Клинико - морфологические особенности хронической тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе
На правах рукописи
Ростовцева Оксана Олеговна
КЛИНИКО - МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОНИЧЕСКОЙ ТАЗОВОЙ БОЛИ ПРИ НАРУЖНОМ ГЕНИТАЛЬНОМ ЭНДОМЕТРИОЗЕ
14.01.01 - Акушерство и гинекология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Тульский Государственный Университет» Медицинский институт
Научные руководители:
Доктор медицинских наук, доцент Волков Валерий Георгиевич
Доктор медицинских наук, доцент Паклина Оксана Владимировна
Официальные оппоненты:
Доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович
Доктор медицинских наук, профессор Леваков Сергей Александрович
Ведущая организация:
ГУЗ Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава Московской области (МОНИИАГ)
Защита состоится « »____________2011 года в _____часов на заседании диссертационного Совета Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатсткая, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д.10а).
Автореферат разослан «_____»___________2011 года
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор М.М. Умаханова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦИИ
Актуальность проблемы. Одним из доминирующих клинических симптомов наружного генитального эндометриоза (НГЭ) является хроническая тазовая боль (Адамян Л.В., Кулаков В.И., 1998, 2006; Fauconnier А. et al., 2007; Koninckx Р., 2008). Частота встречаемости тазовой боли, связанной с эндометриозом, составляет от 26 до 80% (Баскаков В.П., 2002; Кудрина Е.А., 2007). Распространенность резидуального и рецидивирующего болевого синдрома после комбинированного лечения НГЭ составляет 18-80% (Стрижаков А.Н., 2006; Vercellini Р. et al., 2009). Трудности терапии тазовой боли при НГЭ связаны с полиморфизмом болевых механизмов, а также запоздалой диагностикой и лечением эндометриоза.
Согласно современным представлениям, хроническая боль любой этиологии представляет собой результат динамического взаимодействия биологических, психологических и социокультурных факторов (Gatchel R.J., Epker J.,1999). С этой точки зрения заслуживает внимания рассмотрение комплекса факторов, способствующего возникновению и хронизации тазовой боли при НГЭ, и обусловливающего соответствующие лечебные направления.
Патогенетические механизмы, лежащие в основе развития тазовой боли при НГЭ на сегодняшний день недостаточно понятны. Возникновение боли связывают с феноменом микроменструаций, проалгогенным воздействием медиаторов воспаления, рубцово-спаечным процессом в малом тазу и поражением нервных волокон (Ищенко А.Н., Кудрина Е.А., 2003; Howard F., 2009). Однако неэффективность реконструктивных и денервирующих операций, а так же терапии, направленной на снижение продукции алгогенных веществ, позволяют предполагать, что определенные механизмы генерации и персистенции болевого синдрома при НГЭ лежат вне спектра данных лечебных воздействий. В результате немногочисленных исследований по изучению морфогенеза боли при НГЭ, было установлено, что эктопический эндометрий имеет собственный сенсорный потенциал (Berkley К., 2005; Tokushige N. et. al., 2006). Учеными было высказано предположение, что патологическая иннервация эктопических очагов эндометрия является причиной генерации тазовой боли (Lundenberg Т., 2008). Однако остается нерешенным вопрос о связи иннервации эктопического эндометрия с клиническими проявлениями болевого синдрома. Перспективным подходом к изучению боли является анализ ее молекулярных основ. В настоящее время активно исследуются функции полимодальных ваниллоидных рецепторов 1 типа (TRPV1), ответственных за мониторинг ноцицептивной информации. На сегодняшний день получены первые результаты, свидетельствующие о возможной роли TRPV1 в развитии хронических тазовых болей при НГЭ и дисменореи при аденомиозе (Poly-Neto О., Filho А. et al., 2009; Jichan N. et al., 2010). Оценка экспрессии TRPV1 в эктопическом эндометрии позволит определить перспективы применения агонистов/антагонистов TRPV1, как принципиально нового класса анальгетиков для лечения тазовой боли у пациенток с эндометриозом. На основании вышеизложенного, сформулирована цель исследования. Цель исследования: оптимизация терапии хронической тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе путем изучения клинических особенностей и морфологических предпосылок развития болевого синдрома.
В соответствии с намеченной целью в исследовании поставлены и решены следующие задачи: 1. Провести сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей больных НГЭ, сопровождающимся болевым синдромом и пациенток с безболевым течением заболевания и установить факторы, способствующие развитию и хронизации тазовой боли. 2. Изучить клинические характеристики тазовой боли при НГЭ, соответствующие различным патогенетическим болевым механизмам. 3. Исследовать влияние патологической болевой афферентации на функционирование ноцицептивной системы и течение НГЭ. 4. Исследовать иннервацию (количество и плотность PGP 9.5-позитивных нервных волокон), рецепторный фенотип нервных окончаний (экспрессию TRPV1) в эктопическом и эутопическом эндометрии и установить связь данных морфологических особенностей с наличием и интенсивностью тазовой боли. 5. Изучить ультраструктурные особенности нервных волокон в зоне нейроэндометриоидного конфликта. 6. На основании полученных результатов дать научное обоснование терапии хронической тазовой боли при НГЭ. Научная новизна. Впервые изучен комплекс факторов, способствующих развитию тазовой боли при НГЭ; проведен анализ компонентов болевого синдрома и дана оценка их распространенности; изучены клинические проявления расстройств функционирования ноцицептивной системы и особенности течения НГЭ на фоне хронической болевой афферентации; установлены особенности иннервации, экспрессии TRPV1 в эктопическом и эутопическом эндометрии; исследован механизм деструктивного влияния эктопического эндометрия на морфофункциональное состояние нервных волокон. Результаты, полученные при изучении молекулярных основ боли, дают импульс к разработке инновационных технологий лечения болевого синдрома при НГЭ с использованием принципиально новых препаратов, являющихся агонистами/антагонистами TRPV1. Практическая значимость работы. Хроническая тазовая боль приводит к прогрессированию эндометриоза, что диктует необходимость активной хирургической тактики в диагностике и лечении данного заболевания. Наличие нейропатического компонента тазового болевого синдрома при НГЭ позволяет включить в схему лечения новый класс препаратов. Для устранения системных расстройств в ЦНС, обусловленных хронической болевой афферентацией, показано применение селективных групп препаратов. Установлено, что в хронизации тазовой боли принимают участие психосоциальные факторы, которые в свою очередь, требуют соответствующих методов коррекции. Разработан алгоритм лечения хронической тазовой боли у пациенток с НГЭ. Основные положения, выносимые на защиту:
1. Развитие и хронизация тазовой боли у пациенток с НГЭ происходит под влиянием комплекса биопсихосоциальных факторов.
2. Болевой синдром при НГЭ развивается по двум патогенетическим механизмам: воспалительному и нейропатическому, каждому из которых соответствуют характерные клинические симптомы. 3. Присутствие эктопического эндометрия обусловливает патологическую болевую афферентацию, что способствует многоуровневым расстройствам в системе ноцицепции и прогрессированию НГЭ. 4. Иннервация эу- и эктопического эндометрия, увеличение экспрессии TRPV1, деструкция нервных волокон в результате нейрогенного воспаления, являются патогенетической основой развития тазовой боли при НГЭ. Личный вклад. Автор участвовала в выборе методов обследования больных, самостоятельно выполняла сбор и анализ информации, расчеты и статистический анализ полученных данных, а также осуществляла лечебный процесс ряда пациенток в данном исследовании. Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в практику гинекологических отделений ФГУЗ ФМБА КБ №119 г. Москвы, МУЗ ГКБ №7 г. Тулы, учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии Медицинского института ГОУ ВПО «Тульский Государственный Университет». Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены: на XI Всероссийском научном форуме «Мать и Дитя» (Москва, 29 сентября- 2 октября 2009); 45 научно-практической конференции профессорско-преподавательского состава ТулГУ (Тула, 2009); на XXIII Международном Конгрессе «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 7-10 июня 2010); на I научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 3-4 июня 2010); научно-практической конференции ФМБА России «Научные достижения в практическую работу» (Москва, 8 октября 2010). Работа апробирована на совместном заседании кафедры акушерства и гинекологии и медико-биологических дисциплин Медицинского института ГОУ ВПО «Тульский Государственный Университет» (декабрь, 2010). Публикации. По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 3 в периодических изданиях, включенных в перечень ВАК Минобрнауки РФ. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, двух глав результатов собственного исследования, обсуждения результатов исследования, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами, 25 рисунками и 1 схемой. В библиографический указатель включено 219 наименований, из них 104 работы принадлежит отечественным авторам, 115 зарубежным.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. В настоящее исследование было включено 108 пациенток с НГЭ, поступивших для планового оперативного лечения в гинекологическое отделение ФГУЗ ФМБА России КБ №119 (главный врач д.м.н., профессор В.К. Агапов) в период с 2008 по 2010 гг. Критериями включения больных в клиническое исследование явились: установленный клинически и подтвержденный морфологически НГЭ, репродуктивный возраст и сохраненная менструальная функция, отсутствие варикозного расширения вен малого таза, опухолей матки размерами свыше 2 см, острых воспалительных заболеваний органов малого таза и другой ургентной гинекологической патологии; отсутствие нейродегенеративных и психических заболеваний, Herpes Zoster; исключение приема гормональных препаратов в течение предшествующих 6 месяцев, длительности симптомов тазовой боли не менее 6 месяцев. В ходе клинического исследования больные были разделены на 2 группы в зависимости от наличия или отсутствия хронического тазового болевого синдрома: I группа была представлена 73 пациентками с симптомами хронической тазовой боли, во II группу вошли 35 женщин с безболевым течением заболевания. Под понятием тазовой боли подразумеваются наиболее часто встречающиеся симптомы: дисменорея, диспареуния и нециклическая тазовая боль. Обследование включало анализ амбулаторных карт и историй болезни, изучение социального статуса и клинико-анамнестических показателей, данных гинекологического осмотра. УЗИ малого таза, гистероскопия и лапароскопия выполнялись по стандартной методике. Стадирование заболевания и оценка степени спаечного процесса проводились в соответствии с классификацией Американского общества по репродуктивной медицине (R-AFS) (1996). Оценивалась распространенность различных вариантов НГЭ: поверхностных перитонеальных гетеротопий (ПЭ), эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ), инфильтративных форм (ИЭ) (очаги, с инфильтрацией в подлежащую брюшину 5 мм и более). Отдельное внимание уделялось болевому анамнезу пациенток I группы: характеру боли, ее длительности, причинно-структурному анализу манифестации, дополнительным обследованиям и назначениям в этой связи, особенностям психо-эмоционального статуса, наличию вегетативных симптомов и особенностям болевого поведения, эффективности нестероидных противовоспалительных препаратов. Интенсивность болевого синдрома определялась в соответствии с 10-балльной визуально-аналоговой шкалой (ВАШ) (Price D., 1983). Характеристики и симптомы нейропатической боли систематизированы и оценены с помощью шкалы Pain Detect (Freynhagen R., Baron R., 2006). Сенсорный и аффективный болевые компоненты оценивались с помощью МакГилловской многомерной системы оценки боли (Melzack R., 1975).
Морфологическое исследование проводили в патологоанатомическом отделении ФГУЗ ФМБА России КБ №119 (зав. отд. д.м.н. О.В Паклина). Иммуногистохимическое исследование (ИГХИ) проводили с образцами эктопического (полученного при удалении типичных «синих» гетеротопий) и эутопического эндометрия, полученных от 40 пациенток из I группы и 20 больных из II-й группы (всего 60). Для идентификации нервных волокон использовали паннейрональный маркер PGP 9.5 (1:2000, Novocastra), для оценки экспрессии TRPV1 применяли поликлональные кроличьи антитела TRPV1 (1:3000, Abcam). Критериями включения в ИГХИ были: пролиферативная фаза менструального цикла, отсутствие патологии эндометрия, опухолей матки и яичников, хронических воспалительных заболеваний органов малого таза. Пациентки были разделены на 3 подгруппы. Группирующий признак - наличие и интенсивность болевого синдрома, согласно ВАШ. Подгруппу А (n=20) составили пациентки с безболевой формой НГЭ (0-3 баллов по ВАШ), подгруппу В- 27 больных с болевым синдромом умеренной интенсивности (4-6 баллов по ВАШ), подгруппу С- 13 пациенток с тяжелым болевым синдромом (7-10 баллов по ВАШ). В качестве контроля были исследованы 5 образцов эндометрия от 5 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст составил 32 (1,2) года), без НГЭ и патологии эндо- и миометрия, оперированных в I фазу менструального цикла в плановом порядке по поводу бесплодия. Электронно-микроскопическое исследование проводили на базе патологоанатомического отделения с лабораторией ультраструктурных и морфологических исследований ГУ Института Хирургии им. А.В. Вишневского (заведующая отделением д.б.н. И.А. Чекмарева). Для ультраструктурного анализа были отобраны образцы эктопического эндометрия, полученные от 6 пациенток с инфильтративным эндометриозом, сопровождавшимся хронической тазовой болью.
Статистическая обработка материала проводилась с использованием пакета прикладных программ Microsoft Excel 2003 (Microsoft Corp., США) и Stаstistica 6.0 for Windows (Stat Soft Inc., США) с соблюдением рекомендаций для медицинских и биологических исследований (Реброва О.Ю., 2003). Средние значения количественных признаков представлены в формате М(s); качественные и количественные признаки с отсутствием нормального распределения представлены в формате Ме (медиана) (UQ -верхний и LQ - нижний квартили). Сравнение групп по бинарному признаку производилось с использованием отношения шансов и 95% доверительного интервала - ОШ (95% ДИ).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Группы обследованных были сопоставимы по возрасту: средний возраст составил 32 (26;42) года и 31 (27;41) год в I и II группах соответственно. Среди показаний к госпитализации для оперативного лечения пациенток I и II групп превалировали ЭКЯ (41% и 35% соответственно) и бесплодие 20% и 35%. Хронические тазовые боли, при отсутствии органической патологии органов малого таза, явились показанием к госпитализации для лечебно-диагностической лапароскопии в 4% наблюдений.
Анализ факторов, влияющих на развитие болевого синдрома.
Наиболее распространенными сопутствующими экстрагенитальными заболеваниями среди пациенток I и II групп были: хронический тонзиллит 33% и 34%; хронические воспалительные заболевания мочевыводящих путей 32% и 28%; вегетососудистая дистония 33% и 28% соответственно. Частота встречаемости заболеваний желудочно-кишечного тракта была выше среди пациенток I группы - 34%, в сравнении со II группой - 9% (ОШ 5.5 (1.55-19.95); р=0,009), что может быть обусловлено побочными действиями нестероидных противовоспалительных средств, употребляемых пациентками I группы с целью купирования болевого синдрома в 65% наблюдений систематически и в 35% - эпизодически. Обращает на себя внимание тенденция к большей распространенности интерстициального цистита среди пациенток с тазовой болью 14% против 3% больных из II группы, хотя различие статистически незначимо (р=0,05). Коморбидность НГЭ и интерстициального цистита среди пациенток с НГЭ и симптомами тазовой боли, наблюдается многими исследователями, трактующими данную тенденцию общностью патогенетических болевых механизмов (Chung M., 2005; Howard F., 2009).
При сравнительном анализе особенностей менструального цикла, репродуктивного анамнеза, возраста менархе и распространенности заболеваний органов репродуктивной системы в группах обследованных женщин статистически значимых различий выявлено не было. Воспалительные заболевания органов малого таза имелись у 28 (38%) и 12 (34%) больных в I и II группах соответственно. Частота встречаемости бесплодия составила 29% среди пациенток I группы и 46% во II-й (ОШ 0.48 (0.21-1.11)). В 12 (16%) наблюдениях в I и в 4 (11%) во II группах НГЭ сочетался с аденомиозом. Частота перенесенных оперативных вмешательств на органах малого таза (10% и 17% соответственно), и методы контрацепции, в том числе распространенность использования оральных контрацептивов в циклическом режиме (18% и 20%), не различались в группах обследованных больных. При анализе данных, полученных во время операции, установлено, что распространенность стадий НГЭ в соответствии с классификацией R-AFS (1996) в I и II группах была одинакова: I - II стадии 44% и 49% (ОШ 0.83 (0.37-1.85)); III - IV стадии 56% и 51% (ОШ 1.21 (0.54-2.72)). Частота распространенности спаечного процесса в малом тазу была выше в I группе: 56% против 23% во II-й (ОШ 4.13 (1.73-10.74); р=0,002), что не противоречит точке зрения отечественных и зарубежных ученых о ноциогенной роли спаечного процесса при НГЭ (Абдуллаева У.А., Ищенко А.И., 2004; Hao M. Zhao W., 2009). В группе больных с жалобами на тазовую боль частота встречаемости ИЭ была достоверно выше и составила 55%, в сравнении с группой женщин с безболевой формой эндометриоза - 31% (ОШ 2.58 (1.13-6.18); р=0,03)). При сравнительном анализе распространенности ПЭ в I и II группах обследованных больных: 46 (63%) и 25 (71%), ЭКЯ: 35 (48%) и 16 (46%) соответственно, статистически значимых различий констатировано не было. Наши данные согласуются с результатами большинства исследователей в том, что ИЭ значительно чаще сопровождается симптомами тазовой боли по сравнению с иными формами заболевания (Ищенко А.И., 2003; Anaf V., 2000; Vercellini P. et al., 2007). Однако ввиду существования безболевого варианта течения НГЭ у пациенток с идентичными формами болезни, трактовать возникновение тазовой боли лишь с позиций ее биологических предпосылок нельзя. Согласно современной концепции - развитие и хронизация боли, это результат взаимодействия целого ряда факторов: биологических, генетических и психосоциальных (Крыжановский Г.Н. 1996, 2004; Gatchel R.J.,1999). В нашей работе установлены различия в некоторых аспектах социального статуса пациенток с болевым и безболевым течением НГЭ. Так, среди больных I группы отмечается большая распространенность пациенток с высшим образованием: 90% в сравнении с женщинами II группы 71% (ОШ 3.65 (1.29-10.99) р=0,0001) и работой, связанной с напряженным интеллектуальным трудом: 57% против 34% (ОШ 2.54 (1.12-6.00); р=0,02). В соответствии с биопсихосоциальной моделью боли, дебют болевой симптоматики на фоне стрессовых событий считается одним из сильнодействующих факторов ее хронизации (Данилов А.Б., Голубев В.Л., 2009). Среди обследованных нами пациенток, манифестация болевого синдрома, связанная со стрессовой ситуацией, наблюдалась более чем в половине наблюдений (56%). Известно, что роль психосоциальных факторов возрастает при формировании так называемых особенностей болевого поведения, которые наблюдались среди всех пациенток с хронической тазовой болью. Так, 45 (62%) пациенток были вынуждены ограничивать повседневную физическую нагрузку, 23 (32%) избегали половых контактов, а 13 (18%) женщин считали себя полностью нетрудоспособными на пике интенсивности болевых переживаний. Более половины пациенток (65%) систематически принимали анальгетики, 27% больных употребляли снотворные препараты в связи с нарушением сна. Персистирующие психоэмоциональные и вегетативные реакции способны усугублять картину болевого синдрома (Вейн А.М., 2001). Среди пациенток с эндометриоз-ассоциированной тазовой болью симптом тревожности наблюдался в 60 (82%) случаях; эмоциональная лабильность констатирована в 58 (79%), астения в 48 (66%) случаях. Нарушение внимания и памяти наблюдались у 42 (58%) женщин; расстройства сна отмечали 20 (28%) пациенток; различная вегетативная симптоматика имелась у 62 (85%) больных.
Клиническая характеристика тазовой боли.
Наиболее частым симптомом тазовой боли была дисменорея, подобные жалобы предъявляли 54 (74%) больных; диспареуния отмечалась у 30 (41%), нециклические тазовые боли наблюдались у 32 (44%) обследованных. Данные симптомы встречались в различных сочетаниях. Симптом дисменореи одинаково часто наблюдался при всех формах НГЭ: ЭКЯ 69%, ПЭ 76%, ИЭ 75%. Установлено, что жалобы на диспареунию преобладали среди пациенток с ИЭ (65%) и ЭКЯ (49%), а наиболее редко данный симптом встречался при ПЭ (28%) (р=0,01). Нециклическая тазовая боль встречалась с одинаковой частотой при ПЭ (54%) и ЭКЯ (49%), и была наиболее редкой жалобой среди пациенток с ИЭ: 25% (р=0,01).
При анализе интенсивности боли, измеренной с помощью ВАШ, болевой синдром средней степени тяжести констатирован у 42 (58%), тяжелый болевой синдром имелся у 31 (42%) пациенток. Интенсивность болевых ощущений не была ассоциирована со стадией НГЭ по классификации AFS (r=0,32), что согласуется с результатами большинства исследователей (Стрижаков А.Н., 1996; Адамян Л.В., 1998; Яроцкая Л.В., 2004). Для описания боли пациентки использовали различные характеристики. Отмечены жалобы, характерные для воспалительной боли: ноющая и тянущая боль наблюдалась у 73 (100%) больных, тупая, распирающая, без четких границ локализации имелась у 63 (86%) пациенток. Подобные симптомы обусловлены активацией висцеральных афферентов (Cervero F., 1999; Решетняк В.К. и соавт., 2003). Наряду с ноцицептивной болью, жалобы, характерные для нейропатической боли (Boureau F. еt al., 1990; Данилов А.Б., 2004) встречались у 58% больных. Стреляющие боли отмечены у 42 (58%), грызущие у 32 (44%), ломящие у 21 (29%) и жгучие у 9 (12%) больных. По характеру течения, боли постоянного характера отмечались у 33 (44%) пациенток; приступообразный характер боли отмечен у 40 (55%) обследованных женщин. Спонтанные боли встречались с частотой 37%. Среди путей иррадиации преобладали: прямая кишка -58%, поясничная область - 48%, промежность и наружные половые органы 29%; наиболее редко больные указывали на иррадиацию в нижние конечности - 18%. В 16 (22%) случаях пациентки отмечали повышенную чувствительность кожи передней брюшной стенки и промежности к прикосновению одежды. Патогномоничным симптомом нейропатической боли является аллодиния. Феномен аллодинии характеризуется развитием болевых ощущений при воздействии неболевых раздражителей. Одним из механизмов развития аллодинии является активация нейронов с широким динамическим диапазоном в условиях центральной сенситизации (Woolf С. еt al. 1999; Кукушкин М.Л., 2007). Данный симптом диагностирован нами при влагалищном исследовании у 28 (38%) больных, в виде появления резкой боли в прямокишечно-маточном углублении и при пальпации крестцово-маточных связок. Для систематизации симптомов нейропатической боли и анализа их интенсивности, была использована шкала оценки нейропатической боли Pain Detect, по данным которой положительный результат, свидетельствующий о наличии симптомокомплекса нейропатической боли, получен у 18 (25%) пациенток. Одним из дифференциально-диагностических признаков нейропатической боли является ее резистентность к нестероидным противовоспалительным средствам (НПВС). Среди обследованных нами пациенток, у 21 (29%) больной отмечен недостаточный эффект НПВС, еще у 21 (29%) пациентки имелось полное отсутствие анальгетического эффекта от приема данной группы препаратов.
Анализ системного влияния патологической болевой афферентации.
Из 73 пациенток I группы активно предъявляли жалобы на боль лишь 27 (37%) больных. Подобная тенденция отмечается как отечественными, так и зарубежными клиницистами. По мнению I. Fraser (2010), одним из факторов задержки установки диагноза НГЭ, является неспособность пациенток сообщить врачу о болевых симптомах. Среди женщин, обследованных нами, 20 (27%) воспринимали тазовые боли как естественный аспект менструального цикла, 12/30 (40%) больных с диспареунией считали неэтичным предъявлять данные жалобы врачу. Подобные факты, наряду с недооценкой значимости болевой симптоматики клиницистами, приводят к задержке установки диагноза, и отсутствию адекватной терапии НГЭ. Так, по нашим данным сроки выполнения оперативного лечения от манифестации тазового болевого синдрома у 20 (27%) больных составили 2,5 (0,5) года, у 36 (50%) пациенток - 4,1 (0,8) года, а у 17 (23%) - 6,6 (0,7) лет. Кроме того, симптомы тазовой боли зачастую рассматриваются как проявление воспалительных заболеваний органов малого таза (при отсутствии иных патогномоничных признаков воспалительного процесса), что приводит к необоснованному назначению, иногда неоднократно, курсов противовоспалительной терапии. Так, пациентки из I группы в 1,5 раза чаще подвергались антибактериальной терапии: в среднем 3 (2;3) курса в сравнении с пациентками II группы: 2 (1,5;2,5) курса (р=0,018). Отсутствие патогенетической терапии НГЭ приводит к длительной патологической болевой афферентации, обусловленной присутствием эктопических очагов эндометрия, что вызывает ряд патофизиологических расстройств в центральной нервной системе (ЦНС) (Дамиров М.М., 2006). О развитии феномена центральной сенситизации и уменьшении антиноцицептивного потенциала ЦНС свидетельствует снижение болевого порога к острым ноцицептивным раздражителям. При сопоставимых объемах оперативного вмешательства, больным с хронической тазовой болью потребовалась более длительная анальгетическая терапия в послеоперационном периоде в сравнении с пациентками с безболевым течением НГЭ: у пациенток I группы анальгетики использовались в среднем 3 (2;3) дня, во II группе- 1 (1;2) день (р=0,001). Аналогичные данные были получены экспериментальным путем группой зарубежных исследователей под руководством Р. Bajaj (2003). Развитие центральной сенситизации приводит к «независимости» боли от первичного очага возникновения, чем можно трактовать ее резистентность к хирургическому, гормональному лечению и НПВС. Так, среди пациенток I группы, с увеличением длительности болевого анамнеза, отмечена тенденция к снижению эффективности НПВС (r=-0,50; р=0,00009) (рис.1). Длительная болевая афферентация приводит и к расстройствам в перцептуальном звене ноцицептивной системы, что проявляется нарушением эмоционального восприятия боли. Так, ранговый индекс боли (РИБ) по аффективной шкале МакГилловской системы оценки боли, при длительности болевого анамнеза от 6 мес. до 3 лет составил 5 (4;6,5) баллов, при длительности боли 3 - 5 лет РИБ соответствовал 6 (5;8) баллам, а свыше 5 лет - 12 (10;12) баллам. Установлена прямая корреляционная связь между длительностью болевых переживаний и степенью эмоциональных расстройств (r=0,63; р=0,0001) (рис.1).
Системное влияние хронической боли не ограничивается нарушением функционирования нервной системы. Известно, что НГЭ обладает прогрессирующим течением, что подтверждается нарастанием распространенности инфильтративных форм с увеличением возраста больных (Koninckx Р., 1994). В нашей работе подобная тенденция отмечена среди пациенток с безболевой формой НГЭ (II группа) (r=0,77; р=0,0002). У пациенток I группы, напротив, распространенность ИЭ не зависела от возраста (r=0,07), но была тесно связана с длительностью болевого анамнеза (r=0,73; р=0,001) (рис.1).
Рис. 1. Взаимосвязь длительности болевого анамнеза с эмоциональными расстройствами, резистентностью к НПВС и количеством ИЭ.
Затянувшаяся катаболическая стадия ответа на хроническую боль приводит к нарушениям микроциркуляции и активации свободнорадикальных процессов с дистрофическими изменениями в органах и системах, в том числе иммунной. Возможно, интенсификации прогрессирования НГЭ на фоне длительной боли, происходит за счет усугубления иммуносупрессии.
Иммуногистохимическое исследование.
Для изучения механизмов, лежащих в основе периферической болевой импульсации при НГЭ, мы исследовали иннервацию эктопического, эутопического и нормального эндометрия. Анатомическим субстратом болевой чувствительности являются миелинизированные А (дельта) и слабомиелинизированные С волокна. Идентификацию нервных волокон производили с помощью паннейронального маркера PGP 9.5. В эктопическом эндометрии обнаружены PGP 9.5-позитивные нервные волокна, которые располагались около эндометриоидных желез и кровеносных сосудов. Было установлено, что плотность распределения PGP 9.5-позитивных нервных волокон нарастала с увеличением интенсивности болевого синдрома (r=0,84; р=0,001), достигая максимума в подгруппе С (табл.1). В эпителиальном компоненте реакция к PGP 9.5 была отрицательной. В стромальном компоненте эутопического эндометрия больных НГЭ также обнаружены мелкие PGP 9.5-позитивные нервные волокна, плотность распределения которых разнилась. Среди пациенток с безболевой формой НГЭ (подгруппа А) имелись единичные нервные структуры около эндометриоидных желез и кровеносных сосудов. В подгруппах В (умеренный болевой синдром) и С (тяжелый болевой синдром), нервные волокна были распределены по всему функциональному слою с преобладанием плотности распределения в подгруппе С. Установлена прямая корреляционная связь между плотностью распределения PGP 9.5-позитивных нервных волокон в эутопическом эндометрии и интенсивностью болевого синдрома (r=0,71; р=0,001) (табл.1).
Таблица 1
Плотность распределения нервной ткани, окрашенной PGP 9.5
(на мм2, M(s))
| PGP 9.5 | подгруппа А (n=20) | подгруппа В (n=27) | Подгруппа С (n=13) | контроль (n=5) |
| Эктопический эндометрий | 4,79 (1,51) | 30,77 (6,16)*,** | 47,21 (4,07) | - |
| Эутопический эндометрий | 4,72 (1,42) | 15,61 (3,15)*,** | 23,99 (2,49) | - |
*различие между подгруппами А и В при р=0,00002; **различие между подгруппами В и С при р=0,00001.
В функциональном слое нормального эндометрия (группа контроля) нервные волокна отсутствовали, что согласуется с данными других исследователей (Tokushige N. еt al., 2006; Bokor A. et al., 2009). Таким образом, установлено, что при НГЭ эктопический и эутопический эндометрий приобретают собственный сенсорный потенциал за счет стимуляции роста нервных волокон, плотность распределения которых находятся в прямой связи с интенсивностью болевого синдрома. Патологическая иннервация эу- и эктопического эндометрия, представляет собой субстрат, посредством которого реализуется алгогенный потенциал медиаторов воспаления. Генерация потенциала действия, который в ЦНС воспринимается как болевое ощущение, осуществляется за счет работы ионных каналов в окончаниях нервных волокон. ТRPV1, один из видов таких каналов, ответственен за восприятие химических и тепловых раздражителей. Увеличенная экспрессия TRPV1 обнаружена на нервных волокнах и в эпителиальном компоненте эктопического эндометрия, в сравнении с образцами группы контроля (рис.2).
Рис.2. Экспрессия TRPV1 в эктопическом эндометрии (а) и в нормальном эндометрии (контроль) (б).
Установлена статистически значимая прямая корреляционная связь между экспрессией TRPV1 и интенсивностью болевого синдрома (r=0,66; р=0,001). В эутопическом эндометрии экспрессия TRPV1 наблюдалась на нервных волокнах, тучных и гладкомышечных клетках, а также в эпителии желез. Аналогично изменениям в эктопическом эндометрии, экспрессия TRPV1 также нарастала в зависимости от наличия и интенсивности болевого синдрома (r=0,75; р=0,0001) и превалировала среди пациенток с тяжелым болевым синдромом 26,24% (табл.2).
Таблица 2
Экспрессия TRPV 1 (в %, LQ;UQ)
| TRPV 1 | подгруппа А (n=20) | подгруппа В (n=27) | подгруппа С (n=13) | Контроль (n=5) |
| Эктопический эндометрий | 3,24 (1,78;4,51) | 17,8 (17,32;19,5)*,** | 24,68 (21,65;28,12) | - |
| Эутопический эндометрий | 3,26 (2,04;3,44) | 15,09 (11,89;18,56)*,** | 26,24 (22,76;29,31) | 1,28 (1,15;2,23)*** |
*различие между подгруппами А и В при р=0,0001; **различие между подгруппами В и С при р=0,001; ***различие между группой контроля и подгруппой А при р=0,005
Общность морфологических изменений в эу- и эктопическом эндометрии отмечают большинство ученых (Сидорова И.С. и соавт., 2006; Адамян Л.В., Зайратьянц О.В., 2007). Помимо афферентных влияний, активность TRPV1 приводит к релизингу нейропептидов, обусловливающих нейрогенное воспаление, результатом которого являются: активация нейтрофилов, макрофагов и окислительного стресса, индукция секреции интерлейкинов-1,6 и фактора некроза опухолей, дегрануляция тучных клеток (Liddie R., 2007). Совокупность происходящих изменений помимо генерации боли, может способствовать прогрессированию эндометриоза.
Электронная микроскопия.
Морфологической основой периферической нейропатической боли является повреждение структур нервной системы. Для углубленного изучения состояния нервного волокна в эктопическом эндометрии нами использован ультраструктурный анализ. Рядом с нервными волокнами обнаружены тучные клетки, инфильтрирующие эктопический эндометрий и находящиеся в различном функциональном состоянии: их цитоплазма была заполнена большим количеством секреторных гранул различной электронной плотности (рис.2 а,б). В работах, посвященных изучению демиелинизирующих заболеваний, получены неоспоримые доказательства разрушающего действия протеаз тучных клеток на нервные волокна (Johnson D., Seeldrayers P., 1988). На электронограммах видно, что миелиновая оболочка нерва претерпевает изменения в виде набухания, разволокнения и фрагментации. Кроме того, наблюдались изменения структуры осевого цилиндра аксона в виде его деструктуризации и сморщивания (рис.3а).
Рис. 3. Расслоение и фрагментация миелиновой оболочки (а,б), деструктуризация осевого цилиндра нейрона (а) (эктопический эндометрий).
На сегодняшний день существует достаточное количество клинических и экспериментальных работ, свидетельствующих о наличии в поврежденном нерве анормальной эктопической активности (Кукушкин М.Л. и соавт. 2003; Hansson Р., 2003). Эктопический нейрональный пейсмейкер, способный к самоподдерживающейся активности, обусловливает ряд патофизиологических расстройств в нервной системе, обусловливающих клиническую картину нейропатического болевого синдрома.
Лечение тазовой боли при НГЭ.
Результаты исследования морфологических основ болевого синдрома и его клинических особенностей, позволяют сформулировать патогенетические принципы терапии хронической тазовой боли при НГЭ.
Применение агонистов/антагонистов TRPV1 является принципиально новым направлением лечения хронической тазовой боли при НГЭ. Десенситизация TRPV1 обеспечивает блокаду возникновения болевых импульсов на рецепторном уровне, а также способствует уменьшению нейрогенного воспаления, что может рассматриваться с позиций патогенетической терапии эндометриоза.
ВЫВОДЫ
1. Среди больных НГЭ с хронической тазовой болью, наблюдается большая распространенность инфильтративных форм, сопутствующего спаечного процесса в малом тазу, имеются особенности социального статуса, а также психоэмоциональные и вегетативные расстройства, что свидетельствует о влиянии комплекса биопсихосоциальных факторов на развитие и хронизацию тазовой боли.
2. В развитии тазовой боли при НГЭ принимает участие несколько патогенетических механизмов, что обусловливает гетерогенность клинической картины: на фоне хронической воспалительной боли, у 25% больных имеется симптомокомплекс нейропатической боли.
3. Патологическая болевая афферентация, обусловленная присутствием эктопического эндометрия, приводит к дизрегуляции работы системы ноцицепции и способствует прогрессированию НГЭ, что подтверждается статистически значимыми ассоциативными связями.
4. Особенностью эктопического и эутопического эндометрия является наличие нервных волокон в функциональном слое, а также увеличенная экспрессия TRPV1. Связь данных морфологических характеристик с наличием и интенсивностью болевого синдрома, позволяют считать их патогенетической основой тазовой боли при НГЭ.
5. Нейрогенное воспаление в очагах эктопического эндометрия приводит к необратимым деструктивным изменениям нервных волокон в виде разволокнения миелиновой оболочки и повреждения функциональных структур нейрона, что лежит в основе развития нейропатической боли при НГЭ. 6. Установленные клинические и морфологические особенности болевого синдрома позволяют научно обосновать включение в схему терапии хронической тазовой боли при НГЭ препаратов, направленных на торможение возбудимости центральных нейронов и усиление антиноцицептивных влияний; психотерапевтических методик, а также определить перспективы применения анальгетиков нового поколения – рецепторно нацеленного действия.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. При клиническом обследовании пациенток необходимо активное выявление жалоб на тазовые боли, что самостоятельно, или в комплексе с данными неинвазивных методов диагностики наружного генитального эндометриоза, позволит определить показания к оперативному лечению.
2. Терапия хронической тазовой боли при НГЭ включает оперативное лечение с удалением очагов эктопического эндометрия и последующей эстрогенсупрессивной терапией. С целью идентификации и нивелирования психосоциальных факторов хронизации боли показана консультация психотерапевта. Для восстановления антиноцицептивных влияний патогенетически обоснованным является включение в схему лечения трициклических антидепрессантов (или ИОЗС). Нестероидные противовоспалительные средства показаны для купирования воспалительного компонента тазовой боли. Принимая во внимание возможность наличия нейропатического компонента болевого синдрома, при неэффективности предыдущих лечебных воздействий, к терапии рекомендуется добавить антиконвульсанты. Алгоритм лечения пациенток с НГЭ и хронической тазовой болью представлен на схеме 1.
- Инновационным направлением лечения тазовых болей при НГЭ является применение принципиально новых анальгетиков - агонистов/антагонистов TRPV1, которые также могут рассматриваться с точки зрения патогенетической терапии эндометриоза.
- Перспективным направлением является создание мультидисциплинарных центров терапии тазовой боли, комплексное обследование и лечение пациенток с НГЭ на базе которых, соответствует принципу преемственности лечебно-диагностического процесса.
Схема 1. Алгоритм лечения хронической тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе.
Примечание: НГЭ - наружный генитальный эндометриоз; ИОЗС - ингибиторы обратного захвата серотонина; ТЦА - трициклические антидепрессанты; НПВС - нестероидные противовоспалительные средства.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Волков В.Г., Ростовцева О.О., Давыдов О.С. Современные представления о патогенезе и лечении синдрома хронических тазовых болей у женщин с наружным генитальным эндометриозом (обзор) // Вестн. новых мед. технологий. - 2009.- Т.XVI, № 2.- С. 108-109.
- Волков В.Г., Ростовцева О.О., Давыдов О.С., Матвеева Н.В. Ассоциация болевого синдрома со стадией наружного генитального эндометриоза и топикой эндометриоидных имплантов // Вестн. новых мед. технологий.- 2009.- T.XVI, №4.- С. 125-126.
- Волков В.Г., Ростовцева О.О., Матвеева Н.В. Эндометриоз и тазовая боль // Материалы X Всероссийского научного форума Мать и Дитя.- Москва.- 2009.- С. 270-271.
- Климов М. М., Горюнова Т.В., Матвеева Н.В., Ростовцева О.О. Клинико-анатомическая характеристика болевого синдрома при наружном генитальном эндометриозе // «Научные достижения в практическую работу».
Труды сотрудников КБ119 ФМБА России.- Москва.- 2010.- С. 165-167.
- Волков В.Г., Паклина О.В., Климов М.М., Ростовцева О.О. Перспективы изучения TRPV1 для терапии синдрома тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе // Материалы I Научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии».- Москва.- 2010.- С. 14-15.
- Волков В.Г., Паклина О.В., Ростовцева О.О. Гиперэкспрессия TRPV1 в очагах наружного генитального эндометриоза // Материалы XXIII Международного конгресса с курсом эндоскопии «Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний».- Москва.- 2010.- С. 155-156.
- Ростовцева О.О., Волков В.Г., Паклина О.В., Сетдикова Г.Р. Морфологическая, иммуногистохимическая и ультраструктурная характеристика синдрома хронической тазовой боли при наружном генитальном эндометриозе // Вестн. новых мед. технологий.- 2010.- Т.XVII, № 4.- С. 142-144.
