Дистанционная гамма - терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований

На правах рукописи

Струков Юрий Николаевич

ДИСТАНЦИОННАЯ ГАММА - ТЕРАПИЯ НА ЭТАПАХ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ С ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИЕЙ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

14.00.14 – онкология

14.00.19 – лучевая диагностика, лучевая терапия.

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук.

Томск – 2007

Работа выполнена в ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра Сибирского отделения РАМН

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Мусабаева Людмила Ивановна

доктор технических наук, Лисин Валерий Андреевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Афанасьев Сергей Геннадьевич – ГУ НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН

доктор медицинских наук, профессор Завадовская Вера Дмитриевна - ГОУ ВПО Сиб ГМУ

Ведущая организация: ГОУ ДПО Уральская государственная медицинская академия

Защита диссертации состоится «____»____________2007 г. в_______ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ГУ Научно-исследовательский институт онкологии Томского научного центра СО РАМН по адресу: 634009 г. Томск, пер. Кооперативный, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН.

Автореферат разослан «______» ______________________ 2007 г.

Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук Фролова И.Г.

Актуальность проблемы. В настоящее время за рубежом и в России имеется достаточно большой клинический опыт комбинированного лечения с применением интраоперационной лучевой терапии больным с различными локализациями злокачественных новообразований.

В подавляющем большинстве случаев комбинированное лечение с ИОЛТ в однократной дозе 15-20 Гр на «ложе» удалённой опухоли не может гарантировать высокого процента стойких клинических ремиссий (Gillete E.L. 1988; Calvo F.A., et al 1998).

В США, где интраоперационную лучевую терапию начали проводить с 1976 г., высокая доза однократного излучения (ИОЛТ) рассматривалась в качестве «усиливающей» при сочетании с дистанционной лучевой терапией.

Интраоперационная лучевая терапия, проводимая в институте онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска с 1989 года при комбинированном лечении злокачественных новообразований различных локализаций, в преобладающем большинстве случаев дополняется дистанционной гамма-терапией (ДГТ).

В настоящее время проведение предоперационного курса ДГТ на первом этапе комбинированного лечения с последующей операцией и ИОЛТ чаще осуществляется у больных с местно-распространёнными формами злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух (Новиков В.А. 2002 г.). При комбинированном лечении с ИОЛТ сарком мягких тканей, рака тела матки и других локализаций дистанционную лучевую терапию проводят в послеоперационном периоде (Molls M., Gradinger R. 2004 г).

В последние годы в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН проводилась клиническая апробация комбинированного метода лечения рака тела и шейки матки Ib – IIа стадии с интраоперационной лучевой терапией в однократной дозе 10 Гр и ДГТ в послеоперационном периоде для дополнительного воздействия на область параметрия (Чивчиш Л.Н., Коломиец Л.А. 2006). Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ при инвазивных формах рака тела матки проводится для предупреждения возможных рецидивов в культе влагалища.

Данные по применению величины суммарной очаговой дозы дополнительной дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ разноречивы и варьируют от 9 до 66 Гр.(Haddock M.G. 1983., Webb M.J. 1997).

Увеличение числа больных с ранними формами РМЖ привело к росту количества органосохраняющих операций (Fridman. N. 1988 г.). Итальянские ученые считают, что интраоперационная лучевая терапия может стать еще одной важной составляющей комплексного лечения больных ранними стадиями рака молочной железы (Galimbarti V., Zurrida S., et al 2000

Однако многие вопросы комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ местно-распространенных форм злокачественных новообразований различных локализаций остаются нерешенными. Полностью не решена задача расчета пространственного распределения дозы электронного и гамма-излучения при смешанном облучении «ложа» удаленной опухоли. Отмечается значительная вариабельность суммарных курсовых доз ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ злокачественных новообразований различных локализаций. Не изучено оптимальное соотношение вкладов изоэффективной дозы от ИОЛТ и суммарной дозы ДГТ в курсовую дозу смешанного облучения злокачественных новообразований. Имеется мало данных о ранних лучевых реакциях нормальных тканей после применения у больных комбинированного лечения с ИОЛТ различными однократными дозами.

Перечисленные вопросы были поставлены в центре внимания при выполнении настоящей работы.

Цель исследования

Улучшение результатов комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований отдельных локализаций путем определения пространственного распределения дозы смешанного облучения и роли дистанционной гамма-терапии.

Задачи исследования

1. Обосновать значимость пространственного распределения дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в комбинированном лечении злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы.

2. Определить соотношение вклада изоэффективных доз ИОЛТ и ДГТ при выборе курсовой дозы смешанного облучения с учётом толерантности нормальных тканей.

3. Изучить характер и частоту лучевых реакций и лучевых повреждений нормальных тканей при смешанном облучении злокачественных новообразований отдельных локализаций.

4. Изучить общую и безрецидивную выживаемость больных злокачественными новообразованиями в исследуемых группах при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ

5. Провести клиническую апробацию и дать оценку переносимости комбинированного метода лечения с ИОЛТ и ДГТ по критерию острых лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы T1-2N0-1-2M0 стадии.

Научная новизна

Впервые изучены особенности пространственного распределения поглощённой дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований области полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы, которые свидетельствуют о преимуществе применения смешанного облучения в сравнении с одной гамма-терапией.

Впервые определен вклад суммарной очаговой дозы дистанционной гамма-терапии в курсовую дозу смешанного облучения у больных злокачественными новообразованиями указанных локализаций, который составляет от 53 % до 80 %, что указывает на значимую роль ДГТ при комбинированном лечении с ИОЛТ.

Величина суммарной очаговой дозы для послеоперационного курса ДГТ у больных саркомами мягких тканей не должна быть меньше 40 Гр (курсовая СОД 65 – 75 изоГр), что способствует снижению частоты рецидивов до 34 % в зоне риска опухолевой инвазии.

Впервые проведена клиническая апробация комплексного лечения с интраоперационной лучевой терапией и дистанционной гамма-терапией у больных раком молочной железы T1-2N0-1-2M0 и дана оценка новому методу лечения по критерию острых лучевых реакций кожи.

Проводимая оценка трёх - и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований указанных локализаций с курсовой дозой в показателях фактора ВДФ 100 – 120 усл.ед. показала улучшение результатов в сравнении со стандартными методами лечения.

Практическая значимость

В результате расчетных исследований получены характеристики пространственного распределения дозы электронного пучка и гамма-излучения, которые предназначены для планирования и оценки смешанного курса облучения (ИОЛТ и ДГТ) у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки и молочной железы.

Результаты настоящего исследования по комбинированному лечению злокачественных новообразований с ИОЛТ и ДГТ внедрены в работу клинических отделений НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН г. Томска.

Подана заявка на «Способ комбинированного лечения рака тела матки Ib – IIa стадии» (приоритетная справка № 2005122774 от 18.07.2005 г.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Пространственное распределение поглощенной дозы электронного и гамма-излучения (ИОЛТ и ДГТ), полученное расчетным методом исследования, свидетельствует о преимуществе применения смешанного облучения злокачественных новообразований в сравнении с применением одной гамма-терапии.

2. Выбор числа сеансов и величины суммарной очаговой дозы пред- или послеоперационного курса дистанционной гамма-терапии с учетом дозы ИОЛТ и перерыва в лечении, обеспечивает эффективность программы смешанного облучения при комбинированном лечении злокачественных новообразований.

3. Дистанционная гамма-терапия при комбинированном лечении с ИОЛТ вносит основной вклад в курсовую дозу смешанного облучения (53 %-80 %), что способствует улучшению трёх и пятилетних показателей общей и безрецидивной выживаемости больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки Ib – IIa стадии.

Публикации

Результаты исследования опубликованы в 28 печатных работах, из них 3 статьи в журналах, входящих в «Перечень» ВАК РФ. Главы 6, 8 в монографии «Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований»– Томск: Изд-во НТЛ, 2006.

Апробация диссертации

Основные положения и результаты научных исследований были доложены на региональной научно-практической конференции молодых ученых НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии» (2004, 2005, 2006, 2007гг.). Томск, на заседании областного общества онкологов (2006 г.); на Всероссийской научно-практической конференции «Опухоли головы и шеи» с международным участием г. Анапа (2006 г.); на IV Международном съезде онкологов и радиологов СНГ г. Баку (2006 г.); на III Международном конгрессе «Опухоли головы и шеи» г. Прага (2006 г.).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 135 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, списка литературы включающего в себя 120 источников из них 52 источника отечественной и 68 иностранной литературы. Работа иллюстрирована 42 рисунками и 11 таблицами.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

В настоящее исследование включено 429 пациента со злокачественными новообразованиями области головы и шеи, мягких тканей, молочной железы и тела матки, которым с 1993 по 2006 г. проводилось комбинированное лечение. Среди больных мужчин было 66 (15,3 %), женщин 363 (84,6 %). Средний возраст составил 50 ± 2,1 года. В основных группах 191 пациенту, проводилось комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, из них 84 больным осуществлялась клиническая апробация метода лечения: комбинированное лечение с интраоперационной лучевой терапией быстрыми электронами энергией 6 МэВ и стандартной дистанционной гамма-терапией. Группы контроля составляли 238 больных (исторический контроль). Больные контрольных групп получали комбинированное лечение со стандартными курсами ДГТ в НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН, из них 55 больным раком тела матки Ib – IIa стадии проводилось комбинированное лечение со стандартным курсом дистанционной гамма-терапии в Областном Онкологическом диспансере г. Томска за период 1996 – 2003 год. Комбинированное лечение назначалось всем больным после установления диагноза, подтвержденного морфологическим исследованием.

Технология метода ИОЛТ. Интраоперационная лучевая терапия проводилась в специальном операционном блоке, где расположен малогабаритный, импульсный бетатрон МИБ – 6Э с выведенным пучком электронов средней энергией 6 МэВ. Интраоперационная лучевая терапия проводилась на «ложе» удаленной опухоли или зоны наибольшего риска возникновения рецидивов.

Методика проведения смешанной лучевой терапии. Все больные были распределены на четыре основные группы:

Опухоли полости носа и околоносовых пазух. - I группа: Всего 67 больных, мужчин – 40 (59,1 %), женщин 27 (40,2 %). Средний возраст 50,0 ± 2,1 лет. Основная группа: - 47 больных с местно-распространенными злокачественными новообразованиями получали на первом этапе предоперационную дистанционную гамма – терапию в режиме: РОД 3,0 Гр, 5 фракций в неделю, 10 – 12 фракций, СОД 38 – 44 Гр по изоэффекту стандартного курса облучения. Через 3 – 20 суток после окончания курса ДГТ больным выполнялось оперативное вмешательство с ИОЛТ в однократной дозе 8 – 12 Гр. Контрольная группа: - 20 больным проводили стандартную послеоперационную ДГТ в СОД 40 – 45 Гр.

Саркомы мягких тканей. - II группа: Всего 85 больных, женщины – 59 (69,4 %), мужчин 26 (30,5 %). Средний возраст пациентов – 45 ± 1,3 лет. Основная группа: - 60 больных, из них у 50 пациентов на первом этапе выполнялась операция: широкое иссечение опухоли с ИОЛТ 20 Гр на «ложе» удаленной опухоли с последующей ДГТ в СОД 18 – 60 Гр, у 10 больных проводилась предоперационная ДГТ в режиме среднего фракционирования дозы СОД 38 – 42 изоГр, ИОЛТ 10 – 12 Гр. Контрольная группа: - 25 больным проводили послеоперационную ДГТ в СОД 40 – 45 Гр.

Опухоли тела матки. - III группа: Комбинированное лечение проведено 99 больным. Основная группа:- 44 пациентки РТМ Ib – IIа стадии. Возраст больных составил 56 ± 0,9 года. Однократная доза ИОЛТ облучения на культю влагалища составляла 10 Гр. Гамма-терапия проводилась подвижным методом с двух центров качания, 180, расстояние между центрами качания 6-8 см, размеры полей 6-8 см х 16-18 см, СОД 44 – 46 Гр. Контрольная группа: состояла из 35 пациенток РТМ Ib – IIa стадии, которым проводилась стандартная послеоперационная сочетанная лучевая терапия. Группа сравнения включала 20 пациенток РТМ, которым в послеоперационном периоде проводилась ДГТ в СОД 40 – 42 Гр.

Опухоли молочной железы - IV группа: Основная группа - 40 пациенток раком молочной железы T1-2N0-1-2M0 стадии, которым проводилась неоадъювантная ПХТ 2 – 4 курса, органосохраняющая операция с ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на «ложе» удаленной опухоли, и послеоперационная ДГТ на оставшуюся молочную железу и зоны регионарного лимфооттока, адъювантная ПХТ 2 – 4 курса. Дистанционную гамма-терапию проводили с двух встречных тангенциальных полей, размерами 6-8 см х 15-18 см, СОД в мишени составляла 58 - 60 Гр по изоэффекту. Группа контроля: - 88 пациенток, которым после органосохраняющей операции проводили курс адъювантной гамма-терапии в стандартном режиме на область оставшейся молочной железы СОД 50-55 Гр. Группа сравнения: включала 50 пациенток с T1-2N0-1-M0 стадиями рака молочной железы, комплексное лечение которых проводилось с применением курса смешанной гамма-электронной терапии, СОД 55 – 58 изоГр.

Характеристика курса смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ)

при комбинированном лечении ЗНО отдельных локализаций

Группы больных N =	Основная и контрольная группы	Локализация опухоли	Комбинированный метод лечения		Курсовая доза смешанного облучения
			I этап лечения	II этап лечения
I n = 67	Основная n = 47	Полость носа и околоносовые пазухи	ДГТ 38– 44 изоГр	Операция ИОЛТ 8 – 12 Гр	60 – 76 изоГр медиана (67 изоГр)
	Контрольная n = 20		Операция	ДГТ 40 – 44 Гр	-
II n = 85	Основная n = 50	Мягкие ткани	Операция ИОЛТ 20Гр	ДГТ 18–60 Гр. (медиана 40 Гр)	60 – 90 изоГр медиана (75 изоГр)
	Контрольная n = 25		Операция	ДГТ 40 – 42 Гр	-
III n = 99	Основная n = 44	Тело матки	Операция ИОЛТ 10 Гр	ДГТ 44 - 46 Гр	60 изоГр
	Контрольная n = 35		Операция	ДГТ 40 – 42 Гр ВПЛТ 25 Гр	55-58 изоГр
	Сравнения n=20		Операция	ДГТ 40 – 42 Гр	-
IV n =178	Основная n=40	Рак молочной железы	Операция ИОЛТ 10 Гр	ДГТ 44 – 46 Гр	60 изоГр
	Контрольная n=88		Операция	ДГТ 50 – 55 Гр	-
	Сравнения n=50		Операция	ДГТ 36 Гр Электр/тер-я 15-18 изоГр	55 – 58 изоГр

Критерии оценки эффекта. Основными критериями оценки эффективности комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ являлись показатели трёх- и пятилетней общей и безрецидивной выживаемости и уровень ранних лучевых реакций и поздних лучевых повреждений в группах больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух, саркомами мягких тканей, раком тела матки. У больных раком молочной железы T1-2N0-1-2M стадий критериями оценки являлись: переносимость метода смешанного облучения, частота и степень выраженности ранних лучевых реакций кожи. Период наблюдения за больными РМЖ составил от 6 месяцев до 1,5 лет.

Статистическая обработка полученных данных проводилась стандартным пакетом «STATISTIKA – 6.0». Общая и безрецидивная выживаемость оценивались с помощью моментного метода Kaplan – Meier. Достоверность различий выживаемости в группах определяли с помощью log-rank теста. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по критерию t Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

Пространственное распределение дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований отдельных локализаций.

Лучевая терапия злокачественных новообразований, представленных в настоящем исследовании осуществляется с помощью двух видов излучения: электронного 6 МэВ и гамма – излучения 1,25 МэВ. Дозные распределения рассчитываются в продольном и поперечном направлении относительно направления электронного пучка. Поперечное сечение строится в плоскости, перпендикулярной оси пучка электронов, находящейся на расстоянии 1 см от плоскости входа электронов в ткань, продольное по оси пучка электронов. Поперечное и продольное суммарные распределения дозы быстрых электронов и - излучения представлены на рис. 1 а, б.

а) (б)

Рис. 1. Поперечное (а), продольное (б) дозное распределение.

Важным аспектом лучевой терапии является интегральная доза. Интегральная доза – это энергия излучения, поглощенная во всей массе облучаемого вещества. Лучевая терапия должна проводиться при возможно меньшей интегральной дозе, при этом значение дозы в области опухоли должно быть максимальным.

(а) (б)

Рис. 2. Интегральные дозы поперечного (а), продольного (б) сечения при

1: 44 Гр. 2: 44 Гр + ИОЛТ 10 Гр. 3: 54 Гр.

Проведенные расчеты показали, что при - излучении в суммарной дозе – 44 Гр с ИОЛТ 10 Гр интегральная доза меньше, чем при - излучении в СОД – 54 Гр, что особенно заметно в продольном сечении распределения дозы двух видов излучений (рис 2 а, б).

(а) (б)

Рис. 3. Градиент дозы для ее поперечного (а) и продольного распределения

Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения: – 44 Гр с ИОЛТ-10 Гр больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения, в сравнении с – излучением в СОД – 54 Гр, что представлено на рис 3 а, б.

Пространственное распределение дозы смешанного облучения для всех исследованных локализаций ЗНО имеет различное расположение кривых, характеризующих электронную экспоненту пучка 6 МэВ и гамма – излучения

энергией 1,25 МэВ. Приводим примеры (рис. 4 – 5 а, б) пространственного распределения дозы смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) для злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух и сарком мягких тканей. Так, при использовании смешанной терапии ИОЛТ и ДГТ у больных саркомами мягких тканей (рис 5) отмечается более широкая и чётко отграниченная зона электронного излучения 6 МэВ при размере поля облучения 7 x 14 см2 на поперечном сечении в сравнении с распределением дозы быстрых электронов 6 МэВ у больных опухолями полости носа, когда применяемые размеры полей для интраоперационной лучевой терапии не превышают 4 х 4 см2 и 4 x 6 см2 (рис 4). Пространственное распределение дозы гамма - излучения при СМТ по площади почти в 2 раза больше, чем у

больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух.

а) (б)

Рис. 4. Поперечное (а), продольное (б) дозное распределение при смешанном облучении опухолей полости носа и околоносовых пазух.

(а) (б)

Рис. 5. Поперечное (а), продольное (б) дозное распределение при смешанном облучении больных саркомами мягких тканей.

Таким образом, впервые получены данные пространственного распределения дозы при смешанном облучении - интраоперационной лучевой терапии электронным пучком 6 МэВ и гамма-терапии, которые свидетельствуют о его преимуществе, так как при этом максимальному облучению подлежит патологический очаг с минимальной лучевой нагрузкой на окружающие нормальные органы и ткани.

Результаты комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований отдельных локализаций.

Опухоли полости носа и околоносовых пазух. В основной группе пятилетняя выживаемость составила 70,9 % ± 3,6 (32 из 47 больных), в контрольной группе после операции и стандартной послеоперационной лучевой терапии в дозе 40 Гр – 51,5 % ± 2,1 % (9 из 20 пациентов). Данные статистически достоверны (p = 0,05). Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости больных опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы превышали показатели контрольной группы. В основной группе, пять лет без признаков местного рецидива живы (32 из 47) больных, что составило 69,8 % ± 4,2 в группе контроля - 45,3 % ± 4,7 % (7 из 20 больных). Различия статистически значимы (p = 0,05) (рис. 6).

(а) (б)

Рис. 6. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость у больных злокачественными новообразованиями полости носа и околоносовых пазух

Наибольший вклад при комбинированном лечении больных опухолями полости носа и околоносовых пазух вносит дистанционная гамма-терапия, которая составляет 65 % от курсовой дозы смешанного облучения, вклад интраоперационной лучевой терапии составляет 35 %.

Лучевые реакции и повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ: Внешне видимых лучевых повреждений кожи и подкожной клетчатки у больных с опухолями полости носа и околоносовых пазух основной группы за пятилетний срок наблюдения выявлено не было. Однако в отдельных случаях после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в различные сроки наблюдались осложнения, которые были обусловлены отторжением протеза из никелид-титана у пяти (26 %) пациентов из 19 в результате развития фиброзных изменений тканей послеоперационной полости. Фиброзные изменения были вызваны, в основном, проведением предоперационного курса дистанционной гамма-терапии в режиме среднего фракционирования дозы. Интраоперационная лучевая терапия в однократной дозе 10 Гр также оказывала влияние на возникновение фиброза окружающих тканей в месте ее проведения, но площадь воздействия ИОЛТ была ограничена малыми полями облучения (4 х 4 см2, 4 х 6 см2).

Саркомы мягких тканей. Прослежены отдаленные пятилетние результаты у больных СМТ после проведенного комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ. Так, в основной группе в течение пяти лет живы (31 из 50 больных) СМТ, что составило 62,3 ± 8,3 %, в группе контроля 36,8 ± 2,6 % (9 из 25 больных) (p = 0,05). Без рецидива после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ в течение пяти лет жили: 66,8 ± 4,2 % (33 из 50 больных), в контрольной группе 28,9 ± 6,7 % (8 из 25 пациентов). Различия статистически достоверны (p = 0,02) (рис. 7).

После комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ рецидивы возникли у 17 (34 %) из 50 больных СМТ первой группы. В группе контроля у 17 (68 %) из 25 больных (р < 0,05).

(а) (б)

Рис.7. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость у больных СМТ

Изучена частота возникновения рецидивов у больных СМТ в зависимости от суммарной дозы дистанционной гамма-терапии. Все больные были разделены на III подгруппы:

I подгруппа – 21 пациент - СОД 18 - 30 Гр (курсовая доза 60 – 72 изоГр);

II подгруппа – 24 пациента - СОД 31 - 40 Гр (курсовая доза 73 – 80 изоГр);

III подгруппа – 5 пациентов - СОД 41 - 60 Гр (курсовая доза 83 – 90 изоГр).

Частота появления рецидивов при различной суммарной дозе ДГТ в подгруппах (рис.8) составила: в 9 случаях (42 ± 1,1 %) из 21 больного первой подгруппы, в 7 случаях (29 ± 9,4 %) из 24 больных второй подгруппы, и в третьей подгруппе у одного (20 ± 2,0 %) из 5 больных. Различия статистически значимы между показателями первой и второй подгруппами

(p = 0,05).

Рис.8. Частота появления рецидивов СМТ в зависимости от суммарной очаговой дозы ДГТ

При комбинированном лечении больных саркомами мягких тканей с ИОЛТ и предоперационной ДГТ величина вклада дистанционной гамма-терапии составила - 63 %, интраоперационной лучевой терапии– 37 %. Величина вклада дистанционной гамма-терапии при её использовании в послеоперационном периоде была несколько меньше и составляла 53 %, интраоперационной лучевой терапии – 47 %.

Лучевые реакции и повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ: В условиях проведения комбинированного лечения больных саркомами мягких тканей с ИОЛТ и ДГТ при воздействии больших однократных доз ИОЛТ – 20 Гр (72 изоГр), когда радиационное поле непосредственно располагается в глубине тканей и приближается к сосудам, на первый план выступает их острое лучевое повреждение. Сроки заживления послеоперационной раны и течение послеоперационного периода увеличивались на 15 - 20 дней и больше в сравнении с больными контрольной группы, которым выполнялась операция и стандартный курс фотонной терапии в суммарной очаговой дозе 40 Гр. На первых этапах клинической апробации с ИОЛТ 20 Гр заживление послеоперационной раны вторичным натяжением встречалось в 20 % случаях, после внесения коррекции в тактику ведения послеоперационного периода наблюдали снижение до 5,6 %. Отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей за пятилетний период наблюдения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ отмечали у 12 (24 %) из 50 больных саркомами мягких тканей.

Опухоли тела матки. Показатели общей трехлетней выживаемости больных РТМ Ib – IIa стадии в основной группе после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ не превышали показателей больных контрольной группы. В основной группе трехлетняя общая выживаемость составила 97,6 ± 2,3 % (43 из 44 больных), в контрольной группе при использовании операции и сочетанной лучевой терапии - 96,8 ± 3,1 % (34 из 35 пациенток). Данные не имеют статистических различий (p = 0,92). В группе сравнения, где больным проводилась ДГТ в суммарной очаговой дозе 40 Гр, общая трехлетняя выживаемость составила 75,2 ± 2,5 % (15 из 20 пациенток). Различия статистически значимы в сравнении с показателями основной и контрольной группы (p = 0,01) (рис.9). Показатели трехлетней безрецидивной выживаемости больных в основной группе не превышали показатели контрольной группы, но были статистически значимы при сравнении с группой, где проводилась послеоперационная дистанционная гамма-терапия СОД 40 Гр.

В основной группе, три года без признаков местного рецидива живы 43 из 44 человек, что составило 95,2 ± 4,8 %, в группе контроля 90,6 ± 9,3 % (32 из 35 пациенток) (p = 0,54). В группе сравнения безрецидивная выживаемость составила - 65,7 ± 3,3 % (13 из 20 пациенток), различия были статистически значимы в сравнении с показателями основной и контрольной групп (p = 0,005).

(а) (б)

Рис.9. Общая (а) и безрецидивная (б) выживаемость у больных

РТМ Ib – IIa стадии

Наибольший вклад в курсовую дозу смешанного облучения при комбинированном лечении больных раком тела матки Ib – IIa стадии вносит дистанционная гамма-терапия до 76 %, вклад изоэффективной дозы ИОЛТ составляет - 24 %.

Лучевые реакции и повреждения при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ: Наиболее частыми ранними лучевыми реакциями у больных РТМ во всех трех группах были лучевые циститы и эпителииты. Частота ранних лучевых циститов в основной группе составила 22 % (у 11 пациенток из 44) в контрольной группе 45 % (у 15 больных из 35), что связано с применением послеоперационной внутриполостной гамма-терапии. Различия статистически значимы между показателями основной группы с группой контроля (p < 0,05). При сравнении других острых лучевых реакций со стороны органов малого таза и кишечника (лучевой ректит, энтерокалит, эпителиит) у больных РТМ основной группы с группой контроля и сравнения статистических различий в показателях отмечено не было (p > 0,05).

Поздние лучевые повреждения в виде цистита отмечены у одной больной (2,1 %) основной группы и у пяти (14,2 %) пациенток группы контроля, в группе сравнения у трёх (15 %) пациенток зарегистрированы явления позднего цистита. Поздние лучевые ректиты были отмечены только в контрольной группе у 4 (11,4 %) из 35 пациенток, а в группе сравнения у 2 (10 %) из 20 больных. Различия статистически недостоверны между показателями всех групп (p > 0,05).

Опухоли молочной железы. Клиническая апробация метода органосохраняющего лечения с использованием ИОЛТ и адъювантной ДГТ проведена у 40 больных РМЖ. В данной группе мы проводили только оценку переносимости курса смешанного облучения по критерию острых лучевых реакций кожи оставшейся молочной железы, так как срок наблюдения за больными составил менее двух лет.

Острые лучевые реакции кожи при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ: Местные лучевые реакции кожи молочной железы I – II степени выраженности отмечались во всех группах. В основной группе лучевые изменения кожи наблюдались в 76 %, при использовании стандартного курса гамма-терапии они составляли 68,6 %, а в условиях применения смешанного гамма-электронного облучения они наблюдались в 57,6 % случаев

Как следует из таблицы 1, эритема кожи была наиболее частым видом местной лучевой реакции и проявлялась практически у всех пациентов основной группы у 37 (92,5 %) больных, и у 80 (90,9 %) пациенток контрольной группы. В группе больных получивших курс смешанной гамма-электронной терапии эритема кожи диагностирована у 42 (84 %) пациенток (p > 0,05). Явления сухого эпидермита были диагностированы у 9 (22,5 %) основной группы, в 29 (32,9 %) случаев в контрольной группе и у 10 (20 %) больных группы сравнения (p > 0,05). Умеренный отек тканей молочной железы отмечался у больных всех трех групп, у 8 (20 %) пациенток основной группы, в 23 (26,1 %) случаях в группе контроля и у 12 (24 %) пациенток группы сравнения (p > 0,05).

Таблица 1.

Острые лучевые реакции кожи после комбинированного лечения больных РМЖ T1-2N0-1-2M стадии (RTOG/EORTC, 1995)

Лучевые реакции	Основная группа n = 40	Контрольная группа n = 88	Группа сравнения n = 50
Эритема	37 (92,5 %)	80 (90,9 %)	42 (84 %)
Сухой эпидермит	9 (22,5 %)	29 (32,9 %)	10 (20 %)
Влажный эпидермит	2 (5 %)	7 (7,9 %)	1 (2 %)
Умеренный отек кожи	8 (20 %)	23 (26,1 %)	12 (24 %)
Выраженный отек кожи	3 (7,5 %)	1 (1,1 %)	-

Однако у 3 (7,5 %) из 40 пациенток после комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ наблюдался выраженный отек и явления сухого эпидермита оставшейся молочной железы в течение 4 месяцев. У одной больной (2,5 %) после двух курсов НАХТ, операции с ИОЛТ - 10 Гр, двух курсов адъювантной ПХТ длительно держался отек и гиперемия молочной железы, в связи, с чем курс стандартной ДГТ был отложен до купирования признаков воспаления. Практически у всех пациенток косметический эффект был оценен как «удовлетворительный».

Основной вклад в программу смешанного облучения при комбинированном лечении больных раком молочной железы вносит дистанционная гамма-терапия – 80 %, ИОЛТ – 20 % от курсовой дозы.

Таким образом, впервые получены данные пространственного распределения дозы ИОЛТ и ДГТ, которое свидетельствуют о преимуществе смешанной лучевой терапии, так как при этом максимальному облучению подлежит «ложе» удаленной опухоли с минимальным воздействием на окружающие нормальные органы и ткани, что подтверждается меньшей величиной интегральной дозы в сравнении с применением одной гамма-терапии. Дистанционная гамма-терапия на этапах комбинированного лечения с интраоперационной лучевой терапией злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы вносит наибольший вклад в программу смешанного облучения, что составляет 53 % - 80 % суммарной курсовой дозы. Площадь облучаемого объема тканей от дистанционной гамма-терапии превышает на 20 – 50 % площадь облучения зоны мишени от однократной дозы ИОЛТ, что позволяет охватить зону предполагаемой опухолевой инвазии. Трёх- и пятилетние результаты проведенного исследования подтвердили эффективность, комбинированного лечения с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований указанных локализаций в сравнении со стандартным методом лечения.

ВЫВОДЫ

1. Выполненные расчетные данные показали, что применение смешанного облучения: – 44 Гр с ИОЛТ – 10 Гр больше удовлетворяет задачам лучевой терапии, так как градиент дозы имеет более крутой спад фронтов поперечного и продольного дозного распределения, в сравнении с

– излучением в суммарной очаговой дозе – 54 Гр. При этом интегральная доза в случае сочетания ИОЛТ и ДГТ значительно меньше, чем при использовании одной ДГТ. Обнаруженные закономерности позволяют обеспечить более высокую эффективность лечения больных при смешанном облучении.

2. При комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ злокачественных новообразований полости носа и околоносовых пазух, сарком мягких тканей, рака тела матки и молочной железы площадь полей облучения дистанционной гамма-терапии превышает на 20 % – 50 % площадь облучения мишени для ИОЛТ, что позволяет охватить зоны предполагаемой опухолевой инвазии. При этом дистанционная гамма-терапия вносит основной вклад в программу смешанного облучения 53 % - 80 % курсовой дозы, и способствует снижению частоты рецидивов в исследуемых группах больных.

3. При комбинированном лечении с ИОЛТ 20 Гр больных саркомами мягких тканей20величина суммарной очаговой дозы послеоперационного курса ДГТ составляет 40 Гр при курсовой дозе смешанного облучения 65 - 75 изоГр, что способствует снижению частоты рецидивов до 34 % по сравнению с контрольной группой - 68 % за пятилетний период наблюдения.

4. При воздействии больших однократных доз ИОЛТ – 20 Гр (72 изоГр) у больных СМТ в послеоперационном периоде на первый план выступает острое лучевое повреждение сосудов «ложа» удаленной опухоли. При этом сроки заживления послеоперационной раны увеличиваются на 15 - 20 дней в сравнении с контрольной группой. В отдаленные сроки лучевые повреждения – выраженный фиброз мягких тканей наблюдали в 16 % случаев.

5. Трехлетняя безрецидивная выживаемость при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ у больных РТМ Ib – IIa стадии составляет - 95,2 ± 4,8 %, послеоперационной сочетанной лучевой терапии 90,6 ± 9,3 % (p>0,05), но достоверно выше, чем у больных с послеоперационной ДГТ- 65,7 ± 3,3 %. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ не увеличивало частоту ранних и поздних лучевых повреждений нормальных тканей.

6. При клинической апробации у больных РМЖ T1-2N0-1-2M0 стадии метода комбинированного лечения с ИОЛТ - 10 Гр на «ложе» удаленной опухоли и ДГТ в СОД 44 – 48 Гр (курсовая СОД 60 изоГр) наблюдали острые лучевые реакции кожи молочной железы I – II степени, а в 7,5 % случаев - выраженный отек тканей оставшейся молочной железы.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Частота лучевых осложнений при комбинированном лечении больных раком шейки матки Ib-IIa стадий с ИОЛТ и послеоперационной ДГТ// Материалы VIII ежегодной онкологической конференции. - Москва, 2004 - С.177. (в соавт. с Коломиец Л.А., Чивчиш Л.Н.).

2. Предлучевая подготовка больных раком тела и шейки матки при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ // Материалы межрегиональной научно-практической конференции «Комбинированное и комплексные методы лечения в онкологии». - Барнаул, 2004. - С. 54. (в соавт. с Коломиец Л.А., Мусабаевой Л.И., Чивчиш Л.Н).

3. Интраоперационная лучевая терапия с дополнительной гамма-терапией при комбинированном лечении местно-распространенных злокачественных новообразований // Материалы III съезда онкологов и радиологов СНГ. – Минск, 2004. - С. 43. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Нечитайло М.Н., Тюкаловым Ю.Н.).

4. Рецидивы после комбинированного лечения с ИОЛТ и дистанционной гамма-терапией местно-распространенных опухолей полости носа и околоносовых пазух // Материалы VI Всероссийского съезда онкологов. Ростов-на-Дону, 11-14 октября, 2005. - С. 377 (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Новиковым В.А., Нечитайло М.Н.).

5. Режимы фракционирования дозы дистанционной гамма-терапии на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ злокачественных новообразований // Материалы Российской научно-практической конференции с международным участием «Новые технологии в онкологической практике». Барнаул 7-8 июня, 2005. С. 65. (в соавт. с Л.И.Мусабаевой, М.Н.Нечитайло).

6. Поздние лучевые осложнения при комбинированном лечении больных раком эндометрия инвазивных стадий с ИОЛТ и послеоперационной ДГТ // III международная научно-практическая конференция «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения». - Томск 20-21 апреля, 2005. - С. 48. (в соавт. с Чивчиш Л.Н., Коломиец Л.А.).

7. Частота местных рецидивов у больных саркомами мягких тканей при различной величине суммарной очаговой дозы гамма-терапии смешанного облучения // Материалы IX ежегодной онкологической конференции. - Москва 22-24 ноября, 2005. - С. 121. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Нечитайло М.Н., Тюкаловым Ю.И.).

8. Методика смешанного облучения (ИОЛТ и ДГТ) в комплексном лечении больных раком молочной железы // Материалы II научной-практической конференции молодых специалистов-онкологов «Лечение рака в ХХI веке» -г. Челябинск 29-30 марта, 2006. - С. 75. (в соавт. с Дорошенко А.В.).

9. Результаты комбинированного лечения опухолей полости носа и околоносовых пазух с ИОЛТ и ДГТ // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Опухоли головы и шеи». Сибирский онкологический журнал. - 2006. - № 1. - С. 68 – 69. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Новиковым В.А., Штин В.И.).

10. Возможности ИОЛТ и дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении злокачественных новообразований // Материалы

IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку 28 августа - 1 сентября, 2006. - С. 330. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Нечитайло М.Н.).

11. Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения после органосохраняющих операций рака молочной железы // VII Всероссийский научный форум «Радиология 2006». - Москва, 2006. - С. 89. (в соавт. с Жогиной Ж.А., Мусабаевой Л.И., Слонимской Е.М., Дорошенко А.В.).

12. Первый опыт применения ИОЛТ при органосохраняющих операциях у больных раком молочной железы // Материалы II научной-практической конференции молодых специалистов-онкологов «Лечение рака в ХХI веке». -

Челябинск 29-30 марта, 2006. - С. 35. (в соавт. с Дорошенко А.В.).

13. ДГТ на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ злокачественных новообразований отдельных локализаций // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Онкология сегодня. Успехи и перспективы». - Казань 14 - 16 сентября, 2006. – С. 89. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Нечитайло М.Н.).

14. Long-term results of the combined treatment with intraoperative radiation therapy and external beam // Book of abstracts of the 3rd World congress of International Federation of head and neck oncologic societies. Prague, Szech Republic June 27- July 1 - 2006. – Р. 125. (в соавт. с Новиковым В.А., Мусабаевой Л.И., Нечитайло М.Н.).

15. Дистанционная гамма-терапия при комбинированном лечении с интраоперационной электронной терапией злокачественных новообразований // Материалы научной конференции «Физико-технические проблемы гарантии качества лучевой терапии». - Обнинск 20-21 сентябрь, 2006. - С. 106. (в соавт. с Мусабаевой Л.И.).

16. Переносимость повторных курсов ИОЛТ больными с рецидивами сарком мягких тканей // Материалы X Российского онкологического конгресса. - Москва 21-23 ноября, 2006. - С. 92. (в соавт. Мусабаевой Л.И., Тюкаловым Ю.И., Жеравиным А.А.).

17. Интраоперационная лучевая терапия при органосохраняющих операциях у больных раком молочной железы // Материалы IV съезда онкологов и радиологов СНГ. - Баку 28 сентября -1 октября, 2006. - С. 334. (в соавт. с Слонимской Е.М. Дорошенко А.В. Мусабаевой Е.М.).

18. Трехлетние результаты комбинированного лечения больных раком тела матки Ib - IIa стадии с интраоперационной электронной и дистанционной гамма-терапией // Материалы научно-практической конференции «Лучевое и химио-лучевое лечение в клинической онкологии». - Египет 20 – 25 февраля, 2007. - С. 3. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Коломиец Л.А., Чивчиш Л.Н.).

19. Оценка пространственного распределения дозы смешанного облучения – интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) и дистанционной гамма-терапии (ДГТ) // Материалы научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» г. Барнаул, июнь 2007. - С 94. (в соавт. с Лисиным В.А., Мусабаевой Л.И., Смирновым А.Н.).

20. Особенности течения острых лучевых реакций при комбинированном лечении с интраоперационной лучевой терапией (ИОЛТ) и дистанционной гамма-терапией // IV Международная научно-практическая конференция «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения». - Томск 11-12 апреля, 2007г. - С. 216. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Тюкаловым Ю.И., Чивчиш Л.Н).

21. Результаты комбинированного лечения больных раком эндометрия Ib – IIa стадии c применением интраоперационной электронной и послеоперационной дистанционной гамма-терапией // Материалы научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкологии». - Якутск 29 марта, 2007. - С. 73. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Чивчиш Л.Н., Коломиец Л.А.).

22. Роль дистанционной гамма-терапии при комбинированном лечении с ИОЛТ злокачественных новообразований отдельных локализаций // Сборник материалов региональной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической онкологии». - Томск 20 апреля, 2007. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Нечитайло М.Н.).

23. Комбинированное лечение больных раком эндометрия Ib стадии с применением интраоперационной и послеоперационной дистанционной гамма-терапией // Материалы научно-практической конференции «Современные аспекты этиопатогенеза, диагностики и лечения рака эндометрия» - Томск 19-20 июня, 2007. - С. 154 – 155. (в соавт. с Лисиным В.А., Мусабаевой Л.И., Коломиец Л.А., Чивчиш Л.Н.).

24. Острые лучевые реакции при комбинированном лечении с ИОЛТ и ДГТ больных раком молочной железы // Материалы научно-практической конференции «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» - Барнаул 2007 июнь. - С. 94. (в соавт. с Дорошенко А.В.).

25. Случай рецидивирующей лейомиосаркомы мягких тканей грудины после комбинированного лечения с курсами ИОЛТ и ДГТ // «Медицинская радиология и радиационная безопасность», - 2007 - Т. 52. - № 3. – С. 39 – 42. (в соавт. с Мусабаевой Л.И.,. Жеравиным А.А., Жамгаряном Г.С.).

26. Дистанционная гамма-терапия в комбинированном лечении с ИОЛТ больных саркомами мягких тканей // «Сибирский онкологический журнал».- 2007. - № 2. – С. 5 – 9. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Жеравиным С.С., Тюкаловым Ю.И.).

27. Комбинированное лечение с ИОЛТ и ДГТ рака тела матки Ib – IIа стадии // Сибирский онкологический журнал. Приложение 1. - 2007. - С. 60 – 64. (в соавт. с Мусабаевой Л.И., Коломиец Л.А., Лисиным В.А.).

28. Интраоперационная электронная и дистанционная гамма-терапия злокачественных новообразований // Монография. (Главы 6, 8). Под ред. член.корр. РАМН, проф. Е.Л. Чойнзонова и проф. Л.И. Мусабаевой – Томск: Изд-во НТЛ, 2006. – 216 с.

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

ИОЛТ – интраоперационная лучевая терапия

ДГТ – дистанционная гамма-терапия

РОД – разовая очаговая доза

СОД – суммарная очаговая доза

ВДФ – фактор время – доза – фракционирование

НСД – номинальная стандартная доза

СМТ – саркомы мягких тканей

РТМ – рак тела матки

РМЖ – рак молочной железы

Гр – Грэй

усл.ед. – условные единицы

– гамма-излучение