Оценка сочетанного влияния химических и физических факторов производственной среды и трудового процесса на сердечно-сосудистую систему (экспериментально-клинические исследования)
На правах рукописи
ВЛАСОВ Валерий Николаевич
ОЦЕНКА СОЧЕТАННОГО ВЛИЯНИЯ ХИМИЧЕСКИХ И ФИЗИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ СРЕДЫ И ТРУДОВОГО ПРОЦЕССА НА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ
(экспериментально-клинические исследования)
14.00.50 – медицина труда
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание учёной степени
доктора медицинских наук
Москва - 2008
Работа выполнена в научно-исследовательском институте гигиены и экологии человека Самарского государственного медицинского университета и Тольяттинском государственном университете
Научный консультант:
доктор медицинских наук Т.А. Ткачева
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Н.Г. Иванов
доктор медицинских наук, профессор О.П. Рушкевич
доктор медицинских наук, профессор Г.И. Сидорин
Ведущая организация:
Московский областной научно–исследовательский клинический институт (МОНИКИ) им. М.Ф. Владимирского.
Защита состоится « 27 » октября 2008 г. на заседании диссертационного совета Д.001.012.01 при Государственном учреждении Научно-исследовательском институте медицины труда РАМН по адресу: 105275 г. Москва, проспект Будённого, д. 31.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ НИИ медицины труда РАМН.
Автореферат разослан «____» _________________2008 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор биологических наук Н.Б. Рубцова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. За последние 30 лет доля сердечно-сосудистых заболеваний в структуре смертности взрослого населения в России остается чрезвычайно высокой и составляет в разные периоды свыше 50% от всех случаев смерти [Е.И. Чазов, 2002; Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2005; В.И. Харченко и соавт., 2005]. Смертность трудоспособного населения от сердечно-сосудистых заболеваний в РФ превышает аналогичную по Европе в 4,5 раза, причём, смертность среди мужчин трудоспособного возраста превышает смертность среди женщин того же возраста в 5-7 раз [Н.Ф. Измеров, 2002, 2003,2005,2006; В.И. Стародубов, 2005].
В возникновении сердечно-сосудистой патологии все возрастающая роль принадлежит производственной среде, что определяет актуальность этой проблемы в медицине труда [Н.Ф. Измеров и соавт., 2003, 2004, 2005; А.М. Монаенкова 1993, 1996]. Химические загрязнители, вибрация и шум при изолированном воздействии оказывают неблагоприятное действие на сердечно-сосудистую систему работающих. Однако на производстве часто встречается сочетание химических и физических факторов, которые могут оказывать отрицательное воздействие на организм работающих, не смотря на то, что экспозиция каждого из них незначительно превышает гигиенические нормы. К таким производствам относятся цеха окраски в автомобилестроении, где основными неблагоприятными факторами являются химические вещества (главным образом, ароматические углеводороды), шум и локальная вибрация. Аналогичному комплексу факторов подвергаются работники деревообработки, нефтехимии, машиностроения.
Для выявления скрытых (компенсированных) нарушений гомеостаза в эксперименте используются провоцирующие тесты, в том числе - физические факторы и стресс. В медицине труда такие агенты, являясь типичными факторами рабочей среды, имеют преимущество перед модельными экспериментальными нагрузками. Перспективно исследование этого вопроса и подбор адекватных характеристик указанных факторов для этих целей.
Известно, что шум и вибрация являются факторами стресса, вызывающими изменение регуляции сосудов [В.Г. Артамонова и соавт.1996; Г.А. Суворов и соавт., 2002; Н.С. Давыдова и соавт., 2003; Н.Ф. Измеров и соавт. 2006] и могут модифицировать вредное действие химических веществ. Однако проблема совместного действия указанных производственных факторов на сердечно-сосудистую систему остается недостаточно исследованной. Особенно вышесказанное касается характера сочетанного действия химических и физических факторов на низких уровнях, близких к соответствующим гигиеническим нормативам.
Цель работы: совершенствование методологии гигиенического нормирования и оценки риска сочетанного воздействия химических и физических производственных факторов с учетом их влияния на сердечно-сосудистую систему.
Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:
1. Проанализировать естественную возрастную и половую динамику комплекса функциональных, биохимических и морфометрических показателей состояния сердечно-сосудистой системы (ССС) у интактных лабораторных животных, выявить среди них наиболее значимые, информативные и связанные между собой показатели старения, обосновать на их основе новые критерии биологического возраста.
2. При изолированном воздействии химических (ксилол, толуол) и физических (общая вибрация и шум) факторов рабочей среды определить изменения функциональных, биохимических и морфологических показателей основных органов и систем, выявить нарушение состояния организма и признаки ускоренного старения сердца и сосудов у лабораторных животных.
3. В эксперименте с использованием широкого набора традиционных токсикологических показателей и параметров биологического возраста исследовать в динамике характер сочетанного воздействия органических растворителей (в разных концентрациях), вибрации и шума, оценить возможность ускоренного прогнозирования опасности развития отдалённых неспецифических (геронтогенных) вредных эффектов на ССС.
4. Изучить особенности технологического процесса, условия и характер труда основных профессиональных групп работников цеха окраски ОАО «АВТОВАЗ», подвергающихся сочетанному воздействию химических и физических факторов, дать качественную и количественную санитарно-гигиеническую характеристику факторов производственной среды и трудового процесса.
5. Выявить патогенетические особенности изменений у работников ССС и их зависимость от интенсивности и длительности воздействия факторов производственной среды с последующим обоснованием мер профилактики.
6. По данным экспериментальных и клинических исследований провести поиск и обосновать новые гигиенически значимые биомаркеры вредного эффекта на ССС при изолированном и сочетанном воздействии химических (органические растворители) и физических (общая и локальная вибрация, шум) производственных факторов.
7. Обосновать возможность использования модели повреждения мембран эритроцитов in vitro для оценки и прогнозирования риска изолированного и сочетанного действия химических веществ и вибрации разной степени интенсивности.
Научная новизна и теоретическая значимость работы. Обоснованы критерии биологического возраста и новые биомаркеры старения для животных, пригодные для прогнозирования опасности развития отдалённых последствий влияния химических соединений на ССС в аспекте её ускоренного старения.
Выявлены общие закономерности ускорения необратимых процессов старения ССС; для экспериментальных и клинических исследований разработаны новые физиологические и биохимические (патогенетические) биомаркеры поражения сердца и сосудов, которые являются научной базой для совершенствования системы гигиенического нормирования, оценки вредного эффекта сочетанного действия различных факторов рабочей среды малой интенсивности.
Установлено, что действие ароматических углеводородов (ксилол, толуол) в эксперименте сопоставимо с наблюдаемыми изменениями при естественном старении животных. Показано усиление этого действия при сочетанном воздействии ксилола и толуола (на уровне ПДКр.з.) и общей вибрации с сопутствующим ей шумом (на уровне, не превышающем ПДУ). Обнаруженные закономерности ускоренного старения соединительной ткани миокарда и аорты, носящие необратимый характер и усиливающиеся в период восстановления, являются научной основой гигиенического нормирования химических соединений с учётом отдаленных эффектов на ССС.
Разработанная адекватная задачам гигиенического нормирования модель нагрузки вибрацией (с сопутствующим ей шумом) может быть использована для раннего выявления развития непосредственных и прогнозирования отдалённых эффектов сочетанного воздействия химических и физических факторов на ССС.
При экспериментальном и клиническом исследованиях выявлено отрицательное влияние сочетанного действия химических веществ (главным образом, ароматических углеводородов), шума, локальной вибрации умеренной и низкой интенсивности и тяжести трудового процесса (класс 3.3 согласно Р. 2.2.2006-05) на деятельность ССС. Доказана прямая связь изменений ССС с условиями труда и стажем работы. Обнаружено, что сочетанное действие химических, физических факторов производственной среды и тяжелого труда (класса 3.3 согласно Р. 2.2.2006-05) через 10-15 лет вызывает у маляров цеха окраски кузовов стойкую артериальную гипертонию, нарушения липидного обмена и ускорение старения организма (на 7 лет).
Новизна работы подтверждена на уровне государственной патентной экспертизы (получено 7 авторских свидетельств на изобретения и 1 патент РФ).
Практическая значимость работы и внедрения в практику. Полученные результаты использованы при составлении пособия для врачей «Постановка экспериментальных исследований по оценке сочетанного действия химических веществ, общей вибрации и шума на сердечно-сосудистую систему» (утверждёно Секцией "Гигиена" Ученого совета МЗ и СР РФ, 2005) и методических рекомендаций «Показатели жизнедеятельности крыс для целей гигиенического нормирования» (утверждены Научным советом 47 "Медико-экологические проблемы здоровья работающих" РАМН и МЗ СР РФ, 2007).
Результаты работы нашли отражение в авторских свидетельствах (А.с. № 1553053, А.с. № 1590867, А.с. № 1591972, А.с. № 1628997, А.с. № 1644839, А.с. № 1664304, А.с. №1697784) и патенте РФ на изобретение (№ 2060722).
В модельных опытах in vitro обоснован и апробирован на 5 веществах в сочетании с вибрацией экспресс-метод выявления химических соединений, способных нарушать липидный обмен.
Полученные данные используются в образовательном процессе ТГУ.
Положения, выносимые на защиту:
Обоснование критериально значимых маркеров возрастных изменений сердца и сосудов и маркеров нарушения липидного обмена при естественном старении и при воздействии вредных производственных факторов на лабораторных животных по комплексу функциональных, биохимических и морфологических параметров.
Острое, подострое и хроническое сочетанное воздействие органических растворителей с вибрацией и шумом усиливает выраженность нарушений различных систем организма и изменений морфо-функциональных показателей сердца и сосудов в эксперименте на животных.
Сочетанное воздействие химических (главным образом, ароматических углеводородов) и физических (шум, локальная вибрация) факторов производственной среды и тяжелого труда приводит к развитию нейроциркуляторной дистонии, дистрофии миокарда, артериальной гипертонии, нарушений липидного обмена и ускоренного старения организма работающих в цехе окраски автозавода. Нарушения подчиняются зависимости «доза-эффект» и «время-эффект».
Общие для человека и животных закономерности ускорения необратимых процессов старения ССС и неспецифических изменений липидного обмена как значимый элемент системы гигиенического нормирования и оценки вредного эффекта при изолированном и сочетанном воздействии факторов рабочей среды малой интенсивности.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научных конференциях Куйбышевского мединститута (Куйбышев, 1990, 1991); научно-практической конференции «Новые приложения морфометрии и математическое моделирование в медико-биологических исследованиях» (Харьков, 1990); областной научно-технической конференции «Молодые ученые и специалисты – производству» (Куйбышев, 1990); Международном симпозиуме «Автодорожная медицина» (Нижний Новгород, 1991); II Всероссийской научно-практической конференции «Социальные, медико-биологические и гигиенические аспекты здоровья человека» (Пенза, 2004); IV Международном симпозиуме «Контроль и реабилитация окружающей среды» (Томск, 2004); IX Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2004); VII, VIII и IX Международных научно-практических конференциях «Экология и жизнь» (Пенза, 2004, 2005, 2006); IX Международной научно-практической конференции «Промышленные и бытовые отходы: проблемы захоронения, утилизации, контроля» (Пенза, 2005); III и IV Всероссийских научно-методических конференциях «Современный Российский менеджмент: состояние, проблемы, развитие» (Пенза, 2005, 2006); IV и V Международных научно-практических конференциях «Медицинская экология» (Пенза, 2005, 2006); Всероссийской научно-практической конференции «Окружающая среда и здоровье» (Суздаль, 2005); V и VI Всероссийских конгрессах «Профессия и здоровье» (Москва, 2006, 2007); I Международном экологическом конгрессе ELPIT-2007 (Тольятти, 2007); заседании Учёного Совета СамГМУ (Самара, 2006) и Подкомиссии №1 «Профессиональные риски и здоровье работающих при воздействии химических повреждающих факторов и промышленных аэрозолей» Проблемной комиссии «Научные основы медицины труда» Научного Совета РАМН МЗ и СР РФ «Медико-экологические проблемы здоровья работающих» (Москва, 2006).
Личный вклад автора. Материалы, использованные в диссертации, получены в результате исследований, в которых автор являлся ответственным исполнителем или исполнителем НИР по основному плану работ института (номера регистрации отчётов НИР № 01850052980; 028600283389; 918500552980; 1826008650; 1826006650; 01860000020).
Автор принимал непосредственное участие в постановке и проведении экспериментально-токсикологических и клинико-физиологических исследований. Во всех исследованиях, включённых в диссертацию, автором выполнены следующие виды работ: обоснование актуальности, научной и практической значимости, определение цели и задач исследования; выбор научно-методических подходов, освоение, апробация и применение необходимых методов исследований; планирование, организация и координация исследований, получение первичного материала и формирование исходных баз данных во всех экспериментальных работах; обоснование и формулировка исходных научных гипотез и их анализ на основе результатов исследований; обобщение результатов исследований, формулировка выводов, теоретических положений и концепций; разработка рекомендаций, написание научных отчётов.
По теме диссертации опубликовано 55 работ; из них 24 в рекомендованных ВАК РФ журналах и изданиях.
Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего 350 источников отечественных и 166 зарубежных авторов, приложения. Работа изложена на 440 страницах машинописного текста, иллюстрирована 109 таблицами и 29 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объекты, методы и объём исследований. Для решения поставленных задач использовано 4000 белых крыс, приобретённых в питомнике РАМН и содержащихся в виварии СамГМУ на стандартном пищевом рационе. Статистическая группа состояла из 10-100 особей. Животных отбирали с помощью «Устройства для проведения исследований на лабораторных животных» (А.с. № 1697784) и «Устройства для удержания и сбрасывания лабораторных животных при изучении их реакции на свободное падение» (А.с. № 1502025). Ингаляцию ксилола и толуола осуществляли в динамическом режиме, концентрации определяли стандартными газохроматографическими методами. Высокие концентрации создавались «Устройством для электронагрева текучих сред» (А.с. № 1590867). Воздействию общей вибрации и сопутствующего ей шума при изолированном и сочетанном воздействии с ксилолом и толуолом животные подвергались в камере собственной конструкции (А.с. № 1628997). Синусоидальные колебания вертикального направления генерировались виброустановкой ВУ 10/3000 на вибростенде ЭВ-1М. Шумовое воздействие производилось вибростендом – животные находились около него. Параметры вибрации и шума контролировались с помощью частотного анализатора Тип-2120, датчика Тип-4366 и шумомера Тип-2203 фирмы «Брюль и Къер». Для стрессорных воздействий использована собственная методика (А.с. №1591972, А.с. №1664304 и Пат. РФ № 2060722).
Для оценки состояния ССС экспериментальных животных был сформирован следующий комплекс показателей. ЭКГ регистрировали во 2-м стандартном отведении на ЭЛКАР-2. Систолическое артериальное давление (САД) измеряли на полиграфе «Салют». О состоянии липидного обмена судили по уровню общих липидов (ОЛ) [В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982], -липопротеидов (-ЛП) [М.М. Ледвина, 1960], фосфолипидов (ФЛП) [В.Е. Предтеченский, 1960], свободного холестерина (СХЛ) [В.Н. Дружинин, 1973], общего холестерина (ОХЛ) [В.Б. Удинцев и соавт., 1968] и триглицеридов (ТГ) [В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982] в сыворотке крови. Во взвеси мембран эритроцитов [P. Lefevre, 1961] и гомогенате печени определяли холестерин (ХЛ) и ФЛП. Состав соединительной ткани миокарда и аорты оценивали по количеству гексуроновых кислот [L. Svennerholm, 1956], гексозаминов (ГА) [R. Gatt, E. Berman, 1966] и оксипролина (ОП) [H. Stegemann, 1958]. На поперечном срезе аорты микроокулярмикрометром МОВ 1х15 измеряли толщину мышечного слоя и эластических волокон. Используя тестовую окулярную сетку [Г.Г. Автандилов, 1990], в препаратах миокарда определяли соотношение ядро/цитоплазма (Я/Ц) и соотношение соединительная ткань/кардиомиоциты (СТ/КМ).
В качестве интегральных показателей использовали динамику массы тела, коэффициенты массы внутренних органов. Состояние нервной системы оценивали по суммационно-пороговому показателю (СПП) [С.В. Сперанский, 1975] и «норковому рефлексу» (НР) [Е.Н. Буркацкая и соавт., 1980]; состояние почек – по диурезу, содержанию белка и хлоридов в моче [Н.И. Шумская, Н.М. Карамзина, 1970]; функции печени – по пробе Квика-Пытеля (синтез гиппуровой кислоты (ГК) в печени) [Н.Г. Степанова, 1962], активности кетозо-1-фосфат-альдолазы (КФА), специфичной для печени, и фруктозодифосфатальдолазы (ФДФ) [В. Кулганек, В. Клашка, 1961], активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ) [S. Reitman, S.Frankel, 1957]. Определялась активность общей лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и ЛДГ миокарда (мЛДГ) [В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982]. Функциональное состояние надпочечников оценивали по содержанию аскорбиновой кислоты в них [О.Д. Кушманова, 1967] и уровню 11-оксикортикостероидов (11-ОКС) в плазме крови [Ю.А. Панков, И.Я. Усватова, 1965]. Изменения в периферической крови оценивали по количеству гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов и лейкоцитарной формуле по общепринятым методам [Е.А. Кос, 1975].
Исследования проведены в условиях однократных, подострых (1 месяц) и хронических (4 месяца) опытов с одномесячным восстановительным периодом. Полученный массив данных составлял более 125 тысяч вариант.
При обосновании критериев естественного старения у животных различного возраста определяли в цитоплазматической фракции миокарда активность гексокиназы [Л.А. Кильдема, Л.Э. Терас, 1969] и глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы (Г6ФД) [М.И. Прохорова, 1982]. Для профилактики гипокинезии у животных использовали собственное «Устройство» (А.с. № 1644839). Массив данных по разработке критериев биологического возраста составлял более 25 тысяч вариант.
Гигиенические и клинические исследования в ОАО «АВТОВАЗ» проводились совместно с сотрудниками НИИ гигиены и экологии человека СамГМУ. Обследовано 452 рабочих (мужчин) цеха окраски кузовов (основные профессиональные группы) и 194 рабочих (мужчин) главного сборочного конвейера (ГСК) (группа сравнения). Контрольную группу составили 190 работников инструментального цеха, которые работали при шуме ниже ПДУ, без влияния вибрации и химических веществ. Тяжесть трудового процесса у всех рабочих соответствовала параметрам класса 3.3 согласно Р. 2.2.2006-05. Социально-бытовые условия лиц контрольной группы не отличались от условий маляров и работников ГСК. Статистически достоверных различий по возрасту между основными и контрольными группами не выявлено. Для изучения влияния производственных факторов в зависимости от стажа работы была проведена стандартизация обследованных по возрасту косвенным методом [А.М. Мерков, Л.Е. Поляков, 1974; О.Ю. Реброва, 2003]. В возрасте от 20 до 29 лет (стаж до 2-х лет) было 239 человек (28,6%), в возрасте 30 - 39 лет (стаж от 2-х до 5-ти лет) – 242 человека (29%), в возрасте 40 - 49 лет (стаж от 6-ти до 9-ти лет) – 235 человек (28,1%), остальные 120 человек (14,3%) были со стажем от 10-15 лет в возрасте 50-59 лет. В соответствии с гигиеническими исследованиями и поставленными целью и задачами рабочие были распределены на следующие группы.
В первую основную (I) группу вошли маляры, выполняющие следующие операции: обработка кузова уайт-спиритом и другими спецрастворами, нанесение уплотнительной и противошумной мастики, устранение дефектов аквалитного грунта, нанесение грунта пульверизатором, эмали и красок кистью, монтаж электродов. Средневзвешенная концентрация ксилола в воздухе рабочей зоны составляла 71±2 мг/м (ПДКр.з. 150/50 мг/м), толуола – 64±1 мг/м (ПДКр.з. 150/50 мг/м). Концентрации изопропилового спирта, уайт-спирита, триэтиламина, эпихлоргидрина не превышали соответствующих ПДК. Суммарная нагрузка веществами однонаправленного типа действия составляла 4 ПДК (класс 3.1). Рабочие подвергались воздействию постоянного широкополосного шума превышающего ПДУ на 1-9 дБА (ПДУ 80 дБА).
Вторую основную (II) группу составили рабочие, выполняющие шлифовку кузова с помощью пневматических шлифовальных машин, подвергающиеся в сравнении с I группой дополнительному воздействию (64% от времени рабочей смены) локальной вибрации, превышающей ПДУ на 1-3 дБ (ПДУ 112 дБ) (класс 3.1).
В группу сравнения вошли слесари-сборщики, выполняющие операции по установке и регулировке тяжелых механических узлов на днище кузова, прокачке системы тормозов и сцепления. Работа производится с помощью гайковёрта весом 4,5 кг на ходу движения кузова в вынужденной рабочей позе со значительным мышечным напряжением при воздействии широкополосного шума и локальной вибрации, не превышающих ПДУ.
Функциональные исследования проводили через 1,5 часа от начала рабочей смены после 10-мин. отдыха. Регистрировали ЭКГ в 12-ти отведениях с нагрузочной пробой Мастера, поликардиографию (ПКГ) по методу В.Л. Карпмана (1982), эхокардиографию (ЭхоКГ), реоэнцефалографию (РЭГ) и реографию кистей. Измерение артериального давления (АД) проводилось по стандартной методике с использованием критериев его оценки, рекомендованных ВОЗ/МОГ (1999).
Липидный обмен оценивали по содержанию в сыворотке крови ОХЛ и ХЛ липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) [А.А. Покровский, 1969], ТГ, ФЛП и -ЛП. Для оценки функционального состояния печени определяли активность ЛДГ, ФДФ, КФА, АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Содержание белка и белковых фракций в сыворотке крови определяли методом бумажного электрофореза [В.Г. Колб, В.С. Камышников, 1982]. Для лабораторного исследования использовалась кровь, взятая из локтевой вены после 12-14 часового голодания и воздержания от приёма алкоголя в течение 72 часов.
Относительный риск рассчитывали как отношение шансов (Odds ratio – OR) на основе четырехпольной таблицы. Статистическая значимость связи «воздействие-эффект» оценивалась по 95% доверительному интервалу (95% CI) [Р. Биглхолл и соавт., 1994; Р. Флетчер и соавт., 1998]. Интегральный биологический возраст определяли в соответствии с методикой Института геронтологии АМН Украины [А.В. Токарь и соавт., 1990]. Результаты обрабатывали методами математической статистики, использовали регрессионно-корреляционный анализ пакета программам Excel Windows.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Обоснование критериев биологического возраста животных. На основании регрессионного, факторного и корреляционного анализа были выбраны биомаркеры характеристик деятельности ССС, обладающие наибольшей значимостью и информативностью (табл. 1 и 2). Уравнения регрессии, отражающие зависимость этих показателей от возраста с высокой степенью достоверности 95% коррелировали с экспериментальными данными. Среди показателей предпочтение отдавалось тем, которые изменялись равномерно у животных обоего пола, обладали стабильным и слабым варьированием. Такими оказались ЧСС и ОП миокарда. На рис. 1 и 2 приведены уравнения регрессии, отражающие зависимость этих показателей от возраста. Использование уравнений позволяет без существенной погрешности оценить «биологический возраст» крыс с учётом всех возрастных периодов.
Таблица 1
Показатели сердечно-сосудистой системы крыс-самцов зависимые от возраста (n=100)
| Показатель | Коэффициент корреляции, r (p<0,05) | Вид модели | |
| Зависимость показателя (y) от возраста (x) | Зависимость возраста (x) от показателя (y) | ||
| ЧСС (уд./мин) | -0,993 | y = 575 – 5,79х | х = 98,1 – 0,17у |
| ОП миокарда (мг/г) | 0,978 | y = 3,94 + 0,098х | х = -37,79 + 9,77у |
| ГА миокарда (мг/г) | -0,929 | y = 10,043 – 0,185х | х = 49,093 – 4,67у |
| Г6ФД миокарда (мкМ/(мг ч) | -0,918 | y = 4,981 – 0,14х | х = 32,499 – 6,018у |
| Толщина эластических волокон аорты (мк) | -0,888 | у = 15,5429 – 0,0848х | х = 147,845 – 9,294у |
| Толщина мышечных волокон аорты (мк) | 0,879 | у = 26,943 + 0,769х | х = -23,461 + 1,006у |
| ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) | 0,799 | y = - 66,329 + 19,842х | х= 7,91 + 0,032у |
| ОП аорты (мг/г) | 0,779 | y = 37,286 + 0,081х | х= -272,49 + 7,477у |
| Соотношение СТ/КМ (усл. ед.) | 0,722 | у = 0,0329 + 0,00253х | х = 0,87 + 206,44у |
Таблица 2
Показатели сердечно-сосудистой системы крыс-самок зависимые от возраста (n=100)
| Показатель | Коэффициент корреляции, r (p<0,05) | Вид модели | |
| Зависимость показателя (y) от возраста (x) | Зависимость возраста (x)от показателя (y) | ||
| ЧСС (уд./мин) | -0,99 | y = 571,57 - 5,286х | х = 106,264 – 0,185у |
| ОП миокарда (мг/г) | 0,99 | y = 3,514 + 0,129х | х = -26,48 + 7,625у |
| Гексокиназа миокарда (мкМ/(мг ч) | -0,957 | y = 2838,37 – 87,69х | х= 31 – 0,0104у |
| Соотношение СТ/КМ (усл. ед.) | 0,904 | у = 0,0053 + 0,0054х | х = 2,1 + 152,7у |
| Толщина мышечных волокон аорты (мк) | 0,894 | у = 26,0 + 0,83х | х = -21,82 + 0,96у |
| ОП аорты (мг/г) | -0,887 | y = 36,3 – 0,122х | х = -230,15 + 6,43у |
| Толщина эластических волокон аорты (мк) | -0,881 | у = 15,0 – 0,06х | х = 199,29 – 13,055у |
| Г6ФД миокарда (мкМ/(мг ч) | -0,88 | y = 4,517 – 0,133х | х= 29,84 – 5,81у |
| ГА миокарда (мг/г) | -0,876 | y = 9,719 – 0,177х | х = 45,764 –4,327у |
| ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) | 0,819 | y = – 218,186 + 34,626х | х = 9,5 + 0,019у |
| Интервал PQ на ЭКГ (сек.) | 0,768 | y = 0,031 + 0,0005х | х= - 26,52 + 1082,4у |
Доверительные интервалы уравнений регрессии сравнительно невелики; теоретическая кривая с высокой степенью корреляции (r=0,98-0,99) и достоверности (p<0,001) соответствует экспериментально полученным данным, что свидетельствует о надёжности предложенных способов расчёта «биологического возраста» крыс. Другие регрессионные зависимости оказались менее надёжными или менее эффективными.
Рис. 1. Зависимость ЧСС и содержания ОП в миокарде от возраста крыс-самцов
Отрицательная корреляционная связь «САД/ЧСС» обнаруживалась у крыс-самцов в возрасте 20 (r=-0,64, p<0,05), 24 (r=-0,63, p<0,05) и 28 (r=-0,67, p<0,05) месяцев, у крыс-самок в 18 (r=-0,63, p<0,05), 20 (r=-0,65, p<0,05), 24 (r=-0,75, p<0,05) и 28 (r=-0,7, p<0,05) месяцев.
Рис. 2. Зависимость ЧСС и содержания ОП в миокарде от возраста крыс-самок
Аналогичная корреляционная связь формировалась у рабочих. В контрольной группе в возрасте 55,8±0,4 года (стаж 14-15 лет), в I группе и группе сравнения в возрасте 54,6±0,1 года (стаж 12-13 лет). Во II группе отрицательная корреляционная связь «САД/ЧСС» формировалась в возрасте 48,6±0,2 года (стаж 8-9 лет), что значительно раньше, чем в I группе (p<0,001), группе сравнения (p<0,001) или контрольной группе (p<0,001). Следовательно, развитие отрицательной корреляционной связи «САД/ЧСС» зависит от возраста и/или характера трудовой деятельности.
Сильная корреляционная связь «ЧСС/Г6ФД», «ЧСС/ФДФ» у животных обоего пола до 12-16-ти месяцев свидетельствует о значимости механизмов, их поддерживающих (табл. 3). По-видимому, утрату этих корреляционных связей в «старших возрастных группах» можно расценивать как биомаркер старения.
Известно, что -ЛП в сыворотке крови являются переносчиками ХЛ. У крыс-самцов в 4 (r=0,74, p<0,05), 5 (r=0,71, p<0,05), 6 (r=0,76, p<0,05) и 8 (r=0,75, p<0,05) месяцев ОХЛ и -ЛП имеют сильной степени линейную связь. У крыс- самок аналогичный характер связи наблюдался в 4 (r=0,79, p<0,01), 5 (r=0,69,p<0,05), 6 (r=0,8, p<0,01) и 8 (r=0,84, p<0,01) месяцев. В дальнейшем взаимосвязь утрачивалась. Снижение корреляционной связи «ОХЛ/-ЛП» в сыворотке крови у рабочих I и II групп происходило в возрасте 45,4±0,3 года (стаж 6-9 лет). В контроле и группе сравнения – в 55,2±0,2 года (стаж 10-15 лет), т.е. значительно позже (p<0,001) чем в обеих основных группах. Таким образом, корреляционная связь «ОХЛ/-ЛП» в сыворотке крови с возрастом уменьшается.
Таблица 3
Динамика изменений коэффициентов корреляции показателей сердечно-сосудистой системы у крыс (n= 30)
| Показатель | Пол | Возраст, месяцы | ||||||
| 4 | 8 | 12 | 16 | 20 | 24 | 28 | ||
| «ЧСС/Г6ФД» миокарда | самцы | 0,63** | 0,58** | 0,7** | 0,59** | 0,2 | 0,15 | 0,24 |
| самки | 0,51** | 0,47* | 0,65** | 0,54** | 0,09 | 0,22 | 0,09 | |
| «ЧСС/ФДФ» миокарда | самцы | 0,51** | 0,54** | 0,52** | 0,1 | 0,19 | 0,24 | 0,04 |
| самки | 0,65** | 0,54* | 0,47** | 0,04 | 0,06 | 0,12 | 0,02 | |
| «ОП/ГА» миокарда | самцы | 0,43* | 0,5** | 0,6** | 0,66** | 0,54** | 0,57** | 0,6** |
| самки | 0,54** | 0,48** | 0,54** | 0,48** | 0,69** | 0,62** | 0,53** | |
| «ОП миокарда/ соотношение СТ/КМ» | самцы | 0,49** | 0,51** | 0,44* | 0,52** | 0,45* | 0,61** | 0,48** |
| самки | 0,51** | 0,5** | 0,55** | 0,52** | 0,57** | 0,49** | 0,57** | |
| «ОП аорты/мышечные волокна аорты» | самцы | 0,5** | 0,53** | 0,57** | 0,47** | 0,52** | 0,14 | 0,09 |
| самки | 0,59** | 0,6** | 0,49** | 0,46** | 0,61** | 0,12 | 0,1 | |
| «ОП аорты/ эластические волокна аорты» | самцы | 0,67** | 0,57** | 0,53** | 0,54** | 0,55** | 0,56** | 0,7** |
| самки | 0,69** | 0,59** | 0,65* | 0,6** | 0,48** | 0,49** | 0,52** | |
*- p<0,05; ** - p<0,01
Характерным для атеросклероза нарушением липидного обмена, способствующим инфильтрации и отложению ХЛ, является изменение коэффициента ХЛ/ФЛП. У крыс-самцов сильной степени линейная связь «ОХЛ/ФЛП» сформировалась в 18 (r=0,78, p<0,01), 20 (r=0,77, p<0,01), 24 (r=0,75, p<0,01) и 28 (r=0,8, p<0,01) месяцев, у крыс-самок в 24 (r=0,81, p<0,01) и 28 (r=0,85, p<0,01) месяцев. Линейная корреляционная связь «ОХЛ/ФЛП» в сыворотке крови наблюдалась у рабочих II группы, начиная с возраста 35,3±0,2 года (стаж 2-5 лет). В остальных группах она формировалась в 55,2±0,2 лет (стаж 10-15 лет), т.е. значительно позже (p<0,001) чем во II группе. Зависимость «ОХЛ/ФЛП» в сыворотке крови с возрастом увеличивается, причём у рабочих II группы это происходит при более раннем возрасте и стаже работы.
Известно, что только клетки печени способны выделять ФЛП в кровь, поэтому печень – единственный орган, поддерживающий уровень ФЛП в крови. Изучено соотношение ФЛП и активности специфичного для печени фермента, катализирующего реакцию расщепления фруктозо-1-монофосфата на глицериновый альдегид и диоксиацетонфосфат – КФА в сыворотке крови. У крыс-самцов корреляционная связь «ФЛП/КФА» формировалась в 4 (r=0,67, p<0,05), 5 (r=0,68, p<0,05) и 6 (r=0,72, p<0,05) месяцев. У крыс-самок – в 4 (r=0,75, p<0,05), 5 (r=0,66, p<0,05), 6 (r=0,73, p<0,05) и 7 (r=0,66, p<0,05) месяцев. В дальнейшем взаимосвязь утрачивалась.
Во всех возрастных группах (табл. 3) у животных обоего пола наблюдалась положительная корреляционная связь «ОП/ГА» миокарда, «ОП миокарда/соотношение СТ/КМ левого желудочка сердца», что подтверждает рекомендации некоторых авторов [Л.И. Слуцкий, 1969] рассчитывать соотношение ГА/ОП для определения биологического возраста животных. Высокая корреляционная связь «ОП миокарда/соотношение СТ/КМ» – свидетельство «взаимозаменяемости» биохимического и морфометрического метода определения объёмных фракций соединительной ткани в миокарде. Устойчивая корреляционная связь между ОП аорты и толщиной мышечных и эластических волокон аорты подчеркивает тесную взаимосвязь прироста соединительнотканных белков в стенке аорты с мышечными и, особенно, эластическими волокнами (табл. 3).
Ранее [Н.С. Гродецкая, 1989] на крысах-самцах популяции Вистар показана высокая прогностическая значимость показателей, характеризующих скорость геронтогенеза ССС, для ОП аорты и соотношения СТ/КМ левого желудочка сердца, что подтвердилось и в наших исследованиях. Вместе с тем, нами впервые установлена высокая информативность и значимость ЧСС и ОП миокарда, а изменение характера корреляционных связей между биологически связанными показателями («САД/ЧСС», «ЧСС/Г6ФД», «ЧСС/ФДФ», «ОХЛ/-ЛП», «ОХЛ/ФЛП», «ФЛП/КФА») могут использоваться как биомаркеры старения для крыс. Следует подчеркнуть, что «САД/ЧСС», «ОХЛ/-ЛП», «ОХЛ/ФЛП» имеют возрастную и/или стажевую зависимость и при исследовании у рабочих.
Оценка ингаляционного воздействия ксилола. Острое воздействие ксилола в концентрации 5127±180 мг/м вызывало изменение почти всех изученных систем организма, что позволяет считать её действующей (табл. 4). Выявленные изменения при воздействии ксилола на уровне 500 и 50 мг/м, по современным представлениям, не обладают критерием вредности, поэтому их следует расценивать как недействующие. Порог однократного действия ксилола по интегральным показателям и действию на ССС находится между концентрациями 5127 и 551 мг/м.
Ксилол в динамике подострого (1 месяц) эксперимента в концентрации на уровне 10 ПДКр.з. (507,3±8,4 мг/м3) вызывал у подопытных животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологических колебаний изменения показателей нервной системы (СПП, НР), печени (проба Квика-Пытеля), ССС (САД, интервал PQ на ЭКГ, СП, ОП миокарда и аорты, изменение соотношения Я/Ц и СТ/КМ), липидного обмена (ОЛ, ТГ, СХЛ сыворотки крови, ХЛ печени, ХЛ эритроцитов) и изменение содержания 11-ОКС и активности АЛТ плазмы крови, сохранившиеся и в период восстановления. Между САД и ЧСС на 1-м месяце воздействия (r=-0,81, p<0,01) и в период восстановления (r=-0,76, p<0,05), между синтезом ГК и активностью КФА в плазме крови на 1-м месяце воздействия (r=-0,9, p<0,01) формировалась отрицательная корреляционная связь. Между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови в конце эксперимента (r=0,79, p<0,01) и в период восстановления (r=0,81, p<0,01) развивалась линейная зависимость.
Таблица 4
Показатели состояния организма крыс при однократном изолированном и
сочетанном воздействии ксилола, общей вибрации и шума
| ПОКАЗАТЕЛЬ | Изолированно | Сочетанно | ||
| Ксилол (мг/м3) | Общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА | Ксилол 513±5 мг/м3, общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА | ||
| 5127±180 | 551±18,4 | |||
| Сроки обследования (сутки) | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 |
| СПП (усл. Ед.) | *+ 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + + 0 |
| НР (усл. ед.) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| САД (мм рт. ст.) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + + 0 |
| ЧСС (уд./мин.) | *- 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - - 0 |
| Комплекс QRST на ЭКГ (сек.) | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | - 0 0 |
| Зубец R на ЭКГ (мВ) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| СП (%) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| ЛДГ миокарда (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| мЛДГ плазмы крови (%) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| ЛДГ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| ЛДГ печени (мкМ/(мг ч) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| КФА плазмы крови (мкМ/(мл ч) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| КФА печени (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| АСТ печени (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Общие липиды плазмы крови (г/л) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| 11-ОКС плазмы крови (мкМ/л) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Соотношение Я/Ц миокарда (усл. ед.) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Лимфоциты (%) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Хлориды мочи (мг/мл) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Белок мочи (мг/мл) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «САД/ЧСС» | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ОХЛ/ -ЛП» сыворотки крови | - 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ФЛП/КФА» плазмы крови | - 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ГК/КФА» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» плазмы крови | + 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
0 – отсутствие изменений; + – увеличение изучаемого показателя (p<0,05); - – уменьшение изучаемого показателя (p<0,05); * – выход за пределы физиологической нормы (± 2) параллельного контроля.
Повышение коэффициента корреляции происходило между активностью АСТ и АЛТ в сыворотке крови на 2-й неделе воздействия (r=0,78, p<0,01), 1-м месяце эксперимента (r=0,88, p<0,01) и в период восстановления (r=0,65, p<0,05). Корреляционные связи («САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ») при подостром воздействии ксилола (10 ПДКр.з.) соответствовали их характеру при однократном действии ксилола на действующем уровне. Выявлено сходство корреляционных соотношений («САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП») при воздействии ксилола и естественном старении животных в старших возрастных группах. По уровню ОП в миокарде скорость наступления старения превышала параллельный контроль в конце эксперимента на 9,9 мес. (p<0,05), а в период восстановления – на 10,3 мес. По ЧСС это превышение составило соответственно 7,1 и 8,5 мес.
Таким образом, 1–мес. ингаляция ксилола, на уровне 10 ПДКр.з., нарушает функцию нервной системы и печени, приводит к необратимым изменениям биохимических и морфологических показателей аорты и миокарда, свидетельствующих о старении соединительной ткани в них.
Хроническое воздействие ксилола на уровне ПДКр.з. (55±1 мг/м) характеризовалось единичными изменениями со стороны нервной и выделительной систем, повышением активности АЛТ в сыворотке крови. Все они не имели критерий вредности, поэтому концентрация ксилола на уровне ПДКр.з. – недействующая.
Оценка ингаляционного воздействия толуола. Как следует из табл. 5, порог однократного действия толуола по интегральным показателям и действию на ССС находится между концентрациями 4967 и 562 мг/м.
Действие толуола в эксперименте, продолжительностью 1 месяц, в концентрации на уровне 10 ПДКр.з. (513±6 мг/м3) вызывало у подопытных животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологических колебаний изменения показателей нервной системы (СПП, НР), печени (проба Квика-Пытеля), ССС (САД, СП, комплекс QRST на ЭКГ, ОП миокарда и аорты, изменение соотношений Я/Ц и СТ/КМ), липидного обмена (ОЛ, ТГ, ФЛП, ОХЛ, СХЛ сыворотки крови, ХЛ печени, ХЛ эритроцитов), изменение содержания 11-ОКС и активности КФА в сыворотке крови, сохранившиеся и в период восстановления. Между САД и ЧСС на 1-м месяце воздействия (r=-0,78, p<0,01), между содержанием ГК и активностью КФА в сыворотке крови в период восстановления (r=-0,75, p<0,05) формировалась обратная корреляционная связь. Между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови в конце эксперимента (r=0,85, p<0,01) и в периоде восстановления (r=0,7, p<0,05) развивалась линейная зависимость.
Таблица 5
Показатели состояния организма крыс при однократном изолированном и
сочетанном воздействии толуола, общей вибрации шума
| ПОКАЗАТЕЛЬ | Изолированно | Сочетанно | ||
| Толуол (мг/м3) | Общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА | Толуол 507±5 мг/м3, общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА | ||
| 4967±190 | 562±16 | |||
| Сроки обследования (сутки) | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 |
| СПП (усл. ед.) | *+0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + + 0 |
| НР (усл. ед.) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| САД (мм рт. ст.) | + + 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | *+ + 0 |
| ЧСС (уд./мин.) | - - 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| Интервал PQ на ЭКГ (сек) | *- 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Зубец R на ЭКГ (мВ) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| СП (%) | - - 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| ЛДГ миокарда (мкМ/(мг ч) | - - 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| ЛДГ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | + 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | 0 + 0 |
| мЛДГ плазмы крови (%) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| АСТ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | + + 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 + 0 |
| АЛТ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | *+ + 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Проба Квика-Пытеля (мг гиппуровой кислоты в 1 мл мочи) | - - 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| КФА плазмы крови(мкМ/(мл ч) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| АСТ печени (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| ЛДГ печени (мкМ/(мг ч) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| 11-ОКС плазмы крови (мкМ/л) | *- - 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| ОХЛ плазмы крови (мМ/л) | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Эритроциты крови (млн./мкл.) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Гемоглобин крови | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 – 0 |
| Хлориды мочи (мг/мл) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «САД/ЧСС» | + 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ОХЛ/ -ЛП» сыворотки крови | - 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ФЛП/КФА» плазмы крови | - 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ГК/КФА» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
| Корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» плазмы крови | + 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 |
0 – отсутствие изменений; + – увеличение изучаемого показателя (p<0,05); – уменьшение изучаемого показателя (p<0,05); * – выход за пределы физиологической нормы (± 2) параллельного контроля.
Повышение коэффициента корреляции происходило между ФЛП и активностью КФА в сыворотке крови на II неделе воздействия (r=0,67, p<0,05) и между активностью АСТ и АЛТ в сыворотке крови на II неделе воздействия (r=0,64, p<0,05) и 1-м месяце эксперимента (r=0,91, p<0,01). Корреляционные связи показателей («САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ») при подостром воздействии толуола (10 ПДКр.з.) соответствовали их значениям при однократном действии толуола на действующем уровне. Выявлены сходство математических характеристик коэффициентов парной корреляции «САД/ЧСС», «ОХЛ/ФЛП» при воздействии толуола и естественном старении животных в старших возрастных группах. По уровню ОП в миокарде, возраст подопытных животных превышал параллельный контроль в конце воздействия на 3,3 мес., а в период восстановления на 7,9 мес. По ЧСС это превышение составило соответственно 2 и 6 мес.
Подострое (1 месяц) воздействие толуола, на уровне 10 ПДКр.з., приводит к повреждению печени и нервной системы, вызывает необратимые изменения биохимических и морфологических показателей аорты и миокарда, свидетельствующих о старении соединительной ткани.
Хроническое изолированное воздействие толуола на уровне ПДКр.з. (52±2 мг/м3) приводило к умеренным изменениям со стороны почек, активности КФА, АСТ, АЛТ и ФЛП в сыворотке крови, нарушениям со стороны ЭКГ. Анализ этих изменений показал, что они не обладают критерием вредности, концентрация толуола 52±2. мг/м – недействующая.
Оценка воздействия общей вибрации и шума. Однократное воздействие общей вибрации интенсивностью 91 дБ на частоте 63 Гц (ПДУ 92 дБ) вместе с шумом в 85 дБА (ПДУ 80 дБА) (табл. 6) приводит к изменению ряда показателей организма экспериментальных животных, причём, СПП, НР, САД, уровень 11-ОКС, мЛДГ плазмы крови, активность АСТ плазмы крови, уровень ОЛ, ОХЛ и ФЛП плазмы крови выходили за пределы физиологических колебаний (±2) параллельного контроля. Между САД и ЧСС (r=-0,71, p<0,05), ГК и активностью КФА в плазме крови (r=-0,65, p<0,05) развивалась обратная корреляционная связь. Между ОХЛ и ФЛП (r=0,61, p<0,05), активностью АСТ и АЛТ (r=0,7, p<0,05) в плазме крови развивалась линейная зависимость, а связь «ОХЛ/-ЛП» и «ФЛП/КФА» исчезала. Вибрация интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц и шум на уровне 75 дБА при 4-х часовой экспозиции каких-либо значимых изменений выбранных показателей у животных не вызывала. Для оценки значимости вклада шума в эффект воздействия общей вибрации проведены однократные эксперименты (табл. 6), которые показали, что изолированное действие шума (75 и 85 дБА) не вызывало изменений избранных показателей.
Однократное действие шума интенсивностью 105 дБА (ПДУ 80 дБА) приводило к изменению ряда показателей организма экспериментальных животных, причём СПП, НР, САД, интервал PQ на ЭКГ, активность ЛДГ миокарда, активность ЛДГ и мЛДГ плазмы крови, активность АСТ плазмы крови, уровень 11-ОКС плазмы крови, содержание ОХЛ и ФЛ в плазме крови выходили за пределы физиологических колебаний (±2) параллельного контроля (табл. 6). Между САД и ЧСС (r=-0,75, p<0,05), ГК и активностью КФА в плазме крови (r=-0,63, p<0,05) развивалась обратная корреляционная связь. Изменялась активность ФДФ и АСТ миокарда. Липидный обмен характеризовался снижением -ЛП и увеличением ОХЛ и ФЛП в плазме крови. Повышалось корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (r=0,81, p<0,01), исчезала корреляционная связь «ОХЛ/-ЛП» и «ФЛП/КФА» в плазме крови. Выявлено снижение синтеза ГК в печени. Увеличивалось корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» (r=0,63, p<0,05) в плазме крови. Повышение уровня 11-ОКС плазмы крови с одновременным снижением содержания аскорбиновой кислоты надпочечников и увеличение их коэффициентов массы, свидетельствует о стрессорном действии шума интенсивностью 105 дБА.
Однократное действие шума в 95 дБА (ПДУ 80 дБА) приводило к выходу за пределы физиологических колебаний (±2) параллельного контроля СПП, НР, активности АСТ, уровня ОХЛ и ФЛ в плазме крови. Повышалось САД, снижалась активность ЛДГ миокарда, в плазме крови увеличивалась активность ЛДГ и мЛДГ. Снижался синтез ГК. Повышенный уровень 11-ОКС в плазме крови, снижение аскорбиновой кислоты в надпочечниках свидетельствуют о стрессорном действии шума интенсивностью 95 дБА (табл. 6).
В целом, 4-х часовая экспозиция шума интенсивностью 105 и 95 дБА (ПДУ 80 дБА) вызывала значимые изменения показателей состояния организма крыс. Шум интенсивностью 85 дБА и 75 дБА изменений избранных показателей не вызывал.
Таблица 6
Показатели состояния организма крыс при 4-х часовом воздействии
общей вибрации и шума
| ПОКАЗАТЕЛЬ | Общая вибрация 91дБ на частоте 63 Гц и шум 85 дБА | Общая вибрация 81 дБ на частоте 63 Гц и шум 75 дБА | Шум (дБА) | ||
| 105 | 95 | 85 | |||
| Сроки обследования (сутки) | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 | 1 2 3 |
| СПП (усл.ед) | *+*+ 0 | 0 0 0 | *+ + 0 | *+ 0 0 | 0 0 0 |
| НР (усл. ед.) | *- - 0 | 0 0 0 | *- - 0 | *- 0 0 | 0 0 0 |
| САД (мм рт.ст.) | *+ 0 0 | 0 0 0 | *+ 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 |
| Интервал PQ на ЭКГ (сек.) | 0 0 0 | 0 0 0 | *+ 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Зубец R на ЭКГ (мВ) | - - 0 | 0 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| СП (%) | 0 – 0 | 0 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| ЛДГ миокарда (мкМ/(мг ч) | 0 0 0 | 0 0 0 | *- 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 |
| ФДФ миокарда (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| АСТ миокарда (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| АЛТ миокарда(мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| ЛДГ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | + 0 0 | 0 0 0 | *+ 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 |
| МЛДГ плазмы крови (%) | *+ 0 0 | 0 0 0 | *+ 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 |
| АСТ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | *+ 0 0 | 0 0 0 | *+ + 0 | *+ 0 0 | 0 0 0 |
| ФДФ плазмы крови (мкМ/(мл ч) | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Проба Квика-Пытеля (мг гиппу-ровой кислоты в 1 мл мочи) | 0 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 |
| ЛДГ печени (мкМ/(мг ч) | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| 11-ОКС плазмы крови (мкМ/л) | *+ 0 0 | 0 0 0 | *+ + 0 | + 0 0 | 0 0 0 |
| Аскорбиновая кислота надпочечников (мкМ/г) | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 |
| ОЛ плазмы крови (г/л) | *+ 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| ОХЛ плазмы крови (мМ/л) | *+ 0 0 | 0 0 0 | *+ 0 0 | *+ 0 0 | 0 0 0 |
| ФЛП плазмы крови (мМ/л) | *+ 0 0 | 0 0 0 | *+ + 0 | *+ 0 0 | 0 0 0 |
| -ЛП сыворотки крови (мМ/л) | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «САД/ЧСС» | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ОХЛ/ -ЛП» сыворотки крови | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ФЛП/КФА» плазмы крови | - 0 0 | 0 0 0 | - 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «ГК/КФА» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
| Корреляционное соотношение «АСТ/АЛТ» плазмы крови | + 0 0 | 0 0 0 | + 0 0 | 0 0 0 | 0 0 0 |
0 – отсутствие изменений; + – увеличение изучаемого показателя (p<0,05); - – уменьшение изучаемого показателя (p<0,05); * – выход за пределы физиологической нормы (± 2) параллельного контроля.
Сравнительная оценка стрессорной нагрузки. Для изучения некоторых патогенетических механизмов нарушений в деятельности ССС была использована стрессовая нагрузка в «Устройстве для стрессового воздействия на лабораторное животное» (А.с. № 1591972).
4-х часовое стрессовое воздействие приводило к изменению показателей жизнедеятельности экспериментальных животных с выходом СПП, НР, САД, уровня 11-ОКС в плазме крови, содержания аскорбиновой кислоты в надпочечниках, активности АСТ плазмы крови, мЛДГ плазмы крови и ФЛП в сыворотке крови за пределы физиологической нормы (±2) параллельного контроля. В миокарде активность ЛДГ снижалась, а в плазме крови – увеличивалась, увеличивалась активность АЛТ плазмы крови. Содержание ОХЛ и СХЛ в плазме крови повышалось. Между САД и ЧСС развивалась обратная корреляционная связь (r=-0,78, p<0,01). Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (r=0,9, p<0,01), «АСТ/АЛТ» (r=0,7, p<0,01) и «ГК/КФА» (r=-0,7, p<0,05) увеличивалось. Корреляционное соотношение «ОХЛ/-ЛП» и «ФЛП/КФА» в плазме крови уменьшалось.
2-х часовое стрессовое воздействие приводило к менее выраженным изменениям показателей жизнедеятельности экспериментальных животных. СПП, НР, уровень 11-ОКС плазмы крови и активность АСТ плазмы крови выходили за пределы физиологической нормы (±2) параллельного контроля. Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (r=0,93, p<0,01) «ГК/КФА» (r=-0,64, p<0,05) и «АСТ/АЛТ» (r=0,69, p<0,05) увеличивалось.
1-часовое стрессовое воздействие характеризовалось выходом за пределы физиологической нормы (±2) параллельного контроля активности АЛТ и мЛДГ плазмы крови. Изменялись: НР, САД, ЛДГ миокарда и уровень ФЛП в плазме крови. Корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» (r=0,7, p<0,05) увеличивалось. При получасовом стрессовом воздействии изменялись САД и НР.
Таким образом, стрессовое воздействие вызывает сходные с однократным 4-х часовым воздействием общей вибрации (интенсивностью 91 дБ на частоте 63 Гц и сопутствующим ей шумом в 85 дБА) или однократным 4-х часовым шумовым воздействием (интенсивностью 105 и 95 дБА). Именно поэтому ряд авторов [Г.А. Суворов и соавт., 2002; Н.С. Давыдова и соавт., 2003; Н.Ф. Измеров, и соавт. 2006] рассматривают физические факторы производственной среды (шум, вибрация и др.) как стрессирующие.
Оценка хронического воздействия общей вибрации и шума. При хроническом воздействии общей вибрации интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц и шума в 75дБА у животных повышалось содержание 11-ОКС на II неделе воздействия с одновременным увеличением относительной массы надпочечников и снижением в них аскорбиновой кислоты. Повышенное содержание 11-ОКС сохранилось и на 1-м месяце воздействия. На 2-м, 3-м и 4-м месяцах воздействия повышалось САД. Полагаем, что выявленные функциональные изменения гипофизарно-надпочечниковой системы отражают степень напряженности адаптационных механизмов и приводят к стойкому повышению САД (на 2-4 мес. воздействия) без изменения морфологических параметров ССС и надпочечников у экспериментальных животных.
Таким образом, изученный уровень вибрации и шума (не превышающий ПДУ) является эффективным и его можно использовать в качестве «функциональной нагрузки», наряду со стрессом, для выяснения резервов приспособительных возможностей ССС у экспериментальных животных.
Оценка действия химических веществ и вибрации на эритроциты in vitro. Действие ксилола, толуола, изопропилового спирта, триэтиламина и бутилацетата на эритроциты in vitro приводило к выходу ХЛ из них. Ксилол и толуол обладали наибольшим мембраноповреждающим действием (действующие концентрации соответственно 1х10-3 и 1х10-1 М). Действие вибрации на эритроциты приводило к снижению в них ХЛ при интенсивности 101 и 91 дБ на частоте 63 Гц. Сочетанное воздействие ксилола и вибрации, толуола и вибрации на недействующих в условиях изолированного применения уровнях способствовало усилению выхода ХЛ из эритроцитов.
Таким образом, модель повреждения мембран in vitro (на примере мембран эритроцитов человека и крысы) по факту выхода из них ХЛ позволила в короткие сроки определить пороговые значения изучаемых факторов производства и прогнозировать характер их сочетанного действия.
Оценка сочетанного воздействия ксилола, общей вибрации и шума. Однократное сочетанное воздействие ксилола и общей вибрации с шумом на не действующих в условиях изолированного применения уровнях приводит к изменению показателей жизнедеятельности экспериментальных животных (табл. 4), формирует корреляционные связи («САД/ЧСС», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ»), сходных с изменениями, наблюдаемыми при воздействии ксилола на действующем уровне, что свидетельствует об усилении токсического действия ксилола при нагрузке вибрацией и шумом. Результаты однократного сочетанного воздействия в опытах на животных согласуются с данными, полученными в опытах in vitro, как по характеру сочетанного действия (более чем аддитивный), так и по механизму действия на липидный обмен. Содержание ОЛ и корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» увеличивалось, а математическая связь между ОХЛ и -ЛП, а также ФЛП и КФА в плазме крови исчезала.
Хроническое сочетанное воздействие ксилола на уровне ПДКр.з. (54±0,9 мг/м3), общей вибрации (81 дБ на частоте 63 Гц – уровень, недействующий при однократном эксперименте и вызывающий повышение САД у животных при хроническом воздействии) и шума в 75 дБА (не эффективный уровень при однократном и хроническом воздействии) вызывало у подопытных животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологической нормы изменения функции нервной системы (НР), печени (проба Квика-Пытеля), активности КФА, АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Соотношение «АСТ/АЛТ» в сыворотке крови на этих же сроках эксперимента увеличивалось (соответственно r=0,91, p<0,01; r=0,65, p<0,05; r=0,75, p<0,05). Снижение экскреторной функции печени (проба Квика-Пытеля), увеличение активности ферментов (КФА, АЛТ и АСТ), изменение корреляционной связи «ГК/КФА» и «АСТ/АЛТ» в сыворотке крови свидетельствуют, на наш взгляд, о сниженной функциональной способности печени.
Начиная с 1-го месяца воздействия, отмечалось стойкое повышение САД, сохраняющееся в период восстановления. Между САД и ЧСС формировалась отрицательная корреляционная связь в конце эксперимента (r=-0,81, p<0,01) и в период восстановления (r=-0,84, p<0,01). Выявленная зависимость «САД/ЧСС» обладает критерием вредности, так как соответствует значениям у животных в старших возрастных группах при естественном старении и значениям при действии ксилола на действующем уровне.
Содержание ОП в миокарде в конце эксперимента увеличивалось (p<0,001), соотношение ГА/ОП уменьшалось (p<0,01). Снижалось соотношение Я/Ц кардиомиоцитов (p<0,01). В период восстановления повышенный уровень ОП в миокарде сохранился (p<0,001). На 4-м месяце эксперимента содержание ОП в аорте увеличивалось (p<0,01). В аорте одновременно с этим происходило утолщение эластических волокон (p<0,05). В период восстановления повышенный уровень ОП в аорте сохранился (p<0,01), снижалось соотношение ГА/ОП (p<0,01). Всё это соответствует ускоренной возрастной динамике изучаемых показателей. По ОП миокарда «биологический возраст» животных, подвергавшихся сочетанному воздействию ксилола и общей вибрации с сопутствующим ей шумом, опережал параллельный контроль в конце воздействия на 8,4 мес., в период восстановления – на 9,2 мес. По ЧСС это опережение составило, соответственно, 7,6 мес. и 10 мес.
Изменения структуры и биохимического состава соединительной ткани происходили параллельно с нарушениями липидного обмена. Содержание -ЛП в сыворотке крови увеличивалось, на 3-м (p<0,05), 4-м (p<0,01) месяцах воздействия и в период восстановления (p<0,001). Содержание ОЛ сыворотки крови оказалось увеличенным на 3-м месяце эксперимента (p<0,01). Уровень ТГ и ФЛП повышался в конце эксперимента (p<0,01; p<0,001) и в период восстановления (p<0,05; p<0,001). СХЛ оказался повышенным на 2-м и последующих месяцах эксперимента. Содержание ОХЛ оказалось повышенным на 3-м (p<0,001) и 4-м (p<0,01) месяцах эксперимента. Повышение коэффициента корреляции между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови на 1-м (r=0,83, p<0,01), 3-м (r=0,74, p<0,05), 4-м (r=0,81, p<0,01) месяцах эксперимента и в период восстановления (r=0,89, p<0,01) свидетельствует о нарушение механизмов, поддерживающих равновесие в системе «ОХЛ/ФЛП», что наблюдалось при однократном воздействии ксилола на действующем уровне или субхроническом его воздействии на уровне 10 ПДКр.з., а также у животных старших возрастных групп при естественном старении.
Одновременно с этим в конце эксперимента в печени увеличивалось содержание ХЛ (p<0,01) и ФЛП (p<0,001). Снижалось соотношение ХЛ/ФЛП (p<0,001). Содержание ТГ в печени на 4-м месяце эксперимента также повышалось (р<0,01). В конце эксперимента в мембранах эритроцитов животных снижалось содержание ХЛ (p<0,001) с одновременным снижением соотношения ХЛ/ФЛП в них (p<0,001), что согласуется с результатами опытов in vitro.
Оценка сочетанного воздействия толуола, общей вибрации и шума. Однократное сочетанное воздействие толуола и общей вибрации на недействующих в условиях их изолированного применения уровнях приводит к изменению показателей жизнедеятельности экспериментальных животных (табл. 5.), формированию корреляционных связей («САД/ЧСС», «ГК/КФА», «АСТ/АЛТ»), сходных с изменениями, наблюдаемыми при воздействии толуола на действующем уровне, что свидетельствует об усилении токсического действия толуола при нагрузке вибрацией и сопутствующим ей шумом. Это согласуется с данными, полученными в опытах in vitro, как по характеру сочетанного действия (более чем аддитивный), так и по механизму действия на липидный обмен. Содержание ОХЛ и корреляционное соотношение «ОХЛ/ФЛП» в плазме крови увеличивалось. Корреляционная связь «ОХЛ/-ЛП», «ФЛП/КФА» в плазме крови снижалась.
Хроническое сочетанное воздействие толуола на уровне ПДКр.з. (54±1,6 мг/м3), общей вибрации интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц и шума 75 дБА вызывало у животных стойкие, выраженные, выходящие за пределы физиологической нормы изменения избранных показателей нервной системы (СПП, НР), печени (проба Квика-Пытеля), активности КФА, АСТ и АЛТ в сыворотке крови. Между ГК и активностью КФА сыворотки крови формировалась отрицательная линейная связь на 4-м (r=-0,76, p<0,05) месяце эксперимента. Между АСТ и АЛТ в сыворотке крови формировалась линейная зависимость на 2-й неделе воздействия (r=0,75, p<0,05), 3-м (r=0,76, p<0,05) и 4-м (r=0,66, p<0,05) месяце эксперимента.
Снижение экскреторной функции печени (проба Квика-Пытеля), увеличение активности КФА, АЛТ и АСТ в сыворотке крови, изменение характера корреляционной связи «ГК/КФА» и «АСТ/АЛТ» в сыворотке крови свидетельствуют о функциональных нарушениях в деятельности печени крыс.
С 1-го месяца воздействия отмечалось стойкое повышение САД. Выявленные изменения со стороны ЭКГ (комплексы QRST и QRS, зубец R и СП) у животных свидетельствуют о снижении сократительной способности миокарда. Развивалась отрицательная корреляционная связь «САД/ЧСС» в конце эксперимента (r=-0,94, p<0,01) и в период восстановления (r=-0,66, p<0,05). Аналогичный характер связи формировался при однократном воздействии ксилола на действующем уровне, подостром его воздействии в концентрации на уровне 10 ПДК, или развивался у животных в старших возрастных группах при их естественном старении. Поэтому изменения характера связи «САД/ЧСС» – обладают критерием вредности. Увеличивались -ЛП в сыворотке крови в конце эксперимента (p<0,001) и в период восстановления (p<0,001). Аналогичные изменения были выявлены для ТГ (p<0,001; p<0,01) и ФЛП (p<0,001; p<0,05) в сыворотке крови. ОХЛ в сыворотке крови повышался на 1-м (p<0,05), 3-м (p<0,01) и 4-м (p<0,01) месяцах эксперимента. Уровень СХЛ повышался на 3-м (p<0,001), 4-м (p<0,001) месяце воздействия и в период восстановления (p<0,05). Повышение коэффициента корреляции между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови происходило на 1-м (r=0,82, p<0,01), 2-м (r=0,66, p<0,05), 3-м (r=0,65, p<0,05) и 4-м (r=0,84, p<0,01) месяцах эксперимента, что свидетельствует о нарушении механизмов, поддерживающих равновесие в системе «ХЛ/ФЛП». Это наблюдалось при однократном воздействии толуола на действующем уровне, субхроническом его воздействии на уровне 10 ПДК и у животных в старших возрастных группах при их естественном старении. Изменения липидного обмена сыворотки крови сочетались с изменениями в печени и мембранах эритроцитов. В печени нарастало содержание ТГ и ФЛП. В мембранах эритроцитов, в конце эксперимента отмечалось снижение содержания ХЛ (p<0,01), что согласуется с результатами опытов in vitro. Все выявленные изменения липидного обмена, по современным представлениям, обладают критерием вредности, поскольку стойко сохранялись в эксперименте.
Толуол в концентрации на уровне ПДКр.з. в сочетании с общей вибрацией и сопутствующим ей шумом, приводит к ускорению процессов старения ССС крыс. Увеличивалось содержание ОП в миокарде в конце эксперимента (p<0,01). В период восстановления повышенный уровень ОП в миокарде сохранился (p<0,01), снижалось соотношение ГА/ОП в нём. В аорте в этот же период содержание ОП увеличивалось (p<0,01). Соотношение Я/Ц в миокарде животных в конце эксперимента снижалось (p<0,01), а соотношение СТ/КМ увеличивалось на 4-м месяце эксперимента (p<0,01) и в период восстановления (p<0,05). «Биологический возраст» (по ОП миокарда) опережал параллельный контроль в конце воздействия на 5,9 мес., а в период восстановления – на 7,9 мес. По ЧСС это опережение составило соответственно 6,5 мес. и 7,2 мес.
Таким образом, воздействие общей вибрации и сопутствующего ей шума позволяет выявлять критериально значимые изменения ССС в аспекте её ускоренного старения при воздействии ксилола и толуола.
Оценка биоэлектрической активности миокарда у рабочих цеха окраски. У рабочих обеих групп имеется тенденция к тахикардии, увеличение СП. Изменения конечной части желудочкового комплекса, нарушения процессов реполяризации выражающиеся в снижении амплитуды зубца Т, его уплощении и изменении сегмента ST, пороговая реакция на пробу с физической нагрузкой равномерно встречались во всех стажевых подгруппах. Разница была достоверной по отношению к контролю и группе сравнения. В I группе признаки нарушения проводимости, снижение вольтажа зубцов R и Т встречались по сравнению с контролем и группой сравнения во всех стажевых подгруппах, а во II группе, преимущественно, при стаже 10-15 лет. Несмотря на большую распространенность изменений показателей ЭКГ у рабочих I группы, относительный риск развития негативных эффектов у маляров обеих групп был высоким для всех используемых для анализа ЭКГ показателей, как по отношению к контролю, так и группе сравнения.
Результаты пробы с физической нагрузкой показали, что наибольшая частота патологических реакций выявлена у рабочих II группы (рис. 3).
* - p<0,05;** - p<0,01;*** - p<0,001 - достоверность отличий относительно контроля
+ - p<0,05;++ - p<0,01;+++ - p<0,001 - достоверность отличий относительно I группы
# - p<0,05; - # # - p<0,01; # # # - p<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения
Рис. 3. Частота патологических реакций на физическую нагрузку у рабочих цеха окраски
Относительный риск развития негативных патологических реакций у них был выше по отношению к контролю, группе сравнения и показателям рабочих I группы. Наибольшая частота патологических реакций встречалась в старших стажевых группах при стаже 6-9 и 10-15 лет, за исключением развития астенических реакций АД, которые встречались при стаже до 6-ти лет. Гипертонические реакции были характерны для высокостаживанных рабочих II группы со стажем 6-9 (27,3%) и 10-15 лет (43,3%), у которых они регистрировались чаще, чем у лиц контрольной группы (p<0,05 и p<0,001), группы сравнения (p<0,01 и p<0,001) или лиц I группы (p<0,001 и p<0,01). Замедление восстановления АД и ЧСС до исходных величин обнаруживалось у рабочих со стажем более 6-ти и 10 лет чаще, чем у лиц контрольной группы, группы сравнения или лиц I группы с высокой степенью достоверности (p<0,001). Изменения показателей гемодинамики на физическую нагрузку свидетельствуют о несовершенстве механизмов регуляции в первые годы работы, на что указывает значительный процент астенических реакций АД. Увеличение гипертонических реакций АД у стажированных рабочих свидетельствует о нарушении регулирования кровообращения.
Таким образом, ЭКГ исследования рабочих цеха окраски выявили у значительной части обследованных неспецифические изменения биоэлектрической активности миокарда.
Оценка сократительной способности миокарда. ПКГ-исследования с учетом фазовых синдромов [В.Л. Карпман, 1982] показали, что синдром гипердинамии чаще обнаруживался у рабочих со стажем до 2-х лет, как в I (32,8% против 5,6% в контроле, p<0,001), так и во II (22,7% против 5,6% в контроле, p<0,01) группах. Отмечался высокий относительный риск его формирования по отношению к контролю.
Развитие фазового синдрома гипердинамии вызвано усилением деятельности сердца под влиянием вегетативной нервной системы, а также активацией белкового синтеза [Ф.З. Меерсон, 1993] и повышения выработки энергии, вследствие увеличения нагрузки на сократительные элементы миоцитов [В.С. Пауков, В.А. Фролов, 1982]. Гиперфункция миокарда является, по-видимому, приспособительной реакцией на гиперкинетическую форму гемодинамики и призвана обеспечить увеличенный сердечный выброс. Этот период следует оценить как первичную реакцию.
Стаж работы 2-5 лет характеризовался улучшением ЭКГ и ПКГ-показателей. Уменьшалось количество случаев нарушений проводимости, снижений вольтажа зубцов R и T, фазового синдрома гипердинамии и нарушений процессов реполяризации. Этот период характеризовался адаптацией системы кровообращения. Хотя адаптация у части рабочих сопровождалась напряжением механизмов регуляции, о чём свидетельствовало увеличенное количество случаев с фазовым синдромом гиподинамии (рис. 4). У рабочих I группы отмечался повышенный риск его формирования по отношению к контролю (ОR=6,02, 95%СI=1,66-21,85) (2=7,55, p<0,01).
* - p<0,05;** - p<0,01;*** - p<0,001 - достоверность отличий относительно контроля
# - p<0,05; - ## - p<0,01; ### - p<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения
Рис. 4. Распространенность фазового синдрома гиподинамии у рабочих цеха окраски в зависимости от стажа
При стаже 6-9, и особенно 10-15 лет, у ряда рабочих происходил срыв компенсаторно-приспособительных механизмов, что и приводило к развитию гипертонической болезни. Повышались все виды АД, развивался синдром гиподинамии. Неадекватно учащался пульс, происходило его замедленное восстановление. У 26,7% выявлялась гипертоническая реакция АД. Значительная частота фазового синдрома гиподинамии (рис. 4), высокий относительный риск его формирования в обеих группах в сравнении с контролем и группой сравнения, дистрофические изменения на ЭКГ – всё это свидетельствует о снижении сократительной способности миокарда у рабочих со стажем 6-9 и 10-15 лет и подтверждалось всё это результатами ЭхоКГ и изменением фазовой структуры систолы левого желудочка.
Мы считаем, что выявленные нарушения сократительной способности миокарда у высокостажированных рабочих с синдромом гиподинамии обусловлены, прежде всего, дисфункцией вегетативной нервной системы, особенно её симпатических отделов, что приводит к изменению метаболизма и развитию дистрофических процессов в миокарде [В.М. Николаев и соавт., 1991, 1995; З.М. Киселева, 1992; Б.М. Липовецкий и соавт., 1996: J. Cohn, 1990].
Оценка центральной гемодинамики. Для рабочих I группы с небольшим стажем работы характерна тенденция к снижению САД и СДД, увеличение стажа до 6-ти лет и более характеризуется повышением СДД, минимального АД и САД. Для рабочих II группы с небольшим стажем характерно повышение минимального АД, а работа в цехе более 10-ти лет вызывает артериальную гипертонию с повышением всех видов АД.
Частота повышения СДД (рис. 5) у рабочих I группы в сравнении с контролем увеличивалась во всех стажевых подгруппах, а по отношению к группе срав-
* - p<0,05;** - p<0,01;*** - p<0,001 - достоверность отличий относительно контроля
# - p<0,05; - # # - p<0,01; # # # - p<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения
Рис. 5. Частота повышения СДД у рабочих цеха окраски в зависимости от стажа
нения – при стаже 6-9 и 10-15 лет. При этом отмечался высокий относительный риск его повышения (в сравнении с контролем) при стаже до 2-х, 6-9 и 10-15 лет, а по отношению к группе сравнения – при стаже 6-9 и 10-15 лет.
Частота повышения САД и СДД у рабочих II группы была выше во всех стажевых подгруппах, как по отношении к контролю, так и группе сравнения (рис. 5). Частота повышения минимального АД была выше при стаже 6-9 и 10-15 лет в сравнении с контролем. Относительный риск повышения СДД у рабочих II группы наблюдался во всех стажевых подгруппах по отношению к контролю, а по отношению группе сравнения – при стаже до 2-х лет и стаже 10-15 лет. Отмечался и высокий относительный риск повышения САД и минимального АД по отношению к контролю и группе сравнения.
Таким образом, у рабочих, длительно работающих в условиях воздействия комплекса химических и физических факторов малой интенсивности, развиваются нарушения, приводящие к артериальной гипертонии.
Оценка периферической гемодинамики. Реоэнцефалографические исследования у рабочих цеха окраски свидетельствуют об умеренных нарушениях мозгового кровообращения в виде сосудистых дистоний, неравномерности кровенаполнения полушарий головного мозга. При стаже 10-15 лет у рабочих обеих групп выявлялись признаки церебральной ангиодистонии, снижение кровенаполнения головного мозга. Изменения наиболее выражены у рабочих II группы. Жалобы на головную боль, у 31,4% рабочих I группы и у 49,1% рабочих II группы можно объяснить повышением сосудистого тонуса мозговых артерий. Высокий относительный риск развития у персонала II группы в сравнении с персоналом I группы головной боли и головокружения (ОR=2,14, 95%СI=1,46-3,14) (2=14,57, p<0,001) позволяет говорить об усугубляющей роли локальной вибрации в её возникновении. Изменения регионарной гемодинамики у рабочих II группы носили более выраженный характер с развитием асимметрии во всех стажевых подгруппах. При стаже 10-15 лет значительно снижалось кровенаполнение кистей с обеих сторон по отношению к контролю, группе сравнения и показателям рабочих I группы.
Оценка корреляционных связей показателей ССС. У рабочих I группы, отрицательная корреляционная связь между САД и ЧСС формировалась при стаже 12-13 (r=-0,38, p<0,01) и 14-15 (r=-0,27, p<0,05) лет. В группе сравнения – при стаже 12-13 (r=-0,26, p<0,05) и 14-15 (r=-0,29, p<0,05) лет. В контрольной группе – при стаже 14-15 (r=-0,26, p<0,05) лет. У рабочих II группы – при стаже 8-9 (r=-0,27, p<0,05), 10-11 (r=-0,53, p<0,01), 12-13 (r=-0,46, p<0,01) и 14-15 (r=-0,41, p<0,01) лет, что значительно раньше, чем в остальных группах.
Оценка показателей липидного обмена и функции печени. Увеличение ОХЛ, ХЛ ЛПНП, ТГ и -ЛП наблюдалось у рабочих обеих групп по отношению к контролю и группе сравнения. Во II группе ОХЛ и -ЛП был выше, в сравнении с показателями рабочих I группы. Снижение корреляционной связи «ОХЛ/-ЛП» в сыворотке крови у рабочих обеих групп наблюдалось при стаже 6-9 лет, в контроле и группе сравнения при стаже 10-15 лет. Повышение коэффициента корреляции между ОХЛ и ФЛП в сыворотке крови у рабочих II группы происходило при стаже 2-5 (r=0,51, p<0,01), 6-9 (r=0,68, p<0,01) и 10-15 (r=0,77, p<0,01) лет, у рабочих I группы (r=0,55, p<0,05), группы сравнения (r=0,68, p<0,01) и контрольной группы (r=0,59, p<0,01) – при стаже 10-15 лет. Все это свидетельствует о более раннем нарушении механизмов, поддерживающих равновесие в системе «ОХЛ/-ЛП» и «ОХЛ/ФЛП» у рабочих II группы.
Рекомендации Европейского общества кардиологов (2003) по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний позволили выявить превышение оптимальных значений липидных параметров у рабочих обеих групп (рис. 6). У рабочих II группы отмечался высокий относительный риск повышения ОХЛ, ХЛ ЛПНП и ТГ, а у рабочих I группы – ОХЛ и ХЛ ЛПНП в сравнении с контролем и группой сравнения. Изменения обмена липидов у рабочих цеха окраски по отношению к контролю и группе сравнения свидетельствуют о доминирующей роли химического фактора в его возникновении; выраженность изменений у рабочих II группы подчеркивает усугубляющую роль локальной вибрации в развитии атерогенной дислипопротеидемии.
Увеличение активности ЛДГ, ФДФ, АСТ и АЛТ в сыворотке крови у рабочих обеих групп по сравнению с контролем и группой сравнения происходило при стаже более 6-ти лет и свидетельствовало о функциональных изменениях в печени. У рабочих II группы обнаруживалась КФА и повышение коэффициента корреляции между активностью АСТ и АЛТ в сыворотке крови при стаже 6-9 (r=0,66, p<0,01) и 10-15 лет (r=0,86, p<0,01). В сыворотке крови при стаже 10-15 лет наблюдались изменения белкового спектра – снижение альбуминов (p<0,01), повышение -глобулинов (p<0,01) и -глобулинов (p<0,001), что сопровождалось значительным снижением (p<0,001) альбумин-глобулинового коэффициента.
* - p<0,05;** - p<0,01;*** - p<0,001 - достоверность отличий относительно контроля
# - p<0,05; - # # - p<0,01; # # # - p<0,001 - достоверность отличий относительно группы сравнения
Рис. 6. Частота превышения оптимальных значений липидных параметров в крови рабочих
Повышение коэффициента корреляции между АСТ и АЛТ в сыворотке крови только у рабочих II группы позволяет говорить об усугубляющей роли локальной вибрации в развитии биохимических изменений в печени. При этом нельзя исключить повреждение клеточных мембран печени, сопровождающееся выходом её специфического фермента (КФА) в кровь. Следовательно, работа в цехе окраски кузовов характеризуется развитием функциональной недостаточности печени и формированием атерогенной липидемии.
Оценка биологического возраста. Превышение разности биологического и календарного возраста в I группе (4,4±0,3 года, р<0,001) и группе сравнения (4,0±0,4 года, р<0,05) по отношению к значениям рабочих контрольной группы установлено при стаже 2-5 лет. Во II группе превышение наблюдалось во всех стажевых подгруппах (по отношению к контролю и группе сравнения) с максимальной величиной 7,2±0,4 года, (р<0,001), в возрасте 47,1±2,1 года и стаже работы 6-9 лет. Для маляров, дополнительно подвергающихся воздействию локальной вибрации, характерно более значительное ускорение темпа старения организма.
ВЫВОДЫ
1. Сочетанное хроническое воздействие органических растворителей, вибрации и шума (на уровне ПДК и ПДУ) по сравнению с изолированным действием указанных факторов вызывает у животных изменение функции печени, неспецифическое значимое ускорение процессов старения ткани миокарда и аорты и нарушение липидного обмена.
2. Разработаны новые значимые, информативные критерии биологического возраста (естественного старения) для крыс: функциональные (частота сердечных сокращений), биохимические (активность Г6ФД, уровень оксипролина и гексозаминов в миокарде) и морфологические (толщина мышечных и эластических волокон аорты), которые могут применяться при экспериментальном обосновании гигиенических нормативов химических и физических факторов производственной среды.
3. Статистически значимые изменения величины или знака коэффициента корреляции между биологически связанными функциональными и биохимическими показателями сердечно-сосудистой системы (САД/ЧСС, ОХЛ/-ЛП, ОХЛ/ФЛП) при изолированном (однократном, подостром и хроническом) и сочетанном воздействии химических веществ, шума или вибрации в эксперименте служат биомаркерами вредного эффекта. Динамика изменения характера связей показателей ССС и липидного обмена имеет одинаковую направленность и возрастную зависимость как для животных, так и для человека. Сочетанное хроническое действие производственных факторов приводит к появлению этих изменений в более ранние сроки как в эксперименте, так и у работающих, что подтверждает прогностическую значимость выявленных нарушений.
4. Выявленная тождественность изменений САД, липидного обмена и уровня 11-ОКС, характера корреляционных связей функциональных и биохимических параметров (САД/ЧСС, ОХЛ/-ЛП, ОХЛ/ФЛП, ФЛП/КФА) при однократном воздействии ксилола и толуола на уровне 10 ПДК, шума на уровне 2,5-1,5 ПДУ, либо сочетания общей вибрации на уровне ПДУ с повышенным уровнем шума, в сравнении с модельным стрессорным воздействием свидетельствует об общности механизмов повреждения сердечно-сосудистой системы при кратковременной экспозиции факторами разной природы.
5. Работающие в цехе окраски кузовов подвергаются сочетанному воздействию химического (суммарное превышение ПДК по комплексу органических растворителей = 4; класс 3.1) и физических факторов (локальная вибрация с незначительным превышением ПДУ и шума на уровне 89 дБА; класс 3.1); тяжесть трудового процесса соответствует классу 3.3, напряженность – классу 3.1 (согласно Р. 2.2.2006-05).
6. Параметры нарушения липидного обмена и функции сердечно-сосудистой системы, индексы их корреляционных связей подчиняются зависимости «время-эффект», а также отражают интенсивность и характер сочетания вредных факторов производственной среды. Повышенный (в 3-14 раз) риск нарушения ответа ССС на дополнительную физическую нагрузку, увеличение биологического возраста и максимальные нарушения в состоянии здоровья характерны при сочетании всех профессиональных факторов (химический фактор, шум, вибрация, тяжелый труд), причем наибольший негативный вклад приходится на химический фактор. Отсутствие вибрации в рассматриваемом сочетании факторов труда в 1,5-2 раза снижает темпы ускоренного старения и риск развития патологии сердца, сосудов и обмена липидов.
7. Изменения функциональной способности миокарда у рабочих носят фазовый характер (гипердинамия сменяется гиподинамией). Прогрессирование нарушений сердечно-сосудистой системы и формирование стойкой патологии (миокардиодистрофии, периферического ангиодистонического синдрома, вегетативно-сосудистой дистонии и гипертонии) у рабочих цеха окраски связано с продолжительностью сочетанного воздействия факторов производственной среды и трудового процесса и несвоевременной диагностикой доклинических и начальных клинических проявлений заболевания. Для повышения эффективности медицинских осмотров, необходимо учитывать гипертоническую направленность реакции сердечно-сосудистой системы у рабочих, возможность развития атерогенной липидемии, функциональной недостаточности печени и ускоренного старения организма.
8. Обоснована и апробирована модель повреждения мембран эритроцитов (по факту выхода из них холестерина). Показана целесообразность использования данной модели in vitro для прогнозирования характера сочетанного действия химических веществ и вибрации. В качестве функциональной нагрузки при гигиеническом нормировании химических веществ или оценки сочетанного эффекта химического и физического факторов целесообразно использовать комплекс общей вибрации интенсивностью 81 дБ на частоте 63 Гц с шумом 75 дБА.
Список основных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Власов В.Н. Экспериментальное изучение комбинированного воздействия общей вибрации и шума // Вопр. гигиены труда, профпатологии и токсикологии: Сб. науч. тр. / Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. – М., 1990. – С. 19-24.
2. Музуров И.В., Власов В.Н., Лукачёва Н.В. Нормы некоторых показателей жизнедеятельности крыс в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария. – 1990. – № 9. – С. 69-71.
3. Власов В.Н. Токсикологическая характеристика ксилола / Куйбышевский филиал НПО «Гигиена и профпатология» МЗ РСФСР. – Куйбышев, 1990. – 15с. – Библиогр.: 85 назв. – Деп. в ВИНИТИ 18. 09. 90; № 5078-В90.
4. А.с. 1553053, А 61 В 5/103. Стенд для исследования динамических характеристик тела человека / В.Н. Власов, Т.В. Власова, Н.П. Карханин и др. // Бюллетень изобретений и открытий. – 1990. – № 12. – 3с.
5. А.с. 1590867, F 24 H 1/00. Устройство для электронагрева текучих сред / В.Н. Власов, Б.Г. Перевозчиков, О.Б. Борский и др. // Бюллетень изобретений и открытий. –1990. – № 33. – 2с.
6. А.с. 1591972, А 61 D 3/00. Устройство для стрессового воздействия на лабораторное животное / В.Н. Власов, М.С. Брук, Л.О. Борский и др. // Бюллетень изобретений и открытий – 1990. – № 34. – 2с.
7. Власов В.Н., Музуров И.В. Изучение изолированного и сочетанного действия ксилола и вибрации на эритроциты // Окружающая среда и здоровье: Сб. науч. тр. / Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. – М., 1991. – С. 98-103.
8. А.с. 1628997, А 01 К 1/03. Затравочная камера / В.Н. Власов, О.Б. Борский, М.С. Брук и др. // Бюллетень изобретений и открытий. – 1991. – № 7. – 2с.
9. А.с. 1644839, А 01 К 1/00. Устройство для проведения принудительного моциона лабораторных животных / Л.В. Кведер, Н.Л. Лукьянчук, О.Б. Борский, В.Н. Власов и др. // Бюллетень изобретений и открытий. – 1991. – № 16. – 2с.
10. А.с. 1664304, А 61 D 3/00. Устройство для создания стрессовых ситуаций у лабораторных животных / В.Н. Власов, Л.О. Борский, М.С. Брук и др. // Бюллетень изобретений и открытий. – 1991. – № 27. - 3с.
11. А.с. 1697784, А 61 D 3/00; А 01 К 1/03. Устройство для проведения исследований на лабораторных животных / Ю.М. Шарлот, О.Б. Борский, В.Н. Власов // Бюллетень изобретений и открытий.– 1991. – № 46. – 2с.
12. Музуров И.В., Власов В.Н., Лукачева Н.В. Сезонные нормы некоторых показателей жизнедеятельности у лабораторных животных в токсикологическом эксперименте // Гигиена и санитария. – 1992. – № 7-8. – С. 70-72.
13. Пат. 2060722, А61 D 3/00. Устройство для создания стрессовых ситуаций у лабораторных животных / Ю.М. Шарлот, Н.П. Карханин, О.Б. Борский, И.В. Музуров, В.Н. Власов (РФ) // Бюллетень изобретений и открытий. – 1996. – № 15.– 4с.
14. Власов В.Н., Карханин Н.П., Музуров И.В. Использование методов математического моделирования эксперимента для установления порогов вредного действия химических соединений (на примере ксилола и вибрации) // Гигиена труда, профпатология и здоровье населения: Сборник научных трудов./ Московский НИИ гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. – М., 1998. – С. 129-135.
15. Власов В.Н. Реакция сердечно-сосудистой системы на комплексное воздействие химических и физических факторов производственной среды // Социальные, медико-биологические и гигиенические аспекты здоровья человека: Сб. статей II Всероссийской научно-практической конференции. – Пенза, 2004. – С.68-70.
16. Власов В.Н. Сочетанное воздействие толуола, общей вибрации и шума на сердечно-сосудистую систему экспериментальных животных // Труды IX Всероссийского конгресса «Экология и здоровье человека». – Самара, 2004. – С. 41-45.
17. Власов В.Н. Использование методов математического моделирования эксперимента для установления порогов вредного действия химических соединений // IV Международный симпозиум «Контроль и реабилитация окружающей среды». – Томск, 2004. – С. 175-176.
18. Власов В.Н. Математическое моделирование эксперимента при установлении порогов вредного действия толуола и вибрации // Экология и жизнь: Сб. материалов VII Международной научно-практической конф. – Пенза, 2004. – С. 96-98.
19. Власов В.Н. Показатели старения организма как критерии загрязнения окружающей среды // Промышленные и бытовые отходы: проблемы хранения, захоронения, утилизации, контроля: Сборник материалов IX Международной научно-практической конференции. – Пенза, 2005. – С. 19-21.
20. Власов В.Н. Математическое моделирование экологического эксперимента // Современный Российский менеджмент: состояние, проблемы, развитие: Сборник статей Международной научно-методической конф. – Пенза, 2005. – С. 29-31.
21. Власов В.Н. Комплексное моделирование химических и физических факторов производственной среды // Экология и жизнь: Сборник материалов VIII Международной научно-практической конференции. – Пенза, 2005. – С. 35-37.
22. Власов В.Н. Изучение изолированного и сочетанного действия химических веществ и вибрации на эритроциты // Материалы Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье». – Суздаль, 2005. – С. 422-424.
23. Власов В.Н. Сочетанное действие ксилола, вибрации и шума на липидный обмен // Медицинская экология: Сборник статей IV Международной научно-практической конференции. – Пенза, 2005. – С. 28-31.
24. Власов В.Н. Показатели старения сердца и сосудов как критерии опасности химических веществ // Токсикологический вестник. – 2005. – № 5. – С. 27-31.
25. Власов В.Н. Сочетанное действие толуола и общей вибрации в хроническом токсикологическом эксперименте //Гигиена и санитария. – 2005. – № 5. – С. 75-78.
26. Власов В.Н. Применение специальных устройств при гигиенической стандартизации химических веществ // Экология и жизнь: Сборник статей VIII Международной научно-практической конференции. – Пенза, 2005. – С. 51-54.
27. Власов В.Н. Показатели старения сердечно-сосудистой системы как критерии отдалённых последствий загрязнения окружающей среды // Вестник Самарского государственного университета. – 2005. – № 6 (40). – С. 173-183.
28. Власов В.Н. Изучение изолированного и сочетанного действия ксилола, толуола и общей вибрации на сердечно-сосудистую систему в эксперименте: Монография. – Тольятти: ТГУ, 2005. – 90с.
29. Власов В.Н. Реакция сердечно-сосудистой системы на сочетанное воздействие химических и физических факторов малой интенсивности // Бюллетень научного совета Медико-экологические проблемы работающих. – 2006. –№ 1. – С. 47-53.
30. Власов В.Н. Сочетанное и изолированное воздействие толуола и общей вибрации на организм // Гигиена и санитария. – 2006. – № 2. – С. 63-65.
31. Власов В.Н. Состояние липидного обмена при стрессе // Современный Российский менеджмент: состояние, проблемы, развитие: Сборник статей V Международной научно-методической конференции. – Пенза, 2006. – С. 37-39.
32. Власов В.Н. Корреляционные связи показателей липидного обмена как критерии химической опасности // Экология и жизнь: сборник статей IX Международной научно-методической конференции. – Пенза, 2006. – С. 51-5.3
33. Власов В.Н. Корреляционные связи показателей сердечно-сосудистой системы у работающих цеха окраски автомобильного завода // Медицинская экология: сб. статей V Международной научно-практической конф. – Пенза, 2006. – С. 43-45.
34. Власов В.Н. Влияние толуола на липидный обмен // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охрана здоровья населения. Научные труды Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. Выпуск 17. – Самара. – 2006. – С. 128-131.
35. Власов В.Н. Состояние кардио-респираторной системы экспериментальных животных при воздействии ксилола и толуола в низких концентрациях // Гигиенические проблемы оптимизации окружающей среды и охрана здоровья населения. Научные труды Федерального научного центра гигиены им. Ф.Ф. Эрисмана. Выпуск 17. – Самара. – 2006. – С. 132-139.
36. Власов В.Н. О возможности использования общей вибрации в качестве функциональной нагрузки при изучении воздействия ксилола и толуола // Медицина труда и промышленная экология. – 2006. – № 9. – С. 12-16.
37. Власов В.Н. Использование корреляционных связей для оценки деятельности сердечно-сосудистой системы // Материалы V Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». – М.: «Дельта», 2006. – С. 507-509.
38. Власов В.Н., Самыкина Л.Н., Шумилина А.В. и др. Постановка экспериментальных исследований по оценке сочетанного действия химических веществ, общей вибрации и шума на сердечно-сосудистую систему: Пособие для врачей. – Самара-Тольятти, 2006. – 32с.
39. Власов В.Н., Самыкина Л.Н., Музуров И.В. и др. Показатели жизнедеятельности лабораторных крыс для целей гигиенического нормирования: Методические рекомендации. – М., 2007. – 50с.
40. Власов В.Н. Показатели обмена липидов как критерии химической опасности // Медицина труда и промышленная экология. – 2007. – № 2. – С. 29-34.
41. Власов В.Н. Функциональное состояние миокарда у маляров–шлифовщиков автомобильного завода // Медицина труда и промышленная экология. – 2007. –
№ 8. – С. 19–25.
42. Власов В.Н. Изучение динамических характеристик и резонансных частот вибрации частей тела человека // Сборник трудов I международного экологического конгресса «Экология и безопасность жизнедеятельности промышленно-транспортных комплексов» ELPIT. – Тольятти, 2007. – Т. 2. – С. 333-336.
43. Власов В.Н. Однократное действие шума на лабораторных животных // Сборник трудов I международного экологического конгресса «Экология и безопасность жизнедеятельности промышленно-транспортных комплексов» ELPIT. – Тольятти, 2007. – Т.2. – С. 337-341.
44. Власов В.Н. Изменения липидного обмена у маляров-шлифовщиков // Материалы VI Всероссийского конгресса «Профессия и здоровье». – М.: «Дельта», 2007. – С. 57-59.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АД – артериальное давление
АЛТ – аланинаминотрансфераза
АСТ – аспартатаминотрансфераза
ГА – гексозамины
ГК – гиппуровая кислота
Г6ФД – глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназа
КФА – кетозо-1-фосфат-альдолаза
ЛДГ – лактатдегидрогеназа
М – моль
мЛДГ – ЛДГ миокарда
мВ – милливольт
мкМ – микромоль
мМ – миллимоль
НР – «норковый рефлекс»
ОЛ – общие липиды
ОП – оксипролин
ОХЛ – общий холестерин
ПКГ – поликардиография
САД – систолическое АД
ССС – сердечно–сосудистая система
СДД – среднее динамическое давление
СХЛ – свободный холестерин
СП – систолический показатель
СПП – суммационно-пороговый показатель
СТ/КМ – соотношение соединительная ткань/кардиомиоциты по гистологической картине
ТГ – триглицериды
ФДФ – фруктозодифосфатальдолаза
ФЛП – фосфолипиды
ХЛ – холестерин
ХЛ ЛПНП – холестерин липопротеидов низкой плотности
ЭхоКГ – эхокардиография
Я/Ц – соотношение ядро/цитоплазма по гистологической картине
-ЛП – бетта-липопротеиды
11-ОКС – 11-оксикортикостероиды
