Оптимизация диагностики и совершенствование подходов к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага
На правах рукописи
Рудык Андрей Николаевич
Оптимизация диагностики и совершенствование подходов
к лечению больных с метастазами злокачественных опухолей
в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага
14.01.12 - онкология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Томск – 2012
Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Хасанов Р.Ш.
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор,
Тузиков С.А.
доктор медицинских наук, профессор,
Тихонов В.И.
Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное учреждение «Московский научно-исследовательский онкологический институт им. А.П. Герцена» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, г.Москва.
Защита диссертации состоится ___ октября 2012 г. в _ _._ _ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН, г. Томск
Автореферат разослан _ _ сентября 2012 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Фролова И.Г.
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Больные с «метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага» (МЗОБПО) составляют 5-6% от числа пациентов впервые обратившихся за онкологической помощью (Frost P., 1989; Guthrie Т.Н., 1989; Muir С., 1995; Seddon D.J., 1997). Эта нозологическая форма отражает наиболее агрессивный тип злокачественных опухолей, метастазирование которых возникает на самых ранних этапах развития опухолевого процесса (Кукленко Т.В., Важенин A.B., Войтаник Г.Ф., Семенов В.А., 2010; Bernal M.P., 1988; Lequin D., 2007). Особую группу составляют больные, с метастазами в шейные лимфатические узлы без выявленного первичного очага. Метастазирование опухолей у этой категории пациентов происходит путем, не соответствующим типичным закономерностям диссеминации опухолей известной локализации, что в свою очередь, значительно затрудняет поиск первичного очага, в большинстве случаев не позволяя с уверенностью предсказать его локализацию по выявленным метастазам (Комаров И.Г., Комов Д.В., 2002; Pentheroudakis G., 2007; Klimstra D., 2009).
Неоднократно предпринимались попытки разработать схемы обследования больных с МЗОБПО, позволяющие с достаточной степенью вероятности и в сжатые сроки выявить первичный очаг (Новик А.В., Моисеенко В.М., 2004; Кизокян А.Л., 2009; Maiche A.G., 1993; Perchalski G.E., Hall K.L., 1993). Противоречивы данные о последовательности применения, эффективности и целесообразности различных видов морфологических исследований по отдельности или их комплекса (Новик А.В., Моисеенко В.М., 2004).
В настоящее время нет удовлетворяющего практического врача-онколога алгоритма обследования пациентов с МЗОБПО, особенно в зависимости от локализации метастазов и их морфологической принадлежности. Рекомендации ESMO (Европейского общества медицинской онкологии, 2006-2009 гг.), хоть и выделяют подобных больных в отдельную группу, но не дают четких, последовательных рекомендаций по обследованию и лечению. Клинические рекомендации по лечению опухолей головы и шеи Общенациональной онкологической сети (США), опубликованные в 2011 г., так же имеют, на наш взгляд, ряд существенных недоработок, особенно в отношению вопросов диагностики.
Для пациентов с метастазами в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага отсутствуют четкие и надежные схемы лечения. Отсутствуют обоснованные рекомендации по последовательности, объему и сочетанию различных методов специального лечения. Различия в показателях выживаемости, объединение в опубликованных исследованиях разнородных групп пациентов, использование различных схем лечения, подчеркивают не однозначность результатов и выводов в опубликованных исследованиях и необходимость детального изучения проблемы, выработку эффективных схем диагностики и лечения (Евтушенко В.И, Вершинина С.Ф. Гранов А.М., 2009; Белевитин А.Б., Тарасов В.А., Хубулава Г.Г., 2010).
Цель работы: улучшить результаты диагностики и лечения больных с изолированными метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности клинических проявлений и морфологическую структуру метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага при изолированном поражении лимфатических узлов шеи.
2. Разработать рациональный алгоритм применения различных морфологических методов (цитологического, гистологического и иммуногистохимического), включая возможность определения первичного очага, при изолированном поражении лимфоузлов шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.
3. Оценить результаты выживаемости больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага и определить наиболее эффективные схемы лечения.
4. Изучить выживаемость пациентов после различных видов лечения по поводу метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.
5. Провести корреляционный анализ и установить связь между локализацией метастазов без выявленного первичного очага в лимфоузлы шеи и расположением первичной опухоли.
Научная новизна. Установлены клинико-морфологические особенности изолированного поражения шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Выявлены превалирующие морфологические типы метастазов и характерная распространенность поражения.
Впервые изучены точность, чувствительность и специфичность цитологического метода исследования при метастазах злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага.
Впервые определены показатели чувствительности, специфичности и точности иммуногистохимического метода с позиции прогнозирования расположения первичной опухоли при метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфоузлы шеи.
На основании статистического анализа и метода построения таблиц сопряженности, предложен диагностический алгоритм поиска первичной опухоли в зависимости от уровня поражения метастазами лимфоузлов шеи и оптимальные лечебные схемы в зависимости от морфологического типа опухоли.
Практическая значимость. Результаты исследования позволяют оптимизировать диагностический этап при метастазах злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага.
Определена последовательность применения различных методов верификации диагноза при метастазах злокачественных опухолей без выявленного первичного очага в зависимости от морфологической структуры.
Основываясь на возможности прогнозирования локализации первичной опухоли по расположению метастазов в лимфоузлах шеи I, IV и V уровней и их морфологической структуры, возможен направленный диагностический поиск первичного очага и воздействие на него.
Реализация комбинированного химиолучевого и комплексного (комбинация полихимиотерапии, лучевой терапии и операции) методов лечения позволяет улучшить показатели выживаемости у пациентов при изолированном поражении метастазами плоскоклеточного рака лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага. Обосновано включение в схемы лечения метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей, хирургического метода лечения (лимфодиссекция шейной клетчатки).
Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую работу ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» Министерства здравоохранения Республики Татарстан, а также используются в учебном процессе на кафедре онкологии и хирургии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: Российской научно-практической конференции с международным участием «Современные методы лечения онкологических больных: достижения и неудачи» (Барнаул, 2006), научно-практиче-ской конференции, посвященной 40-летию онкологической службы г. Тольятти (Тольятти, 2007), Всероссийской научно-практической кон-ференции с международным участием, посвященной 5-летию Краснодарского краевого Центра грудной хирургии. «Новые технологии в кардиоторакальной и онкохирургии» (Краснодар, 2007), XII Российском онкологическом конгрессе (Москва, 2008), V съезде онкологов СНГ (Ташкент, 2008), III конгрессе с международным участием «Опухоли головы и шеи» (Адлер, 2009), Ш съезде онкологов Молдовы (Кишинев, 2010), Международном онкологическом научно-обра-зовательном форуме «Онкохирургия-2010: В будущее через новые технологии» (Москва, 2010), II Евразийском конгрессе по опухолям головы и шеи (Алматы, 2011); межкафедральном совещании кафедр онкологии и хирургии, кафедры эндоскопии, общей и эндоскопической хирургии, кафедры лучевой диагностики, кафедры клинической анатомии и амбулаторно-поликлинической хирургии ГБОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации и сотрудников ГАУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер» «Республиканский клинический онкологический диспансер» МЗ РТ (Казань, 2012); заседании апробационного совета ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (Томск, 2012).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 26 научных работ, в том числе 8 статей, в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК МО и Н РФ.
Структура и объем работы. Диссертация изложена на 131 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 233 источников (59 отечественных и 174 зарубежных авторов). Работа иллюстрирована 26 таблицами, 2 графиками, 1 диаграммой и 1 рисунком.
Положения, выносимые на защиту:
Наиболее часто при изолированном поражении лимфоузлов шеи метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага наблюдается поражение двух и более уровней. Основными морфологическими типами метастазов являются метастазы плоскоклеточного рака, метастазы аденокарциномы, рака без дополнительного уточнения и низкодифференцированного рака.
При метастазах плоскоклеточного рака возможна только цитологическая верификация диагноза на основании высоких показатели чувствительности, специфичности и точности цитологического метода. При метастазах аденокарциномы, рака без дополнительного уточнения, низкодифференцированного рака и неэпителиальных опухолей показатели чувствительности, специфичности и точности - низкие, необходимо гистологическое исследование.
Созданный диагностический и лечебный алгоритм позволяет оптимизировать и унифицировать диагностику и лечение пациентов с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.
Материалы и методы исследования
Характеристика клинических наблюдений
В исследовании ретроспективно и проспективно изучена медицинская документация (истории болезни и амбулаторные карты) 147 пациентов с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, получавших лечение в Республиканском клиническом онкологическом диспансере Министерства здравоохранения Республики Татарстан с 01 января 1994 года по 31 декабря 2008 года. Мужчин 127 (86,4%), женщин 20 (13,6%). Возраст пациентов от 34 до 79 лет. Средний возраст пациентов 59,3±10,9 года. Функциональное состояние пациентов оценивалось с использованием шкалы ECOG-ВОЗ (Переводчикова Н.И., 2000). Средний срок обращения пациентов от момента первых проявлений заболевания до обращения в клинику составил 3,2±2,3 мес.
Все пациенты разделены на две основные группы. В I группу включены 66 пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Мужчин 59 человек (89,4%), женщин 7 (10,6%). средний возраст 59,2±9,4 года (39 - 78 лет). Дизайн исследования, графически представлен на схеме 1.
Группу II составил 81 пациент с метастазами неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей, которые в свою очередь распределены на 6 подгрупп (А-Е). Мужчин во II группе было 68 (84%), женщин – 13 (16%), средний возраст 59,3±12,1 года (34-79 лет).
Схема 1. Дизайн исследования.
У всех пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфатические узлы шеи (I и II группы) распространенность опухолевого процесса стадировалась по классификации TNM (2002 г., TхN1-3Mх), где интерес представлял символ «N», как характеризующий распространенность опухолевого процесса.
При описании локализации лимфоузлов шеи пораженных метастазами, использована классификация рекомендованная Американским объединенным комитетом по изучению злокачественных опухолей (American Joint Committee on Cancer, AJCC).
Методы исследования
Диагноз «метастазы в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага» установлен после однократного первичного системного клинического обследования: подробный сбор анамнеза, осмотр пациентов; лабораторные исследования; полипозиционное рентгенологическое исследование легких и органов грудной полости; ультразвуковые (УЗ) исследования мягких тканей, периферических лимфатических узлов, брюшной полости и забрюшинного пространства. По показаниям выполнялись: компьютерная томография органов головы и шеи, грудной полости, брюшной полости, малого таза; магнитно-резонансная томография, эндоскопические исследования (фиброназофарингоскопия, фиброларингобронхоскопия, фиброэзофагогастро - дуоденоскопия, фиброколоноскопия).
Морфологические исследования проводились в паталогоанатомическом отделении и централизованной цитологической лаборатории РКОД МЗ РТ.
Цитологическое исследование проводилось путем светооптической микроскопии с окраской по Романовскому. Гистологическое исследование проводили стандартной микроскопией парафиновых срезов с окраской гематоксилин-эозином в модификации Майера (большинство случаев). При исследовании мягкотканных опухолей морфологический материал окрашивался по методу Ван Гизона. При направлении на исследование лимфатических узлов использовалось окрашивание по Браше, при подозрении на эпителиальные опухоли (раки) применялась методика Крейберга.
Иммуногистохимическое исследование проводилось с учетом вероятной локализации первичного очага. Диагностические панели - стандартные, фирмы - производители «Dako» (Дания), «LabVision Corp.» (США) «Biogenics» (США), «Novocastrо» (Великобритания).
Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага.
При метастазах плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи использовались следующие схемы лечения: дистанционная лучевая терапия: дистанционная гамма терапия классическим фракционированием, разовая доза 2 Гр/сут., 5 дней в неделю, в суммарной очаговой дозе 36-44 Гр. Дистанционная лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством: дистанционная гамма терапия по описанной выше методике, через 3-5 недель - радикальное хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфодиссекции 1-5 уровней на стороне поражения лимфатических узлов. Дистанционная лучевая терапия в комбинации с полихимиотерапией: 1-2 курса неоадьювантной полихимиотерапии (2 курса проводилось при уменьшении объема метастазов более 40%) по схемам «PF». Спустя 3 недели начинался курс дистанционной гамма терапии, в суммарной очаговой дозе 36-44 Гр. Комплексное лечение (комбинация полихимиотерапии, дистанционной лучевой терапии и хирургического вмешательства): лечение начиналось с 2 курсов неоадьювантной полихимиотерапии по схемам «PF» либо «PLvF». Спустя 3 недели начинался курс дистанционной гамма терапии, в суммарной очаговой дозе 36-44 Гр, через 3-5 недель, проводилось радикальное хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфодиссекции 1-5 уровней на стороне поражения лимфатических узлов. Симптоматическое лечение: назначалось пациентам не подлежащим специальному лечению (наркотические анальгетики, нутритивная поддержка, дезинтоксикационная и противомикробная терапия и пр.).
Схемы лечения при метастазах рака без дополнительного уточнения, метастазах аденокарциномы и метастазах низкодифференцированного рака – соответствовали таковым при лечении метастазов плоскоклеточного рака. Одному пациенту с метастазами рака без дополнительного уточнения проведено только 2 курса полихимиотерапии по схеме «PF». При метастазах меланомы применялись лучевая терапия до СОД 36-40ГР, хирургическое лечение – шейная лимфодиссекция 1-5 уровней и иммунотерапия по схеме: альфа-интерферон 20 млн. МЕ/м2 5 дней в течении 8 недель, далее 20 млн. МЕ/м2 3 раза в неделю в течении 48 недель При лечении метастазов нейрогенной саркомы проводились 4 курса полихимиотерапии по схеме CAPO.
Статистическая обработка. После сбора информации о пациентах - составлена многоуровневая электронная таблица в файле Microsoft Office Excel. Отдаленные результаты лечения оценены по основному критерию - сроку жизни. Использовалась методика построения таблиц дожития моментным методом E.L. Kaplan, P. Meier. Вычислены показатели средней продолжительности жизни, 1-, 3- и 5-летней выживаемости, средние величины ошибок табличных показателей. Для ускорения и увеличения точности расчетов использовался дополнительный статистический модуль к программе Microsoft Office Excel - «XLSTAT»/Addinsoft, США и программа SPSS 15.0. С целью выявления связи между локализацией первичного очага и уровнем поражения лимфатических узлов шеи метастазами, а так же для определения ценности морфологических методов диагностики (чувствительность, специфичность, общая точность) использованы методы вариационной статистики (построение таблиц сопряженности, вычисления «Хи-квадрат», «точный метод Фишера»).
Результаты собственных исследований и их обсуждение
Клинико-морфологическая структура метастазов плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага. Среди включенных в исследование пациентов, у 66 (44,8%) морфологически подтверждены метастазы плоскоклеточного рака (I группа), у 81 пациента - метастазы неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей (II группа). Вторая группа характеризуется большим разнообразием морфологических типов метастатических опухолей. В зависимости от морфологического строения метастатической опухоли пациенты второй группы разделены на 6 основных подгрупп (А-Е): подгруппа А - пациенты с метастазами рака, без дополнительного уточнения, 23 чел.; подгруппа Б - пациенты с метастазами аденокарциномы, 20 чел.; подгруппа В - пациенты с метастазами низкодифференцированного рака, 19 чел.; подгруппа Г - пациенты с метастазами меланомы, 5 чел.; подгруппа Д - пациенты с метастазами нейроэндокринного рака, 6 чел.; подгруппа Е - пациенты с метастазами нейрогенной, остеогенной и низкодифференцированной саркомы, пациенты с метастазами злокачественной опухоли, без дополнительного уточнения, 8 чел.
Среди всех пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, поражение соответствовало символу N1 у 15 (22,7%) человек, N2 - 47 (71,2%) пациентов и N3 у 4 (6,1%) пациентов. Среди пациентов с метастазами неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей поражение соответствовало символу N1 у 26 (32,1%) человек, N2 - 49 (60,5%) пациентов и N3 у 6 (7,4%) пациентов. При метастазах плоскоклеточного рака наиболее часто встречалось поражение двух уровней шеи (I и II, II и III, III и IV, IV и V) - 34 (42%) пациента. У 20 (24,7%) пациентов, метастазы поражали более двух уровней шеи (I-III, II-IV, III-V, I-V). Двухстороннее поражение наблюдалось у 4 (4,9%) пациентов. У пациентов с метастазами неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей поражение метастазами двух уровней шеи (I и II, II и III, III и IV, IV и V) наблюдалось у 25 (37,9%) пациентов. У 24 (36,4%) пациентов, метастазы поражали более двух уровней шеи (I-III, II-IV, III-V, I-V). Двухстороннее поражение наблюдалось у 3 (4,5%) пациентов.
Достоверной связи между морфологической структурой метастазов без выявленного первичного очага и локализации их в области шеи (уровни поражения) - не выявлено.
Изучение чувствительности, специфичности и точности различных морфологических методов при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.
Во всех случаях (147 пациентов) диагноз подтвержден морфологически - цитологическими и гистологическими исследованиями. После проведения цитологического исследования, гистологическое - проведено у 115 (78,2%) пациентов обеих групп.
При метастазах плоскоклеточного рака, только цитологическими исследованиями диагноз подтвержден в 14 (21,2%) случаях. Цитологическим исследованием, после которого проведено гистологическое (на различных этапах лечения), диагноз подтвержден у 52 (78,8%) пациентов. У пациентов I группы в 92,3% случаев цитологическое заключение подтверждено гистологическим, а в 7,7% случаев цитологическое заключение не соответствовало последующему гистологическому.
Во второй группе, только цитологическим заключением диагноз подтвержден у 18 (22,2%) пациентов. После первичного цитологического исследования выполнено гистологическое (инцизионная биопсия либо лимфодиссекция) у 63 (77,8%) пациентов. Среди этих пациентов совпадение первичного цитологического с гистологическим заключением отмечено у 23 (36,5%) из 63 пациентов. Расхождение между цитологическим и последующим гистологическим заключением отмечено у 40 (63,5%) из 63 пациентов.
Определена чувствительность, специфичность и точность цитологического метода в случаях, когда после цитологического проведено гистологическое исследование в I и II группах. Наилучшие показатели чувствительности, специфичности и точности цитологического исследования продемонстрировали пациенты с метастазами плоскоклеточного рака (100,0%, 91,0%, 94,8%). Так же, высокие показатели выявлены при цитологическом заключении «метастазы злокачественной опухоли» (100,0%, 92,0%, 92,2%). У пациентов с метастазами рака БДУ, метастазами аденокарциномы и метастазами низкодифференцированного рака чувствительность цитологического метода исследования низкая (35,3-52,9%), при показателях специфичности в пределах 62,2-90,8% и точности в интервале 82,6-86,1%.
Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование проведено в 13 (19,7%) случаях у больных I группы и дало возможность установить тканевую принадлежность опухолевых клеток в 76,9% случаев, без предположения о потенциальном расположении первичной опухоли, а в 15% случаев окончательный морфологический диагноз не соответствовал ИГХ заключению.
В группе II, иммуногистохимическое исследование проведено у 41 (50,6%) из 81 пациентов. Проведен анализ совпадения и расхождения результатов морфологических исследований (цитологического, гистологического и проведенного позднее иммуногистохимического исследований). Вычислены чувствительность, специфичность и точность иммуногистохимического исследования с точки зрения возможности выявления (прогнозирования расположения) первичной опухоли. Анализированы случаи только метастазов неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей. Чувствительность ИГХ составила 21,4%, специфичность 96,3% и точность 70,1%. Рассчитаны показатели чувствительности, специфичности и точности иммуногистохимических исследований при определении тканевой принадлежности метастазов в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, при этом чувствительность, специфичность и точность составили 78,6%, 96,3% и 90,2% соответственно.
Результаты лечения и показатели выживаемости у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака, неплоскоклеточного рака и неэпителиальных злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. По распространенности метастатического процесса, группы пациентов получавших различные виды лечения, однородны. При достижении полной эрадикации метастазов, после проведения лучевой терапии и полихимиотерапии, пациенты подвергались динамическому наблюдению.
Большинство пациентов в первой группе получили комбини-рование лечение в виде предоперационной дистанционной лучевой терапии с последующим хирургическим вмешательством на лимфатическом аппарате шеи 37,9%, другими видами специального лечения стали лучевая терапия в монорежиме 24,2% и комплексное лечение 21,2%.
Показатели средней продолжительности жизни, 1-, 3- и 5-летней выживаемости, у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без первичного очага, представлены в таблице 1 (р<0,0001). Данные о проведенном лечении и выживаемости в подгруппах А-В во II-й группе пациентов представлены в таблицах 2 и 3 (р=0,056, разница показателей выживаемости статистически не достоверна). Оценить выживаемость в подгруппах Г, Д и Е затруднительно из-за малого количества наблюдений для каждого морфологического типа опухоли.
Таблица 1
Показатели выживаемости среди пациентов с метастазами
плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного
первичного очага в зависимости от проведенного лечения
| Характер лечения | Коли-чество пациентов | N (1-3), чел. | Средняя продолжительность жизни, мес. | Выживаемость, % | ||||
| N1 | N2 | N3 | ||||||
| 1 год | 3 года | 5 лет | ||||||
| Лучевая терапия | 16 | 2 | 11 | 3 | 20,8±3,6 | 60,6 | 26,9 | - |
| Лучевая терапия и операция | 25 | 6 | 18 | 1 | 44,1±7,4 | 72,0 | 46,6 | 13,9** |
| Полихимиотерапия и лучевая терапия | 8 | 3 | 5 | - | 64,2±14,0 | 87,5 | 72,9 | 36,5** |
| Комплексное лечение (лучевая терапия, химиотерапии и операция) | 14 | 4 | 10 | - | 47,2±5,2 | 91,7 | 64,8 | 7,1* |
| Симптоматическое лечение | 3 | - | 3 | - | 5,0 | - | - | - |
| Все виды лечения | 66 | 15 | 47 | 4 | 46,3±4,6 | 75,1 | 47,2 | 44,7 |
* - 1 пациент наблюдается более 5 лет; ** - 2 пациента наблюдаются более 5 лет.
Наилучшие показатели выживаемости и средней продолжитель-ности жизни демонстрируют пациенты с метастазами рака БДУ (без дополнительного уточнения), наихудшие - пациенты с метастазами аденокарциномы. В течении первого года наблюдения, после завершения лечения - показатели выживаемости схожи для всех групп. По истечении 3-х лет, менее 50% пациентов живы во всех группах, а среди пациентов с метастазами аденокарциномы, жив более 3 лет один пациент.
Анализ выживаемости и статистических связей между локализацией выявленного первичного опухолевого очага, уровнем поражения метастазами лимфатических узлов шеи и морфологической структурой метастазов. В первой группе, первичный очаг выявлен у 26 (39,4%) пациентов через 1-25 мес. после начала специального лечения. Произведена оценка выживаемость и средней продолжительности жизни пациентов I группы с выявленным первичным очагом (таблица 4).
Таблица 2
Данные о проведенном лечении при метастазах
в лимфатические узлы шеи злокачественных опухолей
без выявленного первичного очага в подгруппах А, Б и В
| Характер лечения | Подгруппа (абс./%) | ||
| А (метастазы рака БДУ) | Б (метастазы аденокарциномы) | В (метастазы низкодифференцированного рака) | |
| Дистанционная лучевая терапия | 8 (34,8%) | 14 (70,0%) | 1 (5,3%) |
| Лучевая терапия с последующим хирургическим вмешательством | 8 (34,8%) | - | 11 (57,9%) |
| Лучевая терапия в комбинации с полихимиотерапией | 4 (17,4%) | 1 (5,0%) | 1 (5,3%) |
| Комплексное лечение: лучевая терапия в комбинации с поли-химиотерапией и хирургическим вмешательством | - | - | 2 (10,5%) |
| Хирургическое лечение | - | 3 (15,0%) | 2 (10,5%) |
| Полихимиотерапия | 1 (4,3%) | - | - |
| Полихимиотерапия в комбина-ции с хирургическим лечением | - | - | 1 (5,3%) |
| Симптоматическое лечение | 2 (8,7%) | 2 (10,0%) | 1 (5,3%) |
| Всего: | 23 (100%) | 20 (100%) | 19 (100%) |
Таблица 3
Показатели выживаемости у пациентов с метастазами
аденогенного рака, метастазами рака БДУ и метастазами
низкодифференцированного рака в лимфатические узлы шеи
| Подгруппа / морфологические типы метастазов | Выживаемость, % | Средняя продолжительность жизни, мес. | ||
| 1 год | 3 года | 5 лет | ||
| Подгруппа А: метастазы рака БДУ (n=23) | 52,8±10,9 | 43,2± 10,8 | 34,5±11,6 | 36,1±7,4 |
| Подгруппа Б: метастазы аденокарциномы (n=20) | 50,0±11,2 | - | 2,0* | 11,7±1,5 |
| Подгруппа В: метастазы низкодифференцированного рака (n=19) | 68,8±11,6 | 38,2± 13,1 | - | 30,2±3,7 |
* - 1 пациент наблюдается более 5 лет
Таблица 4
Показатели выживаемости пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в зависимости от локализации выявленного впоследствии первичного очага
| Локализация первичного очага/ количество пациентов | Средняя продолжительность жизни, мес. | Выживаемость, % | ||
| 1 год | 3 года | 5 лет | ||
| Глотка / 12 чел. | 48,7±12,2 | 71,6±14,0 | 51,1±15,8 | - |
| Легкое / 9 чел. | 14,2±3,6 | 22,2±13,9 | 11,1±10,5 | - |
| Полость рта / 3 чел. | 28,0 | - | - | - |
| Пищевод / 1 чел. | 23,0* | - | - | - |
| Околоушная слюнная железа / 1 чел. | 11,0* | - | - | - |
* - 1 пациент продолжает наблюдаться
По данным из таблицы 4 можно сделать вывод, что показатели выживаемости у пациентов с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, который реализовался в процессе наблюдения, в целом сопоставимы с таковыми при известной первичной опухоли. Для выявленной впоследствии первичной опухоли в глотке, полости рта и пищеводе, в нашем исследовании, эти показатели превышают встречаемые в литературе.
В группе II, первичный очаг выявлен у 29 (35,8%) пациентов в течении 2-48 месяцев с момента начала специального лечения. Локализации реализовавшихся первичных опухолевых очагов при поражении лимфоузлов шеи метастазами неплоскоклеточного рака крайне разнообразны, а начальные клинические проявления опухолевого процесса заключались в метастатическом поражении лимфатических узлов шеи. Первичная опухоль располагалась в области органов головы и шеи в 55,1% случаев, в остальных случаях локализацией первичной опухоли явились органы грудной и брюшной полостей. Произведен общий анализ выживаемости среди пациентов с выявленным и невыявленным первичным очагом в I и II группах, без детализации расположения первичной опухоли (таблицы 5 и 6).
При метастазах плоскоклеточного рака не выявлено достовер-ной разницы между показателями выживаемости и средней продолжительности жизни среди пациентов с выявленной и невыявленной первичной опухолью, р>0,05. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей, показатели средней продолжительности жизни и 1-, 3- и 5-летней выживаемости достоверно различаются и выше среди пациентов с выявленным первичным очагом, р<0,05.
Таблица 5
Общие показатели выживаемости у пациентов с выявленным
и не выявленным первичным очагом при метастазах плоскоклеточного рака (без детализации расположения первичной опухоли) (р>0,05)
| Первичный очаг | Количество па-циентов | N (1-3), чел. | Средняя про-должительность жизни, мес. | Выживаемость, % | ||||
| N1 | N2 | N3 | ||||||
| 1 год | 3 года | 5 лет | ||||||
| Выявлен | 26 | 6 | 18 | 2 | 36,1±6,9 | 53,8±9,8 | 36,1±9,8 | 31,6± 9,6 |
| Не выявлен | 40 | 9 | 29 | 2 | 32,8±3,4 | 85,0±5,6 | 45,1±8,5 | 8,5± 7,6 |
Таблица 6
Общие показатели выживаемости у пациентов с выявленным
и невыявленным первичным очагом при метастазах
неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей
(без детализации расположения первичной опухоли) (р<0,05)
| Первичный очаг | Количество пациентов | N (1-3), чел. | Средняя продолжительность жизни, мес. | Выживаемость, % | ||||
| N1 | N2 | N3 | ||||||
| 1 год | 3 года | 5 лет | ||||||
| Выявлен | 29 | 20 | 1 | 34,1±5,6 | 75,9± 7,9 | 35,1± 9,6 | 20,1± 10,5 | |
| Не выявлен | 52 | 18 | 29 | 5 | 19,5±3,0 | 45,0± 7,0 | 13,4± 5,2 | 8,1± 4,3 |
Проведен анализ данных с целью: 1) определить зависимость между локализацией выявленного первичного очага и уровнем поражения лимфатических узлов шеи; 2) определить зависимость между морфологической структурой метастазов и локализацией первичного очага.
Определено наличие достоверной прямой связи между локализацией первичного очага в легком и поражением метастазами IV и V уровней лимфатических узлов шеи (р<0,01), связи между признаками средней силы. При расположения первичной опухоли в легком маловероятно поражение II уровня (р<0,01, связь средней силы) и III уровней шеи (р<0,05, связь слабая).
Выявлено наличие достоверной связи между локализацией первичного очага в полости рта и поражением I уровня лимфатических узлов шеи, р<0,01. Связь средней силы, прямая.
Наличие достоверной связи между локализацией первичного очага в области легкого, глотки и гортани и морфологической структурой метастазов в лимфатических узлах шеи, с приемлемым уровнем значимости - не установлено (метастазы рака БДУ, метастазы низкодифференцированного и плоскоклеточного рака, р>0,05).
Основываясь на полученных данных, предложен диагности-ческий и лечебный алгоритм при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага, который позволит упростить диагностический этап и повысить эффективность проводимого лечения (рис. 1).
Рис. 1. Лечебно-диагностический алгоритм при метастазах злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.
Выводы
- При изолированном поражении метастазами злокачественных опухолей лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага, метастазы плоскоклеточного рака встречаются в 44,9% случаев, метастазы рака без установки дифференцировки в 15,6%, метастазы аденокарциномы в 13,6% и метастазы низкодифференци-рованного рака в 12,9%. Поражение двух и более уровней шеи наблюдается при метастазах плоскоклеточного рака в 66,7% случаев и в 74,3% при метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей.
- Цитологическая верификация диагноза при метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага высокоинформативна (чувствительность 100%, специфичность 91%, точность 94,8%). У пациентов с цитологическими заключениями «метастаз рака, метастаз аденокарциномы, метастаз низко- и недифференцированного рака» чувствительность составляет 35,3-52,9%, специфичность 62,2-90,8%, точность 82,6-86,1%. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей в определении первичной опухоли возможности иммуногистохимического исследования ограничены (чувствительность 21,4%, специфичность 96,3%, точность 70,1%).
- При метастазах плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага, наилучшие отдаленные результаты наблюдаются после комплексного лечения (полихимиотерапия, лучевая терапия и хирургическое вмешательство в объеме шейной лимфодиссекции) - одногодичная выживаемость - 91,7%, средняя продолжительность жизни 47,2±5,2 мес., а так же после дистанци-онной лучевой терапии в комбинации с полихимиотерапией - одногодичная выживаемость 87,5%, средняя продолжительность жизни 64,2±14,0 мес.
- В результате проведения дистанционной лучевой терапии (37,1% пациентов) и комбинации лучевой терапии и хирургического вмешательства (шейная лимфодиссекция, 30,6% пациентов) при мета-стазах низкодифференцированного рака, метастазах аденокарцино-мы и метастазах рака БДУ средняя продолжительность жизни составляет 30,2±3,7мес., 11,7±1,5 мес., 36,1±7,4 мес., одногодичная выживаемость - 68,8%, 50,0%, 52,8% соответственно.
- Методом корреляционного анализа выявлена наиболее вероятная локализация первичной опухоли в легком при метастазах в лимфоузлы шеи IV-V уровней, р<0,01. При поражении метастазами I уровня шеи вероятно расположение первичного очага в полости рта, р<0,05.
Практические рекомендации.
У больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага в большинстве случаев достаточно цитологической верификации диагноза. Во всех остальных случаях показано гистологическое исследование для установления морфологического типа опухоли.
Пациентам с метастазами плоскоклеточного рака показано про-ведение неоадьювантной полихимиотерапии, курса лучевой терапии и при наличии остаточной опухоли шейной лимфодиссекции. При метастазах неплоскоклеточного рака и неэпителиальных опухолей планирование лечение требует мультидисциплинарного подхода и индивидуального подбора тактики лечения.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
1. Рудык А.Н. Опыт лечения больных с метастазами плос-коклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия. – 2009. – Т.1. - №2. – С. 71-72.
2. Рудык А.Н. К вопросу о лечении больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи из невыявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т.20, №2. – С. 134-135.
3. Рудык А.Н. Выживаемость больных с метастазами злокачественных опухолей в печень без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Академический журнал Западной Сибири. – 2007. - №2. – С. 22-24.
4. Рудык А.Н. Тактика диагностики и лечения больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Академический журнал Западной Сибири. – 2007. - №2. – С. 51-52.
5. Рудык А.Н. Диагностика и лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / Р.Ш. Хасанов, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Черны-шев // Онкология сегодня. Успехи и перспективы. Материалы Всероссийской научно-практ. конференции с международным участием, посвященной 60-летию онкологической службы Республики Татарстан и кафедры онкологии и хирургии Казанской государственной медицинской академии: Труды КОД МЗ РТ. - Казань, 2006. – Т.9. – С. 249-252.
6. Рудык А.Н. Диагностические возможности и ограничения иммуногистохимического анализа в клинической онкологии [Текст] / С.В. Петров, Н.В. Балатенко, Г.З. Мухаметшина, Ф.М. Мазитова, А.А. Кузьмин, А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Т.С. Петрова, Л.Г. Карпенко, Р.Ш. Хасанов // Материалы XII Российского онкологического конгресса. – М., 2008. – С. 117-120.
7. Рудык А.Н. Показания к повторным операциям при раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. - 2006. - Прил. №1. –С. 138.
8. Рудык А.Н. Особенности и осложнения повторных операций у больных раком щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологиче-ский журнал. – 2006. - Прил. №1. – С. 137.
9. Рудык А.Н. Лечение больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Ш. Хасанов // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2009. – Т.20, №3 (77). – С. 3-12.
10. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при пер-вичном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Сибирский онкологический журнал. – 2008. - № 6(30). С. 25-29.
11. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при реци-дивном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Онкологический журнал (Минск). – 2008, – Т.2. - № 4(8). - С. 28-34 (ВАК Беларуси).
12. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при первичном и рецидивном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Поволжский онкологический вестник. – 2010. - №1. – С. 30-35.
13. Рудык А.Н. Морфологическая диагностика пациентов с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Поволжский онкологический вестник. – 2010. - №1. – С. 42-47.
14. Рудык А.Н. Результаты лечения больных с метастазами не плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, А.Н.Рудык, Р.Ш. Хасанов, И.А. Гилязутдинов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Поволжский онкологический вестник. – 2010. - №1. – С. 48-51.
15. Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Сибирский онкологический журнал. – 2010. - № 1(37). – С. 64-67.
16. Рудык А.Н. Хирургическое лечение больных с метастазами в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага (обзор литературы) [Текст] / С.В.Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Онкохирургия. – 2010. – Т.2. - №1. – С. 44-46.
17. Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов // Российский биотерапевтический журнал. – 2010. – Т.9. - №2. – С. 45-46.
18. Рудык А.Н. Результаты диагностики и лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия (М.). - 2010. – №1. – С. 135.
19. Рудык А.Н. К вопросу классификации метастазов злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Каз. мед. журнал. – 2010. – Т.91, №2. – С. 246-248.
20. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, С.В. Зинченко, А.Н. Рудык // Вестник хирургии им. И.И. Грекова. – 2009. – Т. 168, №5. – С. 35-37.
21. Рудык А.Н. Результаты лечения больных с метастазами без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык, Р.Ф. Еникеев, Э.Р. Тикаев // Каз. мед. журнал. – 2011. – Т.92, №2. – С. 197-200.
22. Рудык А.Н. Математическое моделирование в поиске первичной опухоли легкого у больных с метастазами злокачественных опухолей без выявленного первичного очага [Текст] / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Ш.М. Вахитов, С.Е. Габитова, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев, А.Н. Рудык, М.А. Бусыгин. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2010. – Т.21, №3. – С. 31-35.
23. Рудык А.Н. Лечение больных с метастазами низкодифференцированных рака и аденокарциномы без выявленного первичного очага (обзор литературы) [Текст] / С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, А.Н. Рудык // Российский биотерапевтический журнал. – 2010. – Т.9. - №4. – С. 31-34.
24. Рудык А.Н. Опыт лечения больных с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного [Текст] / А.Н. Рудык, С.В. Зинченко, Р.Ш. Хасанов, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев // Онкохирургия (М.). - 2009. – Т.1. - №2. – С. 71.
25. Рудык А.Н. Центральная лимфодиссекция при рецидивном раке щитовидной железы [Текст] / В.А. Чернышев, Р.Г. Хамидуллин, А.Н. Рудык // Онкохирургия (М.). - 2009. – Т.1. - №2. – С. 84.
26. Рудык А.Н. Выживаемость больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфоузлы шеи без выявленного первичного очага в зависимости от морфологической структуры метастазов [Текст] / С.В. Зинченко, А.Н. Рудык, Р.Г. Хамидуллин, В.А. Чернышев, М.А. Бусыгин // Онкохирургия (М.). - 2011. – Т.3. - №3. – С. 78.
Список сокращений
ИГХ – иммуногистохимический метод морфологической диагностики
Метастазы рака БДУ – метастазы рака «без дополнительного уточнения»
МЗОБПО – метастазы злокачественной опухоли без выявленного первичного очага
