Оптимизация медикаментозного лечения острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа
На правах рукописи
Иванова Людмила Александровна
ОПТИМИЗАЦИЯ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ
ОСТРЫХ КОРОНАРНЫХ СИНДРОМОВ
У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
14.00.03 – эндокринология
14.00.06 – кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Самара - 2008
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования (Кубанский государственный медицинский университет) Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научный консультант: доктор медицинских наук профессор
Канорский Сергей Григорьевич
доктор медицинских наук профессор
Шестакова Марина Владимировна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор
Вербовая Нелли Ильинична
доктор медицинских наук профессор
Бондарь Ирина Аркадьевна
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Защита состоится 200 г. в __ часов на заседании диссертационного совета …………………………………………………………………………….
…………………………………………………………………………………….С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке
Автореферат разослан «____» ____________ 2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Сахарный диабет (СД) на наших глазах перерастает из обычного эндокринного заболевания в глобальную проблему здравоохранения. Распространенность СД удваивается каждые 10-15 лет и, по прогнозам специалистов к 2030 году каждый 15-20-й житель нашей планеты будет иметь эту патологию, что позволяет говорить об "эпидемии СД" (И.И.Дедов, М.В.Шестакова, 2006; American Diabetes Association, 2006).
Причиной смерти более 3/4 больных СД 2 типа являются макрососудистые осложнения - ишемическая болезнь сердца (ИБС), инсульт, гангрена нижних конечностей. Около половины фатальных исходов у больных СД 2 типа обусловлены развитием инфаркта миокарда (ИМ). В последние годы в экономически развитых странах наблюдается снижение смертности от ИБС, однако при этом роль СД 2 типа в качестве причины ИМ и фатальной коронарной катастрофы быстро увеличивается (G.Booth et al., 2006; J.Fang, M.Alderman, 2006).
Развитие острого коронарного синдрома (ОКС) на фоне СД ассоциируется с более высоким риском неблагоприятного исхода по сравнению с пациентами без диабета. Причинами этого явления служат нередко атипичное безболевое начало ИМ, большая частота угрожающих жизни осложнений, менее интенсивное лечение ОКС у больных СД, наблюдаемое в реальной клинической практике (K.Franklin et al., 2004; G.Brogan et al., 2006; S.Marso et al., 2006). Отдаленный прогноз после перенесенного ОКС у пациентов с СД также значительно хуже, что указывает на необходимость разработки и проведения более эффективной терапии этого контингента больных, как в период госпитализации, так и после нее (A.Svensson et al., 2005; M.Dellborg et al., 2006; P.Peterson et al., 2006).
Однако даже в последних редакциях рекомендаций по лечению ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST отсутствует четкое описание особенностей медикаментозной терапии больных СД (E.Antman et al., 2004; J.Bassand et al., 2007). В новых рекомендациях по лечению сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД указывается на недостаточную изученность проблемы гликемического контроля, применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в случаях развития ОКС (L.Ryden et al., 2007). Специальных рандомизированных проспективных проектов, сравнивавших отдельные способы фармакотерапии ОКС, осложнивших течение СД, проводилось явно недостаточно. Большинство накопленных данных получены при ретроспективном анализе в подгруппах пациентов с СД, участвовавших в крупных исследованиях.
Цель работы - оптимизация лечения ОКС у больных СД 2 типа путем применения различных схем гликемического контроля, применения бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ.
Задачи исследования:
- Определить влияние различных уровней гликемии на течение и отдаленный прогноз ОКС у больных СД 2 типа.
- Сравнить прогностическое влияние интенсивного гликемического контроля гликлазидом, микронизированным глибенкламидом или инсулином у больных с ОКС, осложнившими течение СД 2 типа.
- Оценить частоту нарушений углеводного обмена у больных без СД в анамнезе в остром периоде ИМ и после выписки из стационара.
- Установить влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации в сравнении с атенололом на функцию левого желудочка (ЛЖ), клинический и метаболический статус больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
- Сопоставить эффективность отдельных бета-адреноблокаторов (метопролола CR, бисопролола, карведилола, атенолола) и ингибиторов АПФ (каптоприла, периндоприла) при лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод нестабильной стенокардии (НС).
- Определить оптимальную тактику медикаментозной терапии больных СД 2 типа при развитии ОКС с подъемами или без подъемов сегмента ST.
Научная новизна. Установлен диапазон уровней гликемии, ассоциирующийся с меньшим количеством осложнений ОКС на стационарном этапе лечения и лучшим отдаленным прогнозом. Показано, что интенсивный гликемический контроль с помощью гликлазида или глибенкламида не уступает инсулинотерапии во влиянии на частоту осложнений и прогноз больных ОКС на фоне СД 2 типа с подъемами или без подъемов сегмента ST. Выявлена высокая частота нарушений углеводного обмена после перенесенного ИМ у больных без СД в анамнезе. Установлено благоприятное влияние эналаприла, бисопролола и их комбинации на показатели морфометрии и функции ЛЖ, клинический, метаболический статус и прогноз больных СД 2 типа, перенесших ИМ. Обнаружены различия во влиянии исследовавшихся бета-адреноблокаторов на систолическую и диастолическую функции ЛЖ больных, перенесших НС на фоне СД 2 типа. Показана метаболическая нейтральность метопролола CR, бисопролола, карведилола, атенолола, каптоприла, периндоприла и комбинации бисопролола с периндоприлом при контроле за течением НС в сочетании с СД 2 типа.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
- Достижение оптимального метаболического контроля при лечении ОКС у больных СД 2 типа ассоциируется с лучшим ближайшим и отдаленным прогнозом.
- Комбинированная терапия эналаприлом и бисопрололом превосходит монотерапию в положительном влиянии на функцию ЛЖ, клиническое и функциональное состояние, качество жизни и частоту госпитализаций по поводу хронической сердечной недостаточности (ХСН) больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
- Длительная терапия больных СД 2 типа комбинацией бисопролола с периндоприлом обеспечивает улучшение функции ЛЖ, метаболически нейтральна, улучшает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторных госпитализаций по поводу НС по сравнению с лечением атенололом.
Практическая значимость исследования. Показана сопоставимость прогностического влияния тщательного контроля гликемии с помощью современных производных сульфонилмочевины и инсулинотерапии при развитии ОКС на фоне СД 2 типа. Обоснована необходимость проведения орального глюкозотолерантного теста после выписки из стационара больных, перенесших ОКС без СД в анамнезе. Представлено обоснование целесообразности длительной комбинированной терапии метаболически нейтральными, положительно влияющими на кардиогемодинамику бета-адреноблокаторами и ингибиторами АПФ у больных СД 2 типа, перенесших ИМ или НС.
Апробация результатов исследования. Материалы и основные положения работы представлены и обсуждены на Всероссийском конгрессе эндокринологов (Санкт-Петербург, 2001), на II Российском диабетологическом конгрессе (Москва, 2002), на IV международной научно-практической конференции "Здоровье и образование в XXI веке" (Москва, 2003), на Российских национальных конгрессах кардиологов (Москва, 2003, Томск, 2004), на XVIII Конгрессе международной диабетической федерации (Париж, 2003), на III Всероссийской университетской научно-практической конференции по медицине (Тула, 2004), VI Конгрессе с международным участием "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении" (Анталия, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), Конгрессе Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (Мюнхен, 2004), V Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2006)
Вклад автора. Автором проведены исследования уровня глюкозы крови и тестирование на микроальбуминурию, пробы с 6-минутной ходьбой, оценка клинического статуса и качества жизни пациентов. Рассчитаны эхокардиографические показатели, проведен статистический анализ результатов исследования.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 274 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов, фрагментов и хода исследования, применявшихся методик, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, приложения. Библиографический указатель содержит 48 источников отечественных и 516 - зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 71 таблицей и 16 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В открытое проспективное рандомизированное исследование было включено 1733 больных СД 2 типа (674 мужчины и 749 женщин) в возрасте от 39 до 74 лет (средний возраст 63,4±3,7 года), находившихся на лечении в кардиологическом отделении № 1 МУЗ Краснодарская городская клиническая больница скорой медицинской помощи. Наличие СД констатировали в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями (Report of the Expert Committee…, 1998).
В работе приняли участие 619 пациентов с НС, 1114 - с первичным ИМ. Непосредственно при поступлении в стационар первоначально устанавливался "рабочий диагноз" ОКС без подъемов сегмента ST или с подъемами сегмента ST, который уточнялся при дальнейшем наблюдении и по результатам определения биохимических маркеров некроза миокарда.
Больные с НС. В 512 (82,7%) случаях диагностировалась прогрессирующая стенокардия напряжения. У остальных 107 (17,3%) пациентов имела место впервые возникшая тяжелая стенокардия III-IV функциональных классов, появившаяся в предшествующий месяц (L.Campeau, 1976; M.Bertrand et al., 2000). В соответствии с критериями C.Hamm и E.Braunwald (2000) все больные на момент включения в исследование имели первичную НС (развивается без экстракардиальных факторов) I В класса (прогрессирующая или впервые возникшая стенокардия без стенокардии покоя).
В эту группу не включали больных со стойкими подъемами сегмента ST на ЭКГ, а также повышенным уровнем МВ-фракции креатинфосфокиназы и/или сердечных тропонинов, у которых в соответствии с современными представлениями диагностируется ИМ (J.Alpert et al., 2000), а также пациенты с тяжелыми заболеваниями внутренних органов и нарушениями их функции, в том числе с пороками сердца, кардиомиопатиями, перенесенным ИМ, ХСН IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца, неконтролируемой артериальной гипертензией, постоянной формой фибрилляции предсердий, устойчивой желудочковой тахикардией, атриовентрикулярной блокадой II-III степеней, синдромом слабости синусового узла, больные СД 1 типа, лица в возрасте 75 лет и старше. Из анализа исключали пациентов, подвергавшихся в период наблюдения хирургической реваскуляризации миокарда.
Наиболее распространенной сопутствующей патологией у обследованных являлась гипертоническая болезнь III стадии (Профилактика, диагностика и лечение…, 2004), выявлявшаяся в 315 (50,9%) случаях. У всех больных имелись клинические признаки ХСН: у 546 (88,2%) - II, у 73 (11,8%) - III функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца.
Больные с ИМ. По локализации перенесенного ИМ больные распределялись следующим образом: ИМ передней стенки ЛЖ перенесли 786 (70,6%) человек, ИМ задней стенки - 252 (22,6%), другой локализации - 76 (6,8%) пациентов. Стенокардией до развития настоящего ИМ страдали 795 (71,4%) человек. Средняя длительность существования стенокардии - 8,3±4,1 года. У всех больных диагностирована ХСН I-IV функциональных классов по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца. В том числе у 45 (4,0%) больных констатировали І, у 157 (14,1%) человек - II, у 516 (46,3%) человек - III и у 396 (35,6%) человек - IV функциональный класс ХСН.
Значительная часть обследованных - 843 (75,7%) имели избыточный вес (индекс массы тела 25 кг/м2). Абдоминальный тип распределения жировой ткани выявлен у 749 (67,2%) пациентов. Дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений в виде сопутствующей артериальной гипертензии и курения имели 902 (81,0%) и 485 (43,5%) человек соответственно. Средняя длительность существования артериальной гипертензии составляла 10,7±5,2 лет.
Сформированные группы статистически значимо не различались по возрасту, полу, анамнестическим данным, длительности и тяжести течения ХСН и СД.
Средняя продолжительность СД составляла 7,3±4,3 года. Легкое течение СД отмечалось у 366 (32,9%) больных, среднюю степень тяжести имели 718 (64,5%) пациентов.
Критериями включения больных СД 2 типа в исследование считали: наличие острой стадии первичного ИМ с зубцом Q, подтвержденного клинической картиной, данными электрокардиографии, лабораторными показателями (преходящее повышение в сыворотке крови креатинфосфокиназы и ее МВ-фракции более чем в два раза от верхней границы нормы, повышение уровня сердечных тропонинов) и подписание информированного согласия.
Критериями не включения считали: возраст больных старше 75 лет, СД 1 типа, гемодинамически значимые пороки сердца, постоянную форму фибрилляции предсердий, желудочковые нарушения ритма сердца высоких градаций, острую сердечную недостаточность III-IV класса по Киллипу, отек легких, тромбоэмболию легочной артерии, онкологические заболевания, нефропатию III стадии, ретинопатию III стадии, хроническую почечную недостаточность, слепоту, ампутации конечностей, диабетические комы, злоупотребление алкоголем, абсолютные противопоказания к применению оценивавшихся препаратов.
Оценка влияния уровня гликемии на течение и прогноз ОКС у больных СД 2 типа. В данный фрагмент исследования был включен 231 больной, 92 мужчины и 139 женщин, с ОКС без подъемов сегмента ST (165 с нестабильной стенокардией и 66 с ИМ) и 217 пациентов, 78 мужчин и 139 женщин, с ОКС с подъемами сегмента ST. Возраст больных варьировал от 43 до 74 лет (в среднем 63,9±4,2 года).
Все обследованные страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет и перед развитием ОКС получали препараты сульфонилмочевины (47,8%), метформин (3,4%), инсулин (20,5%) или только диетотерапию (28,3%). Пациенты были разделены по уровню гликемии натощак в течение 2-5 дней ОКС без подъемов и 4-8 дней - ОКС с подъемами сегмента ST на четыре группы: 1-я - менее 4,4, 2-я - от 4,4 до 7,8, 3-я - от 7,9 до 11,0 и 4-я - более 11,0 ммоль/л.
Задачей гипогликемизирующей терапии являлось поддержание уровня глюкозы плазмы крови в пределах 8,0-12,0 ммоль/л. В связи с этим в первые дни лечения ОКС 40,2% больных принимали препараты сульфонилмочевины, 39,1% находились на инъекциях простого инсулина, 20,7% не получали сахароснижающих средств. Кроме этого проводилась стандартная терапия ОКС.
В период острых проявлений ишемии миокарда (2-8 суток) регистрировали возникавшие осложнения: острую сердечную недостаточность 2-3 классов, кардиогенный шок (4-й класс), гемодинамически значимые аритмии сердца (желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков, фибрилляция предсердий), тромбоэмболия легочной артерии, летальный исход, а также рецидив ОКС. Отмечали смертность пациентов в сроки 3 и 12 месяцев от развития ОКС.
Оценка влияния способа гипогликемизирующей терапии на летальность и смертность больных СД 2 типа, осложнившегося ОКС. В настоящий фрагмент исследования было включено 214 больных (93 мужчины и 121 женщина, с ОКС и подъемами сегмента ST, а также 308 пациентов с ОКС без подъемов сегмента ST (209 с НС и 99 с ИМ по результатам исследования сердечных тропонинов) - 135 мужчин и 173 женщины в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 61,4±3,5 года).
Все пациенты страдали СД 2 типа от 0,5 до 26 лет. При поступлении в стационар отменяли лечение метформином. Пероральную терапию гликлазидом или микронизированным глибенкламидом продолжали, если удавалось поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4,4 до 7,8 ммоль/л. Пациентов с гликемией более 7,8 ммоль/л переводили на лечение инсулином. В результате образовались 6 групп больных:
1-я - 78 человек, с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших гликлазид в дозе 80-240 мг/сутки в стационаре и гликлазид МВ в дозе 30-120 мг/сутки после выписки;
2-я - 84 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, принимавших микронизированный глибенкламид в дозе 1,75-3,5 мг/сутки;
3-я - 52 человека с ОКС и подъемами сегмента ST, получавших простой инсулин в растворе глюкозы внутривенно капельно в течение первых 3-х дней пребывания в стационаре с последующим переходом на 2-3 инъекции простого инсулина, при необходимости инъекцию пролонгированного инсулина перед сном.
В 4-й, 5-й, и 6-й группах проводилось аналогичное лечение 107, 125 и 76 пациентов соответственно, при осложнении СД 2 типа ОКС без подъемов сегмента ST. Кроме гипогликемизирующей терапии все больные получали стандартное лечение ОКС.
Контролируемая терапия продолжалась в течение года. Регистрировались возникавшие осложнения и смертность на этапе стационарного лечения, через 3 и 12 месяцев. С каждым больным регулярно проводились беседы о необходимости тщательно выполнять все врачебные рекомендации по стандартной терапии артериальной гипертензии, дислипидемии, ХСН.
Оценка распространенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии ИМ и после выписки из стационара. В данный фрагмент работы включено 310 больных (109 мужчин и 201 женщина) в возрасте от 43 до 74 лет (средний возраст 65,2 ± 4,6 лет) с ИМ, поступивших в стационар непосредственно после появления его симптомов. В 154 случаях по результатам электрокардиографии констатировали ИМ с зубцом Q, в 156 - без зубца Q. При поступлении оценивали уровень гликемии, в дальнейшем изучали гликемический профиль и определяли гликозилированный гемоглобин А1С, диагностируя СД по общепринятым критериям.
Из исследования исключали больных не только с ранее диагностированным, но и с впервые выявленным СД (n=14), с гликемией от 3,3 до 7,7 ммоль/л (n=152). В зависимости от уровня гликемии во время пребывания в стационаре всех пациентов разделяли на четыре группы: 1-я - от 2,0 до 3,3 ммоль/л, 2-я - от 3,4 до 14,9 ммоль/л, 3-я - от 15,0 до 23,0 ммоль/л, 4-я - от 2,0 до 16,0 ммоль/л. Через 3 месяца после выписки из стационара проводили оральный глюкозотолерантный тест с 75 г чистой глюкозы с целью выявления нарушения толерантности к глюкозе или СД.
Оценка эффективности и безопасности фармакотерапии бета-адреноблокаторами, ингибиторами АПФ и их комбинациями у больных СД 2 типа, перенесших ИМ или НС. В данном фрагменте работы участвовало 453 больных (276 мужчин и 177 женщина) СД 2 типа в возрасте от 39 до 74 лет, получавших стационарное лечение по поводу ИМ с подъемами сегмента ST (n=208, средний возраст 63,8±6,5 года) или НС (n=245, средний возраст 64,5±5,7 года).
Кроме стандартной терапии ИМ больным случайным образом назначали бисопролол в дозе, титровавшейся до 5-10 мг/сутки (1-я группа, n=52), эналаприл – до 10-20 мг/сутки (2-я группа, n=52) или их комбинацию (3-я группа, n=52). Пациенты с НС кроме общепринятого лечения получали метопролол СR – до 100-200 мг/сутки (4-я группа, n=35), бисопролол – до 5-10 мг/сутки (5-я группа, n=35), карведилол – до 25-50 мг/сутки (6-я группа, n=35) или комбинацию бисопролола с периндоприлом (9-я группа, n=35).
Контролем служили пациенты, получавшие атенолол – до 50-100 мг/сутки после ИМ (10-я группа, n=52) или НС (11-я группа, n=35). Лечение выбранными препаратами начинали после стабилизации состояния – на 2-3-й неделе от начала ОКС, при необходимости заменяя, ими первоначально назначенный бета-адреноблокатор или ингибитор АПФ.
В процессе контролируемой терапии после ИМ регистрировали общую смертность, смертность от сердечно-сосудистых причин и СД, частоту госпитализаций по поводу ХСН и повторных ИМ. После эпизода НС отмечали смертность от сердечно-сосудистых причин, частоту повторных госпитализаций по поводу НС и случаев развития ИМ.
Все исследования, кроме биохимических маркеров некроза миокарда, проводились на 14-21 день ИМ и через 6 месяцев лечения. Клинико-инструментальное и лабораторное обследование больных, включало:
Биохимическое исследование крови (липидный спектр, уровень креатинина, глюкоза крови, фруктозамин, гликозилированный гемоглобин А1С, МВ-фракция креатинфосфокиназы, сердечные тропонины).
Запись стандартной ЭКГ в 12 отведениях проводилась на регистраторе "Shiller Cardiovit CH-6340" (Швейцария).
Эхокардиографическое исследование проводили по стандартной методике (Х.Фейгенбаум, 1999) на ультразвуковом аппарате «Combison 420» (Австрия). В М-режиме определяли следующие параметры левого желудочка (ЛЖ): конечный диастолический размер (мм), конечный систолический размер (мм), продольный размер (мм), толщину задней стенки (мм), толщину межжелудочковой перегородки (мм). Конечный диастолический и систолический объемы ЛЖ рассчитывали по методу Simpson (1991), после чего вычисляли фракцию выброса (ФВ) ЛЖ (%). Массу миокарда ЛЖ вычисляли по формуле R.Devereux и соавт. (1986). Рассчитывали индекс сферичности (ед) и относительную толщину стенки ЛЖ (%). Конечный диастолический объем, конечный систолический объем и массу миокарда ЛЖ индексировали к площади тела.
Диастолическая функция ЛЖ исследовалась путем регистрации доплеровского трансмитрального диастолического потока. Определяли максимальные скорости раннего (Vе, см/с) и позднего (Vа, см/с) наполнения ЛЖ, их соотношение (Vе/Vа, ед), время изоволюметрического расслабления ЛЖ (мс). Структуру диастолического наполнения ЛЖ классифицировали в соответствии с традиционными критериями (М.Н.Алехин, В.П.Седов, 1996). Псевдонормальный тип трансмитрального диастолического потока идентифицировали с помощью пробы Вальсальвы.
Исследование микроальбуминурии.
Исследование суточной протеинурии.
Исследование глазного дна с расширенным зрачком.
Тест с 6-минутной ходьбой у больных с НС первый нагрузочный тест проводился после стабилизации состояния больного, а у больных ИМ - на 21-28 день от его начала.
Исследование качества жизни.
Оценку клинического статуса.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета программы SPSS 12.0. С помощью теста Колмогорова-Смирнова определялась нормальность распределения показателей, что позволило использовать методы параметрической статистики. Полученные данные представлены как средние величины ± стандартное отклонение (М±SD). Сравнение средних групповых величин по количественным признакам проводилось с помощью t-критерия Стьюдента с поправкой Бонферрони, по качественным признакам – по тесту 2. Статистическую значимость определяли с помощью двухстороннего сравнения, достоверными считали показатели при р<0,025.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
У пациентов, перенесших ОКС без подъемов или с подъемами сегмента ST, независимо от характера гипогликемизирующего лечения наименьшее количество осложнений на стационарном этапе наблюдалось при уровне гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л, а наибольшее количество осложнений наблюдалось в группе, имевших гипергликемию >7,8 ммоль/л (табл. 1, 2).
Таблица 1.
Влияние уровня гликемии на количество осложнений в период стационарного лечения ОКС с подъемами сегмента ST
| Уровни гликемии | 1 | 2 | 3 | Р1-2 | Р3-2 |
| <4,4 ммоль/л (n=31) | 4,4-7,8 ммоль/л (n=103) | >7,8 ммоль/л (n=81) | |||
| Гликлазид Глибенкламид Инсулин | 5 12 14 | 44 34 25 | 29 38 13 | 0,105 0,727 0,123 | 0,971 0,100 0,594 |
| Количество осложнений, из них: на гликлазиде на глибенкламиде на инсулине | 34 14 12 8 | 31 11 14 6 | 68 21 31 16 | <0,001 0,001 0,020 0,011 | <0,001 0,014 0,001 0,008 |
Таблица 2.
Влияние уровня гликемии на количество осложнений в период стационарного лечения ОКС без подъемов сегмента ST
| Уровни гликемии | 1 | 2 | 3 | Р1-2 | Р3-2 |
| <4,4 ммоль/л (n=40) | 4,4-7,8 ммоль/л (n=184) | >7,8 ммоль/л (n=104) | |||
| Гликлазид Глибенкламид Инсулин | 7 18 15 | 61 61 42 | 39 46 19 | 0,413 0,176 0,077 | 0,347 0,090 0,887 |
| Количество осложнений, из них: на гликлазиде на глибенкламиде на инсулине | 18 6 8 4 | 18 6 9 3 | 36 11 18 7 | <0,001 0,006 0,003 0,015 | <0,001 0,017 0,001 0,038 |
Количество осложнений, летальных исходов, а также смертность через 3 месяца и через 1 год после выписки из стационара у больных СД 2 типа, перенесших ОКС с подъемами и без подъемов сегмента ST была высока, однако, не зависела от метода гипогликемизирующей терапии (табл. 3, 4).
Таблица 3.
Частота осложнений и прогноз ОКС без подъемов сегмента ST в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии
| Конечные исходы | Гликлазид (n=107) | Глибенкламид (n=125) | Инсулин (n=76) |
| Острая сердечная недостаточность 2-3 классов по Киллипу Кардиогенный шок Аритмия сердца: желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков фибрилляция предсердий Тромбоэмболия легочной артерии ОКС с подъемом сегмента ST Летальный исход: в остром периоде в стационаре Всего осложнений Смертность: за 3 месяца за год | 7 (6,5%) 0 (0%) 1 (0,9%) 6 (5,6%) 0 (0%) 5 (4,7%) 4 (3,7%) 4 (3,7%) 23 (21,5%) 6 (5,6%) 9 (8,4%) | 10 (8,0%) 0 (0%) 1 (0,8%) 7 (5,6%) 1 (0,8%) 8 (6,4%) 7 (5,6%) 8 (6,4%) 35 (28,0%) 11 (8,5%) 18 (14,4%) | 5 (6,6%) 0 (0%) 0 (0%) 4 (5,3%) 0 (0%) 3 (3,9%) 2 (2,6%) 2 (2,6%) 14 (18,4%) 4 (5,3%) 7 (9,2%) |
Таблица 4.
Частота осложнений и прогноз ОКС с подъемами сегмента ST в зависимости от характера гипогликемизирующей терапии
| Конечные исходы | Гликлазид (n=78) | Глибенкламид (n=84) | Инсулин (n=52) |
| Острая сердечная недостаточность 2-3 классов по Киллипу Кардиогенный шок Аритмия сердца: желудочковая тахикардия/ фибрилляция желудочков фибрилляция предсердий Тромбоэмболия легочной артерии ОКС с подъемом сегмента ST Летальный исход: в остром периоде в стационаре Всего осложнений Смертность: за 3 месяца за год | 8 (10,3%) 3 (3,8%) 2 (2,6%) 17 (21,8%) 2 (2,6%) 7 (9,0%) 6 (7,7%) 7 (9,0%) 46 (59%) 8 (10,3%) 13 (16,7%) | 10 (11,9%) 4 (4,8%) 2 (2,4%) 18 (21,4%) 3 (3,6%) 9 (10,7%) 9 (10,7%) 11 (13,1%) 57 (67,9%) 13 (15,5%) 21 (25,0%) | 5 (9,6%) 2 (3,8%) 1 (1,9%) 10 (19,2%) 1 (1,9%) 4 (7,7%) 3 (5,8%) 4 (7,7%) 30 (57,7%) 5 (9,6%) 8 (15,4%) |
Нарушения углеводного обмена оказались исключительно распространенным явлением у больных ОКС: они регистрировались у 2/3 обследованных. 4,5% пациентов с впервые выявленным в стационаре СД исключали из исследования. Через 3 месяца с помощью глюкозотолерантного теста у 47 (30,9%) выявлялось нарушение толерантности к глюкозе, а еще у 43 (32,1%) - СД 2 типа.
Таким образом, гипогликемия, равно как и гипергликемия ассоциируются с ростом суммарного количества осложнений в период стационарного лечения ОКС с подъемами сегмента ST. При гипергликемии у таких больных достоверно чаще развивается острая сердечная недостаточность, рецидивирует ОКС, регистрируются смертельные исходы в первый год после перенесенного ИМ.
Через 6 месяцев лечения наибольший прирост среднего значения ФВ ЛЖ относительно исходного уровня отмечался при комбинированной терапии эналаприлом с бисопрололом и составлял 12,9% (р<0,025). В процессе лечения бисопрололом отмечался прирост средней величины ФВ ЛЖ на 11,7% (р<0,025), при лечении эналаприлом на 9,2% (р>0,025), против 3,1% в контрольной группе (р>0,025).
У больных, получавших эналаприл или комбинированное лечение отмечались позитивные изменения диастолической функции ЛЖ: достоверно уменьшалось соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ на 19,6 и 14,8% (р<0,025) соответственно. У принимавших бисопролол или атенолол отмечались противоположные тенденции: соотношение скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ увеличивалось на 9,5 и 1,8% (р>0,025) соответственно (табл. 5).
Таблица 5.
Динамика показателей систолической и диастолической функции ЛЖ в результате лечения эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией (М±)
| Показатель | Группа обследованных | |||||||
| Эналаприл исходно | Эналаприл после лечения | Бисопролол исходно | Бисопролол после лечения | Эналаприл + бисопролол исходно | Эналаприл + бисопролол после лечения | Атенолол (контроль) исходно | Атенолол (контроль) после лечения | |
| N | 50 | 50 | 50 | 50 | 51 | 51 | 49 | 49 |
| ФВ ЛЖ, % | 45,8±2,7 | 50,0±2,9 | 45,3±2,7 | 51,1±2,8* | 48,8±2,8 | 55,1±3,0* | 45,8±2,7 | 47,2±2,8 |
| Vе/Vа, у.е. | 2,19±0,09 | 1,76±0,07* | 2,42±0,11 | 2,50±0,12 | 2,29±0,10 | 1,95±0,08* | 2,22±0,09 | 2,24±0,09 |
Примечание. ФВ ЛЖ – фракция выброса левого желудочка, Vе/Vа - соотношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения левого желудочка, - различия достоверны (р<0,025) в сравнении с исходным значением показателя.
В результате лечения эналаприлом, а также на фоне комбинированной терапии эналаприлом и бисопрололом отмечалась положительная динамика типов диастолической дисфункции ЛЖ по сравнению с исходными данными (р<0,025), за счет достоверного уменьшения количества пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции ЛЖ.
Таким образом, длительная терапия эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией повышает сократимость ЛЖ, способствует обратному развитию постинфарктного ремоделирования ЛЖ. Однако, только комбинированное лечение эналаприлом с бисопрололом улучшает одновременно систолическую и диастолическую функции ЛЖ.
Лечение эналаприлом, бисопрололом и комбинированное лечение в течение 6 месяцев не сопровождалось достоверными изменениями уровней показателей липидного и углеводного обмена, то есть, перечисленные виды лечения не оказывали негативного влияния на липидный и углеводный обмен у больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
Лечение эналаприлом или комбинацией эналаприла с бисопрололом приводило к снижению количества пациентов с микроальбуминурией (МАУ) на 22,2 и 11,8% (p<0,025) соответственно, скорость клубочковой фильтрации (СКФ) достоверно возрастала - на 30,8 и 25,3% (p<0,025) соответственно по сравнению с исходными данными. Уровень креатинина крови незначительно снижался - на 1,5 и 4,5% (p>0,025), а экскреция белка с мочой достоверно уменьшалась - на 14,1 и 14,2% (p<0,025) соответственно через 6 месяцев лечения.
В результате лечения бисопрололом количество больных с МАУ и СКФ практически не изменялось, протеинурия уменьшилась на 1,1% (p>0,025), уровень креатинина уменьшился на 0,3%; (p>0,025). В контрольной группе количество пациентов с МАУ практически не изменялось, увеличение экскреции белка с мочой на 1,3%, уменьшение СКФ на 3,2% и увеличение уровня креатинина крови на 3,3% оказались недостоверным (p>0,025).
Через шесть месяцев наблюдения группы больных, лечившихся эналаприлом, бисопрололом, а также их комбинацией достоверно не различались по частоте ретинопатии к концу наблюдения, то есть ни один из видов лечения не способствовал прогрессированию диабетической ретинопатии.
Таким образом, терапия эналаприлом, а также комбинацией эналаприла с бисопрололом оказывала нефропротективный эффект, уменьшая МАУ, протеинурию и увеличивая СКФ. Ни один из видов лечения не приводил к ухудшению на глазном дне.
Сравнение эффективности эналаприла, бисопролола, их комбинации, а также атенолола выявляло улучшение клинического состояния пациентов во всех группах по сравнению с исходными данными, что проявлялось достоверным уменьшением среднего балла по шкале оценки клинического состояния пациента на 41,1, 50,0, 53,8 и 36,3% (р<0,025) соответственно. Однако, достоверное улучшение этого показателя по сравнению с контрольной группой достигалось только при комбинированной терапии (р<0,025).
При лечении эналаприлом, бисопрололом, их комбинацией, также как при терапии атенололом, удавалось добиться повышения толерантности пациентов к физической нагрузке. По результатам 6-минутного теста достигалось увеличение дистанции ходьбы по сравнению с исходными показателями на 26 (на 8,3%; р>0,025) метров в результате лечения эналаприлом, на 179 (на 57,4%; р<0,025), бисопрололом, на 185 (на 59,9%; р<0,025) метров у больных, получавших комбинированное лечение и на 51 (на 15,0%; р>0,025) метр в контрольной группе. Следовательно, достоверное улучшение переносимости физической нагрузки по сравнению с контрольной группой происходило только при комбинированном лечении.
Таким образом, длительное применение комбинации эналаприла с бисопрололом в наибольшей степени улучшает клиническое и функциональное состояние больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
Два пациента контрольной группы, один больной, получавший бисопролол и один пациент, получавший эналаприл, умерли в результате повторного ИМ. Смерть в результате инсульта наступила у одного больного, получавшего эналаприл, у другого больного, получавшего комбинированное лечение. В результате тромбоэмболии легочной артерии наступил летальный исход у одного больного, получавшего бисопролол. Влияние лечения эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией на частоту сердечно-сосудистых осложнений и смертность больных СД 2 типа отражено в таблице 4.
Таблица 4.
Клинические исходы через 6 месяцев лечения
| Показатель | Эналаприл (n=50) | Бисопролол (n=50) | Эналаприл + бисопролол (n=51) | Атенолол (контроль) (n=49) |
| Общая смертность | 2 | 2 | 1 | 3 |
| Смертность от СД | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Госпитализация по поводу ХСН | 10 | 5* | 5* | 16 |
| Повторный ИМ | 4 | 3 | 2 | 6 |
| Количество побочных эффектов | 5 | 3 | 1* | 9 |
Примечание: - различия достоверны (р<0,025) в сравнении с контрольной группой.
Таким образом, лечение бисопрололом и комбинацией эналаприла с бисопрололом наиболее благоприятно влияло на прогноз пациентов, уменьшая количество госпитализаций, связанных с прогрессированием сердечной недостаточности.
Лечение эналаприлом, бисопрололом и их комбинацией сопровождалось достоверным улучшением показателя качества жизни пациентов на 32,1, 21,5 и 44,0% (р<0,025) соответственно по сравнению с исходными данными. В контрольной группе показатель качества жизни пациентов улучшался лишь на 3,2% (р>0,025). Только при комбинированном лечении отмечалось достоверное улучшение этого показателя по сравнению с контрольной группой (р<0,025).
Таким образом, лечение эналаприлом. бисопрололом и особенно комбинированная терапия оказывали позитивное влияние на качество жизни больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
В отличие от атенолола метопролола CR, бисопролол и карведилол улучшали систолическую функцию ЛЖ, уменьшая ИКСО и увеличивая ФВ ЛЖ. Карведилол, также улучшал эти параметры, одновременно оказывая благоприятное воздействие на диастолическую функцию ЛЖ (табл.5).
В отличие от атенолола, метопролол CR, каптоприл, периндоприл, бисопролол и карведилол, комбинация бисопролола с периндоприлом повышали ФВ ЛЖ на 12,5; 9,9; 10,2; 14,6; 16,2; 18,8% соответственно (p<0,05). Диастолическую функцию ЛЖ улучшали только карведилол и комбинация бисопролола с периндоприлом (табл. 6, 7).
Таблица 5.
Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения бета-адреноблокаторами (М±m)
| Показатель | Группа обследованных | ||||||||||
| Метопролол CR | Бисопролол | Карведилол | Атенолол | ||||||||
| n | 35 | 33 | 35 | 33 | 35 | 33 | 35 | 31 | |||
| ИКДО, мл/м2 | 98,7±6,5 | 91,3±5,8 | 95,2±6,5 | 88,7±5,6 | 100,3±6,7 | 90,9±5,7 | 95,8±6,4 | 96,3±6,5 | |||
| ИКСО, мл/м2 | 47,9±2,6 | 38,4±2,2* | 46,6±2,7 | 36,7±2,0* | 48,5±2,4 | 36,4±1,9* | 46,1±2,5 | 44,6±2,4 | |||
| ФВ, % | 51,5±1,3 | 57,9±1,6* | 51,1±1,4 | 58,6±1,6* | 51,6±1,2 | 60,0±1,5* | 51,9±1,4 | 53,7±1,6 | |||
| ОТС, % | 34,8±1,1 | 35,5±1,2 | 35,5±1,2 | 36,0±1,0 | 33,9±0,8 | 35,1±1,2 | 35,6±1,0 | 35,3±1,1 | |||
| ИС, ед | 0,68±0,02 | 0,66±0,02 | 0,67±0,02 | 0,65±0,02 | 0,68±0,02 | 0,64±0,02 | 0,67±0,02 | 0,67±0,02 | |||
| ИММ, г/м2 | 150,3±7,1 | 142,1±6,5 | 146,9±7,1 | 139,5±6,1 | 154,0±6,8 | 143,2±6,4 | 148,6±6,6 | 150,7±6,8 | |||
| Vе, см/с | 63,5±4,0 | 62,1±3,8 | 64,7±4,1 | 65,8±3,9 | 66,3±4,1 | 60,7±3,8 | 65,1±3,7 | 66,0±3,5 | |||
| Vа, см/с | 47,9±3,2 | 48,6±3,8 | 49,0±3,5 | 48,5±3,3 | 48,9±3,4 | 53,6±3,6 | 48,3±3,1 | 47,5±3,2 | |||
| Vе/Vа, ед | 1,33±0,09 | 1,28±0,09 | 1,32±0,10 | 1,36±0,11 | 1,36±0,12 | 1,13±0,08* | 1,35±0,1 | 1,39±0,09 | |||
| ВИР, мс | 86,5±3,8 | 89,4±4,2 | 88,4±3,9 | 87,2±3,7 | 90,3±4,4 | 94,7±4,3 | 88,7±4,1 | 86,5±3,9 | |||
Примечание. Здесь и далее: * - р<0,025 при сравнении с исходным значением показателя.
Таблица 6.
Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения бисопрололом и периндоприлом (М±m)
| Показатель | Бисопролол + периндоприл | |
| Исходно | Через 6 месяцев | |
| N | 35 | 34 |
| ИКДО, мл/м2 | 97,3±5,9 | 82,1±5,3* |
| ИКСО, мл/м2 | 47,0±2,6 | 31,7±1,8* |
| ФВ, % | 51,7±1,2 | 61,4±1,5* |
| ОТС, % | 34,8±0,9 | 35,9±1,2 |
| ИС, ед | 0,69±0,02 | 0,64±0,02* |
| ИММ, г/м2 | 150,2±7,0 | 138,7±5,8 |
| Vе, см/с | 64,1±3,3 | 59,6±3,1 |
| Vа, см/с | 49,5±2,8 | 53,7±3,4 |
| Vе/Vа, ед | 1,29±0,08 | 1,11±0,07* |
| ВИР, мс | 90,5±4,2 | 94,6±4,5 |
Таблица 7.
Динамика основных эхокардиографических параметров на фоне лечения ингибиторами АПФ (М±m)
| Показатель | Группа обследованных | |||
| Каптоприл | Периндоприл | |||
| Исходно | Через 12 месяцев | Исходно | Через 12 месяцев | |
| N | 35 | 32 | 35 | 33 |
| ИКДО, мл/м2 | 96,7±5,9 | 89,3±5,5 | 99,2±6,0 | 86,7±5,4* |
| ИКСО, мл/м2 | 47,6±2,0 | 39,5±2,3* | 49,1±2,5 | 38,4±2,2* |
| ФВ, % | 50,8±1,7 | 55,8±1,6* | 50,5±1,3 | 55,7±1,4* |
| ОТС, % | 35,0±1,2 | 35,7±1,1 | 34,9±0,8 | 35,7±1,2 |
| ИС, ед | 0,68±0,02 | 0,65±0,02 | 0,68±0,02 | 0,65±0,02 |
| ИММ, г/м2 | 149,6±7,0 | 141,7±6,2 | 153,8±7,2 | 144,9±6,0 |
| Vе, см/с | 64,9±3,6 | 58,8±3,3 | 66,4±3,8 | 59,7±3,5 |
| Vа, см/с | 47,5±3,0 | 52,6±3,5 | 48,9±3,3 | 54,2±3,1 |
| Vе/Vа, ед | 1,37±0,11 | 1,12±0,08* | 1,36±0,11 | 1,10±0,08* |
| ВИР, мс | 87,8±4,5 | 91,6±4,2 | 85,7±3,5 | 92,6±3,8 |
Частота госпитализаций по поводу прогрессирования ХСН, повторного ИМ и смертность от сердечно-сосудистых причин, была одинакова на фоне лечения бета-адреноблокаторами, равно как на фоне лечения ингибиторами АПФ. Лишь комбинированная терапия бисопрололом и периндоприлом снижала частоту госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН (табл. 8).
Таблица 8.
Частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне лечения бисопрололом и периндоприлом в сравнении с атенололом
| Показатель | Группа обследованных | |
| Бисопролол + периндоприл | Атенолол | |
| n | 35 | 35 |
| Госпитализация по поводу СН | 5 (14,3%) * | 13 (37,1%) |
| Инфаркт миокарда | 2 (5,7%) | 6 (17,1%) |
| Смерть от сердечно-сосудистых причин | 1 (2,9%) | 4 (11,4%) |
Выводы
- Уровень гликемии от 4,4 до 7,8 ммоль/л у больных с ОКС на фоне СД ассоциируется с минимальным количеством осложнений на стационарном этапе лечения и лучшим отдаленным прогнозом.
- Интенсивный гликемический контроль гликлазидом, микронизированным глибенкламидом или инсулином сопоставимо влияют на частоту осложнений и прогноз ОКС у больных СД 2 типа.
- Нарушения углеводного обмена у больных без СД в анамнезе через 3 месяца после перенесенного ИМ выявляются в 2/3 случаев.
- Комбинация эналаприла с бисопрололом значительно улучшает систолическую и диастолическую функции ЛЖ, клинический статус, качество жизни, не нарушает углеводный и липидный обмен, снижает частоту госпитализаций по поводу ХСН больных СД 2 типа, перенесших ИМ.
- Метопролол CR, бисопролол и карведилол, в отличие от атенолола, значительно улучшают систолическую функцию, а карведилол - и диастолическую функцию ЛЖ больных, перенесших НС на фоне СД 2 типа. У такого контингента пациентов каптоприл, периндоприл и комбинация бисопролола с периндоприлом улучшают систолическую и диастолическую функцию ЛЖ. Комбинация бисопролола с периндоприлом повышает переносимость физической нагрузки и снижает риск повторной госпитализации по поводу НС по сравнению с монотерапией атенололом. Все исследовавшиеся бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ и комбинация бисопролола с периндоприлом не оказывают существенного влияния на показатели липидного и углеводного обмена при длительном лечении больных СД 2 типа, перенесших эпизод НС.
- Оптимальной тактикой медикаментозной терапии больных СД 2 типа, осложнившегося ОКС, являются тщательный гликемический контроль и применение комбинации кардиопротективных средств - липофильного бета-адреноблокатора с ингибитором АПФ.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- С целью улучшения внутригоспитального и отдаленного прогноза ОКС, развившегося на фоне СД 2 типа, целесообразно поддерживать уровень гликемии в диапазоне от 4.4 до 7,8 ммоль/л, применяя гликлазид, микронизированный глибенкламид или инсулин.
- Для выявления часто развивающихся нарушений углеводного обмена, больным без СД в анамнезе, перенесшим ИМ, следует проводить пероральный глюкозотолерантный тест после выписки из стационара.
- Значительное улучшение систолической и диастолической функций ЛЖ, повышение толерантности к физической нагрузке, уменьшение госпитализаций по поводу ХСН и НС может достигаться при длительном лечении больных СД 2 типа комбинациями бисопролола с эналаприлом или периндоприлом.
- Метопролол СR, бисопролол, карведилол, атенолол, каптоприл, эналаприл, периндоприл, комбинация бисопролола с эналаприлом или периндоприлом могут длительно применяться у пациентов с ИБС на фоне СД 2 типа без риска существенного ухудшения липидного и углеводного обмена.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Иванова Л.А., Канорский С.Г., Зингилевский К.Б., Ростовцева О.Н., Сай А.Н. Острый коронарный синдром у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы докладов 4-го Всероссийского конгресса эндокринологов.- Санкт-Петербург, 2001. – С. 80.
- Иванова Л.А., Ростовцева О.Н., Тураева В.Э., Кикова М.Н., Сай А.Н. Влияние гипогликемии, гипергликемии и гипоальбуминемии на течение и прогноз инфаркта миокарда // Кубанский научный медицинский вестник.- 2000. - Спецвыпуск. - С. 69.
- Иванова Л.А., Канорский С.Г., Зингилевский К.Б., Ростовцева О.Н., Сай А.Н. Влияние гипогликемии, гипергликемии и гипоальбуминемии на течение и прогноз инфаркта миокарда // Кубанский научный медицинский вестник.- 2002. - №1. - С. 56-58.
- Иванова Л.А., Канорский С.Г., Зингилевский К.Б., Ростовцева О.Н., Сай А.Н. Влияние контроля гликемии на частоту осложнений и летальность при инфаркте миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа // Тезисы второго Российского диабетологического конгресса. - Москва, 2002. – С. 138-139.
- Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиян Халил Систолическая функция левого желудочка у больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией // Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - Москва, 2003. - С. 132-133.
6. Ростовцева О.Н., Иванова Л.А., Канорский С.Г., Черновалова Е.Г., Вартанова И.С., Капрун И.Б., Басит С.Х. Особенности течения инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы IV международной научно-практической конференции «Здоровье и Образование в XXI Веке». - 2003. - С. 539.
7. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиян Халил.
Бета-адреноблокаторы и ингибиторы АПФ в лечении острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа // Материалы VI Конгресса "Паллиативная медицина и реабилитация в здравоохранении". – 2004. - №2. - С. 37.
8. Ростовцева О.Н., Иванова Л.А., Канорский С.Г. Лечение инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2 типа бисопрололом, эналаприлом и их комбинацией: кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. – Москва, 2004. – С. 306-307.
9. Ростовцева О.Н., Иванова Л.А., Басит Суфиан Халил, Канорский С.Г. Острые коронарные синдромы у больных сахарным диабетом 2 типа: кардиогемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Материалы 3-й Всероссийской университетской научно-практической конференции молодых ученых и студентов по медицине. - Тула, 2004. - С. 204-205.
10. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиан Халил, Галенко-Ярошевский П.А. Лечение острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента – кардиогемодинамические эффекты и влияние на прогноз // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2004. - № 9. - С. 341-344.
11. Иванова Л.А., Канорский С.Г., Ростовцева О.Н., Басит Суфиан Халил. Кардиогемодинамические эффекты бета-адреноблокаторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся острыми коронарными синдромами // Приложение к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика». – 2004. - т.3. - № 4. - С. 190.
12. Басит Суфиан Халил, Иванова Л.А., Канорский С.Г. Лечение нестабильной стенокардии у больных сахарным диабетом 2 типа бета-адрено-блокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: кардиогемоди-намические эффекты и влияние на прогноз // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. – Москва, 2004. – С. 232-233.
13. Иванова Л.А. Эффект влияния лечения различными сахароснижающими препаратами на летальность и смертность у больных с острым коронарным синдромом и сахарным диабетом 2 типа // Материалы III Всероссийского диабетологического конгресса. – Москва, 2004. – С. 174-175.
14. L.A.Ivanova The influence of different blood levels of glucose on complications, fatal outcome and relapse after acute myocardial infarction in patients with and without diabetes // Diabetes and Metabolism 18th International Diabetes Federation Congress. Poster Displays Paris, France, 2003. 29, 4S 327-328.
15. L.A.Ivanova Effect of influence of treatment by various antidiabetic agents on lethality and mortality in patients with acute coronary syndrome and Type 2 diabetes mellitus // The European Association for the Study of Diabetes, Abstract, Munich, Germany, 5-9 September 2004, P.433.
16. Иванова Л.А. Оптимизация фармакотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа с инфарктом миокарда или с нестабильной стенокардией в анамнезе // Журнал «Сахарный диабет» № 4, 2006. - Материалы V Всероссийского диабетологического конгресса. – Москва, 2006. – С. 9-12.
17. Иванова Л.А. Оптимизация фармакотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших инфаркт миокарда или с нестабильную стенокардию // Журнал Тезисы V Всероссийского конгресса эндокринологов. – Москва, 2006, с. 124.
18. Иванова Л.А. Сахарный диабет – сердечно-сосудистое заболевание? Тезисы V Всероссийского конгресса эндокринологов. – Москва, 2006, с.673.
19. Иванова Л.А. Влияние уровня гликемии на течение и прогноз острых коронарных синдромов у больных сахарным диабетом 2 типа // Сибирский медицинский журнал. – Иркутск, 2007. - № 1. – С. 35-38.
20. Иванова Л.А. Результаты влияния гипогликемизирующей терапии на летальность и смертность больных сахарным диабетом, осложнившимся острыми коронарными синдромами. Сибирский медицинский журнал.– Иркутск, 2007. - № 2. – С. 20-23.
21. Иванова Л.А. Особенности нарушений углеводного обмена у больных в острой стадии инфаркта миокарда и после выписки из стационара. – Казанский медицинский журнал. - № 6, том 88, 2007. – с. 539-540.
22. Иванова Л.А. Гипогликемизирующая терапия, летальность и смертность больных сахарным диабетом 2 типа, осложнившимся острыми коронарными синдромами. – Пермский медицинский журнал. - № 6, 2007. – с.52-59.
23. Иванова Л.А. Гликемический контроль при острых коронарных синдромах у больных сахарным диабетом 2 типа: достижение цели важнее применявшегося средства. - Журнал «Сахарный диабет» № 1, 2008. – с. 11 - 14.
24. Иванова Л.А. Сравнение кардиогемодинамических, биохимических и прогностических эффектов карведилола и атенолола у больных сахарным диабетом 2 типа, перенесших эпизод нестабильной стенокардии. – Журнал «Сахарный диабет» № 2, 2008. – с. 40-43.
