 11 пациентов. Полная регрессия, зафиксированная на основании контрольного обследования после 2 курсов химиотерапии, отмечена у 3 больных. Общая эффективность химиотерапии (ПР+ЧР) составила 45,3 %±6,84 %.
Осложнения неоадъювантной полихимиотерапии
по программе доцетаксел / цисплатин
Непосредственные побочные реакции в виде слабости, снижения аппетита, тошноты, рвоты отмечались во время внутривенной инфузии цитостатиков или в первые часы после ее окончания. Ближайшие осложнения наблюдались в процессе химиотерапии обычно в интервале между курсами и проявлялись нейтропенией, гепатотоксичностью, нефротоксичностью. Отсроченных осложнений после окончания курсов химиотерапии по программе доцетаксел / цисплатин не отмечено.
Самыми частыми осложнениями при проведении полихимиотерапии по программе доцетаксел/цисплатин были осложнения гастроэнтерологического характера (тошнота, рвота) — у 55 (42,3 %) больных. Несколько реже отмечалась алопеция I–II степени — у 41 (31,5 %), и нефротоксичность — у 33 (25,4 %) больных, которая выражалась в повышении креатинина I–II степени
у 24 больных и в протеинурии I степени у 9 пациентов. Довольно частыми осложнениями были также гепатотоксичность (повышение АЛТ — I
степени) — у 22 больных, нейтропения — у 28 пациентов.
Тромбоцитопения наблюдалась у 18 пациентов (13 %), у 15 из них — тромбоцитопения I–II степени, у 3 пациентов — тромбоцитопения III степени. Пик падения тромбоцитов приходился на 11–13-е сутки, исходный уровень тромбоцитов восстанавливался на 19–21-е сутки.
Осложнения гастроэнтерологического и гематологического характера, возникавшие при проведении химиотерапии по программе доцетаксел/цисплатин, носили кратковременный и обратимый характер и купировались назначением симптоматической терапии. При появлении тошноты, рвоты, ощущения тяжести в эпигастральной области назначались препараты с антиэметическим действием (метоклопрамид, латран, эмесет
и др.). Лечебные мероприятия, включающие переливание свежей цитратной крови, лейкоцитарной массы, использование препаратов группы колониестимулирующих факторов (нейпоген, граноцит) и других стимуляторов гранулоцитопоэза, препаратов железа, были достаточно эффективны и позволяли в короткий срок нормализовать основные показатели периферической крови. При повышении уровня трансаминаз достаточно эффективно было применение гепатопротекторов, что согласуется с данными литературы.
Таким образом, анализ осложнений при проведении двух курсов полихимиотерапии по программе доцетаксел/цисплатин больным местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого в режиме неоадъювантной химиотерапии показал, что предложенная программа комбинированного лечения не вызывает тяжелых и необратимых изменений со стороны органов и систем пациентов.
Особенности оперативного вмешательства и послеоперационного периода при проведении неоадъювантной химиотерапии
по схеме доцетаксел / цисплатин и интраоперационном облучении
Оперативное вмешательство в объеме пневмонэктомии и лобэктомии выполнялось с систематической медиастинальной ипсилатеральной лимфодиссекцией (удаление клетчатки с лимфатическими узлами переднего, заднего, верхнего и нижнего средостения на стороне поражения независимо от локализации опухоли в легком и размеров лимфоузлов), позволяющей повысить радикальность хирургического вмешательства, а также объективизирующей распространенность опухолевого процесса. Во время выполнения оперативного вмешательства во всех случаях отмечалась повышенная диффузная кровоточивость тканей, что вызывало необходимость повышенного внимания к гемостазу во время операции. Необходимость тщательного гемостаза, а также сеанс ИОЛТ увеличивали длительность операции на 15–20 мин, что в конечном итоге не оказывало влияния на течение послеоперационного периода. Данные особенности течения оперативного вмешательства трактуются нами как исход тромбоцитопении, развившейся после проведения предоперационной химиотерапии.
Выход из наркоза пациентов в исследуемых группах проходил без каких-либо существенных отличий, а проводимая в раннем послеоперационном периоде интенсивная терапия существенно не отличалась от принятой стандартной методики ведения послеоперационного периода. Повышенная кровоточивость во время операции требовала проведения гемостатической терапии в первые сутки послеоперационного периода.
В двух наблюдениях повышенная кровоточивость из клетчатки средостения, не купирующаяся консервативными гемостатическими методами, вызвала необходимость повторной торакотомии и остановки диффузного кровотечения из клетчатки средостения на 2-е сутки послеоперационного периода.
Таким образом, проведение двух курсов неоадъювантной химиотерапии по предложенной схеме не вызывало существенных осложнений течения оперативного вмешательства и послеоперационного периода.
Осложнения в послеоперационном периоде
Характер и степень выраженности послеоперационных осложнений, как правило, обусловлены возрастом пациента, наличием сопутствующих заболеваний, общим состоянием больного перед операцией, объемом оперативного вмешательства, состоянием системы иммунитета и факторов неспецифической резистентности, а также рядом других причин. Следует отметить, что общее количество осложнений может превышать общее число больных, поскольку у некоторых пациентов возможно развитие нескольких послеоперационных осложнений. Структура послеоперационных осложнений
в исследуемых группах представлена в табл. 3.
Таблица 3
Характер и частота послеоперационных осложнений
у больных раком легкого в группах, абс. ч. (%)
| Вид осложнений | Неоадъювантная ПХТ с ИОЛТ (n = 53) | ИОЛТ (n = 51) |
| Всего больных с осложнениями | 11 (20,8±5,4) | 10 (19,6±5,6) |
| Эмпиема плевры | 1 (1,8±1,7) | 1 (1,9±1,8) |
| Бронхиальный свищ | 1 (1,8±1,7) | 3 (5,8±3,2) |
| Пневмония | 1 (1,8±1,7) | 4 (7,8±3,2) |
| Гемоторакс | 2 (3,8±2,6) | 1 (1,9±1,8) |
| Кровотечение | 1 (1,8±1,7) | – |
| Нагноение | 2 (3,8±2,6) | 1 (1,9±1,8) |
| Надпочечниковая недостаточность | 3 (5,7±3,2) | – |
Из таблицы видно, что в контрольной группе послеоперационные осложнения возникли у 10 пациентов из 51, что составило 19,6 %.
В исследуемой группе осложнения отмечены у 11 больных из 53, что составило 20,8 %. Различия в количестве осложнений в изучаемых группах статистически не достоверны (р > 0,05).
При анализе структуры и характера осложнений установлено, что в исследуемой группе у 3 пациентов развились явления нестабильности гемодинамики (склонность к гипотонии, потребовавшая назначений вазопрессоров в течение 3 суток послеоперационного периода), причина которой была, по-видимому, в назначении высоких доз преднизолона при проведении химиотерапии. Среди больных исследуемой группы послеоперационная пневмония развилась у 1 пациента, что составило 1,8 %.
В контрольной группе это осложнение имело место у 4 пациентов (7,8 %).
В исследуемой группе у 2 (3,8 %) пациентов имел место свернувшийся гемоторакс после пневмонэктомии, что потребовало реторакотомии с удалением свернувшегося гемоторакса. Свернувшийся гемоторакс в контрольной группе после пневмонэктомии также сформировался у 1 пациента (1,9 %).
Со стороны послеоперационной раны повышения частоты нарушений репаративных процессов не выявлено. Раны заживали первичным натяжением, послеоперационные швы снимали на 10–12-е сутки. Нагноение раны отмечено у 2 больных контрольной группы, что составило 3,8 %, и у 1 пациента исследуемой группы (1,9 %). Эмпиема плевры развилась у одного больного контрольной группы после пневмонэктомии и у одного больного исследуемой группы. Бронхиальный свищ возник у 1 больного исследуемой группы на 12-е сутки после бронхопластической операции и у 3 больных контрольной группы. Кровотечение было отмечено только у одного больного исследуемой группы после пневмонэктомии.
Полученные результаты, представленные в табл. 3, соответствуют опубликованным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом и находятся в пределах среднестатистического показателя.
Относительно небольшое количество развившихся осложнений у больных исследуемой группы объясняется тщательно спланированной и отработанной методикой проведения интраоперационного облучения, а также использованием в предоперационном периоде комплекса профилактических мероприятий, направленных на улучшение дренажной функции бронхов и функции внешнего дыхания. Комплекс включал: дыхательную гимнастику, перкуссионный массаж, аэрозольные ингаляции (использовались ультразвуковые ингаляторы) препаратов с муколитическим действием, назначение бронхолитических препаратов. Больным с признаками воспалительного процесса в бронхиальном дереве дополнительно назначалась антибиотикотерапия с учетом чувствительности патогенной флоры к антибактериальным препаратам. Положительный эффект также оказывали ранние санационные бронхоскопии, которые начинали выполнять со вторых суток после операции.
Послеоперационная летальность
В оценке непосредственных результатов хирургического и комбинированного лечения больных раком легкого одним из основных критериев является характеристика послеоперационных осложнений и летальности.
Непосредственно после оперативного вмешательства умер 1 пациент в основной группе и 3 пациента в группе контроля. Послеоперационная летальность составила, таким образом, 1,7 % и 3,8 % соответственно. Разница статистически недостоверна (р > 0,05). Причиной смерти больного основной группы явилась прогрессирующая острая сердечно-сосудистая недостаточность вследствие развившейся тромбоэмболии легочной артерии. Источником образования тромбов у больных основной и контрольной групп были глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала. Летальный исход у одного больного контрольной группы зафиксирован после верхней лобэктомии с циркулярной резекцией главного бронха. Причиной смерти в данном случае явилось массивное бронхиальное кровотечение, которое возникло в результате несостоятельности межбронхиального анастомоза и аррозии стенки легочной артерии. Летальный исход у больного контрольной группы после нижней билобэктомии справа на 9-е сутки после операции был следствием недостаточности культи резецированного бронха. Этот больной имел сопутствующие заболевания: постинфарктный кардиосклероз и гипертоническую болезнь II-ст с НК-IIА. Смерть наступила на 12-е сутки вследствие прогрессирующей острой сердечно-сосудистой недостаточности.
Лекарственный патоморфоз
Для исследования лечебного патоморфоза опухолей использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов, которые берутся из трех зон опухоли — периферической, промежуточной, центральной, что дает интегральное представление о степени распространенности необратимых изменений: индуцированных некрозов, кровоизлияний, апоптоза, патологических митозов.
Результаты исследования патоморфоза опухоли сопоставлялись с анализом структуры объективных ответов опухоли на химиотерапию (табл. 4).
Таблица 4
Лекарственный патоморфоз после неоадъювантной химиотерапии
| Число пациентов n | Степень патоморфоза | |||
| I | II | III | IV | |
| 38 (100 %) | 5 (13,1 % ±5,47 %) | 16 (42,1 %± 8,0 %) | 15 (39,5 %±7,93 %) | 2 (5,3 % ±3,53 %) |
Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли (лечебный патоморфоз IV степени — опухолевые клетки не обнаруживаются) достигнута у 2 из 38 больных (5,3 %).
Третья степень лечебного патоморфоза (некроз, фиброз, единичные дегенеративные клетки рака) зафиксирована у 15 из 38 пациентов (39,5 %). Еще у 16 из 38 больных (42,1 %) выявлен умеренный патоморфоз (II степень).
У 5 из 38 пациентов (13,1 %) зарегистрирована I степень лечебного патоморфоза.
В целом при использовании патоморфологических критериев оценки, включающих лечебный патоморфоз III–IV степени, эффективность проведенной химиотерапии составила 44,7 % (17 из 38 больных).
Степень лекарственного патоморфоза коррелирует с данными контрольных обследований больных после проведенного неоадъювантного лечения. В процессе изучения этих данных выявлена связь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью времени до прогрессирования. У трех из пяти пациентов, у которых в процессе химиотерапевтического лечения был достигнут лекарственный патоморфоз I степени, время до прогрессирования составило 10–12 месяцев, у двух — 13–18. В пяти случаях, когда был достигнут лекарственный патоморфоз II степени, время до прогрессирования составило 19–24 месяца, в пяти — 25–30 месяцев и еще в шести — 21–24 месяца.
Остальные больные, у которых был достигнут патоморфоз III и IV степени, без признаков прогрессирования процесса прожили более 36 месяцев.
Отдаленные результаты комбинированного лечения
Двухлетние и трехлетние результаты прослежены у 100 из 104 пациентов, получивших лечение по сравниваемым схемам. С учетом послеоперационной летальности в группе больных с ИОЛТ и неоадъювантной химиотерапией осталось 52 из 53 больных, в контрольной группе — 48 из 51.
При использовании неоадъювантной химиотерапии, операции и ИОЛТ прогрессирование процесса в первый год наблюдения выявлено лишь у 3 пациентов, во второй год наблюдения — у 7, в третий — у 11 больных. В 14 случаях из 21 прогрессирование процесса определялось отдаленным метастазированием. Рецидивы наблюдали в 1 случае после лобэктомии в 1-й год наблюдения; в 1 случае после лобэктомии, в 1 случае после пневмонэктомии во 2-й год наблюдения; в 2 случаях после лобэктомий, в 2 случаях после пневмонэктомий в 3-й год наблюдения. В срок наблюдения 14 месяцев в исследуемой группе зафиксировано одновременное появление рецидива и отдаленных метастазов в надпочечниках у больного после пневмонэктомии.
В контрольной группе в 21 случае из 30 прогрессирование заболевания выявлено за счет отдаленного метастазирования, и в двух случаях наблюдались местные рецидивы. Причем в первый год наблюдения прогрессирование выявилось у 6 больных, во второй год — у 13 больных, в третий год — у 11 пациентов. Следует также отметить одновременное развитие местного рецидива и появление отдаленных метастазов после операции у пяти больных в сроки 5, 20 и 34 месяца соответственно.
В основной группе прогрессирование заболевания выявлено в более поздние сроки, в основном во второй и третий годы наблюдения, тогда как в контрольной группе прогрессирование заболевания выявлялось практически равномерно в течение 3 лет. Местные рецидивы регистрировались в основном во второй и третий годы после операции. Полученные данные свидетельствуют о повышении эффективности интраоперационной лучевой терапии в сочетании с неоадъювантным курсом химиотерапии за счет достоверного увеличения безрецидивного периода и уменьшения количества метастазов и рецидивов по сравнению с контрольной группой (табл. 4).
Показатель 2-летней выживаемости в группах больных, которым при комбинированном лечении с ИОЛТ проводилась неоадъювантная химиотерапия, составил 80,9 %, тогда как в контрольной группе два года без признаков рецидива прожили 60,4 % больных. Различия статистически достоверны (
=4,6; р<0,05). Показатель 3-летней безрецидивной выживаемости в исследуемых группах составил 59,7 % и 37,5 % соответственно. Различия статистически также достоверны (
=5,0; р<0,05). Эта тенденция сохраняется и к пятому году наблюдения за больными. Так, в основной группе 5-летняя безрецидивная выживаемость составила 34,6 %, в контрольной группе — 18,7 %. Различия статистически достоверны (
=4,7; р<0,05) (рис. 1).
Таблица 4
Сроки выявления метастазов и местных рецидивов
в зависимости от метода лечения (по результатам 3-летних наблюдений)
| Метод лече- ния | Всего боль- ных | Сроки выявления метастазов, месяцы | Сроки выявления рецидивов, месяцы | ||||||||||
| 0–6 | 7–12 | 13–18 | 19–24 | 25–30 | 31–36 | 0–6 | 7–12 | 13–18 | 19–24 | 25–30 | 31–36 | ||
| Количество больных с метастазами и рецидивами, абс. ч | |||||||||||||
| н/а ХТ с ИОЛТ | 21 | – | 2 | 2 | 3 | 4 | 3 | – | 1 | 1х | 1 | 2 | 2 |
| ИОЛТ | 30 | 1 | 3 | 5 | 5 | 4 | 3 | 1х | 1 | 1 | 2x | 2 | 2х |
Примечание: 1х — одновременное появление рецидива и метастазов.
Рис. 1. Безрецидивная выживаемость больных раком легкого III стадии
в зависимости от метода лечения
Общая 2-летняя выживаемость в группе больных, которым выполнялось интраоперационное облучение в сочетании с неоадъювантной химиотерапией, составила 90,4 %, в контрольной группе — 70,9 %. Различия в сравниваемых группах статистически достоверны (
=4,6; р<0,05). Трехлетняя выживаемость составила 71,2 % и 52,1 % соответственно (
=4,5; р<0,05). Пятилетняя выживаемость составила 42,4 % и 29,4 % соответственно. При этом различия статистически достоверны (
=4,7; р<0,05) (рис. 2).
Рис. 2. Общая выживаемость больных раком легкого III стадии
в зависимости от метода лечения
Выводы
- Разработан новый метод комбинированного лечения, позволивший повысить общую и безрецидивную выживаемость больных немелкоклеточным раком легкого III стадии, включающий неоадъювантную химиотерапию доцетаксел/цисплатин в сочетании с радикальной операцией и ИОЛТ.
- Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии доцетаксел / цисплатин составила 45,3 % (ПР — 5,6 %; ЧР — 39,6 %). Стабилизация процесса зарегистрирована в 34,1 %.
- Лечебный патоморфоз III–IV степени после проведенной неоадъювантной химиотерапии доцетаксел/цисплатин зарегистрирован у 17 из 38 больных (44,7 %), что коррелирует с общей эффективностью химиотерапии (45,3 %). Выявлена также связь между степенью лекарственного патоморфоза и длительностью времени до прогрессирования. Отмечено, что все больные, у которых был достигнут патоморфоз III и IV степени, без признаков прогрессирования процесса прожили более 36 месяцев.
- Токсичность схемы неоадъювантной химиотерапии доцетаксел / цисплатин не превышала токсичность доцетаксела и цисплатина, описанную в литературе. Самыми частыми явились осложнения гастроэнтерологического характера (тошнота, рвота), отмеченные у 55 (42,3 %) больных. Несколько реже регистрировались алопеция I–II степени — у 41 (31,5 %), и нефротоксичность — у 33 (25,4 %) больных. Довольно частыми осложнениями были также гепатотоксичность — у 22 больных (16,9 %), нейтропения — у 28 (17,7 %) пациентов.
- Неоадъювантная химиотерапия в режиме доцетаксел/цисплатин не ухудшает течение послеоперационного периода. Статистически значимых различий в количестве послеоперационных осложнений у больных исследуемых групп не отмечено (р>0,05). В контрольной группе послеоперационные осложнения возникли у 10 пациентов из 51, что составило 19,6 %. В исследуемой группе осложнения отмечены у 11 больных из 53, что составило 20,8 %.
- Использование неоадъювантной химиотерапии в режиме доцетаксел / цисплатин позволило увеличить общую выживаемость больных в сравнении с группой контроля. Так, общая трех- и пятилетняя кумулятивная выживаемость больных при проведении комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, радикальной операцией и ИОЛТ составляет 71,2 % и 42,4 % соответственно, что достоверно выше, чем при радикальной операции с ИОЛТ без включения химиотерапии — 52,1 % и 29,4 % (р<0,05).
- Применение комбинированного метода лечения с неоадъювантной химиотерапией доцетаксел/цисплатин, радикальной операцией и ИОЛТ достоверно уменьшает вероятность прогрессирования: появление местных рецидивов и отдаленных метастазов заболевания в исследуемой группе отмечено у 39,6 % пациентов относительно общего количества пролеченных больных; в группе контроля — у 58,8 % (р<0,05).
Практические рекомендации
- Разработанный и апробированный в клинике метод комбинированного лечения, включающего неоадъювантную химиотерапию, операцию, интраоперационную лучевую терапию в суммарно-очаговой дозе 15 Гр, может быть рекомендован для практического применения в онкологических учреждениях, использующих интраоперационную лучевую терапию.
- Для снижения частоты послеоперационных осложнений, связанных с гематологической токсичностью неоадъювантной химиотерапии, проведением ИОЛТ, в послеоперационном периоде больным раком легкого необходимо назначение гемостатической терапии в 1-е сутки послеоперационного периода и комплекса мероприятий, направленных на улучшение показателей функции внешнего дыхания и дренажной функции бронхиального дерева.
- Рекомендуется исследование лекарственного патоморфоза опухоли для наиболее объективной оценки эффективности химиотерапии и определения дальнейшей тактики лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
- Ванданов А.С. Анализ осложнений комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого [текст] / С.В. Миллер, С.А. Тузиков,
А.А. Завьялов, С.В. Авдеев, С.В. Тропин, А.С. Ванданов, А.Ю. Добродеев // Сибирский онкологический журнал. – № 4 (24). – 2007. – С. 50–56. - Ванданов А.С. Предоперационная химиотерапия в комбинированном лечении рака легкого [текст] / С.В. Миллер, С.А. Тузиков, А.А. Завьялов,
Ю.В. Рудык, А.Ю. Добродеев, С.В. Тропин, А.С. Ванданов, Т.В. Полищук // Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе : материалы Российской науч.-практ. конф. с международным участием / под ред. д-ра мед. наук, проф. А.Ф. Лазарева). – г. Барнаул, 2007. – С. 120. - Ванданов А.С. К вопросу о резекции бронхов при раке легкого [текст] / Б.С. Ходкевич, А.А. Завьялов, С.А. Коломиец, С.В. Миллер, А.Ю. Добродеев, А.С. Ванданов // Рак легкого в различных климато-географических зонах : материалы 10-й межрегиональной конф. онкологов. – Якутск : Офсет, 2006. –
С. 62–65. - Ванданов А.С. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого в зависимости от метастатического поражения лимфоаппарата [текст] /
С.А. Тузиков, А.Ю. Добродеев, С.В. Миллер, Ю.В. Рудык, А.С. Ванданов //
60 лет онкологической службе Красноярского края : сб. статей науч.-практ. конф. / Красноярский краевой онкологический диспансер, Томский НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск), Красноярская государственная медицинская академия. – Красноярск, 2005. – С. 255–256. - Ванданов А.С. Локорегионарные рецидивы у больных раком легкого [текст] / А.А. Завьялов, С.А. Тузиков, С.В. Миллер, А.Ю. Добродеев, Ю.В. Рудык, А.С. Ванданов // 60 лет онкологической службе Красноярского края : сб. статей науч.-практ. конф. / Красноярский краевой онкологический диспансер, Томский НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск), Красноярская государственная медицинская академия. – Красноярск, 2005. – С. 243–244.
Список сокращений
Абс. ч. — абсолютное число
Гр — грей
ИОЛТ — интраоперационная лучевая терапия
н/а ХТ — неоадъювантная химиотерапия
НК — недостаточность кровообращения
НМРЛ — немелкоклеточный рак легкого
ПР — полная регрессия
ПХТ — полихимиотерапия
СП — стабилизация процесса
ЧР — частичная регрессия
Выражаю благодарность за помощь
при выполнении данной работы сотрудникам
отделения химиотерапии, радиологии и патоморфологии
ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.
Тираж 100. Заказ № 1021.
Томский государственный университет
систем управления и радиоэлектроники
634050, г. Томск, пр. Ленина, 40
