Биполярное аффективное расстройство (клинико-динамические, клинико-прогностические закономерности и аспекты психофармакотерапии)
На правах рукописи
ЗРАЖЕВСКАЯ
Инна Александровна
БИПОЛЯРНОЕ АФФЕКТИВНОЕ РАССТРОЙСТВО
(КЛИНИКО-ДИНАМИЧЕСКИЕ, КЛИНИКО-ПРОГНОСТИЧЕСКИЕ
ЗАКОНОМЕРНОСТИ И АСПЕКТЫ ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИИ)
Специальность: 14.01.06–«Психиатрия»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации
на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Томск–2010
Работа выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья Сибирского отделения РАМН.
Научный консультант:
| докт. мед. наук | Счастный Евгений Дмитриевич |
Официальные оппоненты:
| докт. мед. наук, профессор | Куприянова Ирина Евгеньевна |
НИИ психического здоровья Сибирского отделения РАМН (Томск)
| докт. мед. наук, профессор | Семин Игорь Рэмович |
ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (Томск)
| докт. мед. наук, профессор | Положий Борис Сергеевич |
ФГУ ГНЦ социальной и судебной психиатрии им. В. П. Сербского Росздрава (Москва)
Ведущее учреждение: ГУ Санкт-Петербургский научно-исследовательский психоневрологический институт им. В. М. Бехтерева Росздрава.
Защита состоится 23 июня 2010 г. в 10 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 при Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте психического здоровья СО РАМН по адресу: 634014, Томск, ул. Алеутская, 4.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИПЗ СО РАМН.
Автореферат разослан _____ мая 2010 г.
| Ученый секретарь совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.030.01 кандидат медицинских наук |  | О. Э. Перчаткина |
Общая характеристика работы
Актуальность. В последние десятилетия особенно актуально изучение проблем психического здоровья, связанных с аффективной патологией (Краснов В. Н., 2006; Дмитриева Т. Б., 2008; Семке В. Я., 2009; Angst J., 2007; Thelin A., 2008; Metzger J. et al., 2008). Это диктуется экономической стороной расстройств настроения, при которых основные затраты составляют расходы, связанные со снижением трудоспособности и обеспечением психосоциальной поддержки (ВОЗ, 2005). К началу 60-х гг. распространенность аффективных расстройств в развитых странах Европы и США составила 0,4—0,8 %, в 90-е гг. – 5-—10 % (stn T. B. et al., 1995), а результаты последних эпидемиологических исследований показали еще значительно более высокую распространенность аффективной патологии, что выдвинуло последнюю в число глобальных проблем человечества XXI в. (APA, 2005).
В середине прошлого века биполярное аффективное расстройство (БАР) считалось легко, но редко диагностируемым заболеванием (0,5 % в популяции), хорошо поддающимся терапии, с классической клинической картиной и благоприятным прогнозом (Angst J. et al., 2001). По современным данным, распространенность БАР в популяции увеличивается и колеблется в широких пределах – от 0,07 до 7 %, что объясняется разными подходами к диагностике этого заболевания (Малин Д. И., 2004). Медицинские и социальные осложнения БАР связаны с тем, что от момента начала заболевания до правильной диагностики проходит 10 лет, потому что чаще всего БАР оценивается как другое психическое расстройство без назначения адекватной терапии (Altshuler L. L. et al., 2006). По данным K. R. Merikangas et al. (2007) у 10,7—27,4 % пациентов на начальных этапах заболевания БАР не распознается и устанавливается ошибочный диагноз рекуррентного депрессивного расстройства (РДР). Социально-экономический ущерб от депрессивных эпизодов БАР значительно выше, чем от маниакальных, так как первые вызывают больше деструктивных изменений, как в профессиональной сфере, так и в личных взаимоотношениях, резко снижая уровень качества жизни больного (Bowden C. L., 2007).
Реальная частота встречаемости БАР у психически больных достаточно высока, что требует изменения отношения врачей к данной проблеме. Пациенты и их родственники, акцентируя внимание на симптомах депрессии, практически никогда не сообщают об эпизодах повышенного настроения, чрезмерной активности или раздражительности, воспринимая их как особенности характера больного или последствия перенесенных стрессовых ситуаций (NDMDA, 1993). M. Maj et al. (2002) указывает, что более 60 % пациентов не получают лечения вообще, либо терапия, которая им назначается неправильная (нейролептики вместо стабилизаторов настроения) или недостаточная (низкие дозы стабилизаторов настроения). Достоверная диагностика БАР повышается за счет проведения скрининга у всех пациентов с рекуррентной депрессией и у женщин в послеродовом периоде (Phelps J., 2006). Выявление эпизода гипомании у данных пациентов позволяет избежать ошибочной диагностики и неправильной терапевтической тактики, так как монотерапия антидепрессантами у данных пациентов чаще всего приводит к резистентному течению (Yatham L. N. et al., 2007). Из-за недостаточной информированности пациентов относительно хронического характера болезни и несоблюдения схемы приема нормотимических препаратов, рецидивирующее течение составляет примерно половину случаев в течение года.
По данным последних эпидемиологических исследований наиболее неблагоприятным (злокачественным) является быстроциклическое течение БАР. С. Н. Мосолов (2008) отмечает, что вариант с быстрыми циклами составляет до 40 % больных БАР и отличается резистентностью к проводимой терапии. По мнению большинства авторов, причиной роста БАР с быстроциклическим течением стал лекарственный патоморфоз психических расстройств. Широкое, диагностически неправомерное применение антидепрессантов является одной из причин такого смещения в течении БАР.
Социально-экономическими последствиями БАР являются повышенная финансовая нагрузка на здравоохранение и семейно-личностная дестабилизация за счет высокого риска антисоциального поведения больных, инвалидизации и повышенного (15—18 %) суицидального риска (Cavazzoni P. et al., 2007). Проведению полноценных реабилитационных мероприятий также препятствует драматическая частота парасуицидов, достигающая 25—50 %, особенно при смешанных, психотических и депрессивных эпизодах (Young L. et al., 2001).
Однако при рассмотрении проблемы БАР клинико-социальное значение различных конституционально-биологических факторов не подвергалось объединительному изучению с целью многосторонней оценки распространенности, взаимосвязи клинико-динамических, клинико-прогностических и терапевтических аспектов. Незначительное количество исследований, посвященных оценке распространенности БАР и его неблагоприятных форм в нашей стране, неразработанность проблемы эффективной терапии на всех этапах заболевания, определяют актуальность данного исследования.
Цель исследования: изучение конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических особенностей биполярного аффективного расстройства, включая быстроциклическое течение, у больных специализированного психиатрического стационара с разработкой моделей диагностики и алгоритмов терапии.
Задачи исследования:
1. Определить частоту встречаемости БАР и его варианта с быстрыми циклами в выборочной популяции больных аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара.
2. Выявить особенности преморбидного склада личности, отягощения наследственности (наличие психических расстройств или соматических заболеваний у родственников пробанда первой степени родства) и половой принадлежности больных БАР, включая быстроциклическое течение.
3. Изучить взаимосвязи конституционально-биологических (пол; отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности; возраст на момент начала заболевания; наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения; длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик у больных БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения.
4. Выделить группы клинико-биологических факторов, значимые для прогнозирования типа течения, определения терапевтических подходов и разработки своевременных профилактических мероприятий.
5. Установить клинические особенности действия селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных текущим эпизодом депрессии умеренной и тяжелой степени выраженности в зависимости от типа течения аффективного расстройства.
6. Разработать модели диагностики БАР и его быстроциклического варианта течения на основании выявленных конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических закономерностей.
7. Создать алгоритмы выбора оптимальной тактики лечения больных БАР и его варианта с быстрыми циклами.
Положения, выносимые на защиту:
1. В выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара отмечается высокая частота встречаемости БАР, включая быстроциклическое течение.
2. Отягощенная наследственность (психическое расстройство, онкологическое заболевание или патология сердечно-сосудистой системы у родственника пробанда первой степени родства), наличие и вариант преморбидных особенностей личности влияют на типообразование и возраст на момент начала аффективного расстройства.
3. Комплекс конституционально-биологических (отягощение наследственности психическими расстройствами или соматической патологией у родственников пробанда первой степени родства, возраст на момент начала заболевания, наличие преморбидных особенностей личности, наличие терапевтического ответа и профиль побочных эффектов при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина), клинико-психопатологических (вариант преморбидных личностных особенностей; вариант инициального периода; синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (длительность инициального периода; тип прогредиентности; продолжительность заболевания; быстрота редукции депрессивной симптоматики при применении селективных серотонинергических антидепрессантов) характеристик позволяет выявить биполярный тип течения аффективного расстройства на ранних этапах диагностики.
4. Взаимосвязь конституционально-биологических (наследственность, отягощенная психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников больного первой степени родства), клинико-психопатологических (вариант инициального периода) и клинико-динамических (длительность инициального периода) особенностей определяет тип прогредиентности течения аффективного расстройства.
5. Клинический вариант текущего аффективного эпизода и конституционально-биологические особенности больных (пол, возраст на момент обследования) обуславливают быстроту терапевтической реакции, эффективность и профиль побочных эффектов селективных ингибиторов обратного захвата серотонина.
6. Для пациентов с БАР характерны медленная редукция депрессивной симптоматики, высокая степень когнитивных нарушений и значительная выраженность побочных эффектов терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.
7. Выявленные закономерности взаимосвязей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик позволяют разработать модели диагностики и алгоритмы терапии БАР и его варианта с быстрыми циклами.
Научная новизна исследования определяется разработкой новых подходов к выявлению БАР у больных специализированного психиатрического стационара, основанных на комплексном анализе клинических и конституционально-биологических показателей, степени влияния отягощающих факторов и клинико-динамических особенностей психических нарушений. В результате проведенного исследования уточнена частота встречаемости БАР и его быстроциклического варианта течения в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического отделения стационарного типа. Впервые определена роль отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственников больного первой степени родства и выявлено модифицирующее влияние нозологической принадлежности данной патологии на типообразование и прогредиентность течения аффективного расстройства. Впервые установлена зависимость возраста ко времени начала аффективного расстройства от наличия отягощенной наследственности, нозологической принадлежности патологии у родственника пробанда первой степени родства, типа течения аффективного расстройства, половой принадлежности и преморбидных особенностей личности у данной категории больных. Впервые выделены наиболее характерные и прогностически значимые варианты инициального периода и синдромальные варианты первого аффективного эпизода как для биполярного, так и для рекуррентного типов течения аффективного расстройства. Впервые научно обоснованы и верифицированы статистическим анализом комплексы клинико-биологических факторов, определяющие формирование быстроциклического варианта течения БАР и БАР с отсутствием быстрых циклов. Впервые выявлена зависимость типа прогредиентности течения аффективного расстройства от групп взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик. Впервые установлено, что объем редукции нарушений когнитивной сферы, степень выраженности и характер побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий селективными ингибиторами обратного захвата серотонина имеют существенные отличия при биполярном и рекуррентном типах течения. Впервые выявлены закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР, а также взаимосвязь между быстротой редукции депрессивной симптоматики, степенью когнитивных нарушений и выраженностью побочных эффектов во время лечения.
Результаты исследования позволили дополнить конституционально-биологические, клинико-психопатологические и клинико-динамические характеристики больных с аффективными расстройствами, расширить представления о клинико-биологических особенностях БАР и его варианта течения с быстрыми циклами, что нашло свое отражение в предложенных моделях диагностики БАР (с наличием и отсутствием БЦТ) и терапевтических алгоритмах, разработанных на основе выделенных комплексов клинически значимых факторов.
Практическая значимость Результаты исследования существенно восполнят недостаток сведений о частоте встречаемости, особенностях формирования и клинических проявлениях различных типов аффективной патологии. Данные об установленных корреляциях между конституционально-биологическими, клинико-психопатологическими и клинико-динамическими характеристиками аффективных расстройств позволят оптимизировать как диагностический, так и лечебный процессы: на ранних этапах определять тип течения расстройства настроения, своевременно назначать адекватную терапию и разрабатывать профилактические мероприятия. Новые подходы к диагностике БАР и его быстроциклического варианта течения дадут возможность эпидемиологам получать более полную информацию об эпидемиологической ситуации в отношении распространенность данной нозологической формы в популяции или в различных регионах страны. Выделенные группы взаимосвязанных показателей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик дадут возможность специалистам в области психиатрии своевременно определять тип прогредиентности течения аффективного расстройства, что будет повышению качества терапевтических мероприятий в целом.
Полученные результаты могут быть использованы в клинической и социальной психиатрии при планировании и разработке профилактических мероприятий, направленных на раннее выявление аффективной патологии в различных социальных группах с целью снижения экономического бремени на здравоохранение, предотвращения суицидов и парасуицидов, характерных для больных БАР: а также для практической реализации в региональных лечебно–профилактических учреждениях.
Полученные результаты комплексного изучения БАР и его быстроциклического варианта течения с использованием совокупности клинико-диагностических, клинико-динамических, клинико-катамнестических исследований больных и статистических методов будет способствовать усовершенствованию методов и информативных критериев диагностики; прогнозированию и прогностическому проспективному наблюдению. Разработанная диагностическая модель позволит повысить уровень диагностики БАР, включая быстроциклическое течение, с адекватным назначением комплексной терапии, учитывающей индивидуальные личностные особенности больных и психофармакологические предикторы терапевтического ответа.
Выявленные существенные отличия в объеме редукции нарушений когнитивной сферы, степени выраженности и характере побочных эффектов при терапии умеренно выраженных и тяжелых депрессий СИОЗС, а также закономерности терапевтического ответа при применении СИОЗС у больных БАР, будут способствовать дифференцированному подбору терапии у данного контингента пациентов. \Разработанные алгоритмы психофармакотерапии БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения дадут возможность повысить своевременность, эффективность и качество лечебных мероприятий на ранних этапах заболевания.
Внедрение результатов в практику. Основные положения, разработанные в диссертационном исследовании, применяются в учебно-методическом и лечебно-диагностическом процессах Учреждения Российской Академии медицинских наук Научно-исследовательский институт психического здоровья Сибирского отделения РАМН, Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Новосибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Полученные в ходе настоящего исследования данные включены в программу обучения врачей–интернов и ординаторов по специальности «психиатрия», используются в программах последипломного образования по психиатрии для практикующих врачей–психиатров, в научных работах сотрудников НИИПЗ СО РАМН и ГОУ ВПО НГМУ Росздрава. Результаты работы внедрены в клиническую практику государственного профильного лечебно–профилактического учреждения ОГУЗ «Томская клиническая психиатрическая больница», ГУЗ «Кемеровская областная клиническая психиатрическая больница», ГБУЗ НСО «Новосибирская областная психиатрическая больница № 6 специализированного типа», ГБУЗ НСО «Новосибирский областной наркологический диспансер».
Апробация работы. Основные положения диссертации были представлены и обсуждены на межрегиональной научно-практической конференции «Агрессия и психическое здоровье населения Сибири» (Новосибирск, 7—9 декабря 2006 г.); научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (Томск, 11—12 сентября 2006 г.); Юбилейной научной сессии «Психоневрология в современном мире» (Санкт-Петербург, 2007); Региональной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Новосибирской области «Психотерапия и качество жизни» (Новосибирск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии в XXI веке» (Новосибирск, 28 мая 2008 г.); XIV научной отчетной сессии НИИ психического здоровья СО РАМН «Актуальные вопросы психиатрии и наркологии» (Томск, 7 октября 2009 г.). Апробация диссертации состоялась на заседании Апробационного Совета при НИИПЗ СО РАМН 9 октября 2009 г. (г. Томск).
Публикации. Основные материалы и положения работы были изложены в 17 печатных работах, в том числе 9 в реферируемых изданиях, включенных в перечень ВАК РФ для публикации результатов диссертационных исследований на соискание ученой степени доктора медицинских наук по специальности «психиатрия».
\
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на _ страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, в том числе _ отечественных и _ зарубежных публикаций, приложений. Работа иллюстрирована _ таблицами и _ рисунками.
Во введении обоснованы актуальность и значимость исследования, определены цели и задачи, изложены положения, выносимые на защиту. В первой главе освещено состояние научных исследований БАР в Сибирском регионе, России и за рубежом. Отмечено, что БАР занимает первое место среди психических расстройств по негативным социально-экономическим последствиям для пациента и его семьи. Указано на значительные различия в данных по распространенности БАР и его варианта с быстроциклическим течением, отсутствие комплексных моделей диагностики БАР и выбора оптимальной тактики лечения данного контингента больных. Во второй главе изложены материалы, методы и инструменты исследования, дана характеристика группы обследованных. В третьей главе рассмотрены клинико-психопатологические и клинико-динамические закономерности БАР с акцентом на конституционально-биологических характеристиках больных аффективной патологией. В четвертой главе представлены клинические и динамические закономерности при быстроциклическом течении БАР с описанием кластеров, позволяющих определить факторы прогноза формирования данного неблагоприятного течения БАР. В пятой главе приведен алгоритм оптимальной тактики лечения больных БАР и его варианта с быстрыми циклами. Подробно изложены этапы поддерживающей терапии у больных с текущим эпизодом депрессии в соответствии с разработанным терапевтическим алгоритмом. В заключении обобщаются результаты исследования, формулируются выводы и практические рекомендации.
Материалы и методы исследования
Клиническое исследование проводилось в рамках выполнения комплексной научно-исследовательской темы НИИПЗ СО РАМН «Клинико-патогенетические, социально-эпидемиологические факторы онтогенеза аффективных расстройств (аспекты ранней диагностики и превенции)» (номер государственной регистрации темы 0120. 0 604315) в период с 2005 по 2009 г. на базе отделения аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН.
Согласно целям и задачам работы для дальнейшего исследования в результате комплексного обследования было отобрано 1860 больных с верифицированным диагнозом аффективных расстройств. Основную группу составили 279 пациентов (15,00 %) с биполярным течением АР (163 женщины – 58,42 % и 116 мужчин – 41,58 %; p<0,001), из них 54 пациента (2,90 %) с быстроциклическим течением БАР (42 женщины – 77,78 % и 12 мужчин – 22,22 %; p<0,001). Современные подходы к разделению БАР на основе DSM-IV-TR (2000) позволили выделить группы больных: БАР-I, включившую 60 больных, – 3,23 % (32 женщины – 53,33 % и 28 мужчин – 46,67 %); БАР-II, состоявшую из 165 пациентов, – 8,87 % (89 женщин – 53,94 % и 76 мужчин – 46,06 %). Однако при проведении корреляционного анализа установлено отсутствие статистически значимой связи между изучаемыми клинико-конституциональными характеристиками при БАР-I и БАР-II (r<0,08; p>0,1). Поэтому в исследуемой группе эти типы были объединены. При этом мы руководствовались теоретическими предпосылками о необходимости создания единой этиопатогенетической концепции БАР.
Группа сравнения состояла из 1 581 пациента, из них: с рекуррентным депрессивным расстройством (РДР) – 567 (30,48 %); с депрессивным эпизодом (ДЭ) – 538 (28,93 %); с хроническими (аффективными) расстройствами настроения (ХАР) – циклотимия и дистимия – 476 (25,59 %).
В случае однократного ДЭ число женщин составило 370 человек (68,77 %), мужчин – 168 (21,23 %), р<0,001; при РДР – 411 (73,55 %) и 64 (26,45 %), p<0,001; при хронических аффективных расстройствах – 353 (74,16 %) и 123 (25,84 %) (p<0,001).
Клиническими критериями отбора больных являлись возраст на момент обследования старше 18 лет, соответствие диагноза АР критериям МКБ-10 и наличие возможности документально проследить динамику заболевания. Все больные были обследованы лично клинико-психопатологически, клинико-катамнестически и статистически. При исследовании соблюдались основные этические принципы – информированное согласие и партнерство.
Возрастные характеристики больных были представлены следующим образом. Средний возраст на момент обследования всей группы аффективных расстройств составил 45,65±0,34 года. Для отдельных нозологических форм были получены следующие данные: ДЭ – 44,81±0,57 года у женщин и 47,03±1,03 года у мужчин; РДР – 48,01±0,42 и 47,81±1,28 года; БАР: 33,54±1,55 и 41,20±1,35 года; при ХАР – 46,68±0,47 и 47,11±1,04 года.
Показатели среднего возраста на момент начала расстройства настроения в зависимости от типа аффективного расстройства и половой принадлежности распределились следующим образом. Для ДЭ: у женщин – 43,60±0,59 года, у мужчин – 46,03±1,03 года; для РДР – 42,44±0,41 и 26,49±0,49 года, для БАР – 22,65±0,55 и 24,72±0,93 года, а для ХАР – 42,89±0,46 и 34,56±1,21 года. Средняя длительность заболевания у больных с однократным ДЭ составила 1,17±0,04 года, у больных с РДР – 9,33±0,60 года, у больных с БАР – 13,71±0,55 года и у больных ХАР – 6,05±0,43 года (p<0,001).
Методы исследования: клинико-динамический (клиническая оценка состояния больных на различных этапах заболевания); катамнестический (ретроспективная оценка клинических характеристик заболевания и личностных особенностей обследуемых); психометрический и статистический (анализ и обработка материала на персональном компьютере с применением пакета стандартных прикладных программ Statistica for Windows (Ver. 8. 0).
В процессе терапии анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общеклинического впечатления эффективности терапии (CGI); степень редукции симптомов депрессии по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) (Hamilton М., 1960); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления – по шкале оценки побочных явлений (UKU).
Исследование включало в себя следующие этапы:
1. Анализ 4 362 историй болезни психически больных, находившихся на лечении в отделении аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН с 2000 г. Катамнез обследованных больных составил 9 лет. Из данной выборки была выделена группа 1 860 больных с верифицированным диагнозом аффективных расстройств. Далее изучалась распространенность БАРи его варианта течения с быстрыми циклами в выбранной популяции пациентов с депрессивными расстройствами в сравнении с представленностью других типов аффективных расстройств.
2. Выделение 6 клинических групп обследуемых пациентов на основании клинических критериев: БАР-I, БАР-II, БАР с быстроциклическим течением, депрессивный эпизод, рекуррентное депрессивное расстройство, хронические аффективные расстройства (циклотимия, дистимия).
3. Изучение клинической структуры и динамики БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения (основная группа), сравнительный анализ выбранных показателей с соответствующими характеристиками контрольной группы, состоявшей из больных ДЭ, РДР и ХАР. Клиническое обследование пациентов проводилось параллельно с анализом архивной стационарной медицинской документации и выполнением ретроспективной оценки динамики заболевания.
4. Верификация типа течения заболевания (прогредиентное, регредиентное или отсутствие прогрессирования/регрессирования) у больных выделенных клинических групп: БАР-I, БАР-II и рекуррентное депрессивное расстройство.
5. Формализация и статистическая группировка клинических данных обследуемых пациентов (основная и контрольная группы).
6. Создание статистической базы данных конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик, полученных в ходе исследования, статистическая обработка материала согласно поставленным задачам. Статистический анализ и обработка данных включали применение параметрических и непараметрических методов статистики. Проводились расчеты средней арифметической (М) и ошибки средней арифметической (m). Достоверность различий определяли методом сравнения средних показателей (t–критерий Стьюдента). Корреляционный анализ осуществляли на основе расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена. За достоверные принимались корреляционные связи при значениях коэффициента корреляции r=0,5—1,0 при достоверности уровня различий р<0,05.
7. Формализованное описание историй болезни больных БАР с последовательным изложением клинико-динамических взаимосвязей и комплексной терапии.
8. Изучение клинической эффективности селективных ингибиторов обратного захвата серотонина у больных основной и контрольной групп с оценкой соответствия пациентов критериям включения в исследование.
9. Разработка практических рекомендаций в виде диагностических моделей и алгоритмов терапии БАР и его варианта с быстроциклическим течением, с выделением факторов прогноза формирования данного расстройства настроения и факторов прогноза прогредиентности течения заболевания.
Результаты собственного исследования
С целью решения поставленных в исследовании задач среди больных БАР с отсутствием быстроциклического течения (225 пациентов) и РДР (567 больных) были выделены 348 человек с явно выраженной (четко прослеживающейся) динамикой течения расстройства настроения по прогредиентному либо регредиентному типу. Среди пациентов БАР количество больных с прогрессирующим течением составило 132 человека (58,67 %), с регредиентным – 93 (41,33 %). При РДР наблюдалась обратная пропорция: 216 пациентов (38,09 %) с прогредиентным течением и 351 (61,91 %) с регредиентным. При выделении данных групп мы руководствовались как теоретическими, так и практическими соображениями. Для регредиентного типа течения характерны длительные светлые промежутки, высокая чувствительность к терапии, отсутствие усложнения симптоматики, восстановление социально-трудовой адаптации, в случае прогредиентного – противоположные тенденции: учащение и утяжеление аффективных эпизодов во временном континууме и снижение социально-трудовой адаптации пациентов (Счастный Е. Д., 2001; Симуткин Г. Г., 2002).
Анализ полученных данных показал наличие статистически значимых внутригрупповых корреляционных связей в виде преобладания прогредиентного типа течения при БАР и регредиентного – при рекуррентной депрессии (rs= –0,611841; p<0,001; 2-статистика). Эти результаты подтверждались и при проведении сравнительного анализа между группами больных с прогредиентным течением (132 больных БАР и 216 – с РДР) и регредиентным течением (93 и 351), с высокой степенью достоверности (p<0,001; Z-преобразование Фишера) выявлено превалирование прогредиентного типа течения при БАР. Полученные данные свидетельствуют о большей генетической детерминированности прогредиентного типа течения и БАР, что подтверждает работы современных авторов о клинической и нейрохимической зависимости у пациентов с аффективными расстройствами (Castren E., 2005).
Учитывая, что возраст ко времени начала БАР является базисной биологической характеристикой, определяющейся комплексом генотипических и средовых факторов (Hirschfeld R. M. et al., 2003), был произведен сравнительный анализ данного показателя в основной и контрольной группах. Так, средний возраст на момент начала расстройства настроения в зависимости от типа аффективной патологии составил у больных с БАР – 23,44±0,36 года; у пациентов с РДР – 38,57±0,66; у больных с однократным ДЭ – 44,0±0,69, у больных ХАР – 40,74±0,51 (p<0,001).
При отсутствии отягощения наследственности психическим расстройством или соматическим заболеванием родственников пробанда первой степени родства, наиболее ранний возраст пациентов ко времени начала АР выявлен при БАР (24,1±0,7 года; p<0,001) по сравнению с однократным ДЭ (42,2±1,1 года), РДР (44,0±0,4 года) и ХАР (37,0±0,8 года). При наличии отягощения семейного анамнеза тенденция сохранялась: статистически значимо более ранний возраст на момент начала аффективного расстройства зафиксирован у больных, страдающих БАР (22,5±0,4 года; p<0,001) при сравнении с пациентами с текущим эпизодом депрессии (44,6±0,8 года), РДР (35,9±0,9 года) и ХАР (32,6±0,5 года) (табл. 1).
Таблица 1
Зависимость возраста на момент начала заболевания
от наличия отягощения семейного анамнеза
при различных типах аффективных расстройств
| Отягощение наследственности | Средний возраст начала заболевания при различных типах АР (лет) | |||
| БАР | ДЭ | РДР | ХАР | |
| Не отягощена | 24,1±0,7 | 42,2±1,1 | 44,0±0,4 | 37,0±0,8 |
| Отягощена | 22,5±0,4 | 44,6±0,8 | 35,9±0,9 | 32,6±0,5 |
| Шизофрения | 19,0±0,0 | 48,4±1,5 | 36,9±2,2 | 42,7±1,8 |
| БАР | 24,2±1,6 | 44,0±0,0 | 32,5±3,2 | 29,2±1,9 |
| Депрессивные расстройства | 22,1±0,6 | 35,3±7,9 | 28,3±0,4 | 23,5±0,6 |
| ТР | 20,6±0,4 | 44,0±0,00 | 38,5±1,5 | 28,7±1,3 |
| Эпилепсия | 41,6±1,1 | 47,5±0,5 | 36,0±1,3 | 41,5±1,1 |
| Алкогольная зависимость | 25,8±0,6 | 38,5±2,0 | 34,4±3,0 | 31,7±1,1 |
| Соматическая патология | 19,3±2,8 | 47,4±0,4 | 40,4±2,5 | 39,0±2,0 |
При наличии отягощения наследственности шизофренией у родственников пробандов первой степени родства самый ранний возраст на момент начала расстройства настроения отмечен у больных БАР (19,0±0,0 года; p<0,001) по сравнению с пациентами с ДЭ (48,4±1,5 года), с РДР (36,9±2,2 года) и с ХАР (42,7±1,8 года).
Была изучена зависимость возраста ко времени начала заболевания от отягощения наследственности у пациентов с БАР.
Аффективное расстройство у больных БАР с отягощенным семейным анамнезомначиналось в более раннем возрасте, если их родственники первой степени родства страдали тревожными (20,6±0,4 года) или депрессивными расстройствами (22,1±0,6 года), по сравнению с пациентами, наследственность которых была отягощена алкогольной зависимостью (25,8±0,6 года); полученные данные статистически достоверны (p<0,01 и p<0,05).
У больных с ДЭ установлен статистически значимо (p<0,01) более ранний возраст ко времени начала аффективных расстройств при наличии алкогольной зависимости (38,5±2,0 года) по сравнению с пациентами отягощенностью шизофренией (48,4±1,5 года), соматической патологией (47,4±0,4 года) и эпилепсией (47,5±0,5 года).
У больных с РДР выявлен статистически значимо (p<0,001) более ранний возраст ко времени начала аффективных расстройств при наличии отягощения наследственности депрессивными расстройствами (28,3±0,4 года) по сравнению с пациентами, родственники которых страдали алкогольной зависимостью (34,3±3,0 года), эпилепсией (36,0±1,3 года), шизофренией (36,9±2,2 года), тревожными расстройствами (38,5±1,5 года) и соматической патологией (40,4±2,5 года).
У больных хроническими аффективными расстройствами выявлен статистически значимо (p<0,001) более ранний возраст ко времени начала аффективных расстройств при наличии депрессивных расстройств (29,4±1,2 года) у родственников пациента первой степени родства по сравнению с пациентами, родственники которых страдают алкогольной зависимостью (36,9±1,7 года), тревожными расстройствами (40,0±1,2 года), эпилепсией (41,6±1,1 года), соматической патологией (42,0±2,0 года) и шизофренией (44,8±1,5 года).
Статистически оценивалось взаимосвязь типа аффективного расстройства с наличием или отсутствием отягощенной наследственности по психическим расстройствам и соматическим заболеваниям в семейном анамнезе, а также распределение нозологических форм патологии родственников пробанда первой степени родства (табл. 2).
Полученные данные свидетельствуют о преобладании отягощенной наследственности у больных основной группы (БАР 83,5 %; p<0,001) по сравнению с контрольной (ДЭ – 75,3 %; РДР – 67,2 %, ХАР – 60,9 %). Межгрупповой анализ показывает существенное различие в отсутствии наследственной отягощенности у больных БАР (16,5 %) по отношению к пациентам с ДЭ (24,7 %), РДР (32,8 %) и хроническими аффективными расстройствами (30,1 %). Внутригрупповой анализ позволил обнаружить значительные различия в нозологической принадлежности патологии, выявленной у родственников пробанда первой степени родства, в зависимости от типа АР (p<0,01).
Таблица 2
Зависимость типа аффективного расстройства
от наследственной отягощенности семейного анамнеза
| Отягощение наследственности | Тип аффективного расстройства | |||||||
| БАР | ДЭ | РДР | ХАР | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Не отягощена | 46 | 16,5 | 133 | 24,7 | 186 | 32,8 | 143 | 30,1 |
| Отягощена | 233 | 83,5 | 405 | 75,3 | 381 | 67,2 | 333 | 60,9 |
| ДР | 144 | 51,6 | 23 | 4,3 | 48 | 8,5 | 33 | 6,9 |
| БАР | 6 | 2,2 | 4 | 0,7 | 30 | 5,3 | 15 | 3,1 |
| Шизофрения | 2 | 0,7 | 98 | 18,2 | 31 | 5,5 | 52 | 10,9 |
| Соматическая патология | 4 | 1,4 | 36 | 6,7 | 88 | 15,5 | 57 | 12,0 |
| Алкогольная зависимость | 37 | 13,3 | 114 | 21,2 | 42 | 7,4 | 67 | 14,1 |
| Эпилепсия | 3 | 1,1 | 102 | 19,0 | 88 | 15,5 | 71 | 14,9 |
| ТР | 37 | 13,2 | 28 | 5,2 | 54 | 9,5 | 38 | 8,0 |
| Вся группа | 279 | 100 | 538 | 100 | 567 | 100 | 476 | 100 |
Примечание. 2=253,8868, df=14, p=0,0000.
Так, у больных БАР отягощение наследственности определяется спектром депрессивных расстройств (52,8 %), далее следуют алкогольная зависимость и спектр тревожных расстройств (по 13,2 %). Варианты БАР представлены только у 2,2 % обследованных лиц, остальная патология регистрируется лишь в единичных случаях.
Иной расклад отягощения наследственности установлен у больных с ДЭ (p<0,01), в семейном анамнезе которых преобладают психические расстройства неаффективного круга. На первом и втором месте по частоте встречаемости у родственников пробандов первой степени родства находятся алкогольная зависимость и эпилепсия (21,2 и 19,0 %, p<0,01), шизофрения занимает третье место (18,2 %), а соматические заболевания (онкологические и сердечно–сосудистой системы) встречаются в 6,7 %. Тревожные расстройства (5,2 %) и спектр аффективных расстройств (0,7 %) представлены единичными случаями.
При рекуррентном течении депрессий наследственная отягощенность более разнородна. В семейном анамнезе с одинаковой частотой выявлена эпилепсия и соматическая (онкологическая, сердечно–сосудистая) патология (по 15,5 %, p<0,01). Заболевания у родственников пробанда первой степени родства спектром аффективных и тревожных расстройств, шизофренией и алкогольной зависимостью отмечаются в пределах от 5,3 % до 9,5 % случаев и не имеют статистической значимости (p>0,05).
Отягощение наследственности у больных с хроническими аффективными расстройствами представлено следующим образом (p<0,01): патология неаффективного круга составляет 29 % (14,9 % – по эпилепсии; 14,1 % – по алкогольной зависимости), шизофрения – 10,9 %; соматические заболевания – 12 %. Тревожные расстройства рекуррентные и биполярные аффективные расстройства представлены меньшим количеством случаев (8,0, 6,9 и 3,1 %).
Полученные данные свидетельствуют, что биполярный тип аффективного расстройства определяется относительным превалированием женского пола, преимущественным отягощением наследственности аффективной патологией, наиболее ранним возрастом ко времени начала аффективных расстройств и прогредиентным типом течения.
Для решения поставленных задач проведен анализ соотношения частоты встречаемости широкого спектра вариантов преморбидных особенностей личности при различных типах аффективных расстройств. В качестве рассмотрения клинической картины вариантов личностных особенностей мы использовали диагностические критерии МКБ-10 (1991). При диагностике характерологических особенностей нами принимались во внимание и учитывались клинически значимые состояния, имеющие устойчивые проявления.
Выявлены достоверные отличия в превалировании определенных вариантов особенностей личности в зависимости от типа аффективного расстройства (табл. 3).
Таблица 3
Взаимосвязь преморбидных особенностей личности и типа
аффективного расстройства (в вероятностных долях)
| Преморбидные особенности личности | Тип аффективного расстройства | |||
| БАР | ДЭ | РДР | ХАР | |
| Гармоничный | 0,08 | 0,55 | 0,22 | 0,33 |
| Параноидный | 0,00 | 0,08 | 0,00 | 0,00 |
| Шизоидный | 0,11 | 0,13 | 0,09 | 0,11 |
| Диссоциальный | 0,05 | 0,02 | 0,10 | 0,07 |
| Эмоционально неустойчивый (импульсивный тип) | 0,16 | 0,06 | 0,05 | 0,06 |
| Эмоционально неустойчивый (пограничный тип) | 0,16 | 0,00 | 0,03 | 0,02 |
| Истерический | 0,10 | 0,06 | 0,13 | 0,11 |
| Ананкастный | 0,01 | 0,04 | 0,08 | 0,06 |
| Тревожный | 0,12 | 0,08 | 0,06 | 0,07 |
| Зависимый | 0,04 | 0,02 | 0,18 | 0,11 |
| Смешанный | 0,17 | 0,05 | 0,11 | 0,08 |
Личностный психологический опыт и способ реагирования, представленные соответственно каждому варианту преморбидных особенностей личности, накладывают отпечаток на развитие БАР, что отражается в представленных ниже данных. Распределение вариантов личностных особенностей показало преобладание эмоционально неустойчивого – 0,32 (в равных долях по 0,16 представлены пограничный тип и импульсивный) и смешанного – 0,17.
У пациентов с ДЭ распределение вариантов преморбидных особенностей личности составляет следующий ряд (в порядке убывающей частоты): гармоничный (0,55), шизоидный (0,13), тревожный и параноидный (по 0,08).
Для РДР наиболее характерными являлись гармоничный (0,22), зависимый (0,18) и истерический (0,13) варианты.
При ХАР распределение вариантов личностных особенностей в вероятностных долях представлено преобладанием гармоничного (0,33), зависимого и истерического (по 0,11) вариантов.
Далее были проанализированы особенности инициального периода у больных с наличием очерченного во времени начала аффективного эпизода, что исключало из выборки больных хроническими аффективными расстройствами.
Таблица 4
Взаимосвязь вариантов инициального периода
и типа аффективного расстройства
| Вариант инициального периода | Тип аффективного расстройства | |||||
| БАР | ДЭ | РДР | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Диссомнический | 14 | 5,0 | 154 | 28,6 | 63 | 11,1 |
| Диспептический | 10 | 3,6 | 125 | 23,2 | 78 | 13,8 |
| Психовегетативный | 21 | 7,5 | 99 | 18,4 | 123 | 21,7 |
| Анергический | 58 | 20,8 | 47 | 8,7 | 60 | 10,6 |
| Аффективный | 38 | 13,6 | 56 | 10,4 | 96 | 16,9 |
| Алгический | 31 | 11,1 | 16 | 3,0 | 75 | 13,2 |
| Гипогедонический | 17 | 6,1 | 32 | 6,0 | 42 | 7,4 |
| Гипергедонический | 25 | 9,0 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Наркоманический | 36 | 12,9 | 9 | 1,7 | 30 | 5,3 |
| Полипрагматический | 29 | 10,4 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Всего | 279 | 100 | 538 | 100 | 567 | 100 |
Примечание. 2=30,60961, df=7, p=0,00007.
Установлено, что гипергедонический и полипрагматический варианты инициального периода характерны только для больных БАР (9,0 и 10,4 %). Анергический и наркоманический – достоверно чаще (р<0,01) отмечаются при БАР (20,8 и 12,9 %) по сравнению с ДЭ (8,7 и 1,7 %) и РДР (10,6 и 5,3 %). Частота представленности алгического варианта при БАР (11,1 %) и РДР (13,2 %) достоверно выше, чем у больных ДЭ (3,0 %; p<0,05). В то время как диссомнический (28,6 и 11,1 %), диспептический (23,2 и 13,8 %) и психовегетативный (18,4 и 21,7 %) варианты значимо превалируют при ДЭ и РДР (p<0,001). Инициальный период, начинаясь с клинических картин, свойственных аффективному и гипогедоническому вариантам, не имеет достоверных отличий (р>0,05) при межгрупповом сравнении (табл. 4).
Полученные данные имеют прогностическую и терапевтическую значимость. Учет преморбидных особенностей личности и варианта инициальных проявлений аффективного эпизода позволяет на ранних стадиях заболевания определить дальнейший тип течения аффективной патологии.
Выявлены статистически значимые различия распределения длительности инициальных проявлений текущего аффективного эпизода в зависимости от типа аффективного расстройства (p<0,001). При анализе распределения длительности инициальных проявлений текущего эпизода депрессии, выявлены достоверные отличия при межгрупповом сравнении (табл. 5).
Таблица 5
Распределение длительности инициальных проявлений
текущего эпизода депрессии в зависимости
от типа аффективного расстройства
| Характер начала заболевания | Тип аффективного расстройства | |||||
| БАР | ДЭ | РДР | ||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Внезапный | 68 | 24,4 | 9 | 1,7 | 6 | 1,0 |
| Острый | 151 | 54,1 | 52 | 9,7 | 201 | 35,5 |
| Подострый | 55 | 19,7 | 211 | 39,2 | 282 | 49,7 |
| Постепенный | 5 | 1,8 | 266 | 49,4 | 78 | 13,8 |
| Всего | 279 | 100 | 538 | 100 | 567 | 100 |
Примечание. 2=247,0962, df=6, p=0,0000.
У больных БАР наиболее часто инициальный период начинается остро (54,1 %), реже внезапно (24,4 %). Постепенное (49,4 %) и подострое (39,2 %) начало характерно для больных ДЭ. Подострое (49,7 %) и острое (35,5 %) развитие инициальных проявлений свойственно больным РДР.
Синдромальные варианты первого аффективного эпизода были описаны нами 12 синдромами. Остановимся на наиболее обобщенных, характерных проявлениях и клинических особенностях симптоматики (табл. 6).
В случае первого депрессивного эпизода при БАР на первый план выходила адинамическая депрессия (15,4 %), затем по степени убывания частоты представленности были выявлены тревожная и ипохондрическая депрессия (по 7,2 %), простая депрессия (6,1 %), дисфориоподобная депрессия (5,7 %), анестетическая (5,4 %), бредовая депрессия (5,4 %) и ананкастическая депрессия (4,0 %). В случае начала БАР в виде маниакального эпизода простая мания составляла 11,8 %, бредовая мания – 11,4 %, смешанный эпизод – 10,8 %, атипичная мания – 9,6 % (p<0,001).
Таблица 6
Зависимость синдромальных вариантов в течение первого
эпизода от типа аффективного расстройства
| Синдромальный вариант первого аффективного эпизода | Тип аффективного расстройства | |||||
| БАР | РДР | ДЭ | ||||
| абс | % | абс | % | абс | % | |
| Простая депрессия | 17 | 6,1 | 219 | 40,7 | 114 | 20,1 |
| Адинамическая депрессия | 43 | 15,4 | 34 | 6,3 | 42 | 7,4 |
| Анестетическая депрессия | 15 | 5,4 | 34 | 6,3 | 48 | 8,5 |
| Ананкастическая депрессия | 11 | 4,0 | 39 | 7,2 | 78 | 13,8 |
| Ипохондрическая депрессия | 20 | 7,2 | 26 | 4,8 | 66 | 11,6 |
| Тревожная депрессия | 20 | 7,2 | 69 | 12,8 | 60 | 10,6 |
| Дисфориоподобная депрессия | 16 | 5,7 | 34 | 6,3 | 42 | 7,4 |
| Бредовая депрессия | 15 | 5,4 | 44 | 8,3 | 48 | 8,5 |
| Смешанная депрессия/мания | 30 | 10,8 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Простая мания | 33 | 11,8 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Бредовая мания | 32 | 11,4 | 0 | 0,0 | 0 | 0,0 |
| Атипичная депрессия/мания | 27 | 9,6 | 39 | 7,3 | 69 | 12,1 |
| Всего | 279 | 100 | 538 | 100 | 567 | 100 |
Примечание. 2=187,4440, df=22, p=0,0000.
В случае однократного депрессивного эпизода начало расстройства настроения чаще оформляется в виде простой депрессии (20,1 %), далее следуют ананкастическая (13,8 %), атипичная (12,1 %), ипохондрическая (11,6 %) и тревожная (10,6 %). По 8,5 % встречаются анестетическая и бредовая депрессии, адинамическая и дисфориоподобные зарегистрированы в 7,4 % (p<0,001).
Для РДР наиболее характерным синдромальным вариантом первого аффективного эпизода также являлась простая депрессия (40,7 %), затем следовали тревожная (12,8 %), бредовая (8,3 %), атипичная (7,3 %) и ананкастическая (7,2 %), по 6,3 % встречались адинамическая, анестетическая и дисфориоподобная депрессии. Ипохондрическая депрессия отмечена лишь в 4,8 % (p<0,001).
Выявленная взаимосвязь синдромальных вариантов первого аффективного эпизода с типом аффективного расстройства позволяет прогнозировать формирование биполярного либо рекуррентного типа течения депрессии на ранних этапах диагностики.
С целью установления значимых взаимосвязей конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик БАР был проведен факторный анализ качественных признаков, на основании которого выделено три группы аспект-признаков, позволяющих прогнозировать формирование БАР: в первую вошли длительность инициального периода – 0,742, вариант инициального периода 0,718, возраст на момент начала заболевания – 0,634 и наличие преморбидных личностных особенностей 0,548; во вторую – возраст на момент обследования 0,701; тип прогредиентности 0,681; вариант преморбидных особенностей личности 0,590 и пол 0,576; в третью – длительность заболевания 0,568 и отягощенная наследственность – 0,518 (табл. 7).
Таблица 7
Факторы прогноза формирования БАР
| Аспект-признаки | Факторные нагрузки | ||
| Группа №1 | Группа №2 | Группа №3 | |
| Пол | 0,029339 | 0,575526 | 0,301396 |
| Отягощение наследственности | 0,126022 | 0,418291 | -0,518323 |
| Возраст ко времени начала заболевания | -0,633610 | 0,279119 | -0,285626 |
| Возраст на момент обследования | -0,432456 | 0,701392 | 0,233980 |
| Длительность заболевания | -0,069580 | 0,561666 | 0,568234 |
| Наличие преморбидных особенностей личности | 0,547701 | 0,400347 | -0,448383 |
| Вариант премобидных личностных особенностей | 0,401390 | 0,590281 | -0,452633 |
| Длительность инициального периода | -0,741543 | -0,187507 | -0,033972 |
| Вариант инициального периода | 0,717570 | -0,063849 | 0,074814 |
| Синдромальный вариант первого аффективного эпизода | 0,483673 | 0,040270 | 0,081270 |
| Тип прогредиентности | 0, 275123 | 0,680721 | 0,132791 |
| Терапевтический ответ на СИОЗС | 0,537261 | 0,493502 | 0,274105 |
Для углубленного исследования взаимозависимостей клинико-биологических характеристик проведено их изучение с помощью кластерного анализа, позволяющего выделить подклассы признаков, корреляции внутри которых больше, чем между самими подклассами (кластерами).
На основе корреляционной матрицы определена группа больных БАР, внутри которой отчетливо выделяются 2 кластера и происходит перераспределение показателей по разным кластерам.
Первый кластер характеризуется наличием следующих показателей: возраст к началу заболевания, наличие особенностей личности, длительность инициального периода и тип прогредиентности. Второй кластер определяется наличием личностных особенностей, вариантами инициального периода и синдромальными вариантами инициального периода.
Конституционально-биологические характеристики больных БАР, описываемые двумя кластерами, разнообразие синдромальных вариантов в течение первого аффективного эпизода позволяют определить дальнейший прогноз течения расстройства в виде прогредиентного или регредиентного типа.
С целью создания комплексной диагностической модели прогнозирования типа течения аффективного расстройства были проанализированы и сгруппированы клинико-психопатологические, клинико-динамические и конституционально-биологические факторы, играющие основную роль в формировании биполярного типа (табл. 8).
Таблица 8
Клинико-биологические факторы, значимые для прогнозирования биполярного течения аффективного расстройства
| Пол | Относительное превалирование женщин над мужчинами (58,42 и 41,58 %; p<0,001) |
| Возраст начала и продолжительность заболевания | Наиболее ранний возраст – 23,67±0,56 года. На более ранний возраст – 22,8±0,4 года, влияет отягощенность тревожными и депрессивными расстройствами (20,6±0,4 и 22,1±0,6 года) по сравнению с отягощенностью пациентов алкогольной зависимостью (25,8±0,6 года). Наибольшая длительность заболевания (в среднем 13,7±0,6 года) |
| Наследственная отягощенность | Наибольшая отягощенность (83,6 %) определяется депрессивными расстройствами (52,9 %), алкогольной зависимостью (13,4 %) и тревожными расстройствами (13,4 %) |
| Наличие и варианты личностных особенностей в преморбиде | Наибольшее наличие больных с личностными особенностями (92,0 %), определяемыми эмоционально неустойчивым, импульсивным и пограничным (16,0 и 16,4), смешанным (16,9 %) и тревожным (12,0 %) вариантами. |
| Длительность, тип и синдромальный вариант инициального периода | Превалирование внезапного и острого начало; анергический (20,9 %), аффективный (13,8 %) и наркоманический (13,3 %) типы при последующем превалировании адинамической депрессии (15,6 %) и простой мании в структуре синдромального варианта (11,6 %). |
| Прогредиентность | 30,6 % |
На следующем этапе исследования были изучены клинико-биологические характеристики больных с быстроциклическим течением БАР (54 пациента). Средний возраст на момент клинического обследования у них составил 40,3±1,6 года, а возраст ко времени начала расстройства – 26,5±1,0 года. Средний возраст начала заболевания у женщин – 29,4±2,0 года, у мужчин – 25,6±1,1 года (p=0,1). Начало заболевания в возрасте до 20 года наблюдалось у 8 женщин (14,8 %) и отсутствовало у мужчин (табл. 9).
Таблица 9
Взаимосвязь пола пациента и возраста на момент
начала БАР с быстроциклическим течением
| Возраст на момент начала заболевания | Пол | Всего | ||||
| женщины | мужчины | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| до 20 | 8 | 19,1 | 0 | 0,0 | 8 | 14,8 |
| 20—29 | 24 | 57,1 | 6 | 50,0 | 30 | 55,5 |
| 30—39 | 9 | 21,4 | 5 | 41,7 | 14 | 25,9 |
| 40—49 | 0 | 0,0 | 1 | 8,3 | 1 | 1,9 |
| 50—59 | 1 | 2,4 | 0 | 0,0 | 1 | 1,9 |
| итого | 42 | 100 | 12 | 100 | 54 | 100 |
Возраст от 20 до 29 лет (p<0,01) характеризуется наибольшим процентом начала БАР с быстроциклическим течением (55,5 %) как у мужчин (50,0 %), так и у женщин (57,1 %). В возрастном интервале от 30 до 39 лет заболевание начинается у 25,9 % пациентов с превалированием мужчин (41,7 %) над женщинами (21,4 %). В более старших возрастных группах быстроциклическое течение БАР развивается в единичных случаях. Средний возраст на момент клинического обследования у женщин с быстроциклическим течением БАР составил 38,6±1,5 года, у мужчин – 46,3±4,4 года (p=0,1).
При межгрупповом сравнении среднего возраста к началу заболевания у женщин с быстроциклическим течением БАР (n=42; 25,6±1,1) и в группе с отсутствием такового (n=121, 36,2±0,6) наблюдаются статистически значимые различия (p<0,001). При межгрупповом сравнении среднего возраста к началу заболевания у больных мужчин БАР с быстроциклическим течением (n=12; 29,4±2,0) и в группе с отсутствием такового (n=104; 28,1±0,7) наблюдается отсутствие статистически значимых различий (p>0,05).
При изучении исследовании взаимосвязи возраста на момент начала заболевания с наличием отягощения семейного анамнеза (психическим расстройством или соматической патологией родственников первой степени родства) более поздний возраст выявлен у пациентов с отсутствием наследственной отягощенности (28,0±2,1 года), однако данный показатель не имел статистической значимости (при наличии отягощения наследственности – 26,0±1,1 года; р=0,1). В то же время статистический анализ показал наличие значимых отличий в показателях среднего возраста начала заболевания в зависимости от нозологической принадлежности патологии родственников пробандов первой степени родства, как внутри группы больных БАР с быстроциклическим течением, так и при межгрупповом сравнении с показателями у больных БАР, где быстроциклическое течение отсутствует.
Статистический анализ среднего возраста пациентов к началу заболевания БАР с быстроциклическим течением показал наличие значимых различий в зависимости от наследственной отягощенности (p<0,001).
Так, при наличии наследственной отягощенности у родственников пробандов первой степени родства шизофренией зафиксирован достоверно наиболее ранний возраст (p<0,05; 17,5±1,5 года) ко времени начала аффективных расстройств по сравнению с пациентами, наследственность которых отягощенна другими психическими расстройствами.
В группе пациентов с отсутствием наследственного отягощения наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания, чем в группе больных БАР с быстроциклическим течением (28,0±2,1) по сравнению с пациентами с отсутствием быстроциклического течения БАР (37,9±0,9).
При проведении межгруппового сравнения у больных БАР с наличием и отсутствием быстроциклического течения установлен ряд отличий в зависимости от нозологической принадлежности патологии родственников пробандов первой степени родства. При отягощении семейного анамнеза депрессивными расстройствами наблюдается более поздний возраст времени начала расстройства настроения у больных БАР с быстроциклическим течением (28,4±3,2) по сравнению с пациентами у которых быстроциклическое течение отсутствует (23,1±0,6).
У пациентов с наследственным отягощением депрессивными расстройствами наблюдается наоборот более поздний возраст ко времени начала заболевания в группе пациентов с быстроциклическим течением БАР (28,4±3,2) по сравнению с больными БАР (23,1±0,6).
При отягощении наследственности БАР наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у больных БАР с быстроциклическим течением (25,3±2,2) по сравнению с больными БАР (30,6±2,4).
В группе пациентов с наследственным отягощением шизофренией наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у больных с наличием быстроциклического течения БАР (17,5±1,5) по сравнению с пациентами с отсутствием быстроциклического течения БАР (44,1±1,7).
У пациентов с наследственным отягощением онкологической и сердечнососудистой патологией также наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания в группе больных с наличием быстроциклического течения БАР (23,0±1,7) по сравнению с пациентами с отсутствием такового (40,2±2,1).
При отягощении семейного анамнеза алкогольной зависимостью наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у пациентов с быстроциклическим вариантом течения БАР (27,2±2,0) по сравнению с больными БАР (32,3±1,2).
Среди пациентов с наследственным отягощением эпилепсией наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания в группе больных с наличием быстроциклического течения (36,0±0,0) по сравнению с больными БАР у которых быстроциклическое течение отсутствует (41,6±1,1).
При отягощении наследственности тревожным расстройством наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у пациентов с быстроциклическим течением БАР (24,5±1,7) по сравнению с больными БАР (29,4±1,4).
У всех больных с наследственной отягощенностью наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания у пациентов с быстроциклическим течением БАР (26,5±1,0) по сравнению с больными БАР (33,2±0,5).
Статистически оценивалось распределение больных БАР с быстроциклическим течением в зависимости от наличия или отсутствия отягощения семейного анамнеза психическими расстройствами и соматической патологией. Полученные данные свидетельствуют о преобладании пациентов с наследственной отягощенностью (22,2 %) по сравнению с больными без таковой с высокой степенью достоверности (77,8 %; p<0,001). Внутригрупповой анализ также показывает существенное качественное отличие в наследственной отягощенности больных БАР с быстроциклическим течением (p<0,01). Так, у данных пациентов наследственная отягощенность определяется спектром депрессивных расстройств (20,4 %), далее следуют спектр тревожных расстройств (18,5 %) и алкогольная зависимость (16,7 %). Спектр БАР представлен в 11,1 %, вся остальная патология регистрируется единичными случаями (7,4 %).
Полученные результаты свидетельствуют, что внутри группы БАР с быстроциклическим течением наследственная отягощенность депрессивной и тревожной патологией, ранний возраст ко времени начала аффективных расстройств при наличии отягощения наследственности по шизофрении у родственников пробандов первой степени родства, определяются генетической предрасположенностью и биологическими особенностями больных.
При статистической оценке распределения наследственной отягощенности у родственников пробандов первой степени родства у пациентов с наличием и отсутствием БАР с быстроциклическим течением выявлены значимые взаимосвязи (p<0,001). Полученные данные свидетельствуют о преобладании пациентов с наследственной отягощенностью БАР среди пациентов с БАР с быстроциклическим течением (11,1 %) по сравнению с пациентами с отсутствием быстроциклического течения БАР (2,2 %). Наследственная отягощенность шизофренией преобладает также у больных БАР с быстроциклическим течением (3,7 %) по сравнению с группой пациентов с наличием быстроциклического течения БАР (0,4 %). Наследственная отягощенность тревожными расстройствами преобладает у больных БАР с быстрыми циклами (18,5 %) по сравнению с группой больных с отсутствием быстроциклического течения БАР (13,4 %).
В порядке убывающей частоты распределение вариантов преморбидных особенностей личности в вероятностных долях у больных БАР с быстроциклическим течением составляет следующий ряд: эмоционально неустойчивый, пограничный тип – 0,26; без характерологических особенностей – 0,19; смешанный – 0,13; эмоционально неустойчивый, импульсивный тип – 0,07; истерический – 0,07; ананкастный – 0,07; тревожный – 0,06; шизоидный – 0,06; зависимый – 0,06; диссоциальный – 0,04.
Приведем варианты личностных особенностей в зависимости от наличия или отсутствия БАР с быстроциклическим течением (p<0,05). Отсутствие специфических личностных особенностей в преморбидном периоде у больных БАР с быстроциклическим течением наблюдалось в 18,5 % наблюдениях по сравнению с 8,0 % у больных БАР. Шизоидный вариант личностных особенностей в преморбидном периоде в группе больных БАР с быстроциклическим течением отмечался в 5,5 % наблюдениях, а у больных с отсутствием быстроциклического течения БАР – в 10,7 %. В 10,7 % случаев у больных БАР в преморбидном периоде наблюдался диссоциальный вариант личностных особенностей, а в группе больных БАР с быстроциклическим течением – в 3,7 %.
Эмоционально неустойчивый вариант личностных особенностей, импульсивный тип преобладал у больных БАР – 16,0 против 7,4 % у больных БАР с наличием быстрых циклов.
Обратная ситуация наблюдалась при эмоционально неустойчивом варианте личностных особенностей, пограничном типе: 25,9 % – у пациентов с наличием быстроциклического течения БАР и 16,4 % – у больных БАР.
Истерический вариант личностных особенностей в преморбидном периоде отмечался у больных БАР в 9,8 % наблюдениях, у 7,4 % пациентов с наличием быстроциклического течения БАР. Ананкастный вариант личностных особенностей был отмечен у 1,3 % больных БАР и 7,4 % пациентов с наличием быстроциклического течения БАР. Тревожный вариант личностных особенностей выявлен у 12,0 % больных БАР и 5,6 % больных БАР с быстроциклическим вариантом течения.
Зависимый вариант личностных особенностей выявлен у 4,0 % больных БАР и 5,6 % пациентов с быстроциклическим течением БАР. Смешанный вариант личностных особенностей встречался у 16,9 % больных БАР и у 13,0 % пациентов с наличием быстроциклического течения БАР. Таким образом, как в группе больных БАР, так и у пациентов с быстроциклическим вариантом течения БАР выявлен широкий спектр вариантов преморбидных особенностей личности.
Методом сравнения долей не было выявлено статистически значимых различий в частоте встречаемости того или иного варианта инициального периода аффективного эпизода при БАР с быстроциклическим течением (p>0,05).
Диссомнический вариант встречался у 5,6 % больных. Структура данного варианта включала весь спектр расстройств сна: укорочение или удлинение сна, трудности засыпания, ночные и ранние пробуждения, кошмарные сновидения, отсутствие чувства сна.
Диспептический вариант был отмечен у 7,4 % пациентов. Здесь были широко представлены гастроинтестинальные расстройства в виде повышения, понижения, изменения аппетита и вкусовых ощущений, сухости во рту, болей в животе, изжоги, метеоризма, запоров и реже поносов. Психовегетативный вариант выявлен также в 7,4 % наблюдениях. Характерными были боли и тяжесть в голове, недомогание, разбитость, сухость слизистых либо повышенная потливость, рецепторные расстройства в виде парестезий и элементарных сенестопатий.
Анергический вариант наблюдался у 14,8 % больных. Преобладающими жалобами были вялость, лень, апатия, безволие, хроническое ощущение соматической разбитости. Затруднена была обычная деятельность, требующая постоянного волевого напряжения.
Аффективный вариант встречался у 9,3 % больных. Колебания настроения, приступы тоски, тревоги, вспышки раздражения характеризуют этот вариант. Больные жалуются на неуверенность в своих действиях, снижение самоуважения и чувства самодостаточности, безысходность.
Алгический вариант отмечен у 9,3 % больных. Доминирующие болевые ощущения различной локализации определяют данный вариант.
Гипогедонический вариант определен у 9,3 % человек. Ослабление приятных чувств, пессимистичность характерны для этого варианта. Для него свойственно снижение удовольствия от обычно приятной деятельности, слабо выраженные реакции на приятные стимулы, события и окружение, притупление витальных ощущений.
Гипергедонический вариант встречался у 11,1 % больных. Для данного варианта характерно патологическое повышение приятных чувств и излишняя оптимистичность и активная деятельность в различных сферах жизни.
Наркоманический вариант зафиксирован в 14,8 % случаев. Для данного варианта характерно патологическое увеличение приема психоактивных средств, включая алкоголь.
Полипрагматический вариант был определен у 11,1 % пациентов. Для данного варианта характерна излишне активная деятельность во многих сферах жизни.
Приведем варианты инициального периода аффективного эпизода в зависимости от наличия или отсутствия быстроциклического течения БАР (p<0,05). Диссомнический тип аффективного эпизода у больных БАР с быстроциклическим течением наблюдался в 5,6 % случаев по сравнению с 4,9 % у больных с БАР. Диспептический тип был отмечен у 7,4 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 3,6 % у больных с БАР. Психовегетативный тип выявлен также у 7,4 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 7,6 % больных БАР. Анергический тип распределился поровну у 14,8 % больных БАР с быстроциклическим течением и у 20,9 % больных с БАР.
Аффективный тип встречался у 9,3 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 13,8 % больных с БАР. Алгический тип отмечен у 9,3 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 11,1 % больных с БАР. Гипогедонический тип определен у 9,3 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 4,9 % у больных с БАР. Гипергедонический тип встречался у 11,1 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 9,3 % у больных с БАР. Наркоманический тип зафиксирован в 14,8 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 13,3 % у больных с БАР. Полипрагматический тип был определен у 11,1 % больных БАР с быстроциклическим течением по сравнению с 10,6 % у больных с БАР.
Таким образом, полученные данные о вариантах инициального периода аффективного эпизода при наличии и отсутствии быстроциклического течения БАР имеют прогностическую и терапевтическую значимость.
Методом сравнения долей были выявлены статистически значимые различия в частоте встречаемости типов инициального периода, по показателю длительности инициальных проявлений, аффективного эпизода при БАР с быстроциклическим течением. Наиболее часто инициальный период начинается остро (21 (38,9 %); p<0,01), реже внезапно (14 (25,9 %; p<0,05). Подострое (20,4 %) и постепенное (14,8 %) начало БАР с быстроциклическим течением не имеют статистически значимых различий (p<0,05).
Статистический анализ выявил значимые различия в длительности инициальных проявлений аффективного эпизода при наличии и отсутствии быстроциклического течения БАР (p<0,01). Внезапное начало инициального периода незначительно чаще отмечалось в группе больных с наличием быстрых циклов (25,9 %), чем у больных БАР (24,4 %). Острое начало инициального периода не характерно для больных с быстроциклическим вариантом течения БАР (38,9 %) по сравнению с пациентами, у которых быстроциклическое течение отсутствует (54,2 %). Подострое начало инициального периода чаще наблюдалось в группе больных с наличием быстроциклического течения (20,4 %) чем у больных БАР (19,6 %). Постепенное начало инициального периода было более характерно для больных БАР с быстроциклическим течением (14,8 %), чем с отсутствием такового (1,8 %).
Синдромальные варианты первого аффективного эпизода описывались 12 синдромами. Остановимся на наиболее обобщенных и характерных проявлениях первого эпизода и клинических особенностях симптоматики.
При БАР с быстроциклическим течением первый аффективный эпизод чаще всего оформляется в виде дисфориоподобной депрессии (13,0 %) и бредовой мании (13,0 %), далее следуют простая депрессия (11,1 %), атипичная депрессия/мания (11,1 %), смешанная депрессия/мания (11,1 %). В меньшем проценте случаев синдромальные варианты в течение первого аффективного эпизода БАР с быстроциклическим течением определяются анестетической, тревожной, бредовой депрессиями и простой манией (по 7,4 %). В единичных случаях встречается адинамическая (5,6 %), ипохондрическая (3,7 %) и ананкастическая депрессии (1,9 %).
Приведем зависимость синдромальных вариантов в течение первого аффективного эпизод от наличия или отсутствия быстроциклического течения БАР (p<0,001).
Простая депрессия первого аффективного эпизода более характерна для когорты пациентов с наличием быстроциклического течения БАР (11,1 %), чем с отсутствием такового (6,2 %). Адинамическая депрессия чаще присутствует у больных БАР (15,6 %), чем у пациентов с быстроциклическим вариантом течения (5,5 %). Анестетическая депрессия встречается примерно поровну как у пациентов с наличием быстроциклического течения БАР (7,4 %), так и с его отсутствием (5,3 %). Ананкастическая депрессия значимо чаще встречается у пациентов с наличием быстроциклического течения (4,0 %), чем у больных БАР (1,9 %). Ипохондрическая депрессия также чаще встречается у пациентов с быстроциклическим вариантом течения (7,1 %), чем при отсутствии последнего (3,7 %).
Тревожная депрессия несколько чаще встречается у больных БАР (8,9 %), чем у пациентов с быстроциклическим течением БАР (7,4 %). Дисфориоподобная депрессия наоборот реже наблюдается у больных БАР (5,8 %), чем у пациентов с быстроциклическим течением (13,0 %). Бредовая депрессия чаще отмечается у пациентов с наличием быстроциклического варианта течения (7,4 %), чем у больных БАР с отсутствием быстрых циклов (4,9 %). Смешанная депрессия/мания выявляется примерно поровну как у пациентов с наличием быстрых циклов (11,1 %), так и у больных БАР (10,2 %). Простая мания значимо реже фиксируется у пациентов с наличием быстроциклического течения (7,4 %), чем у больных БАР (11,6 %). Бредовая мания встречается примерно поровну у пациентов как с наличием быстрых циклов (13,0 %), так и с отсутствием последних (11,1 %). Атипичная депрессия/мания статистически значимо реже определяется у больных БАР (9,3 %), чем пациентов с быстроциклическим течением БАР (11,1 %).
Прогредиентность течения аффективной патологии генетически детерминирована, в случае БАР с быстроциклическим течением прогредиентность заболевания определялась наличием более 4 эпизодов в год.
Прогредиентное течение БАР с быстроциклическим течением превалирует у мужчин (25,9 %) по сравнению с женщинами (8,5 %) со статистически значимой степенью выраженности (p<0,001). При регредиентном течение БАР с быстроциклическим течением наоборот превалируют женщины (81,5 %) по сравнению с мужчинами (18,5 %) со статистически значимой степенью выраженности (p<0,001).
При сравнении частоты встречаемости регредиентного и прогредиентного типов течения у пациентов с наличием и отсутствием БАР с быстроциклическим течением, исключая пациентов с однократным депрессивным эпизодом, выявляются следующие статистические закономерности (p<0,001). Регредиентное течение примерно одинаково встречается у пациентов как с наличием быстроциклического течения БАР (50,0 %), так и с отсутствием быстрых циклов (46,1 %). Прогредиентное течение значимо чаще выявляется у пациентов с наличием быстроциклического варианта течения (50,0 %), чем у больных БАР (30,6 %).
По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи следующих факторов прогноза формирования БАР с быстроциклическим течением: группа 1: синдромальный вариант инициального периода – 0,747921, вариант инициального периода – 0,737863, возраст ко времени начала заболевания – – 0,719857; группа 2 : пол – – 0,548, длительность заболевания – – 0,750, возраст на момент обследования – – 0,637 и наследственная отягощенность – – 0,522; и группа 3: наличие особенностей личности – 0,661; вариант преморбидных личностных особенностей – 0,648. (табл. 10).
Таблица 10
Факторы прогноза формирования БАР
с быстроциклическим течением
| Аспект-признаки | Факторные нагрузки | ||
| Группа 1 | Группа 2 | Группа 3 | |
| Пол | 0,011717 | -0,547675 | -0,413811 |
| Длительность заболевания | 0,203914 | -0,749677 | 0,172579 |
| Возраст на момент обследования | 0,032520 | -0,637222 | -0,041314 |
| Возраст ко времени начала заболевания | -0,719857 | -0,325282 | 0,068070 |
| Вариант преморбидных особенностей личности | 0,574263 | -0,281232 | 0,647608 |
| Наличие личностных особенностей | 0,494861 | -0,073376 | 0,661133 |
| Варианты инициального периода | 0,737863 | -0,144904 | -0,316435 |
| Длительность инициального периода | -0,594285 | -0,330747 | 0,370547 |
| Синдромальный вариант первого аффективного эпизода | 0,747921 | 0,031202 | -0,165644 |
| Наследственная отягощенность | 0,195361 | -0,521627 | -0,422096 |
С целью создания комплексной диагностической модели прогнозирования течения БАР с быстроциклическим течением нами были проанализированы и сгруппированы клинико-психопатологические, клинико-динамические и конституционально-биологические факторы, играющие основную роль в формировании данной аффективной патологии (табл. 11).
С целью углубленного исследования взаимозависимостей конституционально-биологических характеристик нами было проведено их изучение с помощью кластерного анализа, позволяющего выделить подклассы признаков, корреляции внутри которых больше, чем между самими подклассами (кластерами). На основе корреляционной матрицы, вычисленной для группы больных БАР с быстроциклическим течением, отчетливо выделяются 2 кластера и происходит перераспределение показателей по разным кластерам.
Первый кластер характеризуется наличием следующих показателей: половая принадлежность, возраст на момент начала заболевания и возраст ко времени обследования, длительность заболевания, наличие особенностей личности, длительность инициального периода. Второй кластер определяется личностными особенностями, вариантами инициального периода и синдромальными вариантами инициального периода.
Таблица 11
Клинико-биологические факторы, значимые для
прогнозирования биполярного течения аффективного
расстройства с быстроциклическим течением
| Пол | Наибольшее превалирование женщин над мужчинами (77,78 и 22,22 %; p<0,001) |
| Возраст начала и продолжительность заболевания | Относительно ранний возраст – 26,5±1,0 года. При сравнении среднего возраста к началу заболевания у женщин (25,6±1,1 года) с наследственной отягощенностью депрессивными расстройствами наблюдается более поздний возраст ко времени начала заболевания (28,4±3,2 года), по сравнению с другими пациентами (23,1±0,6 года). У пациентов БАР с быстроциклическим течением с наследственным отягощением БАР наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания (25,3±2,2 года) по сравнению с другими пациентами (30,6±2,4 года). При наличии наследственной отягощенности шизофренией у родственников пробандов первой степени родства выявляется статистически значимый наиболее ранний возраст (17,5±1,5 года; p<0,05) ко времени начала БАР с быстроциклическим течением по сравнению с пациентами отягощенными другими психическими расстройствами (26,0±1,1 года) |
| Наследственная отягощенность | Относительно высокая отягощенность (77,8 %), определяется депрессивными (20,4 %), тревожными (18,5 %) расстройствами и алкогольной зависимостью (16,7 %) |
| Наличие и варианты личностных особенностей в преморбиде | Относительно высокое количество больных с преморбидными личностными особенностями (81,5 %), определяемыми эмоционально неустойчивым, пограничным вариантом (25,9 %) |
| Длительность, тип и синдромальный вариант инициального периода | Преобладание острого и внезапного начала; анергического, наркоманического (по 14,8 %), гипергедонического и полипрагматического (по 11,1 %) вариантов при последующем превалировании дисфориоподобной депрессии (13,0 %), смешанной депрессии/мании (11,1 %) и бредовой мании (13,0 %) |
| Прогредиентность | Составляет 50,0 %. Прогредиентное течение доминирует у мужчин (25,9 %) по сравнению с женщинами (8,5 %; p<0,001). |
Проведенный анализ кластеров показывает, что данные корреляционной матрицы конституционально-биологических характеристик в группе больных БАР с быстроциклическим течением отражают реально существующие взаимосвязи между различными клиническими характеристиками данной группы больных.
Таким образом, клинико-биологические характеристики больных БАР с быстроциклическим течением, описываемые двумя кластерами, разнообразие синдромальных вариантов в течение первого аффективного эпизода у больных данной группы позволяет выделить факторы прогноза формирования быстроциклического варианта течения БАР.
Несмотря на появление в последние годы антидепрессантов двойного механизма действия, обладающих большей эффективностью чем СИОЗС, «среднее» преимущество от них для отдельного пациента может оказаться достаточно скромным (Stahl S. et al., 2005). В связи с этим, нами было проведено открытое клиническое исследование основных представителей СИОЗС с отображением результатов терапии однократных, рекуррентных и биполярных депрессий умеренной и тяжелой степени. Исследование проводилось в 2005—2008 гг. в отделении аффективных состояний НИИПЗ СО РАМН.
В течение 2005—2009 гг. было обследовано 540 больных с аффективными расстройствами, получавших терапию СИОЗС в комбинации с другими психотропными препаратами и выбранных случайным образом. Данная группа состояла из 225 человек с БАР и контрольной группы из 189 пациентов с РДР и 126 больных с однократным ДЭ. Критерии включения больных в исследование: состояние пациента отвечает критериям текущего депрессивного эпизода умеренной или тяжелой степени тяжести по МКБ-10, что имеет значение в клиническом, лечебном и социально-реабилитационном подходах; согласие пациента на соблюдение протокола: обязательное обследование в установленном порядке в течение всего периода исследования; прием препарата по строго установленной схеме.
Критерии исключения больных из исследования: органическое расстройство ЦНС; шизофрения и бредовые психозы; зависимость от психоактивных веществ; нарушения функции почек и печени или другие нарушения, влияющие на всасывание, распределение, метаболизм и выведение препарата; беременность; выраженные отклонения в результатах лабораторных тестов; повышенный риск суицида; резистентность к проводившейся ранее терапии (прием антидепрессантов в течение восьми и более недель в адекватной терапевтической дозе); быстроциклическое и сверхбыстроциклическое течение.
Перед началом терапии проводилась двухнедельная отмена всех психотропных средств. Среди обследованных было 63,70 % женщин и 36,30 % мужчин. Средний возраст ко времени начала лечения составил 33,23±0,51 года. Клиническая характеристика пациентов была представлена следующим образом: однократный депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени – 23,33 %, рекуррентное депрессивное расстройство, текущий депрессивный эпизод умеренной или тяжелой степени – 35,00 %, БАР, текущий эпизод умеренной или тяжелой степени – 41,67 %. На основании диагностических критериев и на основе суммарного исходного балла HDRS-17 у 40,00 % больных отмечались депрессии тяжелой (суммарный балл превышал 24), у 60,00 % – средней (от 17 до 24 баллов) степени, т. е. преобладали депрессии средней степени. Средняя длительность расстройства составила 9,24±0,37 месяца. Группу для клинического испытания циталопрама составили 94 больных (17,41 %), сертралина – 101 (18,70 %), флувоксамина – 118 (21,85 %), флуоксетина – 128 (23,70 %), пароксетина – 99 (18,33 %) отвечающие критериям рандомизации.
В процессе исследования анализировались следующие показатели: выраженность общего терапевтического эффекта (количество респондеров по шкале общеклинического впечатления эффективности терапии (CGI); степень редукции симптомов депрессии по шкале депрессии Гамильтона (HDRS-17) (Hamilton М., 1960); сроки наступления положительного терапевтического эффекта; общая частота и выраженность побочных явлений, наиболее часто регистрируемые побочные явления – по шкале оценки побочных явлений (UKU).
Перед началом терапии (0 день), в ходе ее (3-й, 7-й, 14-й, 21-й, 28-й, 35-й дни) и в период окончания (42-й день) степень выраженности депрессивных расстройств оценивали по HDRS-17 и CGI. Критерием эффективности терапии было снижение исходного балла HDRS-17 между 4-й и 6-й неделями более чем на 50 % от первоначального, или случаи, когда этот показатель к окончанию курса лечения составлял менее 8 баллов, а также балл шкалы общего клинического впечатления (CGI) по пункту CGI-тяжесть 1–3 (отсутствие психических нарушений – слабо выраженные психические нарушения) и по пункту CGI-улучшение как «значительное улучшение» или «существенное улучшение». Такие пациенты были отнесены к «респондерам». И наоборот, к «нонреспондерам» относились больные со снижением первоначального рейтинга по HDRS-17 менее чем на 50 % и отсутствием динамики в сторону снижения исходного балла CGI-тяжесть и CGI-улучшение.
Побочные эффекты препаратов оценивались по шкале оценки побочных явлений (UKU), включающей 22 пункта. Все побочные эффекты, исходные показатели которых повышались в период терапии, отмечались с градациями их степени выраженности от 0 до 3 («отсутствуют» – «значительно выражены»). Слабо выраженные симптомы рассматривались в рамках эффектов, отражающих индивидуальную адаптацию пациентов к препарату. Эти особенности действия препарата имеют общую картину, характерную для спектра психотропной активности СИОЗС в целом.
В таблице 12 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию флуоксетином.
В группе больных, принимающих флуоксетин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР – 21,9±0,3 балла, при БАР – 24,5±0,4. Установлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 14,5±0,6 и 6,7±0,4 (p<0,001). Также клинически и прогностически важным являются достоверные изменения между показателями шкал CGI–S и CGI–I (rs=–0,6; p<0,001 и rs=-0,5; p<0,001) у пациентов с текущим эпизодом депрессии, отражающие патогенетические различия в терапевтическом ответе на препарат с серотонинергическим действием.
Таблица 12
Клинико-демографическая характеристика пациентов,
получавших терапию флуоксетином (n=128)
| Характеристики | Показатели |
| Возраст (лет, средний) | 42,9±0,8 |
| Возраст (лет, границы) | 22–58 |
| Длительность текущего расстройства (мес., средняя) | 17,3±1,9 |
| Женщины | 90 (70,3 %) |
| Мужчины | 38 (26,7 %) |
| Депрессивный эпизод | 33 (25,8 %) |
| Рекуррентное депрессивное расстройство | 53 (41,4 %) |
| БАР | 42 (32,8 %) |
| Доза (мг/сут., средняя) | 27,8±1,1 |
| Доза (мг/сут., границы) | 20–60 |
Выявлена положительная корреляционная связь между динамикой улучшения депрессивного аффекта и степенью когнитивных нарушений (rs=-0,5; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 35 пациентов (27,3 %), слабовыраженные – у 64 (50,0 %), отсутствовали – у 29 (22,7 %).
Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе больных ДЭ и РДР имела 1,6±0,1 балла, а у больных БАР – 2,5±0,1. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 56 (65,1 %) случаях выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение – в 18 (20,9 %), «незначительное» и состояние без перемены у 12 (14,0 %) человек. У 15 (35,7 %) больных БАР зафиксировано «значительное» улучшение; «незначительное» и состояние без перемены у 27 (64,3 %) пациентов. Эффективность лечения незначительно зависела от тяжести депрессии – обнаружена статистическая значимость при низком корреляционном уровне (rs=0,2; p<0,01). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов обратно пропорционально зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=–0,6; p<0,001), что свидетельствовало в пользу более вероятной диагностики биполярного расстройства. Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит типичный для селективных ингибиторов обратного захвата серотонина характер с максимальным количеством в течение первой–второй недели в группе пациентов с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,4±0,04 и 2,5±0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,6±0,05 и 0,7±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001). Наиболее часто регистрируемые побочные явления и их выраженность не зависели от возраста (r=0,02, p>0,05).
В таблице 13 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию флувоксамином.
Таблица 13
Клинико-демографическая характеристика пациентов,
получавших терапию флувоксамином (n=118)
| Характеристики | Показатели |
| Возраст (лет, средний) | 43,9±1,0 |
| Возраст (лет, границы) | 19—61 |
| Длительность текущего расстройства (мес., средняя) | 13,6±1,9 |
| Женщины | 79 (66,9 %) |
| Мужчины | 39 (33,1 %) |
| Депрессивный эпизод | 19 (16,1 %) |
| Рекуррентное депрессивное расстройство | 48 (40,7 %) |
| Биполярное аффективное расстройство | 51 (43,2 %) |
| Доза (мг/сут., средняя) | 127,1±6,1 |
| Доза (мг/сут., границы) | 50—300 |
В группе больных, принимавших флувоксамин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: у пациентов с ДЭ и РДР – 22,0±0,4 балла, с БАР – 26,3±0,3 балла. Выявлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 7,3±0,4 и 17,4±0,4 (p<0,001). При рассмотрении терапевтического действия флувоксамина на когнитивную сферу выявляется положительная корреляция между степенью улучшения депрессивного аффекта и ассоциативными нарушениями (rs=0,62; p<0,01). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имела статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,83; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 50 пациентов (42,4 %), слабовыраженные – у 49 (41,5 %), отсутствовали – у 19 (16,1 %), что связано с относительно большим удельным весом биполярных пациентов. Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе ДЭ и РДР имела 1,5±0,1 балла, а у больных БАР – 26,±0,1 балла. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 56 (65,1 %) случаев выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение – у 18 больных (20,9 %), «незначительное» и состояние без перемены у 12 (14,0 %) пациентов. У больных БАР «существенное» улучшение определялось у 15 (35,7 %) человек, «незначительное» и состояние без перемены у 27 (64,3 %) пациентов. Эффективность лечения не зависела от тяжести депрессии: при умеренных и тяжелых депрессиях не обнаружена статистически значимая взаимосвязь (rs=0,2; p>0,05). Процент ответивших на терапию и быстрота наступления терапевтического ответа существенно зависели от полярности и повторности текущих эпизодов депрессии (rs=-0,55 и rs=0,93; p<0,001). Количество побочных эффектов в исследуемый период терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первых 3–х недель в группе больных с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,6±0,05 и 2,7±0,1 балла) с понижением к 42-му дню терапии (0,8±0,05 и 1,1±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001). Частота выявленных нежелательных явлений, их выраженность и продолжительность обратно пропорционально зависели от возраста (r=–0,27, p<0,05).
В таблице 14 приведены основные характеристики пациентов, получавших терапию циталопрамом.
Таблица 14
Клинико-демографическая характеристика пациентов,
получавших терапию циталопрамом (n=94)
| Характеристики | Показатель |
| Возраст (лет, средний) | 38,6±0,9 |
| Возраст (лет, границы) | 24–50 |
| Длительность текущего расстройства (мес., средняя) | 10,2±0,9 |
| Женщины | 66 (70,2 %) |
| Мужчины | 28 (29,8 %) |
| Депрессивный эпизод | 22 (23,4 %) |
| Рекуррентное депрессивное расстройство | 29 (30,9 %) |
| Биполярное аффективное расстройство | 43 (45,7 %) |
| Доза (мг/сут., средняя) | 26,7±0,9 |
| Доза (мг/сут., границы) | 20–40 |
В группе больных, получавших циталопрам, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР – 24,5±0,2 балла, при БАР – 26,4±0,6 балла. Определено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 4,0±0,4 и 17,1±0,7 балла (p<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имела статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,6; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 25 пациентов (26,6 %), слабовыраженные – у 62 (66,0 %), отсутствовали – у 7 (7,5 %). Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе пациентов с ДЭ и РДР имела 1,2±0,1 балла, а у больных БАР – 2,8±0,1. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 47 (92,2 %) случаях выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение – в 4 (7,8 %), «незначительное» и состояние без перемены у 0 (0,0 %) пациентов. В группе БАР «существенное» улучшение определялось у 9 больных (20,9 %), «незначительное» и состояние без перемены у 34 (79,1 %) пациентов. Эффективность лечения зависела от тяжести депрессии: при умеренно–тяжелых депрессиях обнаружена статистическая значимость (rs=0,6; p<0,001). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=0,5; p<0,001). Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой недели в группе пациентов с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,4±0,1 и 2,3±0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,7±0,1 и 0,9±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001). Наиболее часто регистрируемые побочные явления и их выраженность обратно пропорционально зависели от возраста (r=–0,35, p<0,01).
В таблице 15 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию пароксетином.
Таблица 15
Клинико-демографическая характеристика пациентов,
получавших терапию пароксетином (n=99)
| Характеристики | Показатель |
| Возраст (лет, средний) | 44,9±1,1 |
| Возраст (лет, границы) | 20–59 |
| Длительность текущего расстройства (мес., средняя) | 11,3±1,7 |
| Женщины | 42 (42,4 %) |
| Мужчины | 57 (57,6 %) |
| Депрессивный эпизод | 26 (26,3 %) |
| Рекуррентное депрессивное расстройство | 23 (23,2 %) |
| Биполярное аффективное расстройство | 50 (50,5 %) |
| Доза (мг/сут., средняя) | 29,7±1,0 |
| Доза (мг/сут., границы) | 20–50 |
В группе больных, принимавших пароксетин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР – 24,6±0,7 балла, при БАР – 24,3±0,5 балла. Установлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 4,7±0,4 и 16,0±0,7 балла (p<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имели статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,73; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 42 (42,4 %) человек, слабовыраженные – у 40 (40,4 %), отсутствовали – у 17. Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе ДЭ и РДР имела 1,2±0,1 балла, а у больных БАР – 3,1±0,1. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 41 (83,7 %) случае выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение – в 7 (14,3 %), «незначительное» и состояние без перемены у 1 (2,0 %) пациента. У больных БАР «значительное» улучшение определялось у 6 (12,0 %) пациентов, «существенное» улучшение у 2 больных (4,0 %), «незначительное» и состояние без перемены у 42 (84,0 %) пациентов. Эффективность лечения не зависела от тяжести депрессии: при умеренно–тяжелых депрессиях статистической значимости не обнаружено (rs=0,2; p>0,05). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=0,6; p<0,001). Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой–второй недель в группах больных с ДЭ, РДР и БАР (2,4±0,1 и 2,3±0,1 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,7±0,1 и 0,8±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001).
В таблице 16 отражены основные характеристики пациентов, получавших терапию сертралином.
Таблица 16
Клинико-демографическая характеристика пациентов,
получавших терапию сертралином (n=99)
| Характеристики | Показатели |
| Возраст (лет, средний) | 41,4±0,8 |
| Возраст (лет, границы) | 24–57 |
| Длительность текущего расстройства (мес., средняя) | 9,2±1,5 |
| Женщины | 67 (66,3 %) |
| Мужчины | 34 (33,7 %) |
| Депрессивный эпизод | 26 (25,8 %) |
| Рекуррентное депрессивное расстройство | 36 (35,6 %) |
| Биполярное аффективное расстройство | 39 (38,6 %) |
| Доза (мг/сут., средняя) | 75,7±3,8 |
| Доза (мг/сут., границы) | 50–200 |
В группе больных, принимавших сертралин, уровень депрессии до лечения в среднем составлял: при ДЭ и РДР – 24,4±0,7 балла, при БАР – 7,1±0,2 балла. Выявлено статистически значимое снижение уровня депрессии: по окончании лечения количество баллов достигло 5,8±0,5 и 16,5±0,6 балла (p<0,001). Выраженность и частота встречаемости нарушения когнитивных функций имела статистически значимую и выраженную связь с тяжестью текущего депрессивного эпизода (r=0,84; p<0,001). Выраженные когнитивные симптомы обнаружены у 9 пациентов (8,9 %), слабовыраженные – у 28 (27,7 %), отсутствовали – у 9 (8,9 %). Шкала общего клинического впечатления к моменту завершения исследования в группе ДЭ и РДР имела 1,3±0,1 балла, а у больных БАР – 2,6±0,1 балла. В группе пациентов с ДЭ и РДР в 45 (72,6 %) случаях выявлено «значительное» улучшение, «существенное» улучшение – в 17 (27,4 %). В группе БАР «существенное» улучшение зафиксировано у 10 больных (25,6 %), «незначительное» и состояние без перемены у 29 (74,4 %) пациентов. Эффективность лечения зависела от тяжести депрессии: при умеренно–тяжелых депрессиях обнаружена статистическая значимость (rs=0,3; p<0,01). Эффективность терапии и динамика редукции депрессивных симптомов существенно зависели от повторности депрессивных эпизодов (rs=0,5; p<0,001). Количество побочных эффектов в течение 6 недель терапии носит «пологий» характер с максимальным количеством в течение первой–второй недель в группах больных с ДЭ и РДР, а также у больных БАР (2,3±0,1 и 2,5±0,2 балла) и с понижением к 42-му дню терапии (0,6±0,1 и 0,7±0,1 балла) со статистически значимой разницей (p<0,001).
Подытоживая результаты клинического исследования сравнительной эффективности терапии аффективных расстройств основными представителями СИОЗС, необходимо остановиться на следующем. Применение максимальных доз антидепрессанта является оправданным при тяжелых биполярных депрессиях, требуя при этом более тщательного клинического контроля. Особенностью клинической динамики на фоне терапии селективным ингибитором обратного захвата серотонина является ослабление общих соматических симптомов и, прежде всего, вегетативных нарушений во всех возрастных группах. При тяжелых расстройствах настроения антидепрессант проявляет более мощный антидепрессивный эффект при рекуррентных депрессиях, нежели чем при биполярной основе текущего эпизода депрессии, что требует дальнейшей терапевтической коррекции с присоединением препаратов из группы нормотимического действия.
В стратегию терапии депрессии при БАР входит задача восстановления нейромедиаторного баланса при текущем эпизоде депрессии и учет влияния антидепрессивной терапии на последующее течение основного заболевания. Тактика применения антидепрессантов при БАР имеет свои особенности и ограничения по сравнению с нормативами их назначения при депрессиях в рамках других нозологических форм. Поэтому стратегической целью явилось создание надежных терапевтических алгоритмов для решения вопросов, касающихся прогноза и ресоциализации больных с БАР, включая быстроциклическое течение. На первом этапе имеется несколько точек начала терапии. Если после оптимизации терапии нормотимиками симптомы депрессии сохраняются, то добавляется ламотриджин. Варианты второго этапа для больных биполярной депрессией включают монотерапию арипипразолом или сероквелем. При переходе с первого этапа на второй рекомендуется тактика перекрывания и постепенного снижения/увеличения дозы соответствующих препаратов. Третий этап терапии включает сочетание любых двух из четырех препаратов, уже названных в этих терапевтических рекомендациях. Эти комбинации имеют относительно низкий риск провокации мании или ускорения смены фаз и отражают такую тактику терапии текущего эпизода, которая может быть особенно эффективной и при длительной терапии. Четвертый этап включает ряд других вариантов терапии, в том числе, ЭСТ и комбинации, состоящие из карбоната лития (производные вальпроевой кислоты), ламотриджина, сероквеля, арипипразола в сочетании с СИОЗС или велаксином. Пятый этап предлагает ряд вариантов терапии с ограниченными практическими доказательствами в пользу ее назначения.
На первом этапе терапии больных БАР быстроциклическим течением имеется несколько точек начала терапии. Если после оптимизации терапии нормотимиками симптомы депрессии сохраняются, то рекомендуется добавить ламотриджин или леветирацетам. Монотерапия ламотриджином или леветирацетамом рекомендуется в качестве варианта лечения на первой стадии только для тех больных, в анамнезе у которых имеется недавний и/или тяжелый маниакальный эпизод.
Варианты второго этапа для больных БАР с быстроциклическим течением включают монотерапию арипипразолом или сероквелем. Начало действия препаратов здесь происходит быстрее, чем при терапии ламотриджином или леветирацетамом. При переходе с первого этапа на второй рекомендуется тактика перекрывания и постепенного снижения/увеличения дозы соответствующих препаратов.
Третий этап терапии включает сочетание любых двух из трех препаратов, уже названных в этих терапевтических рекомендациях, а именно – ламотриджина, леветирацетама, сероквеля или арипипразола. Эти комбинации имеют относительно низкий риск провокации мании или ускорения смены фаз и отражают такую тактику терапии текущего эпизода, которая может быть особенно эффективной и при длительной терапии.
Четвертый этап включает ряд других вариантов терапии, в том числе, ЭСТ и комбинации, состоящие из ламотриджина, леветирацетама, кветиапина, арипипразола в сочетании с агомелатином. Имеющиеся ограниченные данные позволяют предполагать, что риск провокации мании при лечении агомелатином может быть ниже, чем при приеме СИОЗС (Stahl S. M., 2008), с которым проведено небольшое открытое исследование по дополнительной терапии биполярной депрессии, давшее положительный результат – 81 % пациентов отметили выраженный результат, а 47,6 % больных ответили на терапию в течение первой недели.
У больных БАР с быстроциклическим течением, включая резистентную к терапии форму, показана эффективность электросудорожной терапии (Ciapparelli A. et al., 2001; Grunhaus L. et al., 2002).
Пятый этап предлагает ряд вариантов терапии с ограниченными практическими доказательствами в пользу ее назначения. В этот последний этап алгоритма включены трициклические антидепрессанты, благодаря доказательствам их определенной эффективности при БАР с быстроциклическим течением (Shuji S. et al., 1999). Другими препаратами являются прочие атипичные антипсихотики, не включенные в алгоритм ранее. Другие варианты включают применения новых комбинаций препаратов, включенных в данный алгоритм, а также назначение акатинола мемантина (Yamamoto B. K. et al., 2006), пирацетама (Dimov S. et al., 1983), левотироксина (Bauer M. S. et al., 1990).
ВЫВОДЫ
1. Определена высокая частота встречаемости БАР в выборочной популяции пациентов с аффективными расстройствами специализированного психиатрического стационара: из 1860 больных с верифицированным диагнозом расстройства настроения, БАР выявлено у 279 (15 %), включая быстроциклический вариант течения у 54 (2,9 %) пациентов.
2. В результате исследования конституционально-биологических (пол, отягощение наследственности психической или соматической патологией у родственника пробанда первой степени родства; наличие преморбидных особенностей личности, возраст на момент начала заболевания), клинико-психопатологических (вариант преморбидных особенностей личности, вариант инициального периода, синдромальный вариант первого аффективного эпизода) и клинико-динамических (возраст на момент обращения, длительность инициальных проявлений, тип прогредиентности течения, длительность заболевания) характеристик больных аффективными расстройствами получены данные, значимые для ранней диагностики типа аффективного расстройства, прогноза течения заболевания и разработки подходов к терапии:
2.1. Установлено, что возраст на момент начала АР определяется типом расстройства настроения, наличием отягощения наследственности по психическому расстройству или соматическому заболеванию и нозологической принадлежностью патологии у родственника пробанда первой степени родства.
2.2. Выявлено, что при наличии отягощенного семейного анамнеза психическими расстройствами или соматическими заболеваниями родственников пробанда первой степени родства, возраст ко времени начала АР при всех его типах, за исключением ДЭ, был достоверно ниже при отсутствии наследственной отягощенности: БАР – 24,1±0,7 года и 22,5±0,4 года (p<0,05); РДР – 44,0±0,4 и 35,9±0,9 года; ХАР – 37,0±0,8 и 32,6±0,5 года; ДЭ – 42,2±1,1 и 44,6±0,8 года. При этом БАР начиналось в наиболее раннем возрасте (р<0,001) по сравнению с другими аффективными расстройствами как при отягощенной, так и при неотягощенной наследственности. Наиболее ранний возраст на момент начала заболевания у этих пациентов был при наследственности, отягощенной тревожными (20,6±0,4 года, р<0,01) и депрессивными (22,1±0,6 года, p<0,05) расстройствами по сравнению с алкогольной зависимостью (25,8±0,6 года). Модифицирующее влияние нозологической формы, отягощающей наследственность, на возраст начала заболевания было также выявлено и при других типах аффективных расстройств основной и контрольной групп.
3. Установлено, что БАР с высокой степенью достоверности (р<0,001) характеризуется следующим комплексом взаимосвязанных показателей:
– высокой частотой отягощения наследственности, представленной в основном психическими расстройствами у родственников пробанда первой степени родства (83,6 %), с преобладанием депрессивных расстройств (52,9 %), алкогольной зависимости и тревожных расстройств (по 13,4 %);
– выраженным доминированием определенных вариантов преморбидных особенностей личности: эмоционально неустойчивого – 32,4 % (пограничный – 16,4 %; импульсивный – 16,0 %), смешанного (16,9 %) и тревожного (12,0 %);
– предпочтительными вариантами инициального периода: анергическим, наркоманическим (20,8 и 12,9 %, р<0,001) и аффективным (13,6 %, р>0,05); гипергедонический и полипрагматический варианты инициального периода выявляются реже (9,0 и 10,4 %), но они характерны только для больных БАР;
– длительностью инициального периода: при БАР наиболее часто инициальный период начинается остро (54,1 %), реже – внезапно (24,4 %); в то время как для ДЭ характерно постепенное (49,4 %) и подострое (39,2 %) начало, а для РДР – подострое (49,7 %) и острое (35,5 %) развитие инициальных проявлений текущего рекуррентного эпизода депрессии;
– превалирующими синдромальными вариантами первого аффективного эпизода: в виде адинамической депрессии (15,4 %) и простой мании (11,6 %);
– преобладанием при БАР прогредиентного типа течения по сравнению с РДР (58,67 и 38,09 %, р<0,001 Z-преобразование Фишера);
– более ранним возрастом на момент начала заболевания по сравнению с другими аффективными расстройствами (средний возраст ко времени начала расстройства при ДЭ среди женщин составил 43,60±0,59 года, для мужчин – 46,03±1,03 года для РДР соответствующие показатели составили 42,44±0,41 и 26,49±0,49 года, а для БАР – 22,65±0,55 и 24,72±0,93 года);
– более ранним возрастом на момент клинического обследования (БАР 37,29±1,15 года, ДЭ – 45,46±0,51 года, РДР – 47,99±0,44 года, ХАР – 46,79±0,44 года);
– большей длительностью заболевания на момент обследования (средняя длительность заболевания составила у больных с текущим однократным ДЭ – 1,17±0,04 года, у больных с РДР – 9,33±0,60 года, у больных с БАР – 13,71±0,55 года, у больных хроническими аффективными расстройствами – 6,05±0,43 года (p<0,001).
4. Установлено, что быстроциклическое течение БАР с высокой степенью достоверности определяется:
– преобладанием наследственной отягощенности БАР (11,1 %) среди родственников пробанда первой степени родства (с высокой степенью достоверности, p<0,01);
– предпочтительным вариантом преморбидных личностных особенностей: эмоционально неустойчивый, пограничный тип (25,9 %);
– превалирующими типами вариантами инициального периода: наркоманическим (14,8 %), гипергедоническим (11,1 %), полипрагматическим (11,1 %);
– характерными синдромальными вариантами первого аффективного эпизода в виде дисфориоподобной депрессии (13,0 %), бредовой манией (13,0 %) и смешанной депрессии/мании (11,1 %);
4.1. Возраст от 20 до 29 года (p<0,01) является наиболее характерным для пациентов БАР с быстроциклическим течением (55,5 %) как у мужчин (50,0 %), так и у женщин (57,1 %). При сравнении среднего возраста к началу заболевания у женщин, страдающих БАР с быстроциклическим течением (25,6±1,1), и в группе с отсутствием быстроциклического течения (36,2±0,6) наблюдается статистически значимые различия (p<0,001). Наличие наследственной отягощенности шизофренией у родственников пробандов первой степени родства выявляется статистически значимый наиболее ранний возраст (17,5±1,5 года; p<0,05) ко времени начала БАР с быстроциклическим течением по сравнению с пациентами отягощенными другими психическими расстройствами (26,0±1,1 года).
4.2. У больных БАР с быстроциклическим течением и наследственностью, отягощенной депрессивными расстройствами наблюдается более поздний возраст ко времени начала заболевания (28,4±3,2 года), по сравнению с другими аффективными пациентами (23,1±0,6 года). У пациентов БАР с быстроциклическим течением с наследственным отягощением БАР наблюдается более ранний возраст ко времени начала заболевания (25,3±2,2 года) по сравнению с пациентами БАР (30,6±2,4 года).
5. По результатам факторного анализа качественных признаков выявлены значимые взаимосвязи конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик БАР, на основании которых выделено три группы аспект-признаков, позволяющих прогнозировать формирование БАР. В первую группу из них вошли длительность инициального периода (0,742), вариант инициального периода (0,718), возраст на момент начала заболевания (0,634) и наличие преморбидных личностных особенностей (0,548). Во вторую – возраст на момент обследования (0,701); тип прогредиентности (0,681); вариант преморбидных особенностей личности (0,590) и пол (0,576). В третью группу – длительность заболевания (0,568) и отягощенная наследственность (0,518). Эти данные подтверждались и результатами кластерного анализа.
6. Факторами прогноза формирования БАР с быстроциклическим течением являются следующие. Группа аспект-признаков 1: синдромальный вариант инициального периода (0,748), вариант инициального периода (0,738), возраст к началу заболевания (–0,720). Группа аспект-признаков 2: пол (–0,548), длительность заболевания (–0,750), возраст на момент обследования (–0,637) и наследственную отягощенность (–0,522). Группа аспект-признаков 3: наличие личностных особенностей (0,661) и вариант преморбидных особенностей личности (0,648).
7. При оценке эффективности терапии СИОЗС выявлены следующие клинико-фармакологические закономерности. В группе пациентов БАР выявляется статистически значимое более медленное снижение уровня депрессии (p<0,001) с корреляционной связью между динамикой улучшения депрессивного аффекта и степенью когнитивных нарушений (rs=-0,5; p<0,001). Максимальный побочный эффект, как в группе с депрессивным расстройством, так и с БАР (2,2±0,4 и 1,9±0,3 балла) был отмечен в течение первых трех недель терапии. Характер и выраженность побочных эффектов при монотерапии СИОЗС не зависели от возраста (p<0,1).
Практические рекомендации
1. При научно обоснованной диагностике БАР, включая его быстроциклическое течение, в выборочной популяции среди стационарных пациентов с аффективными расстройствами следует учитывать не только формальный диагноз в соответствии с критериями МКБ-10 и DSM-IV – TR, но и весь спектр конституционально-биологических, клинико-психопатологических и клинико-динамических характеристик больных, с помощью разработанных нами моделей диагностики БАР и его варианта с быстрыми циклами.
2. Помимо комплексной клинико-динамической оценки БАР в выборочной популяции среди стационарных пациентов с аффективными расстройствами необходимо более полное исследование вариантов личностных особенностей, конституционально-биологических факторов, а также структурированная оценка когнитивных функций и контроль эффектов психофармакологического лечения.
3. Выявленная высокая частота встречаемости БАР, включая быстроциклическое течение, актуализирует необходимость повышения квалификации как специалистов психиатрического профиля, так и врачей общемедицинской сети по вопросам ранней диагностики, квалификации и лечения БАР, включая быстроциклическое течение.
4. Психофармакологическое лечение аффективных расстройств целесообразно проводить с учетом факторов прогноза формирования БАР и его быстроциклическое варианта течения. Выбор конкретных препаратов определяется психопатологическими, клинико-динамическими и конституционально-биологическими факторами, исходя из актуальной клинической ситуации. У больных БАР отчетливо выделяются 2 кластера, первый группирует: возраст ко времени начала заболевания, наличие личностных особенностей, длительность инициального периода и тип течения аффективного расстройства; второй – определяется особенностями личности в преморбиде, различными вариантами инициального периода и синдромальными вариантами первого аффективного эпизода. У больных БАР с быстроциклическим течением в первый кластер вошли: пол, возраст ко времени начала заболевания, длительность инициального периода, наличие или отсутствие особенностей личности в преморбиде и тип прогредиентности течения заболевания; во второй – преморбидные особенности личности, различные варианты инициального периода и синдромальные варианты первого аффективного эпизода.
5. Использование дифференцированных терапевтических алгоритмов, созданных на основе современных диагностических критериев, будет способствовать решению теоретических и практически вопросов, касающихся прогноза и ресоциализации больных БАР, включая быстроциклическое течение. Данные алгоритмы определяются эффективностью – в виде положительной динамики симптомов, переносимостью – выраженностью и частотой побочных эффектов, безопасностью – отсутствие отклонений со стороны внутренних органов и сывороточных концентраций – если это применимо в конкретных условиях. Своевременное применение алгоритмов терапии БАР и его быстроциклического варианта течения позволяют достичь ремиссии симптомов с полным восстановлением психосоциального функционирования и предотвращением рецидивов и обострений.
Список работ, опубликованных
по теме диссертации:
- Зражевская, И. А. Нозология депрессий у больных соматическими заболеваниями / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2006. – Приложение (41). – Тезисы докладов научно-практической конференции с международным участием, посвященной 25-летию ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН «Психическое здоровье населения Сибири и Дальнего Востока» (Томск, 11—12 сентября 2006 г.). – С. 94.
- Зражевская, И. А. Использование классификационно – прогностических моделей в диагностике и лечении психосоматических расстройств у лиц старших возрастных групп / И. А. Зражевская // Психосоматические и соматоформные расстройства в клинической практике : сб. материалов III Байкальской межрегион. конф. (Иркутск 27—28 сентября 2007 г.). – Иркутск : ИГМУ, 2007. – С. 85—86.
- Зражевская, И. А. Анализ и алгоритм диагностики депрессии у лиц пожилого возраста в общемедицинской практике / И. А. Зражевская // Омский научный вестник. – 2007. – № 9 (47). – Приложение. – С. 11—13.
- Зражевская, И. А. Аффективные расстройства в общепсихиатрической практике / И. А. Зражевская, Я. В. Мохначева // Акт. вопр. психиатрии и наркологии в XXI в.: тез. докл. межрегион. научно-практ. конф.и (Новосибирск, 28 мая 2008 г.) / под ред. проф. В. Л. Дресвянникова. – Новосибирск: Сибмедиздат НГМУ, 2008. – С. 48—49.
- Зражевская, И. А. Оптимизация работы психиатрического стационара / И. А. Зражевская, Я. В. Мохначева // Реализация подпрограммы «Психические расстройства» Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально-значимыми заболеваниями (2007—2011 гг.). О классификации психических и поведенческих расстройств. Участие российских психиатров в подготовке МКБ-11: материалы общероссийской конференции (Москва, 28—30 октября 2008 г.). – М. : ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008. –С. 506—507.
- Зражевская, И. А. К проблеме аффективных расстройств / И. А. Зражевская // Акт. вопр. психиатрии и наркологии: тез. докл. XIV науч. отчет. сес. НИИ ПЗ СО РАМН (Томск, 7 октября 2009 г.) / под ред. В. Я. Семке. – Томск : Изд-во «Иван Федоров», 2009. – Вып. 14. – С. 113—115.
- Зражевская, И. А. Клиническая эффективность терапии пароксетином умеренно-тяжелых депрессивных расстройств / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – № 1 (52). – С. 116—118.
- Зражевская, И. А. Современные подходы к выявлению и реабилитации пациентов с биполярным аффективным расстройством (Обзор проблемы) / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – № 2 (53). – С. 109—114.
- Зражевская, И. А. Клиническая эффективность терапии сертралином рекуррентных и биполярных депрессий умеренной и тяжелой степени / И. А. Зражевская // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. – 2009. – № 2. – С. 72—75.
- Зражевская, И. А. Современные аспекты фармакотерапии аффективных расстройств / И. А. Зражевская // Обозрение психиатрии и медицинской психологии им. В. М. Бехтерева. – 2009. – № 3. – С. 70—72.
- Зражевская, И. А. Современные терапевтические стратегии пациентов с биполярным аффективным расстройством (Обзор проблемы) / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2009. – №4 (55). – С. 76—82.
- Зражевская, И. А. Актуальные аспекты терапии различного спектра рекуррентных и биполярных депрессий / И. А. Зражевская // Российский психиатрический журнал. – 2009. – №3. – С. 81—85.
- Зражевская, И. А. Некоторые аспекты лечения рекуррентных и биполярных расстройств / И. А. Зражевская // Психическое здоровье. – 2009. – № 7 (38). – С. 43—47.
- Зражевская, И. А. Применение инновационного антидепрессанта вальдоксана (агомелатин) при лечении пациента с быстроциклическим течением биполярного аффективного расстройства (клинический случай) / Е. Д. Счастный, И. А. Зражевская // Психиатрия и психофармакотерапия. – 2009. – Т. 11, № 5. – С. 22—25.
- Зражевская, И. А. Особенности инициального периода и синдромальные варианты первого аффективного эпизода / И. А. Зражевская // Психиатрия, психотерапия жэне наркология. – 2009. – № 3 (20). – Выпуск по материалам III съезда психиатров, психотерапевтов, наркологов и медицинских психологов Республики Казахстан (Алматы, 10—11 сентября 2009 г.). – С. 27—29.
- Зражевская, И. А. Прогноз типа течения аффективных расстройств в зависимости от возраста пациентов ко времени начала заболевания / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2010. – № 1 (58). – С. 13—15.
- Зражевская, И. А. Значимые предикторы формирования быстроциклического течения биполярного аффективного расстройства / И. А. Зражевская // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. – 2010. – № 2 (59). – С. 23—26.
