Прогностическая оценка иммунных изменений у беременных с микоплазменной инфекцией
на правах рукописи
КОВЕРНАЯ ЕЛЕНА ИГОРЕВНА
ПРОГНОСТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ИММУННЫХ ИЗМЕНЕНИЙ У БЕРЕМЕННЫХ С МИКОПЛАЗМЕННОЙ ИНФЕКЦИЕЙ
14.00.11 – кожные и венерические болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва-2007
Работа выполнена в Государственном общеобразовательном учреждении высшего профессионального образования "Российский Государственный Медицинский Университет" (ГОУ ВПО РГМУ Росздрава).
Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор Волкова Елена Николаевна
член-корреспондент РАМН
доктор медицинских наук Морозов Сергей Георгиевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор кафедры кожных и
венерических болезней ММА им. Сеченова Халдин Алексей Анатольевич
доктор медицинских наук, профессор кафедры
дерматовенерологии и дерматоонкологии факультета
усовершенствования врачей МОНИКИ Молочков Антон Владимирович
Ведущее учреждение – Московский Государственный медико-стоматологический университет
Защита диссертации состоится "_____" ____________ 2007 г. в …… часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.10 при Московский медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан "_____" _____________ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
Доктор медицинских наук, профессор Эрдес Светлана Ильинична
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В последнее десятилетие как за рубежом, так и в России наблюдается значительный рост заболеваний, передаваемых половым путем. Во многом это обусловлено ранним началом половой жизни, либерализацией сексуальных отношений, недостаточной эффективностью системы полового воспитания. Среди микроорганизмов урогенитального тракта человека одно из первых мест занимают микоплазмы. Они могут присутствовать в составе вагинальной микрофлоры в качестве комменсалов и в качестве возбудителей ряда заболеваний урогенитального тракта, т.е. являются условно-патогенными. Этиологически значимой является концентрация микоплазм в исследуемом материале, превышающая 104 КОЕ/мл. Настораживают данные о влиянии мико-уреаплазм на течение беременности: при их выявлении велик риск самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов, рождения детей с маленьким весом. Считается возможной передача микоплазм от матери плоду во время прохождения через родовые пути, что может, в свою очередь, приводить к поражению органов респираторного тракта у новорожденных. Риск развития хронической легочной патологии новорожденных, родившихся от матерей с поражением цервикального канала мико-уреаплазмами почти в 2 раза выше по сравнению со здоровыми. Это определяет как медицинскую, так и социальную значимость проблемы.
Однако суждения исследователей о роли различных биоваров (или серотипов) микоплазм в генезе воспалительных урогенитальных заболеваний противоречивы. Отсутствуют доказательные критерии влияния колонизации микоплазмами урогенитального тракта женщин на патологическое течение беременности.
Исследования последних лет свидетельствуют о важной роли иммунной системы матери в регуляции развития эмбриона и плода. При этом особая роль отводится материнским антителам класса IgG, трансплацентарно проникающим к плоду. Благоприятный исход беременности и состояние здоровья новорожденных в значительной степени зависят от содержания в сыворотке крови матери аутоантител (а-АТ) к белкам нервной ткани и белковым фракциям (ОБМ, белку S100, фракциям АСВР-С и МР-С). Изменения их содержания приводят к увеличению степени риска неблагоприятного исхода беременности и рождения ребенка с различной патологией. Эти сведения определяют актуальность изучения у женщин с микоплазменной инфекцией указанных антител в сыворотке крови и оценку состояния их новорожденных, учитывая, что отдельные механизмы влияния этой инфекции на плод могут быть опосредованы данными антителами.
Таким образом, широкая распространенность микоплазменной инфекции, противоречивые сведения о роли микоплазм в генезе воспалительных заболеваний урогенитального тракта и как неонатального патогена, необходимость выбора правильной тактики ведения беременных с микоплазменной инфекцией обусловливают актуальность данного исследования, определяя его цели и задачи.
Цель исследования. Разработка дифференцированного подхода к лечению беременных с микоплазменной инфекцией с позиций перинатального подхода в зависимости от содержания в сыворотке крови ряда аутоантител, изменения уровней которых коррелируют с неблагоприятными исходами беременности.
Задачи исследования:
- Выявить характерные особенности клинического течения микоплазменной инфекции у беременных.
- Исследовать состояние микробиоэкосистемы урогенитального тракта у беременных с учетом влияния колонизации микоплазмами.
- Изучить у беременных с микоплазменной инфекцией содержание аутоантител класса IgG к ОБМ, белку S100, фракциям АСВР-С и МР-С, изменения уровней которых коррелируют с неблагоприятными исходами беременности.
- Проанализировать взаимосвязь изменений содержания исследуемых регуляторных антител и состоянием здоровья новорожденных, а также детей раннего возраста.
- Разработать алгоритм обследования беременных с микоплазменной инфекцией с целью выявления причин, обусловливающих изменения в системе исследуемых аутоантител.
- Оценить эффективность лечебно-профилактических мероприятий у беременных с микоплазменной инфекцией под контролем динамики изучаемых аутоантител.
Научная новизна. Впервые проведена оценка влияния микоплазменной инфекции беременных на содержание в сыворотке крови ряда аутоантител, изменения уровней которых коррелируют с неблагоприятными исходами беременности.
Впервые установлена взаимосвязь между содержанием а-АТ к ОБМ, S100, фракциям белков АСВР-С, МР-С и состоянием здоровья новорожденных, а также детей в возрасте 1-1,5 года.
Впервые разработан комплексный дифференцированный подход к лечению беременных с микоплазменной инфекцией с учетом содержания в крови изученных аутоантител с применением антибактериальных и иммунотропных препаратов.
Практическая значимость. Даны практические рекомендации по выявлению влияния микоплазменной инфекции на содержание в сыворотке крови ряда аутоантител, поддержание физиологического уровня которых является одним из условий нормального развития эмбриона и плода.
Предложено комплексное исследование содержания ряда регуляторных аутоантител класса IgG к белкам и белковым фракциям (ОБМ, S100, АСВР-С, МР-С) у беременных с микоплазменной инфекцией, что позволяет определять группы риска развития перинатальной патологии.
Отработан дифференцированный подход к комплексному лечению беременных с микоплазменной инфекцией с учетом содержания указанных аутоантител с использованием антибактериальных и иммунотропных препаратов, который может быть рекомендован для снижения риска рождения детей с различной патологией.
Внедрение. Результаты проведенного исследования внедрены в практику работы отделения клинической и экспериментальной иммунологии ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения города Москвы, кафедры дерматовенерологии Московского факультета РГМУ, КВД №№ 15, 16, 21 г. Москвы, областных кожно-венерологических диспансеров г. Астрахани, г. Тамбова, г. Саратова, г. Тольятти, г. Тулы. Издано Информационное письмо Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации "Метод ЭЛИ-П-Тест-1 в оценке условий развития эмбриона и плода" (2005 г.).
Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на совместных научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии Московского факультета и КВД № 15 УЗ ВАО, № 16 УЗ ЮАО, № 21 УЗ ЮВАО Департамента здравоохранения города Москвы (2004 – 2007), 3-ей Ежегодной конференции для специалистов в области дерматологии, венерологии, иммунологии и врачебной косметологии "Новые аспекты патогенеза, диагностики и терапии в дерматовенерологии, микологии и врачебной косметологии" (декабрь 2006); XII Междисциплинарном симпозиуме "Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии, наука и практика" (апрель 2007, РМАПО); научно-практической конференции дерматовенерологов центрального федерального округа РФ "Современная диагностика и лечение урогенитального хламидиоза" (апрель 2007, МОНИКИ).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, в том числе, Информационное письмо Минздрава и социального развития Российской Федерации (2005).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 164 страницах машинописного текста, состоит из введения, 6 глав, содержащих обзор литературы, изложение материалов и методов исследования, клиническую характеристику беременных с микоплазменной инфекцией, результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографии, содержащей 103 отечественных и 219 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 4 рисунками.
Положения, выносимые на защиту:
- Для клинического течения микоплазменной инфекции у беременных характерны длительный инкубационный период, преобладание субклинических и латентных форм, мультицентричность поражений урогенитального тракта.
- У беременных с микоплазменной инфекцией выявлены изменения микробиоэкосистемы урогенитального тракта с преобладанием промежуточного типа и дисбиоза.
- У беременных с микоплазменной инфекцией изменения продукции естественных регуляторных антител к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С сопровождаются частыми перинатальными осложнениями.
- Дифференцированный подход к комплексному лечению беременных с микоплазменной инфекцией с применением вильпрафена и виферона позволяет улучшить показатели здоровья их детей.
ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для выполнения задач исследования проведено комплексное обследование беременных с микоплазменной инфекцией, включающее: анкетирование пациенток, клинические методы, стандартные лабораторные и инструментальные исследования; бактериоскопический метод оценки состояния микробиоценоза влагалища (препараты, окрашенные по Грамму, по Романовскому-Гимзе, акридин-оранжевым); идентификация микоплазм методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием коммерческих наборов НПФ "ЛИТЕХ"; определение аутоантител класса IgG к антигенам нервной ткани – основному белку миелина, белку S100, белковым фракциям анионных негистоновых белков хроматина и мембранных белков нервной ткани с использованием наборов ЭЛИ-П-Теста-1 производства ООО "Биофарм-тест" (Россия) для иммуноферментного анализа.
Забор крови производили трехкратно на сроках беременности 6-8, 11-14, 18-22 недели. Уровень исследуемых антител определяли в процентах относительно реакции эталона-сыворотки, выраженной в единицах оптической плотности. Образцы сыворотки относили к нормореактивным, если интенсивность их реакции с каждым из антигенов (ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С) находилась в пределах от -15 до + 40 %; к гипореактивным – если уровень минимум двух видов антител был ниже -15 % и при этом с остальными антигенами – не более +40 %; к гиперреактивным – при выявлении уровня минимум двух видов антител выше +40 % и при этом с остальными антигенами – не менее -15 %.
Комплексная оценка состояния здоровья новорожденного проводилась с учетом критериев здоровья по каждой возрастной группе путем отнесения его к одной из трех групп здоровья.
Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ научно-технических расчетов (Windows 98, Excel 6.0, MS Word 6.1). Определялась средняя арифметическая вариационного ряда (М), средняя ошибка средней арифметической (±m). Достоверность различий параметров в группах определялась по t-критерию Стьюдента.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
Под нашим наблюдением находилось 312 беременных в возрасте от 17 до 45 лет, из которых основную группу (I) составили 207 с микоплазменной инфекцией, группу сравнения (II) – 105 без микоплазменной инфекции. Среди обследованных преобладали пациентки в возрасте от 20 до 25 и от 26 до 30 лет как в основной (31,0 % и 25,6 % соответственно), так и в группе сравнения (28,6 % и 34,3 % соответственно), т.е. женщины репродуктивного возраста. Клиническое течение микоплазменной инфекции у беременных основной группы характеризовалось наличием признаков вагинита (n = 43), эндоцервицита (n = 18), сальпингоофорита (n = 44); большинство женщин не предъявляли жалоб, читая себя здоровыми (n = 102).
Из сопутствующих гинекологических заболеваний (таблица 1) в обеих группах наиболее часто встречались эктопия шейки матки (у 26,1 % и у 34,3 % соответственно), сальпингоофорит (у 21,3 % и у 29,5 % соответственно), кольпит (у 20,2 % и у 21,0 % соответственно).
Из экстрагенитальных заболеваний у беременных основной и группы сравнения наиболее часто встречались эндокринопатии (у 32,4 % и у 27,6 % соответственно), патология желудочно-кишечного тракта (у 12,1 % и у 17,2 % соответственно), в основной группе отмечалось значительное число беременных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы (у 15,5 %).
Данные по наличию инфекций, передаваемых половым путем, касались лишь анамнеза: чаще были диагностированы урогенитальный кандидоз (у 30,0 и у 35,2 % соответственно), хламидиоз (у 8,2 % и у 22,0 % соответственно). На момент включения в исследование у беременных основной группы выявлялись только мико/уреаплазмы.
Таблица 1
Сопутствующие гинекологические заболевания у беременных
основной группы и группы сравнения (n=312)
| Патология | Группы беременных | |||
| основная (n=207) | сравнения (n=105) | |||
| абс. | % | абс. | % | |
| Миома матки | 9 | 4,4 | 2 | 1,9 |
| Эндометриоз | 19 | 9,2 | 8 | 7,6 |
| Аднексит | 11 | 5,3 | 6 | 5,7 |
| Сальпингоофорит | 44 | 21,3 | 31 | 29,5 |
| Эндометрит | 16 | 7,7 | 4 | 3,8 |
| Внематочная беременность | --- | --- | 3 | 2,9 |
| Эктопия шейки матки | 54 | 26,1 | 36 | 34,3 |
| Кольпит | 43 | 20,2 | 22 | 21,0 |
| Поликистоз яичников | 9 | 4,4 | 8 | 7,6 |
| Аномалии развития | 12 | 5,8 | 3 | 2,9 |
| Гинекологические операции | 21 | 10,2 | 16 | 15,2 |
| Бесплодие I | 9 | 4,4 | 8 | 7,6 |
Менструальную функцию беременных исследовали по возрасту наступления менархе, продолжительности менструального цикла, длительности менструаций. Возраст начала менструаций у женщин обеих групп составил от 11 до 13 лет (у 65,2 % и у 52,4 % соответственно). Продолжительность менструального цикла составила от 25 до 30 дней (у 47,4 % и у 44,8 % соответственно). Длительность менструации в обеих группах варьировала от 4 до 6 дней (у 66,7 % и у 64,8 % соответственно).
Оценка репродуктивной функции обследованных женщин включала показатели общего числа беременностей в анамнезе, абортов (искусственных, самопроизвольных), родов (срочных, преждевременных), течение настоящей беременности. Общее число беременностей в анамнезе составило 153,2 % и 189,5 % в обеих группах (соответственно); абортов искусственных – 74,4 % и 88,6 % (соответственно), самопроизвольных – 20,8 % и 39,1 % (соответственно); родов срочных – 27,5 % и 38,1 % (соответственно), преждевременных – 8,2 % и 1,9 % (соответственно).
С помощью дополнительных методов исследования (УЗ-доплерометрия) в обеих группах у 25,7 % и у 16,2 % (соответственно) выявлена плацентарная недостаточность. Водянку беременных диагностировали у 9,5 % в основной и у 8,6 % в группе сравнения, нефропатию – у 6,5 % и у 5,7 % (соответственно).
Известно, что организм человека и населяющая его микрофлора являются составными частями единой экологической системы, находящейся в состоянии динамического равновесия. Особую опасность представляют нарушения микрофлоры урогенитального тракта для беременных женщин, так как они могут являться причиной прерывания беременности, преждевременных родов, внутриутробного инфицирования плода и послеродовых осложнений у матери.
Было изучено состояние микробиоэкосистемы урогенитального тракта у беременных основной и группы сравнения с физиологически протекающей беременностью (у 59,4 % и у 61,0 % соответственно) и с угрозой прерывания (у 40,6 % и у 39,0 % соответственно). Анализ результатов исследования показал, что в группе сравнения у женщин с физиологическим течением беременности чистота влагалищных мазков в основном соответствовала нормоценозу или промежуточному типу биоценоза. Однако у 18,7 % женщин выявлено повышенное количество эпителиальных клеток, у 15,6 % – лейкоцитарная реакция (больше 10 лейкоцитов в поле зрения), а у 14,0 % – обильная микрофлора. При микроскопии отделяемого цервикального канала и уретры у 18,7 % обнаружено присутствие большого количества эпителиальных клеток и обильной микрофлоры (17,2 % и 7,8 % соответственно). Во влагалище и цервикальном канале приблизительно в равных соотношениях отмечали смешанную и палочковидную микрофлору (46,9 %, 50,0 % и 53,1 %, 50,0 % соответственно); в уретре – у 100 % – смешанную, причем "ключевые клетки" и дрожжеподобные грибы не определялись.
В основной группе чистота влагалищных мазков в основном соответствовала промежуточному типу и дисбиозу, и лишь у 22,8 % выявлялся нормоценоз; у 35,8 % отмечено умеренно повышенное количество эпителиальных клеток, у 39,8 % – значительно повышенное; у 32,5 % – обильная микрофлора. При микроскопии отделяемого цервикального канала и уретры у 38,2 % и 26,8 % женщин (соответственно) выявлено большое количество эпителиальных клеток и обильной микрофлоры (в 35,0 % и в 16,3 % случаев соответственно). Выраженная лейкоцитарная реакция отмечена у 26,0 % в цервикальном канале, у 24,4 % – в уретре.
Полученные результаты могут свидетельствовать о возможном воспалительном процессе у беременных основной группы, протекающем субклинически.
Микроскопический анализ мазков со слизистых влагалища, цервикального канала и уретры у беременных с угрозой прерывания настоящей беременности основной и группы сравнения показал, что в последней чистота влагалищных мазков соответствовала в основном промежуточному типу; при этом выявлены у 22,0 % – повышенное количество эпителиальных клеток, у 58,5 % – выраженная лейкоцитарная реакция, у 12,2 % – обильная флора. В отделяемом цервикального канала и уретры обнаружено умеренное количество эпителиальных клеток (у 58,5 % и у 63,4 % соответственно) и обильная микрофлора (у 24,4 % и у 34,2 % соответственно), причем флора – только смешанная.
У беременных основной группы с угрозой прерывания настоящей беременности в микроскопической картине выявлено большое количество эпителиальных клеток как во влагалище, так и в цервикальном канале и уретре (у 56,0 %, 44,0 %, 48,8 % соответственно) на фоне выраженного лейкоцитоза (у 71,4 %, в 55,9 %, 35,7 % соответственно), причем преобладала смешанная (в 100 % случаев) и обильная флора (у 59,5 %, 50,0 %, 54,8 % соответственно).
В целом, результаты комплексной микробиологической оценки содержимого влагалища у женщин основной группы позволили диагностировать 3 типа биоценоза: отмечались дисбиоз и неспецифический вагинит с преобладающим числом мазков, соответствовавших промежуточному типу (таблица 2).
Таблица 2
Типы микробиоценоза влагалища
у беременных основной группы и группы сравнения
| Группы обследованных Типы биоценоза | основная (n=207) | сравнения (n=105) | ||||||
| "а"(n = 123) | "б" (n = 84) | "а" (n = 64) | "б" (n = 41) | |||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Нормоценоз | 28 | 22,8 | --- | --- | 30 | 46,9 | 7 | 17,1 |
| Промежуточный тип | 50 | 40,6 | 31 | 36,9 | 24 | 37,5 | 17 | 41,5 |
| Дисбиоз | 45 | 36,6 | 37 | 44,0 | 10 | 15,6 | 12 | 29,2 |
| Вагинит | --- | --- | 16 | 19,1 | --- | --- | 5 | 12,2 |
где: "а" – с физиологическим течением беременности;
"б" – с угрозой прерывания беременности.
Что касается генитальных микоплазм (M. hominis, U. urealyticum), то у беременных основной группы они были обнаружены в 100 % случаев. Их количественное содержание было различным: на уровне физиологической нормы – когда концентрация не превышала уровня 104 КОЕ/мл и когда их количественное содержание в ассоциациях было доминирующим (более 104 КОЕ/мл). Было выявлено, что генитальные микоплазмы в той или иной мере являются участниками всех типов влагалищных микробиоценозов (таблица 3).
Таблица 3
Выявление генитальных микоплазм при разных картинах влагалищного биоценоза у беременных основной группы и группы сравнения
| Выделенные микоплазмы | Картины биоценоза | |||||||||||||||
| Нормоценоз | Промежуточный тип | Дисбиоз | Вагинит | |||||||||||||
| основная (n=28) | сравнения (n=37) | основная (n=81) | сравнения (n=41) | основная (n=82) | сравнения (n=22) | основная (n=16) | сравнения (n=5) | |||||||||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| Микоплазмы | 14 | 50,0 | 8 | 21,6 | 34 | 42,0 | 12 | 29,3 | 22 | 26,8 | 19 | 86,4 | --- | --- | 5 | 100 |
| Уреаплазмы | --- | --- | --- | --- | 26 | 32,1 | --- | --- | 20 | 24,4 | --- | --- | --- | --- | --- | --- |
| Микоплазмы + уреаплазмы | --- | --- | --- | --- | 21 | 25,9 | --- | --- | 40 | 48,8 | --- | --- | 16 | 100 | --- | --- |
Как видно из таблицы, микоплазмы могут встречаться среди представителей нормальной микрофлоры, не оказывая существенного влияния на общую физиологическую картину биоценоза влагалища. Значительно чаще колонизация влагалища микоплазмами наблюдается при изменениях биоценоза в сторону нарастания представителей потенциально-патогенных микроорганизмов. Самый высокий процент (100 %) выделения микоплазм отмечен при IV типе влагалищного биоценоза.
В целом, полученные сведения об участии генитальных микоплазм в формировании влагалищного микробиоценоза говорят о широком диапазоне возможностей их действия как представителей условно-патогенной группы микроорганизмов. Наличие микоплазм в составе нормальной микрофлоры указывает на их динамические взаимоотношения с другими микроорганизмами в микроэкосистеме влагалища. Однако не вызывает сомнений определенная роль микоплазм в качестве одного из участников или основного этиологического фактора нарушений динамического равновесия этой системы, приводящих к патологическим процессам, что находит отражение в соответствующих картинах биоценоза влагалища.
Основной задачей нашего исследования является изучение влияния микоплазменной инфекции на состояние здоровья беременных и их новорожденных. В связи с отсутствием доказательных сведений о прямом воздействии данной инфекции на показатели здоровья новорожденных, было сделано предположение о возможном опосредованном влиянии микоплазменной инфекции на эмбрион и плод с помощью иммунных механизмов.
Согласно данным исследований последних лет в регуляции развития эмбриона и плода важная роль отводится состоянию гуморального аутоиммунитета беременной, а именно, материнским антителам класса IgG, трансплацентарно проникающим к плоду. В литературе имеются указания на то, что благоприятный исход беременности и состояние здоровья новорожденного зависят от физиологического содержания в сыворотке крови матери антител к ОБМ, белку S100, фракциям АСВР-С и МР-С. При изменении их содержания возрастает степень риска неблагоприятного исхода беременности и рождения ребенка с различной патологией. В связи с этим представляет интерес изучение содержания данных а-АТ у беременных с МПИ и оценка влияния их изменений на состояние здоровья новорожденных.
Для решения поставленных задач у 312 женщин основной (n = 207) и группы сравнения (n = 105) было трехкратно исследовано содержание аутоантител к белкам нервной ткани (ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С) на сроках беременности 6-8, 11-14 и 18-22 недель (таблица 4).
При этом с учетом течения настоящей беременности, данных анамнеза, оценки состояния плода обследованные были распределены следующим образом: первобеременные с физиологически протекающей беременностью (n = 187); первобеременные с угрозой прерывания настоящей беременности (n = 125); беременные с привычным невынашиванием в анамнезе (n = 27); беременные с искусственным абортом в анамнезе (n = 148); беременные с наличием пороков развития плода/новорожденного в анамнезе (n = 15).
Таблица 4
Распределение беременных основной группы и группы сравнения в зависимости от изменения содержания аутоантител (n = 312)
| Группа | n | Беременные | ||||||
| С физиологически протекающей беременностью | С угрозой прерывания при настоящей беременности | С привычным невынашиванием в анамнезе | С искусственным абортом в анамнезе | С наличием пороков развития плода / новорожденного в анамнезе | ||||
| I | Н 1 | 42 | абс. | 24 | 18 | 3 | 30* | 3 |
| % | 57,1 | 42,9 | 7,1 | 71,4 | 7,1 | |||
| — 2 | 142 | абс. | 81 | 61 | 9 | 48 | 6 | |
| % | 57,0 | 43,0 | 6,3 | 33,8 | 4,2 | |||
| + 3 | 23 | абс. | 18 | 5 | 3 | 18 | --- | |
| % | 78,3 | 21,7 | 13,0 | 34,8 | --- | |||
| II | Н 1 | 47 | абс. | 32 | 15 | 6 | 22 | 2 |
| % | 68,1 | 31,9 | 12,8 | 46,8 | 4,3 | |||
| — 2 | 47 | абс. | 22 | 25 | 5 | 22 | 4 | |
| % | 46,8 | 53,2 | 10,6 | 46,8 | 8,5 | |||
| + 3 | 11 | абс. | 10 | 1 | 1 | 8 | --- | |
| % | 90,9 | 9,1 | 9,1 | 72,7 | --- | |||
| Всего | 312 | абс. | 187 | 125 | 27 | 148 | 15 | |
где: I – основная группа беременных (n = 207); II – группа сравнения (n = 105); 1 (Н) – нормореактивные по ЭЛИ-П-Тесту; 2 (—) – гипореактивные по ЭЛИ-П-Тесту; 3 (+) – гиперреактивные по ЭЛИ-П-Тесту; * р < 0,05 – достоверность различий по сравнению с контролем.
Представленные результаты демонстрируют отсутствие значимых отличий у обследованных обеих групп за исключением повышенного количества искусственных абортов в анамнезе в основной группе у нормореактивных женщин, что, вероятно, имело случайный характер.
Изучение регистрации экстрагенитальных заболеваний у обследованных в зависимости от содержания исследуемых антител выявило достоверное повышение числа беременных с заболеваниями почек и мочевыводящих путей (n = 12) у гипореактивных женщин основной группы. Эндокринопатии выявлены почти у каждой третьей женщины (n = 45). Примечательно, что все беременные с патологией опорно-двигательного аппарата (n = 10) были гипореактивны.
Исследование различий в распределении беременных по сопутствующим гинекологическим заболеваниям в зависимости от содержания аутоантител (таблица 5) показали, что наиболее часто регистрировались эктопия шейки матки, сальпингоофорит, кольпит, однако, значимых отличий по частоте их встречаемости в зависимости от содержания антител выявлено не было. Увеличение аномалий развития половых органов у женщин с повышенным содержанием исследуемых а-АТ в основной группе, по-видимому, носило случайный характер.
Таблица 5
Сопутствующие гинекологические заболевания у беременных основной (I) и группы сравнения (II) в зависимости от содержания исследуемых антител
| Группа | N | Гинекологические заболевания | |||||||||||||
| Миома | Эндометриоз | Аднексит | Сальпинго-офорит | Эндометрит | Опер. гинекологич. | Внематочная б-ть | Эктопия шейки матки | Колпит | Поликистоз яичников | Аномалии развития | Бесплодие I | ||||
| I | Н 1 | 42 | абс. | 1 | 8 | 1 | 6 | 7 | 6 | - | 17 | 9 | -* | - | -* |
| % | 2,4 | 19,0 | 2,4 | 14,3 | 16,7 | 14,3 | - | 35,7 | 21,4 | - | - | - | |||
| — 2 | 142 | абс. | 3 | 10 | 5 | 37 | 9 | 12 | -* | 34 | 24 | 9 | 5 | 9 | |
| % | 2,1 | 7,0 | 3,5 | 26,1 | 6,3 | 8,5 | - | 23,9 | 16,9 | 6,3 | 3,5 | 6,3 | |||
| + 3 | 23 | абс. | 5 | 1 | 5 | 1 | - | 3 | - | 3 | 10 | - | 7* | - | |
| % | 21,7 | 4,3 | 21,7 | 4,3 | - | 13,0 | - | 13,0 | 43,5 | - | 30,4 | - | |||
| II | Н 1 | 47 | абс. | - | 6 | 2 | 14 | 2 | 5 | 1 | 19 | 11 | 8 | - | 5 |
| % | - | 12,8 | 4,3 | 29,8 | 4,3 | 10,6 | 2,1 | 40,4 | 23,4 | 17,0 | - | 10,6 | |||
| — 2 | 47 | абс. | 2 | 2 | 3 | 15 | 2 | 8 | 2 | 15 | 9 | - | 3 | 2 | |
| % | 4,3 | 4,3 | 6,4 | 31,9 | 4,3 | 17,0 | 4,3 | 31,9 | 19,1 | - | 6,4 | 4,3 | |||
| + 3 | 11 | абс. | - | - | 1 | 2 | - | 3 | - | 2 | 2 | - | - | 1 | |
| % | - | - | 9,1 | 18,2 | - | 27,3 | - | 18,2 | 18,2 | - | - | 9,1 | |||
| Всего | 312 | абс. | |||||||||||||
где: I – основная группа беременных (n = 207); II – группа сравнения (n = 105); 1 (Н) – нормореактивные по ЭЛИ-П-Тесту; 2 (—) – гипореактивные по ЭЛИ-П-Тесту; 3 (+) – гиперреактивные по ЭЛИ-П-Тесту; * р < 0,05 – достоверность различий по сравнению с контролем.
Анализ исходов предыдущих беременностей и родов у беременных основной и группы сравнения в зависимости от изменения содержания исследуемых аутоантител показал повышенное количество самопроизвольных выкидышей в анамнезе у гипер- и гипореактивных женщин в группе сравнения (p < 0,05), а также достоверно большее число преждевременных родов у гипореактивных женщин основной группы по отношению к аналогичной подгруппе группы сравнения. В целом прослеживается зависимость состояния беременных от содержания исследуемых антител.
Следует отметить, что проведение ЭЛИ-П-Теста-1 на разных сроках беременности (6-8, 11-14, 18-22 недель) – этапность исследования – позволяет изучать динамику показателей данного теста во время беременности. Исследование включало 3 этапа. На первом проведено сравнение показателей содержания антител к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С у женщин основной и группы сравнения на сроке 6-8 недель беременности. При этом беременные основной группы были распределены по 2-м подгруппам. Первую (А) составили 105 женщин (им планировалось провести традиционную терапию), вторую (Б) – 102 (им предполагалось провести иммунотропную терапию в дополнение к традиционной).
Рисунок 1: Распределение женщин основной группы (I) и группы сравнения (II) в зависимости от содержания аутоантител к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С.
где: 1 – гипореактивные; 2 – нормореактивные; 3 – гиперреактивные; * - р < 0,0001 по сравнению с группой сравнения.
Как видно из представленных диаграмм, 68,6 % беременных основной группы были гипореактивны по ЭЛИ-П-Тесту-1 против 44,8 % в группе сравнения (р < 0,0001). Нормореактивных в основной группе было 20,3 %, тогда как в группе сравнения – достоверно больше – 44,8 % (р < 0,0001). Число гиперреактивных женщин в основной и группе сравнения было примерно одинаковым (по 11,1 % и 10,4 % соответственно), что косвенно свидетельствует об отсутствии влияния микоплазменной инфекции на данный показатель.
Кроме того, было проведено изучение средних значений содержания а-АТ к ОБМ, белку S100, фракциям АСВР-С и МР-С у женщин обеих групп (рис. 2).
Рисунок 2: Средние показатели уровней а-АТ к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С у женщин основной (основной (c) и контрольной (g) групп).
где: * - p < 0,05; ** - p < 0,01; *** - p < 0,001 по сравнению с контрольной группой.
Как видно из рисунка, уровни всех исследуемых а-АТ были достоверно снижены (р < 0,05) в основной группе, что свидетельствует, в целом, об иммуносупрессивном действии микоплазменной инфекции. В то же время значительная часть беременных основной группы не были гипореактивны, что демонстрирует индивидуальные возможности иммунной системы поддерживать иммунохимический гомеостаз.
Для уточнения роли индивидуальных особенностей организма в поддержании иммунохимического гомеостаза проведено изучение корреляционных связей между степенью обсемененности урогенитального тракта микоплазмами и уровнем содержания исследуемых аутоантител. Примечательно, что никаких закономерностей выявить не удалось: в ряде случаев при степени обсемененности 106 КОЕ U. urealyticum показатели ЭЛИ-П-Теста-1 были в пределах нормы, в то время как при обсемененности 103 КОЕ – значительно ниже нормы.
Последующие этапы включали исследования динамики уровней указанных антител на сроках беременности 11-14 и 18-22 недели (таблица 6). В это исследование были включены женщины подгруппы А основной группы (n = 105) и пациентки группы сравнения (n = 105).
Таблица 6
Содержание антител к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С в сыворотке крови
беременных в основной группе и группе сравнения в динамике
| ОСНОВНАЯ ГРУППА | |||||||||||
| Сроки беременности | 6-8 нед. | 11-14 нед. | 18-22 нед. | ||||||||
| Иммунореак-тивность | — | Н | + | — | Н | + | — | Н | + | ||
| Число беременных | абс. | 71 | 60* | 2 | 1 | 59* | 1 | 2 | |||
| % | 100 | 95,2 | 3,2 | 1,6 | 95,2 | 1,6 | 3,2 | ||||
| абс. | 22 | 8 | 9 | 2 | 6 | 11 | 2 | ||||
| % | 100 | 42,1 | 47,4 | 10,5 | 31,6 | 57,9 | 10,5 | ||||
| абс. | 12 | 2 | 2 | 6 | 5 | 1 | 4 | ||||
| % | 100 | 20,0 | 20,0 | 60,0 | 50,0 | 10,0 | 40,0 | ||||
| ГРУППА СРАВНЕНИЯ | |||||||||||
| Сроки беременности | 6-8 нед. | 11-14 нед. | 18-22 нед. | ||||||||
| Иммунореак-тивность | — | Н | + | — | Н | + | — | Н | + | ||
| Число беременных | абс. | 47 | 30 | 12 | --- | 24 | 17 | --- | |||
| % | 100 | 71,4 | 28,6 | --- | 58,5 | 41,5 | --- | ||||
| абс. | 47 | 17 | 25 | 2 | 21 | 22 | --- | ||||
| % | 100 | 38,6 | 56,8 | 4,5 | 48,8 | 51,2 | --- | ||||
| абс. | 11 | 2 | 1 | 6 | 2 | 1 | 6 | ||||
| % | 100 | 22,2 | 11,1 | 66,7 | 22,2 | 11,1 | 66,7 | ||||
где: "—" – гипореактивные беременные; "Н" – нормореактивные беременные; "+" – гиперреактивные беременные; * р < 0,05 – достоверность различий по сравнению с контролем.
Из представленных в таблице данных следует, что изучаемые показатели достаточно часто претерпевали различные изменения во время беременности. Так, около половины нормореактивных на сроке 6-8 недель беременности женщин при последующем обследовании оказывались гипо- или гиперреактивными; аналогично до 50 % изначально гиперреактивных женщин также становились нормо- или гипореактивными.
Значимые различия между основной и группой сравнения касались подгрупп пациенток, которые при первоначальном обследовании были гипореактивны. Так, если в группе сравнения на сроке 11-14 недель беременности у 28,6 % исследуемых показатели были в пределах нормы, а на сроке 18-22 недели они нормализовались уже у 41,5 % женщин, то у подавляющего большинства женщин основной группы (95,2 % – на сроках 11-14 нед. и 18-22 нед.) уровни определяемых а-АТ продолжали оставаться ниже нормы.
Есть все основания полагать, что представленные данные отражают выраженное супрессивное действие микоплазменной инфекции на синтез исследуемых а-АТ. Согласно данным литературы, показатели содержания аутоантител являются как бы результирующим вектором воздействия различных неблагоприятных факторов. В случае, если содержание исследуемых а-АТ выходит за границы физиологической нормы, обязательно существует какая-либо причина, обусловливающая наблюдаемые изменения и выявляемая дополнительными методами обследования.
Следующий этап работы – изучение исходов беременности и родов у женщин основной (подгруппа А) и группы сравнения (таблица 7). Обследованные ранжировались следующим образом: за основу были взяты данные по содержанию определяемых аутоантител на 6-8 неделе беременности. Беременные с физиологическим на данном сроке содержанием а-АТ были распределены по двум подгруппам. Первую составили женщины с уровнем а-АТ в пределах нормы и при последующих определениях, вторую – у которых при дальнейшем обследовании показатели ЭЛИ-П-Теста-1 выходили за границы физиологической нормы (подразделение было обусловлено значимой разницей в показателях здоровья их новорожденных).
Как видно из данных таблицы, выкидыши и остановки развития беременности наблюдались у 14 (13,3 %) женщин в основной и у 12 (11,4 %) группе сравнения. В обеих группах (у 12,4 % и у 11,4 % женщин соответственно) беременность протекала на фоне угрозы прерывания. Им была проведена терапия, направленная на сохранение беременности, в результате которой у 8 женщин основной и у 9 из группы сравнения она завершилась срочными родами; у 5 в основной и у 3 – в группе сравнения роды были преждевременными на сроках 34-37 недель.
Таблица 7
Исходы беременности и родов у женщин основной группы и группы сравнения
| Группа | N | Самопроизвольные выкидыши, остановки развития | Здоровые новорожденные | Морфо-функциональная незрелость | Задержка развития плода | Внутриутробное инфицирование плода | Перинатальное поражение нервной системы | Врожденные пороки развития | Другая патология | ||
| I | — | 71 | абс. | 9 | 16 | 12 | 15 | 12 | 24 | 6 | 10 |
| % | 12,7 | 22,5 | 16,9 | 21,1 | 16,9 | 33,8 | 8,5 | 14,1 | |||
| 1 Н | 11 | абс. | 1 | 7 | 1 | 1 | 1 | 2 | --- | 2 | |
| % | 9,1 | 63,9 | 9,1 | 9,1 | 9,1 | 18,2 | --- | 18,2 | |||
| 2 Н | 11 | абс. | 1 | 4 | 2 | 3 | 2 | 4 | --- | 2 | |
| % | 18,2 | 36,4 | 18,2 | 27,3 | 18,2 | 36,4 | --- | 18,2 | |||
| + | 12 | абс. | 2 | 3 | 3 | 3 | 2 | 7 | 2 | 2 | |
| % | 16,7 | 25,0 | 25,0 | 25,0 | 16,7 | 58,3 | 16,7 | 16,7 | |||
| Всего | 105 | абс. | 14 | 30* | 17 | 21 | 16* | 36 | 8 | 14 | |
| % | 13,3 | 28,6 | 16,2 | 20,0 | 15,2 | 34,3 | 7,6 | 13,3 | |||
| II | — | 47 | абс. | 6 | 16 | 7 | 9 | 6 | 16 | 3 | 4 |
| % | 12,8 | 34,0 | 14,9 | 19,1 | 12,8 | 34,0 | 6,4 | 8,5 | |||
| 1 Н | 24 | абс. | 2 | 17 | 2 | 2 | --- | 3 | --- | 1 | |
| % | 8,3 | 70,8 | 8,3 | 8,3 | --- | 12,5 | --- | 4,2 | |||
| 2 Н | 23 | абс. | 2 | 8 | 4 | 5 | 2 | 9 | 1 | 3 | |
| % | 8,7 | 34,8 | 17,4 | 21,7 | 8,7 | 39,1 | 4,3 | 13,0 | |||
| + | 11 | абс. | 2 | 5 | 3 | 3 | 1 | 4 | 2 | 1 | |
| % | 18,2 | 45,5 | 27,3 | 27,3 | 9,1 | 36,4 | 18,2 | 9,1 | |||
| Всего | 105 | абс. | 12 | 46 | 16 | 19 | 9 | 32 | 6 | 9 | |
| % | 11,4 | 43,8 | 15,2 | 18,1 | 8,6 | 30,5 | 5,7 | 8,6 | |||
где: I – основная группа; II – группа сравнения; — - гипореактивные по ЭЛИ-П-Тесту-1; 1 Н – стабильно нормореактивные по ЭЛИ-П-Тесту; 2 Н – нормореактивные по ЭЛИ-П-Тесту на сроке 6-8 нед. с изменениями при дальнейшем обследовании; + – гиперреактивные по ЭЛИ-П-Тесту; * р < 0,05 – достоверность различий по сравнению с контролем.
Анализ представленных результатов позволяет сделать вывод о том, что состояние здоровья новорожденных коррелирует не с наличием или отсутствием микоплазменной инфекции у беременных, а с показателями иммунохимического гомеостаза – уровнем определяемых антител. Примечательно, что разница в показателях здоровья детей основной и группы сравнения обусловлена преобладающей долей гипореактивных женщин в основной группе. Особенно выраженными были отличия между подгруппами: значительно более высоким был процент здоровых новорожденных у стабильно-нормореактивных женщин по сравнению со всеми другими подгруппами.
Частота пороков развития в основной и группе сравнения была примерно одинакова (7,6 % и 5,7 % соответственно) с наиболее выраженными различиями по подгруппам. Пороков развития новорожденных не отмечено у стабильно-нормореактивных женщин основной и группы сравнения. В других подгруппах наблюдались в основном – пороки сердца, а также анкилоглоссия (n=1), врожденный вывих бедра (n=2), атрезия пищевода (n=1), гидронефроз (n=1). Частота встречаемости перинатального поражения нервной системы (ППНС) не различалась между группами, что косвенно свидетельствует об отсутствии существенного влияния микоплазменной инфекции на его формирование, аналогично, как и на морфо-функциональную незрелость (МФН) и задержку развития плода (ЗРП).
Частота внутриутробного инфицирования (ВУИ) плода была достоверно выше в основной группе (р < 0,05). В каждой ее подгруппе процент ВУИ был несколько выше по сравнению с аналогичными подгруппами в контроле, однако, достоверное различие отмечено лишь при оценке суммарного результата между двумя группами. ВУИ плода клинически проявлялось везикулопустулезом, ринитом, конъюнктивитом, амфолитом, внутриутробной пневмонией. У одного ребенка, мать которого была стабильно нормореактивной, был диагностирован везикулопустулез.
В группу "другая патология" вошли: случаи развития атопического дерматита, уплощения сводов стоп, косоглазия, водянки оболочек яичек, кисты сосудистого сплетения левого бокового желудочка.
В целом, характеризуя полученные результаты, необходимо отметить негативное влияние снижения содержания а-АТ, которые, по-видимому, принимают непосредственное участие в регуляции развития эмбриона и плода. Вероятно M. hominis и U. urealyticum могут приводить к супрессии системы гуморального аутоиммунитета, обусловливая понижение уровня данных а-АТ.
Нельзя исключить, что неблагоприятное влияние микоплазменной инфекции на эмбрион/плод может быть связано и с другим механизмом, а наблюдаемое при этом снижение уровней определяемых а-АТ является лишь отражением каких-либо иных процессов. Однако, выявленная в исследовании четкая корреляционная зависимость между содержанием в крови а-АТ к исследуемым белкам и показателями здоровья новорожденных позволяет сделать вывод, что именно система гуморального иммунитета является одним из тех посредников, тем триггерным механизмом, который непосредственно воздействует на развивающийся организм. Вероятно, микоплазменная инфекция не оказывает непосредственного негативного влияния на эмбрион/плод, но может индуцировать те изменения в системе гуморального аутоиммунитета, которые, в свою очередь, такое воздействие осуществляют. Сам механизм такого влияния, возможно, связан с воздействием на соответствующие аутоантигены плода, принимая во внимание, что иммуноглобулины класса G свободно проникают через плацентарный барьер.
Полученные данные определяют необходимость адекватной терапии беременных с микоплазменной инфекцией. Представляется необоснованной существующая практика назначения длительных или повторных курсов антибактериальных препаратов на основании только обнаружения микоплазм у пациентов без клинических проявлений воспалительного процесса, а также применение различных иммуномодуляторов при выявлении генитальных микоплазм без достаточной на то аргументации.
Назначение курса терапии зависит от клинических проявлений воспалительных процессов мочеполовых и других органов, данных комплексного микробиологического и иммунологического исследований, оценки степени риска предстоящих оперативных или инвазивных вмешательств, наличия бесплодия при исключении других причин, акушерско-гинекологического анамнеза, у беременных – от течения настоящей беременности.
Из 207 женщин основной группы 105 (1 подгруппа А) получали антибактериальную терапию с применением вильпрафена. Показаниями к его назначению явились обнаружение уреа/микоплазм в количестве, превышающем 104 КОЕ/мл, наличие клинических проявлений воспалительного процесса и данных лабораторного исследования, подтверждающих его активность, а также отягощенный акушерско-гинекологический анамнез, течение настоящей беременности.
Вторую подгруппу (Б) составили женщины основной группы, которым проводили комплексное лечение с применением вильпрафена и иммунотропной терапии Вифероном-1 и –2.
При проведении иммунотерапии за основу была взята схема индивидуальной иммунокоррекции с позиции перинатального подхода с учетом показателей ЭЛИ-П-Теста-1 Краснопольского В.И. и др. (2002 г.): при снижении показателей ЭЛИ-П-Теста-1 в пределах - 40…- 20 усл. ед. назначают курсы Виферона-1 дважды в сутки в течение 5 дней, которые повторяют через 4-6 недель. При снижении иммунореактивности менее - 40 усл. ед. Виферон-1 применяют дважды в сутки в течение 5 дней с повторением курса через 5 дней.
Согласно нашей схеме при снижении уровней минимум двух видов исследуемых а-АТ ниже - 50 усл. ед. мы назначали Виферон-2 дважды в сутки в течение 5 дней; курсы повторяли через 4–6 недель.
Были использованы следующие подходы к лечению беременных с микоплазменной инфекцией с учетом показателей ЭЛИ-П-Теста-1. Если его показатели и данные микроскопии мазков из влагалища и цервикального канала были в пределах нормы и по данным УЗИ плода и экстраэмбриональных структур нарушений выявлено не было, то антибиотико- и иммунотерапия не проводились. Если мазок из влагалища и цервикального канала (микроскопия) был с признаками воспаления, но по данным УЗИ плода и экстраэмбриональных структур нарушений выявлено не было, то назначали местное противовоспалительное лечение без антибиотико- и иммунотерапии; в случае ОАА назначали вильпрафен (по 500 мг дважды в сутки 10–14 дней) с курсом Виферона-1. При гипореактивности по ЭЛИ-П-Тесту-1 в случае, если мазок из влагалища и цервикального канала (микроскопия) был в пределах нормы и по данным УЗИ плода и экстраэмбриональных структур нарушений не было выявлено, то назначали иммунотерапию. Если мазок из влагалища и цервикального канала (микроскопия) был с признаками воспаления и по данным УЗИ плода и экстраэмбриональных структур нарушений не было выявлено, то проводилась комплексная (антибиотико- и иммунотерапия).
При гиперреактивности по ЭЛИ-П-Тесту-1, особенно в тех случаях, когда мазок был в норме, необходимо, прежде всего, выявить причину повышения содержания исследуемых а-АТ и устранить ее. При наличии мазка из влагалища и цервикального канала с признаками воспаления целесообразным было проведение антибиотико- и иммунотерапии под контролем ЭЛИ-П-Теста-1.
Иммунотерапию согласно разработанным схемам провели женщинам из подгруппы Б (таблица 8). При ее назначении ориентировались на показатели ЭЛИ-П-Теста-1 на сроке 11-14 недель беременности. В случае их изменения в более поздние сроки, что определялось на 18-22 недели беременности, иммунотерапию назначали после этого определения. Однако таких женщин было всего 4: они стали гипореактивны на данном сроке беременности.
Таблица 8
Показатели ЭЛИ-П-Теста-1 у женщин основной группы (подгруппа Б)
в динамике во время беременности
| ОСНОВНАЯ ГРУППА (подгруппа Б) | ||||||||||
| Сроки беременности | 6-8 нед. | 11-14 нед. | 18-22 нед. | |||||||
| Иммунореак-тивность | — | Н | + | — | Н | + | — | Н | + | |
| Количество женщин | абс. | 76 | 60 | 6 | 2 | 41 | 24* | 1 | ||
| % | 100 | 88,2 | 8,8 | 2,9 | 62,1 | 36,4 | 1,5 | |||
| абс. | 17 | 4 | 10 | 1 | 2 | 13 | 0 | |||
| % | 100 | 26,7 | 66,7 | 6,6 | 13,3 | 86,7 | 0,0 | |||
| абс. | 9 | 1 | 2 | 4 | 3 | 1 | 3 | |||
| % | 100 | 14,3 | 28,6 | 57,1 | 42,9 | 14,3 | 42,9 | |||
где: "—" – гипореактивные; "Н" – нормореактивные; "+" – гиперреактивные; * – достоверное отличие от аналогичного показателя в группе сравнения (р < 0,05).
В итоге иммунокорригирующая терапия с помощью препарата Виферон была проведена 67 женщинам с гипореактивностью по ЭЛИ-П-Тесту-1: большинство (n = 65) из них были гипореактивны на сроке 11-14 недель беременности.
На фоне терапии примерно у половины женщин была отмечена нормализация или значительное улучшение показателей ЭЛИ-П-Теста-1. Так, если в подгруппе А ни у одной из 60 гипореактивных при первом и втором определениях женщин содержание исследуемых а-АТ не нормализовалось к 18-22 неделе беременности, то из 60 женщин с аналогичными показателями из подгруппы Б к 18-22 неделе беременности у 24 уровни данных а-АТ нормализовались, а у 11 существенно приблизились к норме (рис. 3).
11-14 нед. 18-22 нед.
а-АТ к ОБМ S100 ACBP-C MP-C ОБМ S100 ACBP-C MP-C
Рисунок 3. Средние показатели уровней а-АТ к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С у гипореактивных (на сроках 6-8 и 11-14 недель беременности) женщин подгрупп А и Б основной группы на сроках 11-14 и 18-22 недели беременности (* - р < 0,05). (Б подгруппа, и А подгруппа )
Из подгруппы Б у 15 (14,7 %) женщин наблюдались выкидыши и остановки развития беременности; у 16 – беременность протекала на фоне угрозы прерывания. В результате проведенной терапии беременность удалось сохранить: в 4 (3,9 %) случаях она завершилась преждевременными родами (сроки 34-37 недель), в остальных – срочными. У 20 (19,6 %) женщин была диагностирована плацентарная недостаточность: им проводили комплексное лечение (актовегин, трентал, курантил, антиоксиданты, витаминотерапию). Водянка беременных была диагностирована у 14 (13,7 %) женщин, нефропатия – у 9 (8,8 %) женщин. Оперативное родоразрешение путем операции "кесарево сечение" было проведено 17 (16,7 %) женщинам.
Данные о состояния здоровья новорожденных у женщин подгруппы А (n = 60) и подгруппы Б (n = 60) основной группы демонстрирует таблица 9.
Примечательно, что на сроках 6-8 и 11-14 недель все они были гипореактивны, но получали различную терапию (подгруппа А – антибиотикотерапию, подгруппа Б – комплексную терапию с иммунотропными препаратами).
Таблица 9
Оценка состояния здоровья новорожденных у гипореактивных
(на сроках 6-8 и 11-14 недель) женщин подгрупп А и Б основной группы
| Под-группа | n | Здоровые новорож-денные | МФН | ЗРП | ВУИ | ППНС | ВПР | Другая пато-логия | |
| А | 60 | абс. | 14 | 10 | 14 | 10 | 19 | 6 | 8 |
| % | 23,3 | 16,7 | 23,3 | 16,7 | 31,7 | 10,0 | 13,3 | ||
| Б | 60 | абс. | 18 | 7 | 10 | 2* | 14 | 3 | 9 |
| % | 30,0 | 11,7 | 16,7 | 3,3 | 23,3 | 5,0 | 15,0 |
где: * - достоверное отличие подгруппы А от подгруппы Б (р < 0,05);
Как видно из представленных данных, достоверные отличия в состоянии здоровья детей, рожденных женщинами подгруппы Б от детей, рожденных женщинами подгруппы А, наблюдались в частоте встречаемости ВУИ плода. Кроме того, тяжелого течения ВУИ у детей в подгруппе Б не наблюдалось (только случаи конъюнктивита и везикулопустулеза). Частота рождения детей без каких-либо признаков патологии в подгруппе Б была выше по сравнению с подгруппой А, однако, это не носило достоверного характера. Частота врожденных пороков была в обеих подгруппах примерно равной. В подгруппе Б наблюдалось 2 случая врожденного порока сердца (ООО) и 1 случай врожденного подвывиха бедра. По-видимому, несмотря на выраженную корреляцию между показателями иммунореактивности и частотой врожденных пороков, проводимая иммунотерапия существенным образом не снижает частоту таких пороков, так как они формируются в более ранние сроки на фоне уже измененных показателей гуморального аутоиммунитета.
Особый интерес представляет изучение состояния здоровья детей подгрупп А и Б и в возрасте 1–1,5 лет, так как есть основания полагать, что в этом возрасте эффект от проведенной иммунокоррекции проявляется более наглядно. С этой целью было проведено ранжирование всех родившихся детей подгрупп А и Б на три диспансерные группы здоровья в период новорожденности, а также в возрасте 1–1,5 лет (рис. 4).
Подгруппа А Подгруппа Б
Рисунок 4. Распределение родившихся детей (в %) у женщин подгрупп А и Б по диспансерным группам здоровья (c - на момент рождения; g - к 1–1,5 годам жизни); * - р = 0,0056 по сравнению с подгруппой А.
Как видно из представленного рисунка, эффект от проведенного лечения проявляется не на момент рождения, а в возрасте 1–1,5 года. В этом возрасте детей, относящихся к III группе здоровья, было значительно (р = 0,0056) меньше в той подгруппе, матери которых получали иммунотерапию. К III Б подгруппе здоровья относился лишь один ребенок с врожденным пороком сердца. В подгруппе А к III группе здоровья были отнесены 10 детей: из них у 6 были врожденные пороки сердца, у 2 – органическое поражение ЦНС, у 1 – гидронефроз, у 1 – декомпенсированная гидроцефалия.
К группе IIб были отнесены дети подгрупп А и Б в возрасте 1–1,5 года, у которых наблюдали бронхиальную астму и аллергические заболевания соответствующей степени тяжести, малые аномалии сердца, последствия перенесенного ППНС соответствующей степени тяжести, частые простудные заболевания, дальнозоркость, хронический пиелонефрит и др. Группу IIа составили дети со следующей патологией: отягощенность по наследственности и акушерско-гинекологическому анамнезу матери, функциональные нарушения ЖКТ, атопический дерматит, последствия перенесенного ППНС соответствующей степени тяжести, дисгармоничное развитие и др.
Таким образом, в ходе выполненного исследования было показано, что применение индивидуальных схем иммунотерапии у гипореактивных беременных с микоплазменной инфекцией с применением виферона-1 и -2 позволяет существенно улучшить показатели здоровья их детей. Одним из возможных механизмов наблюдаемого эффекта является нормализация продукции естественных регуляторных а-АТ, участвующих в регуляции развития эмбриона/плода. Это согласуется с существующими в настоящее время представлениями о том, что нейтрализация различных инфектов и их действия является лишь одной из функций иммунной системы, основная задача которой – поддержание гомеостаза организма. Другой, не менее значимой ее функцией является участие в регуляции процессов дифференцировки и морфогенеза в различных тканях.
ВЫВОДЫ
- Характерными клиническим особенностями течения микоплазменной инфекции у беременных являются длительный инкубационный период, преобладание субклинических и латентных форм, мультицентричность поражений урогенитального тракта.
- У беременных с микоплазменной инфекцией выявляются изменения микробиоэкосистемы урогенитального тракта с преобладанием промежуточного типа и дисбиоза.
- Для беременных с микоплазменной инфекцией характерно снижение содержания в сыворотке крови ряда аутоантител (к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С), поддержание физиологического уровня которых является одним из условий нормального развития эмбриона и плода.
- Применение у беременных с микоплазменной инфекцией иммунотропной терапии вифероном приводит к нормализации содержания аутоантител к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С в сыворотке крови.
- Дифференцированный подход к лечению беременных с микоплазменной инфекцией с учетом особенностей клинического течения инфекции, акушерско-гинекологического статуса, комплексной оценки гуморального аутоиммунитета с применением вильпрафена и виферона позволяет улучшить показатели здоровья их детей.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Исследование у беременных с микоплазменной инфекцией содержания регуляторных аутоантител к ОБМ, S100, АСВР-С, МР-С, определяемых с помощью ЭЛИ-П-Теста-1, может быть рекомендовано в качестве прогностического критерия для оценки возможного влияния микоплазм на течение беременности и состояние плода.
- Комплексная терапия беременных с микоплазменной инфекцией с дифференцированным применением вильпрафена и виферона в зависимости от содержания аутоанител может быть рекомендована для снижения риска рождения детей с различной патологией.
- Применение ЭЛИ-П-Теста-1 в исследовании динамики содержания аутоантител позволяет объективно оценить эффективность иммунотропной терапии беременных с микоплазменной инфекцией.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- С.Г.Морозов, В.Е.Радзинский, В.А.Соболев, Ю.Н.Савин, Т.В.Златовратская, М.В.Беседина, Т.В.Галина, Ю.В.Крылова, И.Е.Грибова, Е.И.Щекаева, Б.Б.Гнеденко, Е.Н.Волкова, Е.И.Коверная, А.Н.Проценко, И.В.Никитина, С.Н.Зверев. Метод ЭЛИ-П-Тест в оценке условий развития эмбриона и плода. Информационное письмо. Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. – М. – 2005. – с. 1-10
- Коверная Е.И., А.Н.Проценко, В.А.Соболев, Волкова Е.Н., Крылова Ю.В., Морозов С.Г. Влияние уреаплазмы и микоплазмы на содержание естественных аутоантител, влияющих на развитие эмбриона и плода. Аллергология и иммунология. – М.- 2006. – Том 7. – № 1. – с. 68
- Коверная Е.И., Т.В.Златовратская, А.Н.Проценко, Ю.В.Крылова, А.А.Типикина, Е.Н.Волкова., С.Г.Морозов. Дифференцированный подход к иммунокорригирующей терапии уреаплазменной инфекции во время беременности. Сборник научных трудов VI научно-практической конференции «Социально-значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика». – М.- 2006. – с. 236
- Е.И. Коверная, Е.Н.Волкова, С.Г.Морозов, А.Н.Проценко. Исследование гуморального аутоиммунитета у беременных с микоплазменной инфекцией и оценка состояния их новорожденных. Сборник научных трудов юбилейной научно-практической конференции «Актуальные воросы и особенности дерматовенерологии в детском возрасте. Проблемы и перспективы».-М.- 2007.-с.46-48
- Е.И.Коверная, С.Г.Морозов, Е.И.Грибова, Т.Г.Клюшник. Влияние повышенного уровня антител к основному белку миелина у самок мышей на постнатальное развитие и поведенческие реакции потомства. Нейроиммунология.-М. – 2007. – Том V. – № 2. – с. 86-87
ПЕРЕЧЕНЬ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
| а-АТ | - аутоантитела |
| АСВР-С | - фракция анионных негистоновых белков хроматина ткани мозга (от Acidic Chromatine-Binding Proteins Complex) |
| АТ | - антитела |
| БВ | - бактериальный вагиноз |
| ВЗОМТ | - воспалительные заболевания органов малого таза |
| ВПР | - врожденные пороки развития |
| ВУИ | - внутриутробное инфицирование плода |
| ЗРП | - задержка развития плода |
| ИППП | - инфекции, передаваемые половым путем |
| ИФА | - иммуноферментный анализ |
| МПИ | - микоплазменная инфекция |
| МР-С | - фракция мембранных белков ткани мозга (от Membrane Proteins Complex) |
| МФН | - морфо-функциональная незрелость |
| ОБМ | - основной белок миелина |
| ППНС | - перинатальное поражение нервной системы |
| ПЦР | - полимеразно-цепная реакция |
| УПМ | - условно-патогенные микроорганизмы |
| ЦНС | - центральная нервная система |
