Сергей анатольевич                                      нейрометаболическая терапия                                      острых тяжёлых отравлений  

На правах рукописи
ВАСИЛЬЕВ                Сергей Анатольевич
НЕЙРОМЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ                                      ОСТРЫХ ТЯЖЁЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ
	14.00.20 – токсикология 14.00.37 – анестезиология и реаниматология
АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук
Санкт-Петербург 2008

      Работа выполнена в отделении реанимации и интенсивной терапии № 3 Санкт-Петербургского научно-исследовательского института скорой помощи имени И.И. Джанелидзе (руководитель – доктор медицинских наук, профессор В.В. Шилов).

     Научные консультанты:

     Доктор медицинских наук профессор В.В. Шилов

     Доктор медицинских наук М.В. Александров 

     Официальные оппоненты:

     Доктор медицинских наук профессор В.Г. Бовтюшко

     Доктор медицинских наук профессор А.В. Баринов

     Доктор медицинских наук профессор А.А. Диже 
 
 

     Ведущее учреждение: Московский городской научно-исследовательский институт скорой помощи имени Н.В. Склифосовского 

     Защита состоится «  »                      2008 г. в    часов на заседании Диссертационного Совета Д 215.002.11 в Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, дом 6) 
 

     С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ СПб НИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе. 
 

     Автореферат разослан «___» ____________ 2008 года. 
 
 

     Ученый секретарь диссертационного совета

     доктор медицинских наук профессор

     Борис Ионович Ищенко

 

      Актуальность. Острые тяжелые отравления остаются одной из ведущих причин смертности в Российской Федерации (Лужников Е.А., 2007; Софронов Г.А., 2007). В структуре острых отравлений преобладают интоксикации веществами, вызывающими первичное поражение центральной нервной системы, так называемыми нейротропными ядами. Доля таких отравлений составляет до 70-75 %, из них более 25 % приходится на тяжелые и крайне тяжелые состояния (Ливанов Г.А., 2006).

       Тяжесть состояния больных с первичным поражением головного мозга обусловлена как действием специфических механизмов токсичности, что приводит к нарушению центральной регуляции систем жизнеобеспечения, так и, как следствие этих нарушений, развитию вторичных неспецифических нарушений – гипоксии, эндотоксикоза. Формирующийся «порочный круг», в конечном итоге, определяет формирование необратимых расстройств. Лимитирующим фактором успешности терапии, в первую очередь, выступает глубина и обратимость поражения головного мозга (Кондратьев А.Н., 2008).

       Проблема изучения формирования поражений центральной нервной системы при критических состояниях широко обсуждается в отечественной и зарубежной литературе. Однако, целый ряд вопросов, связанных с патогенезом острой церебральной недостаточности, выявлением факторов, способствующих прогрессированию нарушений, интенсивной терапией этого состояния остаются открытыми. В клинической практике врач-токсиколог в основном сталкивается с больными, подвергшимися воздействию не одного, а нескольких токсических агентов. Следует отметить, что в последнее десятилетие отмечается значительное увеличение данного контингента больных (Лужников Е.А., 2007; Ливанов Г.А., 2007).

       Большинство исследований по проблеме токсических поражений головного мозга посвящены частным вопросам патогенеза тяжелых отравлений, тогда как комплексная оценка механизмов поражений ЦНС, их взаимосвязи и взаимоотягощении исследованы недостаточно. Помимо токсических механизмов поражения центральной нервной системы, тяжесть состояния больных при острых отравлениях обусловлена и воздействием неспецифических (универсальных) факторов, зачастую определяющих исход химической травмы. Поэтому интенсивная терапия токсических поражений центральной нервной системы должна быть направлена как на снижение токсической нагрузки на органы-мишени, так и на своевременную коррекцию универсальных механизмов поражений. О важности системного подхода к терапии энцефалопатии как основному проявлению церебральной недостаточности при острых отравлениях пишут в своих работах ведущие специалисты РФ: Е.А. Лужников (1989, 1994, 2000, 2001), Г.А. Софронов (2004, 2008), Г.А. Ливанов (2002, 2005, 2007).

       Следует отметить, что сложность существующего на сегодняшний день положения объясняется отсутствием единой терминологии, определяющей поражение ЦНС в критическом состоянии (в частности при острых отравлениях). Под терминами «церебральная недостаточность» и «токсическая энцефалопатия» врачи разных специальностей понимают различные состояния. Даже среди токсикологов трактовка и смысловое наполнение этого термина разнятся. Из-за отсутствия единого понимания не существует и единых общепринятых подходов к терапии этого состояния.

       Учитывая большое количество больных, доставляемых в тяжелом и крайне тяжелом состояниях с токсическими поражениями головного мозга, высокую степень инвалидизации и летальность у больных с острыми отравлениями, исследование механизмов формирования поражений головного мозга и разработка на основе полученных данных мер по коррекции токсических и универсальных механизмов поражений является актуальной проблемой.

       Цель исследования состояла в разработке патогенетических основ рациональной нейропротекции для повышения эффективности интенсивной терапии церебральной недостаточности у больных с острыми тяжёлыми отравлениями.

       Достижение поставленной цели планировалось путем решения следующих задач исследования:

  1. Изучить механизмы развития церебральной недостаточности при острых отравлениях химическими веществами с различными механизмами действия.

  2. Разработать диагностические критерии формирования и течения церебральной недостаточности при острых отравлениях.

  3. Оценить эффективность применения нейрометаболических лекарственных препаратов в различные периоды течения церебральной недостаточности.

  4. Обосновать сроки введения и дозы нейрометаболических средств с различными механизмами действия на экспериментальных моделях острых тяжёлых отравлений.

  5. Разработать схему рациональной нейрометаболической терапии и оценить её клиническую эффективность в интенсивной терапии церебральной недостаточности.

     Научная новизна. Показано, что ведущим синдромом острых тяжёлых отравлений веществами с нейротоксическим действием является острая церебральная недостаточность. Дана клиническая характеристика этого состояния: церебральная недостаточность проявляется синдромами выключения или помрачения сознания, острой дыхательной и сердечнососудистой недостаточностью, метаболическими расстройствами.

      Установлен ведущий механизм развития церебральной недостаточности: ее развитие обусловлено острой дисфункцией центральной нервной системы, возникающей в результате воздействия как специфических, так и неспецифических (универсальных) механизмов поражения головного мозга. К специфическим механизмам относится избирательное действие веществ на рецепторные структуры, доза и экспозиция токсиканта. Неспецифические механизмы включают в себя расстройства биоэлектрогенеза, нарушения мозгового кровотока, метаболические расстройства, нарушения процессов свободнорадикального окисления, эндогенную интоксикацию и иммуносупрессию на фоне гипоксии.

      Разработана концепция нейрометаболической терапии критических состояний при тяжелых отравлениях. Показано, что первоначальным неотложным мероприятием нейрометаболической терапии является восстановление адекватной доставки кислорода тканям. Введение субстратных антигипоксантов на основе янтарной кислоты на фоне декомпенсации кислородтранспортных систем и нарушения доставки кислорода тканям практически неэффективно.

     Последовательность введения средств нейрометаболической терапии должна соотноситься с периодом течения церебральной недостаточности. При лечении больных в критическом состоянии с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными токсикантами наибольший эффект нейрометаболической терапии достигается при использовании антигипоксантов, ноотропных и вазоактивных лекарственных препаратов при их введении в максимально разрешённых дозах.

     Практическая значимость. Показано, что комплексная диагностика церебральной недостаточности при острых тяжёлых отравлениях наряду с клиническими методами должна включать использование методов нейрофизиологического мониторинга (регистрация биоэлектрической активности и параметров мозгового кровотока) и оценку тяжести метаболических нарушений.

     Использование нейрометаболических средств должно строиться на принципах адекватности доз, своевременности применения препаратов различных механизмов действия с учетом периода течения токсической энцефалопатии. При воостановлении адекватной доставки кислорода препаратами первого ряда выступают нейропротекторы - субстратные антигипоксанты. Ноотропные препараты должны назначаться при наличии признаков пробуждения. При восстановлении ауторегуляции мозгового кровотока назначаются вазоактивные препараты.

       Критериями назначения ноотропных препаратов при вегетативном состоянии являются нейрофизиологические корреляты реактивности коры головного мозга. Ноотропные и вазоактивные препараты при вегетативном состоянии должны использоваться в максимально разрешённых дозах.

      Положения, выносимые на защиту:

     1. Ведущим синдромом острых тяжёлых отравлений веществами с нейротоксическим действием является острая церебральная недостаточность. Срыв центральных регуляторных механизмов приводит к метаболическим расстройствам, которые ещё более усугубляют поражение головного мозга и требуют коррекции. Клиническое течение церебральной недостаточности может быть разделено на следующие периоды: острый, подострый и остаточных расстройств.

     2. Нейрометаболическая терапия является самостоятельным направлением патогенетической терапии критического состояния при острых отравлениях. Эффективность нейрометаболической терапии определяется последовательным применением антигипоксантов, ноотропных и вазоактивных средств в максимально разрешённых дозах на фоне обеспечения адекватной доставки кислорода тканям.

     3. Критериями эффективности нейрометаболической терапии являются клиническо-лабораторные и нейрофизиологические признаки восстановления регуляторных функций центральной нервной системы и нормализация показателей метаболизма.

     Апробация и реализация результатов исследования. Результаты исследования доложены на Втором съезде токсикологов (Москва, 2003), на Российской конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» (Санкт-Петербург, 2004), на IX съезде Федерации анестезиологов и реаниматологов (Иркутск, 2004), на Всероссийской конференции «Фармакотерапия гипоксии и ее последствий при критических состояниях» (Санкт-Петербург, 2004), на III Съезде анестезиологов и реаниматологов Северо-Запада (Санкт-Петербург, 2005), на Всероссийской конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия» (Санкт-Петербург, 2007), на Всероссийской конференции, посвященной 30-летию МУЗ ГК БСМП имени В.В. Ангапова (Улан-Удэ, 2008), на Всероссийской конференции «Медико-биологические проблемы токсикологии и радиобиологии» (Санкт-Петербург, 2008), на заседаниях проблемной комиссии по токсикологии и на заседании Ученого совета СПб НИИ скорой помощи имени И.И. Джанелидзе в 2005 - 2008 г.г.

      Разработанная концепция нейрометаболической терапии используется в клинической практике СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе.

      Результаты проведенных исследований внедрены в учебную и научную работу кафедры общей и клинической токсикологии СПб МАПО.

     Работа выполнялась в рамках тем НИР ГУ СПб НИИ скорой помощи им. И.И. Джанелидзе “Нарушения центральной регуляции при острых отравлениях веществами нейротропного действия» и ГОУ ДПО СПб Медицинской академии последипломного образования «Совершенствование средств и методов терапии острых и хронических отравлений химической этиологии».

     Публикации. По теме диссертации опубликовано 33 научных работы, из них 13 статей в журналах, рекомендуемых ВАК для опубликования результатов исследований, выполненных на соискание ученой степени доктора медицинских наук.

     Структура и объем работы. Диссертация изложена на 232 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методик исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 48 таблиц и иллюстрирована 7 рисунками. Список использованной литературы включает 228 источников, из них 150 отечественных, 78 – зарубежных.

Материалы и методы исследования

 
 

      Основной материал исследования составили клинические наблюдения и результаты специального комплексного обследования 986 больных (523 мужчины, 463 женщины в возрасте от 19 до 58 лет) с острыми тяжелыми отравлениями ядами с различныи механизмами действия (табл. 1). Все больные госпитализировались в отделение реанимации ЦЛОО НИИ CП им. И.И. Джанелидзе ввиду нарушения витальных функций. 

       Таблица 1

       Распределение обследованных больных в зависимости от механизма

       седативно-гипнотического действия веществ, вызвавших тяжелое отравление

	Опиаты	Этанол	Барбит	Нейролепт. в-ва	Оксибут	СО	Уксусн. к-та
Количество наблюдений	206	96	157	210	236	38	43
Мужчины	143	72	59	92	205	16	5
Женщины	63	24	98	118	31	22	38
Средний возраст, лет	34.3 ±11.5	36.5 ±11.8	31.6 ±5.5	43.9 ±9.1	39.2 ±12.6	41.2± 10.5	40.4± 9.2
Срок доставки в стационар, ч	4.8± 2.1	5.3± 2.0	4.4± 1.2	6.5± 3.1	5.6± 2.9	1.5± 0.9	2.5± 1.1
Летальный исход	11	2	18	23	2	9	16
Вегетативное состояние	14			1		2

 

      Исходя из цели исследования, больные были распределены на следующие группы: I группу составили 394 больных с острыми тяжёлыми отравлениями без выраженных гипоксических поражений; II группу исследования составили 200 больных с острыми отравлениями нейротропными ядами с присоединившимися гипоксическими поражениями головного мозга; III группу исследования составили 88 больных с выраженными гипоксическими нарушениями, которым в интенсивной терапии использовался цитофлавин на фоне сохраненных компенсаторных возможностей системы транспорта кислорода; IV группу исследования составили 44 больных с выраженными гипоксическими нарушениями, которым использовался цитофлавин на фоне выраженных нарушений процессов доставки кислорода; V группу исследования составили 152 больных с включением в интенсивную терапию схемы рациональной нейрометаболической терапии; VI группу исследования (110 больных) составили больные без включения в интенсивную терапию острых отравлений схемы рациональной нейрометаболической терапии.

      При выполнении работы анализировали анамнез заболевания, медицинскую документацию догоспитального этапа, данные объективного исследования при поступлении в лечебное учреждение и на 1, 2, 3, 4 и 5 сутки терапии, результаты общеклинического обследования, заключения врачей-специалистов (офтальмолога, невропатолога, психиатра и др.).

      Особое внимание уделяли химико-токсикологическому исследованию биосред (крови, мочи, промывных вод желудка) для идентификации в них токсичных агентов и продуктов их биотрансформации. Производные барбитуровой кислоты определялись качественно методом тонкослойной хроматографии после экстракции органическими растворителями, количественно в крови - спектрофотометрическим методом (Швайкова М.Д., 1975). Этанол и его суррогаты определяли количественно в крови и моче методом газожидкостной хроматографии на хроматографе лабораторном универсальном ЛХМ-80; азалептин, амитриптилин, опиаты – качественно в моче методом тонкослойной хроматографии.

      Оценку функционального состояния головного мозга проводили в течение 5 суток. Использовались нейрофизиологические методы исследования (регистрация биоэлектрической активности головного мозга, исследование мозгового кровотока, анализ вариабельности сердечного ритма). В период восстановлелния сознания проводили психофизиологическое обследование (оценивалась степень изменения сознания по шкале MMSE - Mini mental state examination). Биоэлектрическая активность головного мозга регистрировалась на электроэнцефалографе «Мицар-ЭЭГ-200» (Россия). Состояние церебральной гемодинамики оценивалось по результатам транскраниальной допплерографии, выполненной на приборе «Ангиодин-К БИОСС» (Россия). Методом нейровизуализации была выбрана компьютерная томография, выполнявшаяся по стандартной процедуре на аппарате CT-MAX фирмы «General Electric». Исследования выполнялись в двух подгруппах: 23 больных с тяжелыми отравлениями веществами нейротоксического действия, которым проводилась стандартная дезинтоксикационная терапия, и 34 больных, которым проводилась нейрометаболическая терапия по разработанному алгоритму.

       Исследования кислородного баланса проводили на 1-е, 2-е и 3-и сутки нахождения больных в стационаре. Определяли парциальное напряжение О2 и СО2 в выдыхаемом воздухе, артериальной и смешанной венозной крови, pH артериальной и смешанной венозной крови. Определение парциального напряжения газов крови, выдыхаемого воздуха, pH крови производилось на газоанализаторе Stat Profile Ultra (Nova biomedical, США). Расчетные параметры системы транспорта кислорода получали, используя формулы, приведенные в монографии Г.А. Рябова (1988): потребление кислорода – VО2; коэффициент использования кислорода – КИО2; артериовенозная разница по кислороду – аvDО2; коээфициент утилизации кислорода – КУО2. Уровень лактата исследовали на 1, 2 и 3 сутки лечения больных. Контрольную группу при исследовании показателей кислородного баланса организма составили 11 физически здоровых лиц в возрасте от 22 до 35 лет (мужчин – 7, женщин – 4).

      Методы исследования состояния системы глутатиона и интенсивности процессов перекисного окисления липидов в эритроцитах больных начинали с момента поступления в стационар, на 2 и 3 сутки после начала проведения мероприятий интенсивной терапии. В эритроцитах пациентов проводилось определение ряда показателей системы глутатиона и процессов ПОЛ: концентрации восстановленного глутатиона (ВГ) (G.L.Ellman, 1959 в модификации С.И.Глушкова, 1998), малонового диальдегида (МДА) (по M.Uchiyama, 1978), глутатион-пероксидазы (ГП) (по А.Н. Гавриловой, 1986).

     Уровень эндогенной интоксикации оценивали путем определения содержания веществ низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и концентрации олигопептидов (ОП) в эритроцитах венозной крови и в моче (Малахова М.Я., 1995).

      Иммунодиагностика складывалась из анализа характеристик основных звеньев иммунитета: Т-системы (регуляция иммунного ответа), В-системы (антителообразование) и фагоцитарной системы (бактерицидность и фагоцитоз). Исследования проводили при поступлении пострадавших и на 3-и сутки нахождения больных в ОРИТ.

     Экспериментальное исследование проведено на 300 самцах крыс-альбиносов массой 140-180 г. Острую интоксикацию тяжелой и крайне тяжёлой степени моделировали введением крысам 30% этанола в дозах от 40 мМ/кг (0.5 LD50) до 100 мМ/кг (1.5 LD50). Для моделирования центрального антихолинергического синдрома вводили азалептин виде водной суспензии энтерально через зонд в дозе 175 мг/кг. Экспериментальную терапию начинали через 15 минут и через 30 мин после введения токсиканта. С этой целью использовали препараты: цитофлавин (770 мг/кг) и пирацетам (300 мг/кг).

     Полученные в процессе исследования медико-биологические данные обрабатывались методами вариационной статистики с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5). При представлении данных в таблицах, если это не оговорено особо, использовался 95 % доверительный интервал для среднего значения показателей выборки (Хср ± 2mx).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

 

     Исследование эффективности субстратных антигипоксантов

     при их назначении в разные сроки для лечения

     острой церебральной недостаточности 

       Тяжесть состояния больных с острыми отравлениями, находящихся в критическом состоянии, обусловлена специфическим действием яда на нейромедиаторные системы, а также неспецифическими изменениями – гипоксией, эндотоксикозом и иммуносупрессией. Пусковым фактором церебральной недостаточности при острых отравлениях являются специфические механизмы действия ядов, т.е. тяжелых токсические поражения головного мозга с нарушениями его регулирующих функций систем жизнеобеспечения.

       Ведущим синдромом острого периода тяжелых отравлений веществами седативно-гипоксического действия являлись синдромы выключения сознания: кома (65%), сопор (22 %), оглушение (11%). В 12% случаев клиничсекая картина определялась доминирование острой психопатологической продуктивной симптоматикой (сумеречные расстройства сознания, инкогерентное помрачение, галлюциноз, делирий). Отмечали сочетание развития комы с резким угнетением дыхания, что клинически проявлялось урежением частоты дыхания и глубины дыхания. В 20,6 % не стабильность показателей центральной гемодинамики обуславливалась их декомпенсацией на нарастающие явления гипоксии. В 21,7% отмечено развитие отека легких, в 24,5 % – отека набухания головного мозга, в 7,4% случаях – развитие аспирационного синдрома, в 4,1 % – синдрома длительного сдавления. Клиническая картина отравлений в группе больных с минимально выраженными метаболическими нарушениями характеризовалась более доброкачественным течением, что проявлялось меньшей длительностью коматозного состояния, более редким развитием вторичных лёгочных осложнений. В результате это обусловило меньшую летальность в данной группе больных (табл. 1).

       На фоне лечения у большинства больных с коматозными формами интоксикации намечалась обратная динамика синдромов. В зависимости от характера, выраженности и длительности психических расстройств течение посткоматозного периода было условно разделено на неосложненное и осложненное. При неосложненном течении выход из состояния комы начинался с восстановления дыхания и кровообращения, а затем, восстанавливались зрачковые и корнеальные рефлексы, повышался мышечный тонус, оживлялись сухожильные рефлексы. По мере прояснения сознания формировалось сопорозное состояние, сменявшееся сомноленцией. Выход из комы в 67,8 % случаев был продолжительным и сопровождался разнообразными психическими расстройствами смешанной психопатологической структурой наблюдавшегося синдрома: делириозно-аментивные, аментивно-онирические картины.

       Клиническая картина периода резидуальных нарушений может быть разделена на два варианта. В первом случае в периоде восстановления наблюдались астенические расстройства (72 %), а во втором на их фоне определялись отчетливые психоорганические нарушения (28 %).

       Исследование влияния цитофлавина на течение церебральной недостаточности было выполнено на двух группах больных, поступивших в отделение реанимации с острыми тяжелыми отравлениями нейротропными ядами. Распределение больных по группам осуществлено следующим образом (табл. 2): в одну группу вошли больные, в интенсивной терапии которых был использован цитофлавин в ранние сроки (88 человек); группу сравнения составили больные, которым цитофлавин применялся на фоне декомпенсированного состояния кислородтранспортных систем (44 больных). Следует отметить, что под «ранним» использованием цитофлавина мы понимаем его применение на фоне сохранности систем транспорта кислорода, то есть при компенсации гипоксии кислородотранспортными системами. «Позднее» использование цитофлавина подразумевает включение препарата в интенсивную терапию на фоне декомпенсации кислородтранспортных систем, что происходит, в основном, на догоспитальном этапе. 

     Таблица 2

Эффективность цитофлавина в зависимости от срока его включения

в интесивную терапию острых тяжёлых отравлений

Показатель	«Раннее» применение	«Позднее» применение
Время экспозиции яда, ч	7,8 ± 3,9	19,9 ± 3,3
Длительность коматозного состояния, ч	29,7 ± 5,9	47,3 ± 5,2*
Частота развития пневмонии, абс. (%)	24 ( 27)	31 ( 71)
Длительность пребывания в ОРИТ, ч	65,3 ± 8,1	118,5 ± 15,4*
Летальность, абс. (%)	8 (9)	13 (30)

Примечание: * – различия параметров между группами достоверны (p<0.05). 

       При «раннем» включении цитофлавина в терапию церебральной недостаточности при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами наблюдается сокращение длительности коматозного состояния на 40 %, снижение количества осложнений (в частности, пневмонии) на 44 %, времени нахождения в отделении реанимации на 45 %. Иная картина складывалась при использовании цитофлавина на фоне выраженных нарушений системы транспорта кислорода: не сокращалась длительность коматозного состояния, оставалась высокой частота развития вторичных лёгочных осложнений, что обусловливало большую продолжительность критического периода. Летальность в первой группе больных была на 21 % ниже (табл.2).

       При исследовании показателей кислородного баланса организма установлено выраженное снижение потребления кислорода без отличий между исследуемыми группами, однонаправленное снижение коэффициентов использования (табл. 3).  

Таблица 3

Влияние цитофлавина, назначенного в разные сроки после острых тяжёлых отравлениий, на динамику показателей тканевого компонента транспорта кислорода и кислородтранспортной функции крови

Показатель	Группы исследования
	«Раннее» применение	«Позднее» применение
1-е сутки
VО2, мл/минм2	92,5 ± 5,1	93,3 ± 7,4*
КИО2, мл/л	16,5 ± 1,3	15,9 ± 1,8*
аvDО2, мл/л	32,9 ± 2,2	34,3 ± 5,4*
КУО2, %	23,3 ± 1,8	24,3 ± 2,3*
2-е сутки
VО2, мл/минм2	115,9 ± 5,5	92,8 ± 5,9*
КИО2, мл/л	19,7 ± 1,5	15,6 ± 1,5*
аvDО2, мл/л	40,1 ± 2,5	35,1 ± 2,7*
КУО2, %	26,6 ± 1,5	22,4 ± 1,8*
3-и сутки
VО2, мл/минм2	134,8 ± 4,2	93,6 ± 6,1*
КИО2, мл/л	25,6 ± 1	18,4 ± 1,7*
аvDО2, мл/л	43,8 ± 2,9	37,1 ± 3,1*
КУО2, %	26,2 ± 2,1	21,5 ± 1,7*
4-е сутки
VО2, мл/минм2	137,5 ± 3,1	104,7 ± 7,4*
КИО2, мл/л	28,3 ± 1,6	21,1 ± 1,8*
аvDО2, мл/л	51,6 ± 2,1	38,6 ± 3,2*
КУО2, %	32,5 ± 2,4	23,1 ± 2,1*
5-е сутки
VО2, мл/минм2	139,3 ± 4,9	115,6 ± 5,5*
КИО2, мл/л	27,6 ± 1	21,7 ± 2*
аvDО2, мл/л	51,2 ± 1,6	40,2 ± 3,9*
КУО2, %	31,8 ± 1,4	24,2 ± 3,6*

Примечание:  * – различия параметров между группами достоверны (p<0.05). 

       В IV исследуемой группе глубина и длительность гипоксического состояния при острых тяжелых отравлениях сказывалась на дальнейшем течении химической травмы. На 3-и сутки в IV группе показатель потребления кислорода и коэффициент его использования продолжали оставаться низкими. В III группе показатели находились в пределах нормальных величин.

       Динамика изменений концентрации лактата также свидетельствовала о более выраженной коррекции тканевого метаболизма при гипоксии у больных с церебральной недостаточностью, получавших цитофлавин. На 2-е сутки в III группе отмечали снижение уровня лактата с 4,9 ± 1,18 ммоль/л до 2,51 ± 0,77 ммоль/л (показатели здоровых доноров – 1,23 ± 0,31 ммоль/л), тогда как в IV группе уровень лактата с 3,99 ± 0,57 ммоль/л имел тенденцию к дальнейшему росту и составил 4,57 ± 0,88 ммоль/л (показатели здоровых лиц – 1,4 ± 0,24), что свидетельствовало о прогрессировании метаболических нарушений у больных IV группы. На 3-и сутки в III группе продолжала сохраняться тенденция к снижению уровня лактата и его значения составили 2,22± 0,77 ммоль/л (показатели здоровых лиц – 1,28 ± 0,25,), тогда как в IV группе сохранялся повышенный уровень лактата – 4,12 ± 0,65 ммоль/л.

       Таким образом, «раннее» использование цитофлавина позволило устранить метаболические последствия гипоксии в более ранние сроки, тогда как использование цитофлавина на фоне нарушений процессов доставки кислорода не влияло на глубину гипоксических нарушений.

       Несмотря на специфические механизмы действия ядов данной группы общим конечным результатом действия нейротропных веществ является развитие гипоксии тканей. В формировании данных механизмов поражений немаловажное место занимают процессы активации свободнорадикального окисления и нарушения функции системы антиоксидантной защиты, в том числе и системы глутатиона, как ведущей ее составляющей.

       Представленные в таблице 4 сведения демонстрируют, что «раннее» применение цитофлавина позволило предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах пациентов, которое достигало максимума на 2-е сутки нахождения в стационаре (на 33,7 % в IV группе). Кроме того, на 3-и сутки в эритроцитах больных IV группы отмечали тенденцию к росту содержания ВГ по сравнению с 1-ми сутками исследования, что также не отмечалась в эритроцитах лиц V группы. Действительно, в эти сроки у больных III группы содержание ВГ превышало показатели 1-х суток нахождения в стационаре на 15 %, тогда как в эритроцитах лиц IV группы было ниже на 8,8 %. Соответственно, при сравнении показателей пациентов III и IV групп на 3-и сутки, концентрация ВГ в эритроцитах была достоверно выше (на 20,8 %) в III группе. На 4-е сутки исследования динамика нарастания уровня ВГ с достоверными отличиями от исходных значений IV группы была отмечена в III группе исследования. Следовательно, «раннее» использование цитофлавина в терапии острой церебральной недостаточности, вызванной отравлениями нейротропными веществами, приводило к повышению уровня основного антиоксиданта клетки – восстановленного глутатиона.

 

     

Таблица 4

Динамика изменений восстановленного глутатиона (ВГ), глутатионпероксидазы (ГП) и концентрации малонового диальдегида (МДА) в эритроцитах при острых тяжелых отравлениях (нмоль/г гемоглобина) в зависимости от срока применения цитофлавина

Показатель	Группы больных
	«Раннее» применение	«Позднее» применение
1-е сутки
ВГ, мкмоль/г Hb	3,817 ± 0,215	3,844 ± 0,239*
ГП, мин/(минг Hb)	4,04 ± 0,433	3,903 ± 0,515*
МДА, нмоль/г Hb	11,22 ± 0,87	9,97 ± 1,16*
2-е сутки
ВГ, мкмоль/г Hb	4,34 ± 0,287	2,218 ± 0,314*
ГП, мин/(минг Hb)	4,644 ± 0,443	3,74 ± 0,405*
МДА, нмоль/г Hb	8,43 ± 0,95	11,69 ± 1,08*
3-и сутки
ВГ, мкмоль/г Hb	4,29 ± 0,28	2,362 ± 0,257*
ГП, мин/(минг Hb)	5,154 ± 0,543	3,804 ± 0,501*
МДА, нмоль/г Hb	7,47 ± 1,02	11,42 ± 0,92*
4-е сутки
ВГ, мкмоль/г Hb	4,89 ± 0,28	3,062 ± 0,572*
ГП, мин/(минг Hb)	5,824 ± 0,344	4,1 ± 0,315*
МДА, нмоль/г Hb	6,27 ± 0,83	10,33 ± 1,25*
5-е сутки
ВГ, мкмоль/г Hb	5,61 ± 0,31	3,566 ± 0,257*
ГП, мин/(минг Hb)	5,754 ± 0,542	4,2 ± 0,354*
МДА, нмоль/г Hb	5,47 ± 0,82	9,32 ± 1,15*

Примечание: * – различия параметров между группами достоверны (p<0.05). 

       Таким образом, использование цитофлавина на фоне компенсированного состояния кислородтранспортных систем в комплексной терапии токсических поражений головного мозга приводило к снижению интенсивности протекания процессов перекисного окисления липидов.

       Для оценки влияния срока использования цитофлавина на параметры биоэлектрической активности (БЭА) была проведена отдельная серия исследований (в 18 случаях проводилась «ранняя» инфузия цитофлавина, в 17 – «поздняя»). В данный раздел вошли результаты анализа ЭЭГ у больных с тяжелыми отравлениями депримирующими веществами, которые не оказывают специфического действия на биоэлектрогенез (Александров М.В., 2007).

       В целом в группе больных с «ранним» использованием цитофлавина параметры спонтанной ЭЭГ и реактивности мозга отражали большую «сохранность» нейродинамики в исходе острого периода, чем у больных группы сравнения. Обращало на себя внимание относительно низкое число больных с выраженной межполушарной асимметрией. Так, в этой подгруппе представленность больных с межполушарной асимметрией по доминирующей частоте более, чем на 1 Гц, составила лишь 10.5±8.5 %, а в группе сравнения – 28.5±12.5 (p<0.05).

       ЭЭГ-признаками внутричерепной гипертензии выступают выраженная синхронизация БЭА в дельта-дипазоне частот, в результате чего ЭЭГ принимает вид «машинообразного» ритма: дельта-ритм «жесткой» частоты (2-3 Гц) и высокой амплитуды (Александров М.В., 2002). В наблюдаемых группах были выбраны больные, у которых были зарегистрированы явные ЭЭГ-стигматы внутричерепной гипертензии. Длительность регистрации ЭЭГ-стигматов синдрома внутричерепной гипертензии у больных с «ранним» началом инфузионной терапии с включением цитофлавина была меньше, чем у больных с поздним введением препарата (12,6±5,6 ч против 22,3±8,2 ч соответственно, р‹0,05).

       Полученные результаты позволяют сделать вывод, что только раннее включение препарата цитофлавин в терапию позволяет существенно ускорить восстановление нейродинамики у тех больных, у которых течение токсической энцефалопатии осложнено выраженным отеком мозга.

       Таким образом, своевременное введение цитофлавина больным с тяжелой токсической энцефалопатией при отравлениях веществами депримирующего действия способствует быстрому восстановлению оптимальной нейродинамики и реактивности ЦНС. При этом, вероятно, предпочтительным сроком является введение цитофлавина тем больным, которые поступают на этап специализированного лечения в первые 8-12 ч с момента отравления. 

       Экспериментальное обоснование сроков введения субстратных

       антигипоксантов при интенсивной терапии

       острой церебральной недостаточности 

       Для проверки выдвинутой гипотезы о целесообразности использования субстратных антигипоксантов на фоне сохранного уровня достатвки кислорода тканям было выполнено экспериментальное исследование.

       Внутрижелудочное зондовое введение этанола и водной суспензии атипичного нейролептика – азалептина – в дозах 1.5 ЛД50 вызывало у крыс выраженное угнетение потребления кислорода (табл.5). Минимальные значения исследуемого показателя фиксировали к концу 6-го часа от момента введения нейролептика. Восстановление газообмена до исходного уровня у выживших животных удавалось наблюдать лишь через сутки от начала интоксикации. Падение интенсивности потребления кислорода до 40% от уровня, измеренного у интактных особей непосредственно перед введением им азалептина, являлось неблагоприятным прогностическим признаком и сопровождалось гибелью животных. Была выявлена очевидная связь между угнетением потребления кислорода, формирующимся через 30 минут от начала интоксикации и проявлениями  тяжелой формы нарушений неврологического статуса и высшей нервной деятельности у экспериментальных животных.

       На следующем этапе выполнения данного исследования изучали влияние на газообмен отравленных животных препаратов, вводимых с лечебной целью в период сформировавшейся депрессии потребления кислорода. Поскольку к ожидавшимся лечебным свойствам препарата янтарной кислоты – цитофлавина – могла быть причастна его способность поставлять субстрат для сукцинатдегидрогеназы, данный препарат был апробирован в дозах, при которых тканевые концентрации янтарной кислоты могли бы превысить константу Михаэлиса (Кm) для сукцинатдегидрогеназы, составляющую в разных тканях крыс от 0,1 до 0,37. Доза пирацетама при внутрибрюшинном введении в период сформировавшейся депрессии газообмена составляла 300 мг/кг.

       Цитофлавин, вводимый в это время, не оказывал положительного влияния на процесс восстановления уровня газообмена, более того, до 30% животных в группах, получавших как цитофлавин, так и пирацетам погибали в течение 1-3 часов от момента введения данных препаратов. В то же время у животных, не получавших названных средств, с первого часа и до окончания наблюдения получены значимо более высокие показатели уровня потребления кислорода (табл.5).  

Таблица 5

Влияние цитофлавина (5 ммоль/кг) и пирацетама (300 мг/кг)

на потребление кислорода у животных с тяжелым отравление этанолом (1.5 ЛД50)

(% от исходного уровня)

Препараты	Сроки после введения этанола,  ч
	0,5	1,0	3,0	6,0
		Сроки после введения лечебных средств, ч
		0,5	2,5	5,5
Контроль (NaCl)	40 ± 7	55 ± 2*	52 ± 4*	51 ± 4*
Цитофлавин	38 ± 5	32 ± 3	32 ± 2	33 ± 2
Пирацетам	32 ± 2	27 ± 1	29 ± 1	27± 1

Примечание: *- различия параметров между группами достоверны (р< 0,05). 

     Анализ полученных данных позволил предположить, что в данных условиях к концу первого получаса от момента интоксикации в тканях отравленных животных развиваются метаболические нарушения, препятствующие реализации лечебного действия назначаемых препаратов.

     В связи с этим на втором этапе выполнения настоящего раздела исследовались пути оптимизации сроков введения цитофлавина или пирацетама для лечения тяжелых расстройств функций центральной нервной системы, вызванной интоксикацией алкоголем. В связи с этим была предпринята попытка более раннего назначения этих препаратов.

     Введение этанола в дозе 100 мМ/кг вызывало гибель 70-85 % лабораторных животных в срок 6-12 ч. Использование на фоне интоксикации этанолом цитофлавина в дозе 0.5 мМ/кг не вызывало значимых изменений параметров летальности, что побудило нас существенно увеличить дозу препарата. Цитофлавин в дозе 5 мМ/кг (по сукцинат-аниону), введенный через 15 мин после введения этанола в дозе 1.5 ЛД50, обеспечивал условное «снижение» дозы в 4.4 раза. Раннее назначение пирацетама не повышало выживаемость экспериментальных животных.

 

Рисунок 1

     Влияние срока введении нейрометаболических средств на выживаемость  крыс при тяжелой интоксикации этанолом (1.5 ЛД50) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

     Динамика ЭЭГ отражала результы исследования: раннее введение цитофлавина снижало индекс эпилептиформной активности. Введение пирацетама, наоборот, сопровождалось усилением патологических феноменов на ЭЭГ.

     Полученные данные свидетельствуют, во-первых, о необходимости применения средств метаболической коррекции на основе энергетических субстратов (в частности – производных янтарной кислоты) в ранний период – до формирования глубоких нарушений в системе энергетического обеспечения функций нейронов. Во-вторых, субстратные антигипоксанты должны применяться в дозах, обеспечивающих создание среднетканевых концентраций, позволяющих насытить ферментные системы субстратом окисления. Особого подхода требует назначение ноотропов из группы пирацетама при изучаемых состояниях. Применение ноотропных средств (пирацетама) оправдано лишь при признаках восстановленияфункионирования механизмов биоэлектрогенеза в головном мозге. 
 

     Концепция рациональной нейрометаболической терапии 

     В результате проведенных клинических и экспериментальных исследований нами предложен следующий алгоритм нейрометаболической терапии, которая, на наш взгляд, позволит существенно уменьшить тяжесть метаболических расстройств головного мозга, связанных как с действием токсического агента, так и с присоединившимися гипоксическими повреждениями:

     1 этап – восстановление процессов доставки кислорода к тканям;

     2-й этап – нейропротекторы (сразу после обеспечения адекватной доставки кислорода): в/в цитофлавин 20 мл в разведении на 200 мл 20% глюкозы;

     3-й этап – ноотропные средства (при появлении признаков пробуждения – клинических или электроэнцефалографических): в/в церебролизин 10 мл или пирацетам 20 мл;

     4-й этап – вазоактивные препараты (с учётом особенностей действия токсиканта на ауторегуляцию мозгового кровотока: после регистрации ультразвуковой допплерографии): при гиперперфузии дополнительных назначений вазоактивных препаратов не проводили; при гипоперфузии – нимотоп.

     С целью подтверждения эффективности данной схемы нами проведено дополнительное клиническое исследование. 

Таблица 6

Оценка эффективности нейрометаболической терапии (НМТ)

у больных с острыми тяжёлыми отравлениями

Показатель	Группы больных
	РациональнаяНМТ	Группа сравнения
Время экспозиции яда, ч	16,9 ± 2,2	14,1 ± 2,7
Длительность комы, ч	28,8 ± 10,2	64,5 ± 15,1*
Частота развития пневмонии, абс. (%)	42 (27,6)	54 (49,1)
Длительность психотических расстройств, ч	15,5±4,2	8,3±2,5*
Выраженность астении, отн. ед.	64,1±3,3	23,0±4,9 *
Психоорганический синдром, абс.	54	7
Длительность пребывания больных в ОРИТ, ч	63,7 ± 9,2	117,2 ± 17,2*
Число умерших, абс. (%)	15 (9,9)	28 (25,5)

Примечание: * – различия параметров между группами достоверны (р< 0,05). 

       В клинической картине отравлений в группе, в интенсивную терапию которых была включена схема рациональной нейрометаболической терапии, отмечали уменьшение явлений неврологического дефицита, проявлявшееся сокращением длительности коматозного состояния почти в 2 раза – с 65,5±11,1 часа до 38,8±10,2 часа (табл. 6). Также отмечено снижение частоты развития вторичных лёгочных осложнений на 21 %. Больные, в схему стандартного лечения которых была включена рациональная нейрометаболическая терапия, легче и быстрее проходили период астении после восстановления сознания, у них в 8 раз реже развивался психоорганический синдром. Всё это приводило к уменьшению средней длительности пребывания в реанимационном отделении почти в 2 раза – со 117 до 63 часов.

       Таким образом, выявлены существенные положительные клинические сдвиги при включении схемы рациональной нейрометаболической терапии в стандартную схему интенсивного лечения больных с церебральной недостаточностью вследствие острых тяжёлых отравлений.

       Из показателей кислородтранспортной функции крови и тканевого компонента транспорта кислорода было отмечено выраженное снижение потребления кислорода, однонаправленное снижение коэффициентов его использования у больных, в комплексном лечении которых применена схема рациональной нейрометаболической терапии (табл. 7). 

Таблица 7

Влияние рациональной нейрометаболической терапии на показатели кислородтранспортной функции крови и тканевого компонента транпорта кислорода у больных с острыми отравлениями нейротропными ядами

Показатель (обследованная группа)	Контрольная группа	Срок наблюдения
		1-е сутки	2-е сутки	3-и сутки
VО2, мл/минм2 (V)	148,8 ± 15,8	88,5±6,3*	117,9±7,2*	123,1±6,8
VО2, мл/минм2 (VI)	148,8 ± 15,8	80 ± 6,1*	75,7±6,5*	66,6±8,7*
КИО2, мл/л (V)	37,8 ± 0,4	13,9±1,1*	20,1±1,3*	22,1±1,3*
КИО2, мл/л (VI)	37,8 ± 0,4	12,1±1,9*	11,8±1,1*	11,7±1,7*
аvDО2, мл/л (V)	52,9 ± 3,5	31,61±3,0*	39,6±2,4*	44,8±2,2*
аvDО2, мл/л (VI)	52,9 ± 3,5	35,6±3,6*	29,6±3,5*	29,7±3,0*
КУО2, % (V)	28,0 ± 2,1	21,3±2,2*	26,4±1,6	29,5±1,2
КУО2, % (VI)	28,0 ± 2,1	25,8±2,8*	21,3±2,8*	20,7±2,2

Примечание: * – различия параметров между группами достоверны (р< 0,05). 

       Наиболее интересным изменением, на наш взгляд, являлось увеличение артериовенозной разницы по кислороду, по-видимому, за счет умеренного снижения парциального напряжения в смешанной венозной крови, что свидетельствует об улучшении усвоения кислорода тканями на фоне инфузии нейрометаболических препаратов (вероятно, в первую очередь, сукцинатсодержащего препарата – цитофлавина).

       Таким образом, наиболее полно эффекты использования нейрометаболической терапии отражаются на показателях кислородтранспортной функции крови и тканевого компонента транспорта кислорода, что подтверждается ростом таких показателей, как потребление кислорода, коэффициент его использования и утилизации, а также увеличением артериовенозной разницы по кислороду. Однако следует отметить, что эффективность использования данной терапии проявляется только в условиях адекватной доставки кислорода к тканям.

       Гипоксия при остром отравлении нейротропными ядами выполняет роль пускового фактора, в результате действия которого формируются процессы, резко усиливающие токсическое воздействие, что обусловлено вовлечением в процесс широкого круга биологических систем, в том числе нарушений свободнорадикального окисления.

       Факт снижения содержания МДА в эритроцитах пациентов V группы уже в достаточной мере свидетельствует о наличии антиоксидантных свойств у нейрометаболических препаратов (в первую очередь, по всей видимости, сукцинатсодержащих). Тем не менее, механизм данного антиоксидантного воздействия может быть раскрыт лишь при исследовании состояния системы антиоксидантной защиты. Наиболее важным показателем оценки состояния данной системы является концентрация восстановленного глутатиона в клетке.

 

       

Таблица 8

Влияние рациональной нейрометаболической терапии на динамику концентрации малонового диальдегида (МДА) и восстановленного глутатиона (ВГ) при острых тяжелых отравлениях нейротропными ядами

Показатель	Группы больных
	Рациональная НМТ	Группа сравнения
1 сутки
МДА, нмоль/г Hb	10.21 ± 0.87*	7.71 ± 1.16
ВГ, мкмоль/г Нb	2.717 ± 0.135	2.844 ± 0.219
2 сутки
МДА, нмоль/г Hb	10.43 ± 0.94	9.96 ± 0.99
ВГ, мкмоль/г Hb	2.74 ± 0.187*	2.309 ± 0.134*
3 сутки
МДА, нмоль/г Hb	8.47 ± 0.82*	10.32 ± 0.95*
ВГ, мкмоль/г Hb	3.09 ± 0.18*	2.662 ± 0.157*

Примечание: * – различия параметров между группами достоверны (р< 0,05). 

       Представленные в таблице 8 сведения демонстрируют, что применение схемы рациональной нейрометаболической терапии в комплексном лечении острых тяжёлых отравлений, сопровождающихся развитием церебральной недостаточности, позволяло предотвратить снижение содержания восстановленного глутатиона в эритроцитах пациентов. Кроме того, на 3-и сутки в эритроцитах больных V группы отмечена тенденцию к росту содержания ВГ по сравнению с 1-ми сутками исследования, что не отмечалось в эритроцитах лиц VI группы. Следовательно, использование рациональной нейрометаболической терапии в комплексном лечении острых тяжелых отравлений приводило к повышению уровня основного антиоксиданта клетки – восстановленного глутатиона.

       Благодаря наличию антигипоксантных и антиоксидантных свойств, использование нейрометаболических препаратов по предложенной схеме в стандартной интенсивной терапии позволяет нарушить цепь патологических событий при церебральной недостаточности, связанных с глубоким угнетением и нарушением метаболизма ЦНС, а также развитием в дальнейшем гипоксии тканей, которая приводит к усугублению нарушений тканевого метаболизма, снижению активности системы антирадикальной защиты и активации перекисного окисления липидов.

       При поступлении у всех больных регистрировали повышение концентрации олигопептидов во всех исследуемых средах, которое было более выраженным в артериальной крови в отличие от венозной, что свидетельствует о поражении метаболических функций легких.

       2-е сутки проведения комплексного лечения при включении схемы рациональной нейрометаболической терапии характеризовались снижением концентрации олигопептидов в плазме, на эритроцитах артериальной и венозной крови с одновременным их повышением в моче. Параллельно с этими изменениями отмечали снижение артериовенозной разницы по концентрации олигопептидов, что свидетельствовало о восстановлении детоксицирующей функции легких.

      Способность нейропротекторов различных фармакологических групп моделировать активность различных участков дыхательной цепи митохондрий клеток, в том числе и клеток иммунной системы, позволило предположить возможность ограничивать с их помощью развитие тяжелых иммунных нарушений, что и было подтверждено проведённым исследованием. 

       Влияние рациональной нейрометаболической терапии

       на исход персистирующего вегетативного состояния 

       Разработанная схема была апрбирована в случаях крайних форм церебральной недостаточности - персистирующих вегетативных состояниях, вызванных тяжелым отравлением.

       В данном разделе были обследованы 17 больных с вегетативными состояниями, развившимися в исходе экзотоксической комы. В 14 случаях кома была вызвана передозировкой опиатов, в 2 случаях – поражением продуктами горения полимерными материалами, в 1 случае – тяжелым отравлением неустановленным ядом депримирующего действия.

       Все больные были разделены на две группы. В первую группу вошли больные, которые проходили лечение до 2007 г. Этим больным применялась стандартная терапия. Лечение вегетативного состояния велось в соответствии с протоколом, рекомендованным Научно-исследовательским нейрохирургическим институтом им. А.Л. Поленова: сочетание «фармакологического зондирования» бензодиазепинами с так называемой «полимодальной стимуляцией» (фотостимуляция, аудиостимуляция, массаж и т.д.).

       Во вторую группу вошли больные, которым стандартная терапия и протокол ведения вегетативного состояния были адаптированы в соответствии с разработанной концепцией нейрометаболической защиты: 1) до восстановления спонтанного дыхания больные не получали ноотропные препараты; 2) при восстановлении спонтанного дыхания больные, находившиеся в коме более трех суток, одновремненно получали церебролизин 30 мл в сутки, пирацетам 12 г в сутки; 3) для «фармакологичсекой стимуляции» применяли феназепам в дозе 1 мг 4 раза в сутки; 4) для активации мозгового кровотока вводили нимотоп в дозе 300 мг в сутки и кавинтон (винпоцетин) 15 мг в сутки. Введение сосудистых препаратов осуществляли под контролем допплерографического мониторинга: критерием служила нормальная сосудистая реактивность. Выбор нимотопа был обусловлен представлениями об эксайт-токсичности ионов кальция и их участии в процессах апаптоза нейронов. Выбор феназепама был продиктован тем обстоятельством, что полимодальная стимуляция и активация восходящей системы стола приводит к формированию эпилептиформных стигматов. Феназепам в отличие от других бензодиазепинов обладает более мощным действием на нейронные констелляции, формирующие эпилептиформную активность.

       Сравнение летальности в группах показывает, что летальность в группе наблюдения (рациональная НМТ) была достоверно ниже, чем в группе сравнения: 5 летальных исходов из 7 человек в группе с НМТ и 9 из 10 – в группе сравнения (p<0.05 по U-критерию).

       Регистрация спонтанной и вызванной биоэлектрической активности у больных с вегетативными состояниями выявила следующие особенности. Согласно Протоколу, рекомендованному для ведения больных в вегетативном состоянии, наибольшую прогностическую валидность имеют результаты «фармакологического зондирования»: положительный тест с ЭЭГ-реактивностью в ответ на введение бензодиазепинов. Его точность оценивается в 95% в группе больных с черепно-мозговой травмой. В группе больных с вегетативными состояниями, вызванными экзотоксической комой, из 17 больных положительный бензодиазепиновый ЭЭГ-тест регистрировался у 15 больных. У всех троих выживших больных тест был положительным, остальные 12 умерли. Такие результаты, очевидно, отражают особенности течения церебральной недостаточности: реактивность на введение фармакологических препаратов у больных даже в запредельной коме сохраняется достаточно долго.

       Стимулы могут быть ранжированы по своей способности вызывать ЭЭГ-активацию: в ряду «фотостимуляция-боль-фармакологический зонд» способность вызывать активацию возрастает (Александров М.В, 2002, 2008). У 5 больных в вегетативном состоянии регистрировалась ЭЭГ-реакция в ответ на болевую стимуляцию и даже - в ответ на ритмическую фотостимуляцию. Трое из таких больных выжили. Оценка корреляционных связей между исходом вегетативного состояния и уровнем ЭЭГ-реактивности показала, что между параметром «ЭЭГ-реактивность в ответ на ритмическую фотостимуляцию» и вероятностью восстановления сознания при вегетативном состоянии выявляется сильная положительная связь: непараметрический коэффициент корреляции составил 0.75.

       Таким образом, результаты нейрофизиологических исследований позволяют считать, что вегетативное состояние выступает одной из форм проявления церебральной недостаточности при тяжелом отравлении веществами с нейротоксическим действием. Вегетативное состояние развивается в результате формирования в коре очагов застойного чрезмерного возбуждения, подавляющих нижележащие структуры мозга. Лимитирующим фактором успешности НМТ у больных в вегетативном состоянии является размер пула сохранных нейронов коры и степень повоеждения таламо-кортикального взаимодействия. Одним из положительных прогностических критериев является ЭЭГ-реактивность в ответ на внешнюю стимуляцию. 

       ВЫВОДЫ 

      1. Нейрометаболическая терапия оказывает существенное влияние на течение и исход острых тяжёлых отравлений. Эффективность нейрометаболической терапии в значительной степени зависит от определённой последовательности применения нейропротекторов из разных фармакологических групп с учётом периодов течения острой церебральной недостаточности.

      2. Ведущим механизмом развития церебральной недостаточности при тяжёлых отравлениях является острая дисфункция центральной нервной системы, возникающая в результате воздействия как специфических, так и неспецифических механизмов поражения головного мозга. К специфическим механизмам относится избирательное действие вещества на отдельные рецепторы, доза и экспозиция токсиканта. Неспецифические (универсальные) механизмы включают в себя расстройства биоэлектрической активности, нарушения мозгового кровотока, метаболические расстройства, нарушения процессов свободнорадикального окисления, эндогенную интоксикацию и иммуносупрессию на фоне гипоксии.

      3. Комплексная диагностика церебральной недостаточности при острых тяжёлых отравлениях включает использование следующих методов: клиническую синдромологическую оценку, нейрофизиологический мониторинг (регистрация спонтанной и вызванной биоэлектрической активности, параметров мозгового кровотока), оценку тяжести гипоксии, эндотоксикоза, метаболических нарушений, иммунодиагностику.

      4. Цитофлавин в дозе 770 мг/кг при использовании в качестве нейропротектора в экспериментальной модели острых тяжёлых отравлений белых беспородных крыс этанолом (1,5 ЛД50) и атипичным нейролептиком азалептином (1,5 ЛД50) на фоне декомпенсированной гипоксии повышает летальность животных с 70 % до 100 % и с 75 % до 100 % соответственно. Напротив, лечебное применение цитофлавина в этих моделях в ранние сроки (до развития некомпенсированной гипоксии) предотвращает развитие генерализованных судорог и повышает выживаемость лабораторных животных на 60 %.

      5. Пирацетам в максимально разрешённой дозе 300 мг/кг при его применении на фоне выраженных проявлений гипоксии в экспериментальной модели тяжёлого отравления этанолом (1,5 ЛД50) белых беспородных крыс повышает летальность животных с 70 % до 100 %.

      6. Результаты экспериментальных и клинических исследований свидетельствуют о том, что применение нейрометаболических средств при острых тяжёлых отравлениях нейротропными веществами на фоне нарушения доставки кислорода тканям не повышает эффективность детоксикационной терапии.

      7. Максимальный эффект нейрометаболической терапии достигается при дифференцированном использовании фармакологических препаратов в следующей последовательности: на первом этапе после восстановления адекватной доставки кислорода – нейропротекторы (субстратные антигипоксанты); на втором этапе при регистрации электроэнцефалографических и клинических признаков пробуждения больного – ноотропные препараты; на третьем этапе при восстановлении реактивности сосудов головного мозга – вазоактивные препараты. Использование предложенного алгоритма позволяет добиться сокращения длительности критического состояния (на 35,4 %), снижения частоты развития вторичных лёгочных осложнений (на 25 %), длительности психотических расстройств (на 44,7 %). В результате летальность при тяжёлых отравлениях снижается с 15,6 % до 9,5 %.

      8. Основными лабораторно-инструментальными диагностическими критериями эффективности нейрометаболической терапии являются: нормализация амплитудно-частотных параметров биоэлектрической активности головного мозга, восстановление ауторегуляции мозгового кровотока; уменьшение метаболических расстройств, уменьшение уровня эндотоксикоза, нормализация процессов перекисного окисления липидов и иммунного статуса организма.

      9. Разработанная схема рациональной нейрометаболической терапии позволяет достигать положительного лечебного эффекта при крайне тяжёлой степени острых отравлений, сопровождающихся развитием церебральной недостаточности по типу персистирующего вегетативного состояния. 

       ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 

     1. У больных с острыми отравлениями в критическом состоянии назначение любых нейрометаболических препаратов должно проводиться только в условиях обеспечения адекватной доставки кислорода тканям.

     2. В интенсивной терапии острых тяжёлых отравлений нейрометаболические средства следует использовать в максимально разрешённых дозировках.

     3. Последовательность введения нейрометаболических препаратов должна учитывать период течения церебральной недостаточности: в остром периоде после восстановления адекватной доставки кислорода – нейропротекторы (субстратные антигипоксанты); в подостром периоде при электроэнцефалографических и клинических признаках пробуждения больного – ноотропные препараты; при восстановлении реактивности сосудов головного мозга – вазоактивные препараты.

     4. Научные исследования по проблеме церебральной недостаточности при острых тяжелых отравлениях целесообразно продолжить для уточнения механизмов дисфункции и процессов восстановления интеграции структур головного мозга при действии веществ с различными механизмами действия.

СПИСОК РАБОТ,

ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

 

     1. Васильев С.А. Новые пути решения проблемы фармакологической коррекции нарушений метаболизма у больных в критическом состоянии с острыми отравлениями нейротропными ядами с целью предупреждения и лечения энцефалопатии / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, В.Н. Мирошниченко // Материалы IX съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. – Иркутск, 27-29 сентября 2004. – С. 168-170.

     2. Васильев С.А. Перспективы развития реанимации при критических нарушениях дыхания на основе диагностики нарушений микроциркуляции, гемодинамики малого круга кровообращения / Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, Ю.П. Ковальчук, А.Н. Лодягин, И.П. Николаева, Л.Д. Цветнова // Материалы IX съезда Федерации анестезиологов и реаниматологов. – Иркутск, 27-29 сентября 2004. – С. 177-178.

     3. Васильев С.А. Роль гипоксии в формировании поражения головного мозга при острых отравлениях / М.В. Александров, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, И.Н. Ершова, Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». – Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. – С. 82-85.

     4. Васильев С.А. Отражение в динамике электрической активности головного мозга механизма токсического действия вещества и неспецифического угнетения мозга при тяжёлых отравлениях / М.В. Александров, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, И.Н. Ершова, Г.А. Ливанов, А.Н. Лодягин // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». – Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. – С. 85-86.

     5. Васильев С.А. Роль препаратов, содержащих сукцинат, в восстановлении метаболических процессов у больных в критических состояниях с тяжёлой гипоксией / Б.В. Батоцыренов, И.Н. Ершова, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, М.К. Самулевич // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». – Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. – С. 86-90.

     6. Васильев С.А. Метод интегральной оценки лёгочного и системного кровотока у больных в критических состояниях с развитием гипоксии (отравления нейротропными ядами, тяжёлая сочетанная травма) / Б.В. Батоцыренов, М.Л. Калмансон, Ю.П. Ковальчук, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Е.И. Мартынова, И.П. Николаева, Л.Д. Цветнова // Материалы Всероссийской научной конференции «Фармакотерапия гипоксии и её последствий при критических состояниях». – Санкт-Петербург, 7-8 октября 2004. – С. 96-99.

     7. Васильев С.А. Оценка гидро- и гемодинамики у больных в критических состояниях / Б.В. Батоцыренов, Н.Ю. Волков, М.Л. Калмансон, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, И.П. Николаева, Л.Д. Цветнова // Вестник интенсивной терапии. – 2004. – №5. – С. 102-106.

     8. Васильев С.А. Применение метаболического антигипоксанта реамберин в коррекции нарушений транспорта кислорода у больных с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными ядами / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, О.В. Сергеев // Материалы научно-практической конференции, посвящённой 70-летию службы контроля качества лекарственных средств в Бурятии. – Улан-Удэ, 2003. – С. 111-113.

     9. Васильев С.А. Использование цитофлавина в интенсивной терапии гипоксии и эндотоксикоза у больных с тяжёлыми формами острых отравлений / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, О.В. Сергеев // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России. – Москва, 2003. – С. 361-362.

     10. Васильев С.А. Особенности формирования эндотоксикоза в ранней фазе тяжёлых форм острых отравлений / Б.В. Батоцыренов, С.И. Глушков, С.А. Куценко, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Т.М. Новикова, О.В. Сергеев // Тезисы докладов 2-го съезда токсикологов России. – Москва, 2003. – С. 362-364.

     11. Васильев С.А. Формирование эндогенной интоксикации при тяжёлых острых отравлениях нейротропными ядами / Б.В. Батоцыренов, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, В.Н. Мирошниченко, Т.М. Новикова, О.В. Сергеев // Материалы Российской научной конференции «Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты» – Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. – Санкт-Петербург, 2004. – С. 109-110.

     12. Васильев С.А. Коррекция критических состояний при острых отравлениях ядами нейротропного действия на раннем госпитальном этапе / Б.В. Батоцыренов, М.Л. Калмансон, Г.А. Ливанов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин // Скорая медицинская помощь. – 2005. – Том 6. – №1. – С. 47-52.

     13. Васильев С.А. Исследование эффективности болюсного внутривенного применения цитофлавина в интенсивной терапии острых отравлений нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, И.П. Николаева, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, В.П. Амагыров, Б.В. Батоцыренов // Вестник интенсивной терапии. – 2005. – №2. – С. 21-25.

     14. Васильев С.А. Патогенез эндотоксикоза у больных в критическом состоянии при острых отравлениях нейротропными ядами и пути его коррекции / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Е.В. Антоневич, Н.Б. Горбачёв // В сборнике статей научной конференции, посвящённой 10-летию кафедры токсикологии «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений». – Екатеринбург, 15-16 октября 2005. – С. 149-163.

     15. Васильев С.А. Применение однократного струйного введения препарата цитофлавин в интенсивной терапии больных в критическом состоянии с острыми отравлениями веществами нейротропного действия / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, Е.В. Антоневич, В.П. Амагыров, А.Н. Лодягин // В сборнике статей научной конференции, посвящённой 10-летию кафедры токсикологии «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений». – Екатеринбург, 15-16 октября 2005. – С. 164-166.

     16. Васильев С.А. Предупреждение и лечение постгипоксической энцефалопатии у больных в критическом состоянии в результате острых отравлений нейротропными фармакологическими препаратами / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, С.Н. Коваленко, Х.В. Батоцыренова, Е.В. Антоневич // В сборнике статей научной конференции, посвящённой 10-летию кафедры токсикологии «Клиника, диагностика и интенсивная терапия острых отравлений». – Екатеринбург, 15-16 октября 2005. – С. 166-177.

     17. Васильев С.А. Нарушения гидро- и гемодинамики малого круга кровообращения у больных в критическом состоянии / Г.А. Ливанов, И.П. Николаева, А.Н. Лодягин, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, Л.Д. Цветнова // В сборнике докладов и тезисов III съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. – Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005. – С. 56.

     18. Васильев С.А. Эффекты однократного струйного введения препарата «Цитофлавин» в интенсивной терапии больных с острыми отравлениями нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, Х.В. Батоцыренова, С.А. Васильев, Е.В. Антоневич, В.П. Амагыров, А.Н. Лодягин // В сборнике докладов и тезисов III съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. – Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005. – С. 142.

     19. Васильев С.А. Пути фармакологической коррекции нарушений транспорта кислорода и постгипоксической энцефалопатии у больных с тяжёлыми формами острых отравлений нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, Х.В. Батоцыренова, А.Н. Лодягин, В.П. Амагыров, Е.В. Антоневич // В сборнике докладов и тезисов III съезда анестезиологов и реаниматологов северо-запада России. – Санкт-Петербург, 28-30 сентября 2005. – С. 155.

     20. Васильев С.А. Формирование, течение и пути коррекции гипоксических поражений головного мозга в ранней фазе острых отравлений нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, М.В. Александров, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, Х.В. Батоцыренова, А.Н. Лодягин, И.П. Николаева, Т.В. Александрова, М.А. Луцык // Анестезиология и реаниматология. – 2005. – №4. – С. 49-52.

     21. Васильев С.А. Ранняя диагностика нарушений лёгочного кровообращения при остром повреждении лёгких / Г.А. Ливанов, И.П. Николаева, А.Н. Лодягин, Б.В. Батоцыренов, Л.Д. Цветнова, С.А. Васильев, И.С. Курапеев // Общая реаниматология.– 2005. – Том 1. – №5. – С. 22-27.

     22. Васильев С.А. Нарушения иммунной системы и пути коррекции у больных с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными ядами в критических состояниях / Г.А. Ливанов, Л.П. Пивоварова, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Х.В. Батоцыренова // Анестезиология и реаниматология. – 2005. – №6. – С.33-34.

     23. Васильев С.А. Сравнительная эффективность пробуждающего действия аминостигмина, метадоксила, налоксона и пикамилона при алкогольной коме в эксперименте / Г.А. Ливанов, Е.Ю. Бонитенко, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин // В книге «Актуальные вопросы профилактики и терапии интоксикаций». – СПб, 2005. – С. 52-60.

     24. Васильев С.А. Нарушения иммунной системы и пути коррекции у больных в критических состояниях с острыми тяжёлыми отравлениями нейротропными ядами / Г.А. Ливанов, Л.П. Пивоварова, Б.В. Батоцыренов, С.А. Васильев, А.Н. Лодягин, Х.В. Батоцыренова // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. – 2006. – №1. – С. 8-12.

     25. Васильев С.А. Метаболическая десинхронизация при критических состояниях / Г.А. Ливанов, М.В. Александров, С.А. Васильев, Б.В. Батоцыренов, А.Н. Лодягин, Х.В. Батоцыренова, А.В. Носов, М.А. Луцык // Общая реаниматолгогия. – 2006. – №1. – С. 42-46.

     26. Васильев С.А. Организационные основы проведения ЭЭГ-исследований в условиях токсикологической реанимации / М.В. Александров, В.В. Шилов, С.А. Васильев, В.С. Чёрный, А.А. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». – СПб, 2007. – С. 5.

     27. Васильев С.А. Обоснование применения метода микрополяризации мозга для ранней реабилитации больных с токсической энцефалопатией / Т.В. Александрова, Г.Н. Пономаренко, М.А. Шелякин, С.А. Васильев, В.В. Шилов, М.В. Александров, В.С. Чёрный, А.А. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». – СПб, 2007. – С. 114-115.

     28. Васильев С.А. ЭЭГ-критерии построения метаболической защиты мозга при лечении токсической энцефалопатии / М.В. Александров, В.В. Шилов, С.А. Васильев, М.А. Луцык, А.А. Иванова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Количественная ЭЭГ и нейротерапия». – СПб, 2007. – С. 6-7.

     29. Васильев С.А. Токсическая энцефалопатия: определение, классификация / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев, А.Г. Софронов, И.В. Куршакова // Вестник Военно-медицинской академии. – 2008. – №1 (21). – С. 22-28.

     30. Васильев С.А. Последовательность применения нейрометаболических средств при лечении токсической энцефалопатии / В.В. Шилов, М.В. Александров, С.А. Васильев, Т.В. Александрова, А.Ю. Андрианов, А.А. Иванова // Вестник Военно-медицинской академии. – 2008. – №1 (21). – С. 190-192.

     31. Васильев С.А. Особенности клинического течения острых отравлений оксибутиратом натрия // В.В. Шилов, С.А. Васильев, А.Ю. Андрианов, В.А. Лукин // Вестник Военно-медицинской академии. – 2008. – №1 (21). – С. 193-194.

     32. Васильев С.А. Коррекция расстройств церебральной гемодинамики при тяжёлых отравлениях веществами холинолитического действия / Т.В. Александрова, В.В. Шилов, Г.Н. Пономаренко, М.В. Александров, С.А. Васильев, А.М. Шелякин // Вестник Военно-медицинской академии. – 2008. – №1 (21). – С. 199-200.

     33. Васильев С.А. Причины нарушений кислотно-основного состояния при тяжёлых формах острых отравлений ядами нейротропного действия / В.В. Шилов, М.Л. Калмансон, С.А. Васильев, О.А. Кузнецов // Вестник Военно-медицинской академии. – 2008. – №3 (23). – С. 172.