Влияние концентрации гливека в плазме крови и режима терапии на достижение оптимального ответа и показатели выживаемости у больных хроническим миелолейкозом

На правах рукописи

КЛИТОЧЕНКО ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛИВЕКА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И РЕЖИМА ТЕРАПИИ НА ДОСТИЖЕНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ОТВЕТА И ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

АСТРАХАНЬ – 2012

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Астраханская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

кандидат медицинских наук,

доцент Заклякова Людмила Владимировна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Давидкин Игорь Леонидович

Доктор медицинских наук, профессор Полунина Ольга Сергеевна

Ведущая организация:

ГБОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Защита состоится « » ______________ 2012 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208. 005.01 при Астраханской государственной медицинской академии, (414000, г. Астрахань, ул. Бакинская, 121).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

Астраханской государственной медицинской академии

Автореферат разослан « » ______________ 2012г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук,

доцент Заклякова Л.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хронический миелолейкоз (ХМЛ) - первое заболевание, при котором использован таргетный принцип воздействия на патологический опухолевый ген (B. Druker, M. Talpaz, 2001). В настоящее время использование ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) рассматривается как альтернатива аллогенной трансплантации костного мозга, а показанием для нее при ХМЛ является неудача таргетной терапии (S. Lee, M. Kukreja, M. Deininger, 2008).

С этим связан серьезный интерес к проблеме устойчивости Ph-позитивного клона клеток при ХМЛ к новым препаратам, путям ее мониторинга и преодоления. Резистентность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам может иметь фармакокинетические и фармакодинамические причины (D. Patel, P. Suthar, D. Irvine, 2010).

В первом случае обсуждаются проблемы метаболизма и транспорта активного препарата к опухолевой клетке, во втором - взаимодействие препарата с ключевыми звеньями сигнальных и метаболических путей ДНК и РНК.

Внедрение в клиническую практику ИТК способствует достижению полных цитогенетических, больших/полных молекулярных ответов у больных ХМЛ (Л.С. Любимова, 2004; C. Sawyers, 2001). Однако у части больных эти ответы либо не достигаются, либо утрачиваются в процессе лечения вследствие развития первичной и вторичной резистентности к гливеку. Изучение резистентности к гливеку в работах отечественных и зарубежных исследователей ведётся в различных направлениях: исследования дополнительных хромосомных нарушений, мутаций в гене BCR-ABL, изучение гена множественной лекарственной устойчивости и др. (Д. А. Лысенко, 2001; J.Thomas L.Wang, A.Hochhaus, 2004). Работ, посвящённых изучению роли концентрации гливека в плазме крови на достижение оптимальных, цитогенетических и молекулярных ответов в более поздние сроки на показатели выживаемости в литературе нет. В связи с этим, тема диссертационного исследования, несомненно, актуальна.

Связь темы исследования с планом научных работ ГБОУ ВПО АГМА

Диссертационная работа Т. Ю. Клиточенко: «Влияние концентрации гливека в плазме крови и режима терапии на достижение оптимального ответа и показатели выживаемости у больных хроническим миелолейкозом» является фрагментом комплексной темы: «Современные аспекты диагностики, мониторинга лечения и прогноза у больных хроническим миелолейкозом в отдельных популяциях Южного Федерального округа», номер госрегистрации – 01201000902. Комплексная тема выполняется в рамках Проблемы ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России: Белки-маркеры и молекулярные основы патологических процессов, Код ГРНТИ 31.27.03.

Цель исследования

Определить зависимость оптимального ответа у больных ХМЛ в хронической фазе от факторов риска, режима терапии и уровня концентрации гливека в плазме крови.

Задачи исследования

1. Провести ретроспективную оценку показателей общей, бессобытийной и беспрогрессивной выживаемости больных ХМЛ
2. Оценить влияние позднего назначения гливека и регулярности его приёма на показатели выживаемости
3. Исследовать влияние концентрации гливека в плазме крови на достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
4. Определить значимость различий концентрации препарата в группах пациентов, достигших полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
5. Оценить прогностическую значимость уровня концентрации гливека в плазме крови больных ХМЛ для раннего выявления неудачи терапии.

Научная новизна исследования

Впервые проведено популяционное исследование эффективности результатов терапии и показателей выживаемости у больных ХМЛ в хронической фазе в Волгоградской и Астраханской областях за 9 - летний период применения гливека. Проанализированы и оценены полученные результаты терапии гливеком в зависимости от сроков назначения и регулярности приема препарата. Доказана достоверная взаимосвязь регулярности приёма гливека, раннего начала лечения и бессобытийной выживаемости. Впервые определены средние значения концентраций гливека в плазме крови у пациентов, достигших полного цитогенетического и большого молекулярного ответов и не достигших их.

В многомерной модели впервые доказана достоверная и не зависимая от других факторов риска прогностическая значимость концентрации гливека для достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.

Установлен факт отрицательного влияния низкой концентрации гливека в плазме крови на достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.

Практическая значимость работы

1. Доказана необходимость раннего назначения гливека (срок до 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ), а также регулярности приема препарата для позитивного влияния на бессобытийную выживаемость и возможность достижения оптимального ответа
2. Выявлены показатели концентрации гливека в плазме крови, влияющие на достижение оптимального ответа, полного цитогенетического, большого молекулярного ответов
3. Низкие показатели концентрации гливека в плазме крови ассоциированы с неудачей терапии, не достижением полного цитогенетического и большого молекулярного ответов
4. Доказана необходимость регулярного мониторинга адекватной концентрации гливека в плазме крови для раннего выявления отсутствия приверженности к терапии, определения роли сопутствующей терапии, целесообразности повышения дозы или перехода на терапию ингибиторами тирозинкиназы II поколения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. При увеличении срока терапии гливеком количество неблагоприятных событий снижается с течением времени и выходит в плато после 3-х летнего периода лечения
2. Для достижения оптимального ответа у больных ХМЛ важным является назначение гливека в ранние сроки (менее 12 месяцев от момента диагностики заболевания), а также соблюдение режима терапии
3. Значимыми факторами для достижения оптимального ответа и улучшения общей, бессобытийной и беспрогрессивной выживаемостей являются регулярность приема гливека и оптимальная концентрация его в плазме крови
4. Достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов зависит от концентрации гливека в плазме крови
5. Концентрация гливека в плазме крови является независимым фактором, влияющим на результаты терапии у больных ХМЛ, и может использоваться для прогнозирования раннего выявления неудачи терапии гливеком и оценки приверженности к лечению.

Публикации и апробация диссертации

Основные положения диссертации представлены на конференции «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт- Петербург - 2008), на конференции «Актуальные вопросы современной медицины» (Астрахань - 2009), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, крови и эндокринных органов» (Санкт-Петербург - 2010), на VII научно - практической конференции с международным участием «Достижения фундаментальной науки в решении актуальных проблем медицины» (Астрахань - 2010), на конференции Южного Федерального Округа и Северного Кавказа «Актуальные вопросы гематологии» (Ростов-на-Дону - 2011), на Всероссийской научно-практической конференции c международным участием «Алмазовские чтения 2011», посвященной 80-летию со дня рождения академика РАМН В.А. Алмазова (Санкт-Петербург - 2011), на VIII международной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека» (Астрахань - 2011).

По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 2 статьи - в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 119 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и практических рекомендаций. Указатель литературы включает 42 отечественных и 162 иностранных источников. Текст диссертации иллюстрирован 7 таблицами, 13 рисунками и 5 клиническими примерами.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Исследование проводилось на кафедре факультетской терапии и профессиональных болезней с курсом последипломного образования ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России, на базе гематологического и диспансерного отделений ГБУЗ «Волгоградский областной клинический онкологический диспансер N 1», на базе гематологического и поликлинического отделений ГУЗ «АМОКБ» г. Астрахани.

При отборе больных ХМЛ и при мониторинге терапии гливеком (ELN -2009) использованы следующие методы:

1.Стандартное цитогенетическое исследование; флуоресцентная in situ гибридизация хромосом (FISH) с ДНК зондом к слитному гену BCR - ABL; количественная оценка экспрессии гена BCR-ABL типа р210 методом ПЦР в режиме реального времени. Исследования выполнялись в лаборатории клинической генетики ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет» (д.м.н. С. И. Куцев), лаборатории кариологии ФГБУ «Гематологический научный центр» МЗСР РФ (д.м.н. Е. В. Домрачева) и в ООО «ГеноТехнология» (Москва).

2. Все пациенты на момент начала терапии гливеком имели хроническую фазу заболевания (критерии ВОЗ - 2008).

3. Все включенные в исследование пациенты получали 6 и более месяцев терапию препаратом гливек в дозе 400 мг в сутки и 600 мг в сутки согласно рекомендациям ELN - 2009.

Исключены из исследования:

1. Пациенты, не получавшие терапию гливеком

2. Пациенты, получающие терапию гливеком сроком менее 6 месяцев на момент включения в исследование

3. Пациенты, находившиеся на момент начала терапии гливеком в стадии акселерации или бластного криза.

На момент начала лечения всем больным назначена доза гливека по 400 мг в сутки, доза повышалась до 600 мг в сутки при развитии первичной резистентности или вторичной резистентности.

Концентрация гливека в плазме определялась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с детекцией методом тандемной масс-спектрометрии (лаборатория клинической цитогенетики ГБОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет», д.м.н. С. И. Куцев).

Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием компьютерного пакета прикладных программ STATISTICA 6,0 и SPSS. Общая выживаемость (ОВ), бессобытийная (БСВ), беспрогрессивная выживаемость (БПВ) рассчитаны по методу Каплан - Майера. Начало отсчета времени - начало терапии гливеком. При отсутствии неблагоприятных событий отмечен интервал от начала терапии гливеком до последней контрольной явки пациента в клинику. Достижение ПЦО и БМО проанализировано в многофакторном анализе методом пропорциональных рисков по Коксу, и в модели пропорциональных рисков по Коксу, с зависящими от времени ковариатами. Одномерный анализ на предмет выявления прогностических факторов для ОВ, БПВ, цитогенетический ответ и цитогенетический рецидив проводились с использованием лог - рангового критерия. Переменные являлись значимыми при p < 0,05.

При написании работы оказывалась консультативно - методическая помощь по статистической обработке материала главным внештатным гематологом Комитета по здравоохранению Администрации Волгоградской области, заведующим гематологическим отделением ГБУЗ «Волгоградского областного клинического онкологического диспансера № 1», к.м.н. К.Д. Каплановым.

В период с января 2002 по декабрь 2010 года наблюдалось 124 пациента с Ph - позитивным хроническим миелолейкозом в хронической фазе заболевания.

Медиана возраста - 52 года, средний возраст - 52 года. Минимальный возраст - 18 лет, максимальный - 79 лет. Мужчин - 58, женщин - 66 человек. Максимальный срок наблюдения и лечения наших больных - 9 лет, минимальный - 2 года.

Определена группа больных с ранним началом терапии гливеком (менее 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ) - 85 пациентов (69 %) и группа пациентов с поздним началом терапии (более 12 месяцев от момента диагностики) - 39 человек (31 %).

Больные с нарушениями режима приема гливека (перерыв в терапии составил 2 недели и более) были выделены в группу нерегулярного приема препарата (n = 45, 36 %). Группа регулярного лечения характеризовалась корректным соблюдением режима терапии (n = 79, 64 %).

Причинами нерегулярного приема гливека являлись: проблемы с обеспечением препаратом аптечных пунктов, токсичность гематологического и негематологического характера, потребовавшие отмены гливека, а также нарушение режима приема препарата по вине пациента.

На момент диагностики заболевания проведено распределение пациентов по группам риска по шкале J.Sokal. Низкий риск имели 62 пациента (50 %), промежуточный - 43 (34,6 %), высокий - 19 (15,4 %) человека.

Терапия начиналась с назначения гливека в дозе 400 мг в сутки. При отсутствии оптимального ответа в сроки 3, 6, 12 и 18 месяцев после начала терапии доза была увеличена до 600 мг в сутки. В дозе 400 мг в сутки препарат получали 42 человека, 82 пациентам доза гливека была увеличена до 600 мг в сутки. Достижение оптимального, субоптимального ответов и неудачи терапии оценивалось согласно критериям ELN - 2009.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Нами проанализированы результаты терапии гливеком за 9-летний период во всей популяции пациентов, страдающих ХМЛ в хронической фазе. Определено влияние факта терапии гливеком на выживаемость больных. Оценена роль некоторых факторов на результаты терапии гливеком.

Общая выживаемость 124 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших гливек в период с января 2002 года по декабрь 2010 года рассчитана по методу Каплан - Майера.

Общая 8-летняя выживаемость равна 84 %. Медиана не достигается. Умерло 14 пациентов (11 %). Обращает на себя внимание выход кривой выживаемости на плато после 3 - х летнего периода. Все летальные исходы по причине заболевания сосредоточены в интервале от 1- го до 3-х лет от момента начала терапии гливеком (рисунок 1).

Выживаемость, %

Месяцы

Рисунок 1. Общая 8- летняя выживаемость.

На следующем этапе нами определена бессобытийная выживаемость.

Неблагоприятные события констатированы у 33 пациентов (27 %). Бессобытийная 6 - летняя выживаемость равна 22 %. Медиана бессобытийной выживаемости - 59 месяцев, 95 % ДИ [35 - 83 мес].

Функция риска события на временной оси имеет неравномерное распределение. В интервале 1-3 лет наблюдается практически равномерное распределение событий. После 3 - летнего наблюдения имеет место тенденция к снижению риска событий (рисунок 2).

Выживаемость, %

Месяцы

Рисунок 2. 6 - летняя бессобытийная выживаемость

Нами была оценена и выживаемость без прогрессирования. Критерием прогрессирования хронического миелолейкоза являлся факт трансформации хронической фазы в фазу акселерации или в бластный криз.

Прогрессирование заболевания констатировано у 10 пациентов (8 %). 8 - летняя выживаемость без прогрессии равна 86 %. Медиана не достигается. Все случаи прогрессирования ХМЛ сосредоточены в период 1- 4 лет от момента начала терапии (рисунок 3).

Выживаемость, %

Месяцы

Рисунок 3. 8-летняя выживаемость без прогрессии

Учитывая факт позднего начала терапии гливеком у 39 пациентов из 124 (31 %), после 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ, мы проанализировали отличие бессобытийной выживаемости между группами раннего начала терапии гливеком и позднего.

В группе больных, начавших терапию гливеком в срок до 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ, событие констатировано у 15 из 85 пациентов (18%). 6 - летняя бессобытийная выживаемость равна 50 %.

В группе больных, начавших терапию гливеком после 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ, событие констатировано у 18 из 39 пациентов (46 %). 6-летняя бессобытийная выживаемость равна 0%; p < 0,05 (критерий log rank).

Выживаемость, %

Месяцы

Рисунок 4. Бессобытийная выживаемость

Примечание:

1. Терапия гливеком начата до 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ - верхняя линия (n = 85)

2. Терапия гливеком начата после 12 месяцев от момента диагностики ХМЛ - нижняя линия (n = 39).

Влияние на бессобытийную выживаемость таких параметров, как нарушения регулярности приема гливека, достижение полного цитогенетического и большого молекулярного ответов проанализировано в многофакторном анализе методом пропорциональных рисков по Коксу, а также в модели пропорциональных рисков по Коксу с зависящими от времени ковариатами.

Использование последнего метода связано с разными сроками достижения полного цитогенетического и большого молекулярного ответов.

Для полного цитогенетического ответа (ПЦО) отношение рисков равно 2,3; 95% ДИ [1,2 - 4,2] (р<0,05), для нарушения регулярности терапии гливеком - отношение рисков - 2; 95% ДИ [1,3- 3] (р < 0,05).

На рисунке 5 представлен график, демонстрирующий кривые Каплан-Майера бессобытийной выживаемости в зависимости от факта соблюдения регулярности терапии гливеком.

Выживаемость, %

Месяцы

Рисунок 5. Бессобытийная выживаемость

Примечание:

1. Регулярный прием гливека – верхняя линия (n = 79)

2. Нарушение регулярности – нижняя линия (n = 45)

В группе регулярного приема гливеком из 79 больных неблагоприятное событие констатировано у 13 пациентов (16 %). 4-х летняя бессобытийная выживаемость составила 70 %.

В группе с нарушением регулярности приема гливеком из 45 пациентов неблагоприятное событие констатировано у 20 человек (44,4 %). 4-х летняя бессобытийная выживаемость составила 50 %; p < 0,05 (критерий log rank).

Таким образом, в группе нерегулярного приема препарата повышается риск неблагоприятного события в 2,4 раза, что ведет к снижению эффективности терапии и уменьшает возможность достижения оптимального ответа.

Нами проведена оценка эффективности терапии согласно рекомендациям ЕLN - 2009. Оптимальный ответ к 3 месяцам достигнут у всех 124 пациентов (100 %). Однако к 12 месяцам лечения оптимального ответа достигли 35 больных, субоптимальный ответ имели 2 человека, а неудача терапии определена у 87. К 18 месяцам лишь у 31 человека был достигнут большой молекулярный ответ, неудача терапии зафиксирована у 93 больных.

Полный гематологический ответ (ПГО) достигнут к 3 месяцам лечения у 124 (100 %) человек, однако 19 (15,3 %) из них в последующем периоде наблюдения потеряли его. Повышение дозы гливека не привело к повторному достижению ПГО.

ПЦО к 12 месяцам терапии достигли 35 человек (28,2 %). Потеря ПЦО отмечена у 4 (1,1 %). У 1 пациента восстановлен ПЦО через 3 месяца после проведения коррекции дозы гливека до 600 мг/сут. При повышении дозы препарата до 600 мг/сут удалось получить ПЦО еще у 35 человек после 18 месяцев лечения. Всего ПЦО достигло 70 человек из 124 больных (56,5 %). Однако 54 пациента из 124 (43,5 %) не достигли ПЦО даже на дозе 600 мг/сут. БМО получен у 53 больных (47,7 %), потерян у 5 человек. Повторно БМО не был достигнут ни у одного пациента.

Нами проведена оценка влияния достижения ПЦО у больных ХМЛ на терапии гливеком на бессобытийную выживаемость на разных сроках лечения (рисунок 6).

Выживаемость, %

Месяцы

Рисунок 6. Бессобытийная выживаемость

Примечание:

1. Достижение полного цитогенетического ответа - верхняя линия (n = 70)

2. Отсутствие полного цитогенетического ответа - нижняя линия (n = 54)

В группе больных ХМЛ, достигших ПЦО, из 70 пациентов неблагоприятное событие констатировано у 7 (10 %). 4-х летняя бессобытийная выживаемость равна 90 %.

В группе отсутствия ПЦО, из 54 пациентов событие определялось у 26 (48 %). 4-летняя бессобытийная выживаемость составила 31 %; p < 0,05 (критерий log rank).

Таким образом, пациенты, не достигшие ПЦО, имеют риск неблагоприятного события в 4,8 раза выше, чем больные с ПЦО.

Влияния концентрации гливека на достижение ПЦО и БМО оценивалось в тестах однофакторного и многофакторного анализов. Случайным образом была сформирована группа больных из 87 человек. В зависимости от факта достижения ПЦО на разных сроках терапии, 87 больных были разделены на 2 группы. В обследованной группе ПЦО достигли 60 человек (69 %), не достигли ПЦО - 27 больных (31 %).

Затем больные были разделены на группу, достигших БМО на любых сроках терапии и группу - не достигшие БМО. БМО отмечен у 47 пациентов (54%), не зафиксировано ответа у 40 человек (46 %).

В группах, достигших и не достигших ПЦО и БМО, была исследована концентрация гливека в плазме крови.

В многомерной модели мы проанализировали зависимость достижения ПЦО от концентрации гливека в плазме крови и принадлежности пациентов к группе риска по J. Socal. Выявлено статистически значимое влияние концентрации гливека на шанс достижения ПЦО: рост концентрации увеличивает шанс ПЦО (p < 0,01). Низкий риск по J. Socal ассоциирован с большей вероятностью достижения ПЦО, отношение шансов - 3,5; 95 % ДИ [1-12], p < 0,05).

Средняя величина концентрации гливека в плазме крови у пациентов с ПЦО (n = 60) равна 1475,15 ± 95,5 нг/мл; у пациентов, не достигших ПЦО (n = 27) - 998,15 ± 115,7 нг/мл (р = 0,002, Т-критерий Стьюдента).

Таблица 1

Средняя величина концентрации гливека в плазме крови пациентов, достигших и не достигших полного цитогенетического ответа

Показатель	Группа с ПЦО (n = 60)	Группа без ПЦО (n = 27)
Средняя величина концентрации, нг/мл	1475,15 ± 95,5*	998,15 ± 115,7*

Примечание: * - различие статистически достоверно (р = 0,002).

Нами рассчитана и средняя величина концентрации гливека в плазме крови в группах больных ХМЛ, достигших и не достигших БМО (табл.2)

Таблица 2

Средняя величина концентрации гливека в плазме крови у пациентов, достигших и не достигших БМО

Показатель	Группа с БМО (n = 47)	Группа без БМО (n = 40)
Средняя величина концентрации, нг/мл	1530,66 ± 97,6*	1087,95 ± 116,2*

Примечание: * - различие статистически достоверно (p = 0,005).

Причины неудач терапии мы связываем с нерегулярным приемом препарата, поздним его назначением и отсутствием оптимальной концентрации гливека в плазме крови, необходимой для достижения ПЦО и БМО.

В настоящее время не существует рекомендаций о пороговых значениях концентрации для конкретных уровней ответа.

В исследованиях S. Picard et al. (2006 год) была доказана взаимосвязь величины концентрации с ответом на терапию гливеком.

Наши результаты также указывали на увеличение шанса достижения ПЦО и БМО при повышении концентрации гливека.

По данным французских авторов, значение концентрации препарата, необходимое для достижения ПЦО, составляло 1123 ± 617 нг/мл. Пациенты, не достигшие ПЦО, имели значительно меньшую величину концентрации (694 ± 556 нг/мл) (p = 0,03).

В нашем исследовании средняя величина концентрации у пациентов с ПЦО (n = 60) составила 1475,15 ± 95,5 нг/мл (р = 0,002). У больных ХМЛ (n = 27) с концентрацией препарата в плазме крови, равной 998,15 ± 115,7 нг/мл - ПЦО не был достигнут.

В исследовании польских авторов пациенты, которые достигли БМО, имели концентрацию препарата - 1305 нг/мл. По данным S. Picard et al (2006 год) у пациентов с БМО концентрация составила 1452 ± 649 нг/мл.

Полученная величина оказалась выше, чем у пациентов без БМО (869 ± 428 нг/мл); (р < 0,0001).

Определенная нами средняя величина концентрации гливека у пациентов, достигших БМО (n = 47), составила 1530,66 ± 97,6 нг/мл, у пациентов без БМО (n = 40) была равна 1087,95 ± 116,2 нг/мл (p = 0,005). Таким образом, нами доказана статистически значимая зависимость между концентрацией гливека и достижением ПЦО и БМО.

Соблюдение критериев ELN - 2009 требует контроля за соблюдением режима терапии препаратом. Концентрация гливека в плазме независимо ассоциирована с неудачей лечения и влияет на общую выживаемость. Постоянный мониторинг концентрации в период терапии препаратом может служить хорошим прогностическим признаком для раннего выявления резистентного течения опухолевого процесса и позволит своевременно вносить изменения в лечение. Данное обстоятельство имеет большой потенциал для выявления причин неудачи терапии и для оценки комплаентности пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Общая выживаемость больных ХМЛ на терапии гливеком за 9-летний период наблюдения составила 84 %, бессобытийная – 22 %, беспрогрессивная – 86 %. Прогрессирование зафиксировано у 8 % пациентов впервые 3 года лечения. Максимальное число летальных исходов (11%) связано с прогрессированием заболевания и происходит также в течение первых 3-х лет терапии

2. Назначение гливека позднее 12 месяцев от начала заболевания ассоциировано с высоким риском короткой 6-летней бессобытийной выживаемости, которая составила 0% (у всех пациентов случилось неблагоприятное событие за 6 - летний период наблюдения). Нерегулярный прием препарата сопровождается высоким риском короткой 4-летней бессобытийной выживаемости

3. Концентрация гливека в плазме крови достоверно влияет на шанс достижения полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа

4. Концентрация гливека в плазме крови у больных ХМЛ с достижением полного цитогенетического ответа и большого молекулярного ответа составила 1475,15 ± 95,5 нг/мл и 1530,66 ± 97,6 нг/мл соответственно, различия достоверны

5. Отсутствие оптимальной концентрации гливека в плазме крови является прогностически неблагоприятным фактором и одной из причин неудачи терапии. Значение уровня концентрации гливека может использоваться для раннего выявления неудачи терапии и оценки приверженности пациентов к лечению.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Раннее назначение гливека (в срок до 12 месяцев от диагностики ХМЛ), а также регулярность приема препарата имеют позитивное влияние на бессобытийную выживаемость и возможность достижения оптимального ответа

2. Для достижения полного цитогенетического ответа средняя величина концентрации у пациентов должна составлять 1475,15 ± 95,5 нг/мл, для достижения БМО - 1530, 66 ± 97,6 нг/мл

3. Значения концентрации гливека 998,15 ± 115,7 нг/мл должны рассматриваться как низкие, не позволяющие достигнуть полного цитогенетического, а концентрации 1087,95 ± 116,2 нг/мл - большого молекулярного ответов

4. Низкие концентрации гливека являются факторами риска неудачи терапии и требуют мероприятий по выяснению её причин, а затем их коррекции

5. При лечении больных ХМЛ необходим регулярный мониторинг адекватной концентрации гливека в плазме крови для раннего выявления отсутствия приверженности к терапии, определения роли сопутствующей терапии, целесообразности повышения дозы и переходу на ингибиторы тирозинкиназ II поколения

6. Для улучшения показателей бессобытийной выживаемости необходимо сочетание следующих факторов: соблюдение сроков начала терапии, режима лечения, а также наличие оптимальной концентрации гливека в крови.

Список опубликованных работ по теме диссертации в научных изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Клиточенко Т.Ю. Лекарственный мониторинг терапии хронического миелолейкоза иматинибом / С.И. Куцев, О.С. Оксенюк, Ю.С. Богданова, Е.Г. Кравченко, Е.В. Бурнашева, Т.В. Чагорова, Т.Ю. Клиточенко, Г.Б. Кучма, А.С. Лямкина, В.С. Шамрай, Л.В. Заклякова, Е.Н. Жиганова, Н.Д. Хорошко, A.Г. Туркина, Е.Р. Мачюлайтене, Л.И. Напсо, Ю.В. Шатохин, Е.А. Гранкина, Т.И. Поспелова, И.Н. Самарина, О.М. Сендерова, О.Д. Сердюк, Н.В. Новоспасская // Клиническая онкогематология.- 2010.- Т.3.- №1. - С. 1- 9.

2. Клиточенко Т.Ю. Влияние сроков назначения и регулярности терапии иматинибом мезилатом («Гливек») на показатели выживаемости / К.Д. Капланов, Т.Ю. Клиточенко, Е.Г. Овсянникова, О.Б. Калашникова, Л.С. Трегубова, И.В. Матвеева, А.Л. Шипаева, Э.Г. Гемджян // Вестник Волгоградского Государственного медицинского университета.- 2010.- №3.- С. 19 - 25.

Список остальных работ по теме диссертации

3. Некоторые статистические показатели по хроническому миелолейкозу в Волгоградской области / К.Д.Капланов, Т.Ю.Клиточенко, Е.Г.Овсянникова, А.К.Джумагалиева, И.С.Ковалинская, Д.А Лунёв // Труды Астраханской государственной медицинской академии.- Т.40 (LXIV).- Актуальные вопросы современной медицины. – Астрахань, 2009.- С.238 - 239.

4. Эффективность применения гливека у больных хроническим миелолейкозом в Волгоградской области / Л.В Заклякова, Е.Г. Овсянникова, К.Д. Капланов, Т.Ю. Клиточенко, А.К. Сарсенгалиева, Д.А. Лунёв, Э.Б. Накстхоева, З.М. Исрапилова, И.С Ковалинская // Материалы VIII межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека».- Астрахань, 2009.-С.64-65.

5. Результаты лечения гливеком больных хроническим миелолейкозом и прогностическое значение концентрации маркёра апоптоза – белка р53 / Е.Г. Овсянникова, А.К. Сарсенгалиева, Л.В Заклякова., Е.А Попов., Д.А Лунев, И.С. Ковалинская., Т.Ю. Клиточенко, К.Д. Капланов, З.М. Исрапилова, И.Б. Нактсхоева // Материалы IX Астраханской межрегиональной научно-практической конференции «Лекарство и здоровье человека».- 2010.- С.51-52.

6. Новые возможности диагностики и прогнозирования исходов высокотехнологичного лечения хронического миелолейкоза / Е.Г. Овсянникова, З.М. Исрапилова, Э.Б. Накстхоева, Т.Ю. Клиточенко, Д.А. Лунев, И.С. Ковалинская, К.Д. Капланов, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан // «Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях». Тезисы международной научно-практической конференции, посвященной 20-годовщине ФГУЗ ВЦЭРМ им. А.М.Никифорова МЧС России. – 2011.- №4.- С. 78.

7. Influence of imatinib mesylate concentration in the serum of patients with chronic myeloid leukemia on the achievement of the complete cytogenetic and major molecular responses / K. D. Kaplanov, T. U. Klitochenko, E. G. Ovsannikova // Cellular Therapy and Transplantation (CTT).- V. 3.- № 12. doi: 10.3205/ctt-2011-No12-abstract13.

8.Новые возможности диагностики и прогнозирования исходов высокотехнологичного лечения хронического миелолейкоза / Е.Г. Овсянникова, З.М. Исрапилова, Э.Б. Накстхоева, Т.Ю. Клиточенко, Д.А. Лунев, И.С. Ковалинская, К.Д. Капланов, Л.В. Заклякова, Е.А. Попов, Б.Н. Левитан// Международная научно-практическая конференция: многопрофильная клиника XXI века. Передовые медицинские технологии.- С-Петербург.- 2011г. - С.145 - 146.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БМО - большой молекулярный ответ

БСВ - бессобытийная выживаемость

БВП - беспрогрессивная выживаемость

ДИ - доверительный интервал

ОВ - общая выживаемость

ПГО - полный гематологический ответ

ПЦО - полный цитогенетический ответ

ХМЛ - хронический миелолейкоз

ELN - Europen LeukemiaNet (Еропейская группа по изучению лейкозов)

КЛИТОЧЕНКО ТАТЬЯНА ЮРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ГЛИВЕКА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И РЕЖИМА ТЕРАПИИ НА ДОСТИЖЕНИЕ ОПТИМАЛЬНОГО ОТВЕТА И ПОКАЗАТЕЛИ ВЫЖИВАЕМОСТИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ МИЕЛОЛЕЙКОЗОМ

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертация на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Подписано в печать 10.02. 2012 г. Заказ № ……..

Бумага офсетная. Тираж 100 экз.

Издательство ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России.414000, г. Астрахань, ул. Бакинская,121