“разработка консультативной диагностической экспертной системы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи”

На правах рукописи

Мошинская Ольга Сергеевна

“РАЗРАБОТКА КОНСУЛЬТАТИВНОЙ ДИАГНОСТИЧЕСКОЙ ЭКСПЕРТНОЙ СИСТЕМЫ ДЛЯ ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ МЕЛАНОЦИТАРНЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ КОЖИ”

05.13.01 – системный анализ, управление и обработка информации в медицине

14.00.15 – патологическая анатомия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2007

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» и в ФГУП «Институт пластической хирургии и косметологии» МЗ РФ

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор

Зарубина Татьяна Васильевна

доктор медицинских наук, профессор

Червонная Лариса Владимировна

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Киселёв Александр Сергеевич

доктор медицинских наук, профессор

Автандилов Георгий Герасимович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Тульский государственный университет»

Защита состоится 23 апреля 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.

Автореферат разослан 22 марта 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент И.В. Буромский

Актуальность исследования

Необходимость исследований меланоцитарных новообразований кожи в первую очередь связана с изучением злокачественной меланомы. Составляя структурно не более 10% от всех форм рака кожи, она является причиной 80% летальных исходов, приходящихся на эту группу опухолей [Демидов Л.В., Харкевич Г.Ю. 2003]. Чаще меланому диагностируют уже на поздних стадиях развития, несмотря на то, что она имеет наружную локализацию. В то же время ее ранняя диагностика (на стадии I-го уровня инвазии по Кларку) и своевременно начатое лечение дают 100% выживаемость [Tron Y.A., Bamyill R.L. et al. 1990].

Факты поздней диагностики меланомы можно объяснить недооценкой признаков, характеризующих фоновые предзлокачественные новообразования и ранние стадии развития опухоли; трудностями проведения дифференциальной диагностики с другими меланоцитарными образованиями и отсутствием онкологической настороженности, как у врачей, так и у пациентов [Baade P., Coory M. 2005].

Важно своевременно диагностировать предмеланомные новообразования, к которым относятся диспластический невус и меланоз Дюбрейля, и выделять таких пациентов в особую «группу риска» по развитию меланомы, т.к. адекватное лечение этих новообразований имеет большое значение в качестве профилактической меры для предотвращения развития злокачественной меланомы на их фоне [Червонная Л.В. 2005].

В специальной и предназначенной для широкого круга читателей литературе недостаточно внимания уделяется проблеме ранней диагностики меланомы, описанию диагностических признаков ранних стадий ее развития («синдрома малых признаков» [Червонная Л.В. 2004]), тестам для проведения самодиагностики. В настоящий момент накоплено достаточно данных о том, что активная пропаганда среди населения и врачей различного профиля потенциальной опасности пигментных образований кожи увеличивает число обращений пациентов к специалистам и выявлений данного заболевания на ранних стадиях, вследствие повышения онкологической настороженности [Carli P., De Giorgi V. 2005].

До настоящего момента у врачей возникают трудности в проведении дифференциальной диагностики меланомы, предмеланомных новообразований и доброкачественных невусов, т.к. отсутствуют четкие алгоритмы клинической диагностики данных групп новообразований и оценка вклада отдельных признаков в вынесение диагностических гипотез [Elder D.E. 2006]. Точный клинический диагноз важно поставить уже при первичном осмотре пациента, что помогает выбрать оптимальный метод лечебного воздействия. В зависимости от поставленного клинического диагноза и от других параметров (размер образования, его локализация, возраст пациента) методы лечения могут различаться [Фрадкин С.З., Залуцкий И.В. 2000].

Точность визуальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи напрямую зависит от специализации врачей и от частоты встречаемости таких новообразований в их повседневной практике [Brochez L., Verhaeghe E. et al. 2001; McGee R., Elwood M. et al 1994]. У врачей общей практики и хирургов отсутствуют специальные знания в области дифференциальной диагностики пигментных опухолей, а пациенты с данным типом новообразований встречаются существенно реже, чем у дерматологов и онкологов, поэтому точность дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований у них ниже. По данным разных исследований точность диагностики меланомы врачами общей практики колеблется от 46,8% до 72% против 88% у дерматологов. После прохождения обучения критериям и алгоритмам дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований настороженность врачей общей практики в отношении меланомы и точность ее диагностики возрастает до 76,2 - 84% [Brochez L, Verhaeghe E. et al. 2001; Carli P, De Giorgi V. 2005]. Со временем полученные знания могут утрачиваться, если они не подкрепляются практикой [Baade P.D., Del Mar C.B. 2005]. Можно ожидать, что постоянную интеллектуальную поддержку врачу при диагностике новообразований меланоцитарного ряда, в т.ч. меланомы, непосредственно на рабочем месте сможет оказать компьютерная консультативная диагностическая экспертная система, основанная на данных клинического и макроскопического осмотра, что в свою очередь будет способствовать повышению точности диагностики и своевременному выявлению меланомы и меланомоопасных невусов.

На сегодняшний день разработан целый ряд компьютерных программ, предназначенных в помощь врачам общей практики и дерматологам при проведении дифференциальной диагностики пигментных опухолей кожи. Практически все они нацелены на компьютерный анализ изображения новообразований, получение которого требует специальной техники [Stanganelli I., Brucale A. et al 2005; Burroni M., Corona R. et al 2004; Piccolo D., Ferrari A. et al 2002; Dhawan A.P. 1988; Elbaum M., Kopf A.W. et al 2001]. Компьютерные программы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований, основанные на данных клинического осмотра, на сегодняшний день отсутствуют, в то время как поддержка принятия таких решений чаще всего нужна врачам, которым доступно только проведение тщательного осмотра и сбор анамнеза.

Таким образом, представляется актуальной разработка консультативной диагностической экспертной системы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи. Данная система сможет оказать интеллектуальную поддержку врачу при интерпретации данных клинического и макроскопического осмотра новообразований.

Цель исследования: создание компьютерной консультативной диагностической экспертной системы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи.

Для достижения поставленной цели в работе решались следующие задачи:

1. Извлечь современные знания о дифференциальных клинических и морфологических признаках меланоцитарных образований кожи из источников литературы, консультаций с экспертами и реальных историй болезни.
2. Формализовать знания и разработать базу знаний экспертной системы на языке представления знаний.
3. Разработать решающие правила для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи, основанные на данных клинического и макроскопического осмотра.
4. Протестировать экспертную систему на историях болезни реальных пациентов с верифицированными меланоцитарными новообразованиями кожи.

Научная новизна работы

Впервые разработаны алгоритмы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи, основанные на данных клинического осмотра и макроскопического описания новообразования. Данные алгоритмы реализованы в компьютерной консультативной диагностической экспертной системе.

Практическая значимость работы

Консультативная диагностическая экспертная система для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи позволяет врачам общей практики, хирургам, косметологам, дерматологам и онкологам в начале их профессиональной деятельности использовать опыт экспертов, накопленный в данной области, и может повысить их настороженность по отношению к данной группе заболеваний, что позволит увеличить число случаев ранней диагностики меланомы и, следовательно, улучшит прогноз ее излечения. Разработанная экспертная система обучена на реальных историях болезни пациентов с верифицированными пигментными опухолями кожи, что приближает врача, использующего ее, к реальной практике.

Разработанные алгоритмы могут использоваться в клинической практике отдельно от экспертной системы.

Внедрение в практику

Разработанная консультативная диагностическая экспертная система, основанная на данных клинического осмотра и макроскопического описания новообразования, и полученные алгоритмы дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи внедрены в практику ФГУП «Института пластической хирургии и косметологии» МЗ РФ и медицинского центра ООО «ДОКТОР 2000».

Апробация работы

Результаты диссертационного исследования доложены на VI Международном конгрессе эстетической медицины 7 – 9 сентября 2006 г., Москва; на Национальной Российской конференции «Прошлое, настоящее и будущее отечественной косметологии, косметики и пластической хирургии» 20 – 21 сентября 2006г.; на научных семинарах кафедры медицинской кибернетики и информатики и ПНИЛ разработки медицинских информационных систем РГМУ 19 апреля и 27 сентября 2006 г., на заседании Ученого совета ФГУП Института пластической хирургии и косметологии МЗ РФ 22 декабря 2006г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ, в том числе 5 статей и 5 тезисов.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и двух приложений. Список литературы включает 147 источников, из них 66 работ отечественных и 81 иностранных авторов. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 19 таблицами и 15 рисунками.

Содержание работы

Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель, задачи исследования, научная новизна и практическая значимость работы.

В первой главе представлен обзор данных литературы. Приведены факты, свидетельствующие об увеличении заболеваемости меланомой в различных странах мира, и предпринимаемые меры по её снижению. Освещено неудовлетворительное современное состояние проблемы ранней диагностики меланомы и обоснована важность диагностики диспластического невуса для профилактики возникновения меланомы, а также значение точной дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований для раннего выявления меланомы. Особое внимание уделено современным представлениям о дифференциальных клинико-морфологических признаках пигментных опухолей кожи и их вкладе в выдвижение диагностической гипотезы. Дано описание структуры и функций экспертных систем. Приведены примеры существующих экспертных систем, предназначенных для решения различных задач дерматологии, в том числе систем для дифференциальной диагностики меланомы, основанных на компьютерном анализе изображений новообразований. Первая глава работы обосновывает актуальность и новизну задач настоящего исследования.

Вторая глава содержит клиническую характеристику больных, описание математических методов обработки данных и используемой оболочки экспертной системы.

Для разработки базы знаний проводилось извлечение знаний из источников литературы, консультаций с экспертами и из реальных историй болезни. В качестве источников литературы использовались современные учебные пособия и методические рекомендации для врачей-дерматологов, врачей-онкологов; статьи, монографии, атласы, в которых встречаются описания меланоцитарных новообразований. В качестве экспертов выступали практикующие специалисты в области дерматологии и онкологии ведущих лечебных учреждений.

Для извлечения знаний, а также для дальнейшего тестирования и обучения экспертной системы использовался материал историй болезни ФГУП Института Пластической Хирургии и Косметологии (ИПХиК) МЗ РФ и Российского Онкологического Научного Центра РАМН им. Н.Н. Блохина (РОНЦ РАМН).

Всего было проанализировано 219 историй болезни пациентов с меланоцитарными новообразованиями кожи за 2000 – 2004 гг. Данные о доброкачественных и предзлокачественных новообразованиях кожи меланоцитарного генеза были получены на базе ИПХиК. Большая часть данных о злокачественных новообразованиях – на базе РОНЦ РАМН. По диагнозам истории болезни распределились следующим образом:

38 – меланома,

34 – диспластический невус,

14 – голубой невус,

31 – ювенильный невус,

34 – смешанный невус,

28 – внутридермальный невус,

32 – фибротизированный невус,

6 – саттон-невус,

1 – гигантский невус,

1 – меланоз Дюбрейля.

Среди всех пациентов 80% (175 историй болезни) составили женщины. По возрасту преобладали пациенты от 20 до 50 лет – 69% (150 историй болезни).

Для составления клинико-макроскопического описания каждого новообразования использовались признаки, указанные врачами в историях болезни: пол, возраст пациента, собранные жалобы, данные анамнеза, локализация образования и давность его возникновения; признаки клинической картины (цвет, форма, размер, характеристика границ новообразования, характеристика поверхности и др.). Во всех изученных историях болезни было описание макроскопической картины новообразования, данное врачом-патоморфологом (размер, характеристика границ, поверхности, цвет, глубина прорастания в подлежащие ткани). Во всех случаях были выставлены предварительные клинические диагнозы, верифицированные патоморфологическим исследованием. Таким образом, описание клинико-макроскопической картины мы получали из двух независимых источников: со стороны врача-клинициста и со стороны врача-гистолога, что позволило собрать более полное описание каждого новообразования.

Извлечение знаний из историй болезни проводилось методом статистического анализа описаний новообразований. Предварительно, полученные качественные и количественные признаки были внесены в электронную таблицу Microsoft Excel. По горизонтали вносились наименования признаков, по вертикали код патоморфологического диагноза. Все качественные признаки заменялись на коды (номер градации) (например, «характеристика консистенции пигментного образования»: 1-мягкая, 2-мягкоэластичная, 3-элатичная, 4-плотноэластичная, 5-плотная). Количественные признаки также дискретизировались, для чего выделялись характерные диапазоны их изменений и кодировались (например, «возраст пациента»: 1-до 10 лет, 2-от 11 до 20 лет, 3-от 21 до 30 лет и т.д. с интервалом 10 лет).

В ходе статистического анализа были выявлены признаки, наиболее тесно связанные с наличием или отсутствием того или иного типа новообразований. С помощью точного критерия Фишера были отобраны признаки, частоты встречаемости которых достоверно различали каждый тип новообразования от остальных. Частоты встречаемости каждого из значений отобранных признаков в двух группах использовались далее для оценки диагностической информативности совокупности отобранных признаков по Байесу с помощью проведения процедуры скользящего экзамена. С помощью Байесовской процедуры классификации определялась информативность всей совокупности признаков, отмечаемых в историях болезни, для диагностики каждой из нозологий.

Для создания экспертной системы использовалась оболочка «РЕПРОКОД», разработанная на кафедре медицинской кибернетики и информатики Российского государственного медицинского университета под руководством В.В. Киликовского. Она предназначена для разработки медицинских экспертных консультативно-диагностических систем, в которых представление знаний реализовано в виде системы параллельных иерархических семантических пороговых сетей с общей базой знаний.

Одним из наиболее лаконичных способов текстовой записи семантической сети, организованной по иерархическому принципу, является применяемый в оглавлениях способ «ступенчатого текста», в котором понятия менее общего уровня иерархии записываются с отступом вправо на определенное число позиций от первого символа в записи понятия более общего уровня (рис. 1). Для формирования ступенчатого текста нами использовался текстовый редактор JOY-SE 5.15, т.к. в нем четко отсчитывается отступ, который должен быть кратным пяти. Полученный txt-файл иерархической структуры был обработан с использованием программ из комплекта оболочки, в результате которой были сформированы 3 служебных файла, располагающихся в отдельном каталоге системы.

Рисунок 1. Фрагмент ступенчатого текста, использовавшийся для формирования электронной записи базы знаний.

Другим удобным способом текстовой записи иерархической семантической сети является ее представление в виде системы последовательно раскрывающихся меню, каждое из которых состоит из списка понятий, являющихся составными частями понятия более общего уровня. Данный способ представления иерархической структуры текстовой записи используется в оболочке «РЕПРОКОД» для внутреннего представления базы знаний, что позволяет организовать удобный интерфейс пользователя. Организация интерфейса в виде последовательно раскрывающихся меню позволяет пользователю двигаться по сети в нужном ему направлении до тех пор, пока не появится меню, содержащее список понятий самого низкого (входного) уровня, то есть список признаков (рис. 2).

Рисунок 2. Организация интерфейса пользователя в системе РЕПРОКОД. Система последовательно раскрывающихся меню.

Каждому понятию, являющемуся узлом семантической сети, в экспертной системе сопоставлена переменная состояния, которая может принимать числовые или текстовые значения, определяющие состояние описываемого объекта. В простейшем случае переменная состояния может принимать всего два значения - «отсутствует» или «имеется», которые кодируются как 0 и 1. Это позволяет записывать в числовом выражении факт наличия или отсутствия у реального объекта, выбранного для описания, конкретного признака.

Узлы сети, расположенные выше по иерархии и собирающие в себя несколько конечных (заполняемых) или промежуточных узлов, формируют, так называемые, синдромы и сиптомокомплексы. Вывод заключения о наличии у пациента определенного синдрома моделируется в семантической сети используемой оболочки как перевычисление состояния этого и всех входящих в его структуру узлов после ввода данных, отражающих результаты обследования пациента.

Совокупность алгоритмов и правил для пересчета состояния узлов определяет в экспертной системе механизм вывода заключений. В использованной оболочке реализован пороговый механизм вывода заключений. Для пересчета состояния узла по состоянию связанных с ним «входящих» узлов используется пороговое правило: для перехода состояния вычисляемого узла из 0 в 1 требуется, чтобы «суммарное воздействие» связанных с ним «входящих» узлов оказалось равным или превысило определенное для этого узла пороговое значение:

isi pi, где I - вес связи, si – состояние связи (0 или 1), pi – порог.

В оболочке представлено два типа порогов: жесткий (фиксированный экспертом) и подвижный (управляемый пользователем в ходе работы).

Жесткий порог работает внутри диагностических заключений, при срабатывании синдромов и симптомокомплексов.

Подвижный порог выставляется пользователем во время работы с экспертной системой. Диагностическое предположение высказывается на основании сопоставления клинической картины пациента с эталонным описанием. Система как бы «узнает» в клинической картине новообразования образ, характерный для описанных в ней новообразований. Степень приближения клинической картины к эталонному описанию заболевания оценивается по «полноте» совпадения с эталоном. Максимальная полнота совпадения с эталоном оценивается в 100%. Понижая подвижный порог, пользователь сможет увидеть альтернативные диагностические заключения похожие на описанную клиническую картину с выбранной (заданной порогом) степенью совпадения. Повышая подвижный порог, пользователь оставляет нозологию, которая наилучшим образом соответствует клинической картине, сведения о которой занесены в экспертную систему.

В третьей главе представлены результаты, полученные при решении поставленных задач.

Результатом извлечения знаний из источников литературы, историй болезни и консультаций с экспертами стало создание базы знаний. База знаний экспертной системы состоит из признакового пространства и эталонных описаний диагностических заключений.

Признаковое пространство включает в себя 344 признака и представляет собой иерархическую структуру, содержащую совокупность характеристик, используемых врачами-клиницистами и врачами-гистологами для описания пигментных новообразований. Использованная терминология полностью соответствует терминологии врачей-дерматологов и онкологов.

Из единиц признакового пространства формируются эталонные описания болезни. В разработанной экспертной системе эталонное описание (ЭО) – это совокупность признаков, характерных для данного новообразования, и весовых коэффициентов, оценивающих их диагностическую значимость. Эталонные описания всех диагностических единиц одной базы знаний составляют диагностическое поле.

В основу структуры диагностического поля экспертной системы была положена клинико-морфологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи, предложенная Л.В. Червонной и разработанная на основе Международной гистологической классификации ВОЗ (1980) (таблица 1).

Таблица 1. Клинико-морфологическая классификация меланоцитарных опухолей кожи.

Тип меланоцитарного новообразования	Варианты
I. Простой невус	Внутриэпидермальный Смешанный Внутридермальный Фибротизированный (инволюционный)
II. Меланоцитарные невусы	Голубой (простой и пролиферирующий) Ювенильный (Шпиц-невус)
III. Саттон-невус (Гало-невус)
IV. Врожденный гигантский невус	Гигантский Средний Шпилюс-невус
V. Особые невусы	Диспластический невус (лентигинозная меланоцитарная дисплазия) Меланоз Дюбрейля
VI. Минимальная меланома (I-II уровень инвазии)
VII. Инвазивные формы меланомы	Поверхностно-распространяющаяся Лентигомеланома Узловая Акральная

Преимуществом данной классификации перед другими является ее адаптированность к практической деятельности врачей-дерматологов и онкологов, а также то, что в ней впервые выделена такая важная нозологическая единица, как минимальная меланома, своевременное лечение которой дает, по некоторым данным, 100% выживаемость [Tron Y.A., Bamyill R.L. et al. 1990]. Данная классификация отражает патогенез, биологические свойства, клинические и гистологические характеристики опухолей.

Согласно выбранной классификации, на основании знаний, извлеченных из источников литературы и консультаций с экспертами, было разработано 17 эталонных описаний меланоцитарных новообразований.

Тестирование и «обучение» экспертной системы проводилось для 7 меланоцитарных новообразований, наиболее часто встречающихся в практике врача-дерматоонколога. К ним относятся:

1. смешанный,
2. внутридермальный,
3. фибротизированный,
4. голубой,
5. ювенильный,
6. диспластический невусы,
7. меланома неуточненного типа.

Для внутриэпидермального, саттон-невуса, всех вариантов гигантского невуса, меланоза Дюбрейля и минимальной меланомы не удалось набрать достаточного для тестирования количества историй болезни в связи с относительно редкой частотой их встречаемости. При анализе историй болезни из ИПХиК за период с 2000 по 2004 гг. было обнаружено всего 6 историй болезни с диагнозом саттон-невус, 1 – меланоз Дюбрейля и 1 – гигантский невус, что недостаточно для проведения тестирования созданных эталонных описаний, т.к. результаты проведенного тестирования нельзя будет считать достоверными.

В настоящее время, согласно международной классификации ВОЗ, выделяют четыре клинико-морфологических типа злокачественной меланомы (поверхностно-распространяющаяся, узловая, акральная и лентигомеланома), определяющих своеобразие развития опухолевого процесса, степень агрессивности роста первичного очага, склонность к метастазированию и прогноз заболевания. При верификации меланомы в изученных историях болезни врачи-патоморфологи чаще всего не использовали указанную классификацию, указывая только тип клеток, из которых состоит опухоль. Из 38 историй болезни с диагнозом меланома только в 7 случаях (4 – узловая меланома, 2 – поверхностно-распространяющаяся меланома, 1 – лентигомеланома) был указан тип меланомы, согласно вышеприведенной классификации. Определить однозначное соответствие между классификацией и используемой врачами терминологией, указывающей тип клеток, из которых построена опухоль, не представляется возможным, т.к. у одной клинико-морфологической формы меланомы могут встречаться разные типы меланоцитов. В связи с этим было составлено эталонное описание меланомы неуточненного типа, которая является собирательным образом четырех ее вариантов и объединяет все основные признаки меланомы, независимо от классификационного типа. Проведение дифференциальной диагностики злокачественного пигментного образования от доброкачественного является одной из основных задач врача клинической практики, решение которой достаточно для принятия первоочередных лечебных решений.

Для оценки диагностической способности эталонных описаний проводилось тестирование на реальных историях болезни. Диагноз, предлагаемый экспертной системой, сравнивался с гистологическим диагнозом. Если они совпадали, то предположение системы считали верным.

При постановке диагноза, соответствующего эталонному описанию, в экспертной системе суммируются весовые коэффициенты найденных у пациента признаков. Полученная сумма сравнивается с задаваемой пользователем в ходе сеанса работы с системой величиной порога "срабатывания" диагностического заключения. Если накопленная сумма весов превысит величину порога, то система предложит пользователю данное диагностическое заключение, т.е. найдет в базе знаний эталонные описания, к которым приближается наблюдаемая у пациента клиническая картина. Отсюда следует, что каждому эталонному описанию соответствует множество пороговых решающих правил, и выбор «рабочего» правила из данного множества определяется величиной задаваемого пользователем порога.

В ходе тестирования оценивались чувствительность и специфичность решающих правил. Чувствительность решающего правила (системы) – это отношение числа истинноположительных (ИП) результатов тестирования этого правила (системы) к числу случаев с наличием болезни. ИП результатами считались случаи, когда диагностическая гипотеза, выдвигаемая экспертной системой, использующей это правило, совпадала с гистологическим диагнозом. Чем выше порог, используемый в решающем правиле (системе), тем меньше число историй болезни, преодолевающих его, и ниже чувствительность решающего правила (системы).

Специфичность решающего правила (системы) – это отношение числа истинноотрицательных (ИО) результатов тестирования этого правила (системы) к общему числу случаев с отсутствием болезни. ИО результатами считались случаи, когда экспертная система, использующая данное правило, не выдвигала конкретную нозологическую единицу в качестве диагностической гипотезы, и она не была гистологическим диагнозом. Чем выше величина порога, тем больше число историй болезни, которые его не преодолевают, тем больше число ИО результатов и выше специфичность решающего правила (системы).

В ходе тестирования ("экзамена") диагностической способности вариантов эталонных описаний проводился анализ случаев ошибочности предлагаемых системой заключений, что позволило выявить ответственные за ошибки разделы базы знаний. Прорабатывая структуру этих разделов: добавляя и удаляя признаки, изменяя их весовые коэффициенты, мы последовательно добивались большей точности работы системы, то есть «обучали» ее. В результате был получен ряд уточнений (итераций) эталонных описаний. Сравнение диагностической точности вариантов эталонного описания каждого меланоцитарного новообразования и выбор наилучшего из них проводились при помощи построения характеристической кривой (ROC-кривая, Receiver Operating Characteristic analysis). Данная кривая описывает, как изменяется результат исследования в зависимости от величины порога.

В результате проведенного ряда тестирований и уточнений для каждого новообразования было выбрано эталонное описание, обладающее наилучшей диагностической способностью. Например, для меланомы неуточненного типа было разработано две итерации эталонных описаний.

Первый вариант эталонного описания был получен на основании извлечения знаний из источников литературы, консультаций с экспертами и историй болезни пациентов с меланомой. После обсуждения с экспертами, дополнительного изучения литературы и статистического анализа в первый вариант эталонного описания были добавлены: возраст пациента, время появления новообразования, цвет и равномерность пигментации, характеристика консистенции.

Другая группа признаков (жалобы на зуд в области образования, травматизация образования в анамнезе, наличие сопутствующих опухолей, большой размер образования, изъязвленная, кровоточащая поверхность, наличие корочки на поверхности образования, отсутствие кожного рисунка, фестончатые границы, увеличение размеров и усиление пигментации с течением времени, наличие изменений в окружающих тканях) уже имелись в эталонном описании, и статистический анализ подтвердил их значимость для дифференциальной диагностики меланомы неуточненного типа.

Обнаружилась также группа признаков (наличие В-К-mole синдрома, неровность поверхности, отсутствие волосяного покрова и неоднородность консистенции), имевшихся в первом варианте эталонного описания, для которых статистический анализ не выявил высокой диагностической значимости, однако они были сохранены в эталонном описании, т.к. указывались в литературе и использовались экспертами для диагностики.

Такие признаки как пол, локализация образования и его форма статистический анализ выявил, как характерные для меланомы неуточненного типа, но этому не нашлось достоверных подтверждений в литературе и у экспертов, поэтому они не были включены во второй вариант ЭО.

Дополнительно к изменению состава признаков в эталонном описании были уточнены их весовые коэффициенты. Таким образом, был получен окончательный вариант эталонного описания меланомы неуточненного типа. Для сравнения диагностической точности каждого из них были проведены тестирования на одной выборке историй болезни и построены ROC-кривые (рис. 3), которые показали, что характеристическая кривая тестирования второго ЭО меланомы неуточненного типа лежит выше, чем первого, то есть диагностическая точность второго эталонного описания выше. При величине порога 10% решающее правило имеет наилучшую диагностическую способность (оценка чувствительности - 89%, оценка специфичности – 92%). Истинное значение чувствительности тестирования с учетом величины выборки и величины доверительного интервала второго варианта ЭО лежит в интервале от 72,2% до 99,3%, а специфичности - от 87,4% до 95,7%.

Рисунок 3. Сравнение ROC-кривых тестирования первого и второго вариантов эталонного описания меланомы неуточненного типа.

Описанным методом последовательного внесения изменений были разработаны эталонные описания для 7 наиболее часто встречающихся меланоцитарных новообразований. По результатам серии тестирований на обучающей выборке из 219 историй болезни с верифицированными диагнозами были получены решающие правила с наилучшей диагностической точностью, эталонные описания которых вошли в окончательный состав базы знаний разработанной экспертной системы.

В таблице 2 представлено число итераций эталонных описаний для каждой нозологической единицы, значения чувствительности, специфичности и источник извлечения знаний для каждой из итерации эталонных описаний. Видно, что последовательное извлечение знаний из различных источников, анализ случаев ошибочности предлагаемых системой заключений и дальнейшее «обучение» системы улучшили диагностическую способность ЭО за счет добавления, удаления признаков и изменений их весовых коэффициентов.

Таблица 2. Источник извлечения знаний, значения чувствительности и специфичности для итераций эталонных описаний меланоцитарных новообразований.

Меланоцитарное новообразование	Число итераций	Литература		Литература + эксперты		Реальные истории болезни
		Ч (%)	С (%)	Ч (%)	С (%)	Ч (%)	С (%)
Меланома	2	82	95			89	92
Диспластический невус	2	74	84			88	76
Голубой невус	2	100	89	100	98
Ювенильный невус	3	63	76	68 (68)(*)	62 (54)(*)
Смешанный невус	2	82	80			82	81
Внутридермальный невус	2	57	63			86	92
Фибротизированный невус	2	88	72			91	77

где Ч – чувствительность; С – специфичность решающих правил с наилучшим соотношением значений чувствительности и специфичности.

(*) - значения чувствительности и специфичности для второй итерации эталонного описания ювенильного невуса

Для выбора окончательного варианта эталонных описаний проводилось тестирование по модели «один от всех», т.е. выделялось меланоцитарное новообразование, а остальные объединялись в единую группу. Тестирование показывало точность дифференциальной диагностики одного меланоцитарного новообразования от группы всех остальных.

Логика работы экспертной системы отличается от вышеописанной. В экспертной системе реализуется модель «один от каждого», когда дифференциальная диагностика одного меланоцитарного новообразования проводится от каждого из всего множества. Для оценки диагностической способности всей экспертной системы было проведено контрольное тестирование, реализующееся во время работы пользователя с экспертной системой, в ходе которого моделировалась ситуация принятия диагностического предположения.

После того, как пользователь занесет все данные клинического осмотра, жалобы и собранный анамнез экспертная система предложит диагнозы, наиболее похожие на описанную картину. Число выдвинутых диагнозов зависит от того, насколько клиническая картина соответствует каждому из диагнозов и от величины заданного пользователем порога. Чем выше порог, тем выше специфичность системы, чем ниже порог, тем специфичность ниже, т.к. большее число диагнозов наберет баллы, необходимые для преодоления подвижного порога, и система выдвинет эти диагнозы в качестве диагностических решений.

При проведении контрольного тестирования диагностическое предположение, выдвинутое ЭС, считалось верным, если оно соответствовало выставленному гистологическому диагнозу и набирало наибольшее число баллов или входило в тройку диагнозов-лидеров, а разница с лидером была меньше или равна 5%.

Изначально выбирался подвижный порог величиной 100% и анализировались диагностические решения, предложенные экспертной системой. Затем величина порога постепенно уменьшалась с целью выявления альтернативных гипотез, если хотя бы один из диагнозов на 100% соответствовал составленному эталонному описанию, или с целью выявления «лидера», если сумма баллов ни одного из диагнозов не преодолевала значение подвижного порога, равное 100%.

Точность первичной диагностики новообразований врачами-клиницистами (до выставления патоморфологического диагноза) и значения оценок чувствительности и специфичности, полученные в результате тестирования приведенных выше эталонных описаний болезней, представлены в таблице 3.

Для ювенильного, смешанного, внутридермального и фибротизированного невусов в таблице 3 приведено общее значение оценок чувствительности и специфичности диагностики врачами-клиницистами т.к. они выставляли диагноз «невус» и не проводили детальную дифференциальную диагностику. Все 4 нозологических единицы относятся к доброкачественным невусам, поэтому клинический диагноз «невус» мы считали верным для этих новообразований, и в таблице приведена суммарная чувствительность и специфичность их диагностики.

Для диспластического невуса врачи также часто выставляли диагноз «невус», но данная нозологическая единица относится к фоновым предзлокачественным новообразованиям, которое необходимо своевременно диагностировать, чтобы предотвратить развитие меланомы на его фоне, поэтому диагноз «невус» в этих случаях считался ошибочным.

Таблица 3. Сравнение точности диагностики меланоцитарных новообразований врачами и экспертной системой.

Меланоцитарное новообразование	Диагностика врачами-клиницистами		Диагностическая способность ЭС
	Чувствит-ть (%)	Специфич-ть (%)	Чувствит-ть (%)	Специфич-ть (%)
Меланома неуточненного типа	79	100	87	100
Диспластический невус	35	100	74	82
Голубой невус	93	99	100	97
Ювенильный невус	95	67	81	97
Смешанный невус			56	84
Внутридермальный невус			61	78
Фибротизированный невус			84	91
ОБЩАЯ	76	92	78	90

Разработанная экспертная система проводит дифференциальную диагностику меланоцитарных новообразований с точностью, сопоставимой с точностью диагностики врачей клинической практики ведущих профильных учреждений. Общая чувствительность экспертной системы составляет 78% при значении специфичности 90%, чувствительность диагностики врачами в изученных историях болезни составила 76%, а специфичность 92%. Совокупность двух значений – чувствительности и специфичности свидетельствует о точности диагностики. Снижение чувствительности – показатель гиподиагностики, а снижение специфичности – гипердиагностики. Только совокупность данных показателей может свидетельствовать о точности диагностики.

Чувствительность диагностики меланомы экспертной системой составляет 87%, что выше, чем у врачей - 79%, при равном значении специфичности диагностики. Данная точность достигается на основании сбора жалоб, данных анамнеза и данных клинико-макроскопического осмотра.

Система с чувствительностью больше, чем в два раза, по сравнению с врачами, диагностирует фоновое предзлокачественное новообразование – диспластический невус, своевременная диагностика и лечение которого является профилактической мерой для предотвращения развития меланомы. Специфичность диагностики у системы оказалась ниже (82% у ЭС против 100% у врачей). Такой разрыв в значениях чувствительности и специфичности связан с тем, что врачи часто не проводили детальную дифференциальную диагностику, ограничиваясь формулировкой «невус».

Чувствительность диагностики голубого невуса экспертной системой также выше, по сравнению с чувствительностью диагностики врачами.

У таких новообразований как ювенильный, смешанный, внутридермальный и фибротизированный невус сравнить точность диагностики врачами и экспертной системой оказалось невозможно, т.к. врачи не проводили их дифференциальную диагностику.

Таким образом, созданная экспертная система позволяет по данным клинико-макроскопического осмотра провести дифференциальную диагностику меланоцитарных новообразований кожи. Общая точность дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований экспертной системой сопоставима с общей точностью диагностики врачей-клиницистов ведущих профильных учреждений в проведенном тестировании. Система позволяет провести более детальную дифференциальную диагностику доброкачественных меланоцитарных новообразований, по сравнению с врачами, указывая точную клинико-морфологическую форму невуса.

Экспертная система предлагает врачу вариант решения диагностической задачи: помогает выявить диагноз, наиболее полно соответствующий клинической картине заболевания пациента, и альтернативные диагностические гипотезы. Необходимо отметить, что использование экспертной системы помогает врачу в принятии диагностического решения, но окончательная постановка диагноза производится врачом.

Выводы.

1. Разработано признаковое пространство для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи в результате извлечения знаний из источников литературы, консультаций с экспертами и реальных историй болезни. Признаковое пространство включает в себя 344 признака:

• пол и возраст пациента;
• жалобы: чувство зуда, жжения, напряжения, покалывания в области пигментного образования;
• анамнез жизни: солнечные ожоги в анамнезе, частое посещение солярия, и нахождение в регионах с повышенной солнечной активностью, профессиональный контакт с ультрафиолетовым, ионизирующим, электромагнитным излучением, наличие меланомы у ближайших родственников и др.;
• анамнез болезни: травмы пигментного образования, наличие косметологических вмешательств и воздействие химических веществ в области пигментного образования и др.;
• клиническая и макроскопическая характеристика образования: локализация образования, давность его возникновения, цвет, форма, размер, характеристика границ новообразования, характеристика поверхности и др.

Терминология, используемая в признаковом пространстве, соответствует терминологии врачей-дерматологов и онкологов.

2. Разработаны эталонные описания 17 меланоцитарных новообразований: внутриэпидермального, смешанного, внутридермального, фибротизированного, голубого, ювенильного, врожденного гигантского, врожденного среднего, шпилюс, диспластического и саттон невусов, меланоза Дюбрейля, минимальной, поверхностно-распространяющейся, узловой, акральной и лентигомеланомы на основе анализа и обобщения сведений из различных источников литературы, консультаций с экспертами, а также проведенного статистического анализа данных из историй болезни. Эталонные описания включают в себя признаки, наиболее характерные для каждого из меланоцитарных новообразований, с указанием их весовых коэффициентов, учитывающих относительную величину вклада каждого из признаков в выдвижение соответствующей диагностической гипотезы.
3. Методом тестирования и последовательного внесения изменений в состав признаков эталонных описаний и уточнения весовых коэффициентов были получены решающие правила с высокой диагностической точностью для 7 наиболее часто встречающихся меланоцитарных новообразований: меланома, диспластический, голубой, ювенильный, смешанный, внутридермальный и фибротизированный невусы. Тестирование проводилось на обучающей выборке из 219 историй болезни с диагнозами, верифицированными патоморфологическим исследованием.
4. Показано, что точность решений, предлагаемых разработанной экспертной системой, сопоставима с точностью диагностических решений, выносимых врачами-клиницистами ведущих учреждений в области дерматоонкологии. Экспертная система с чувствительностью 87% и специфичностью 100% отличает меланому от доброкачественных и предзлокачественных меланоцитарных новообразований и с чувствительностью 75% и специфичностью 82% - диспластический невус от меланомы и доброкачественных меланоцитарных новообразований. Экспертная система позволяет провести более детальную дифференциальную диагностику доброкачественных меланоцитарных новообразований, по сравнению с врачами, указывая точную клинико-морфологическую форму невуса. Указанная точность диагностики достигается с использованием признаков клинико-макроскопической картины и данных анамнеза до проведения микроскопического исследования.

Практические рекомендации.

При использовании разработанной компьютерной консультативной экспертной системы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований должны быть получены следующие параметры: пол, возраст пациента, жалобы, анамнез, локализация образования, давность его возникновения, цвет, форма, размер, характеристика границ и поверхности новообразования. Пользователь должен зарегистрировать данные параметры в разделе системы «Ввод данных и консультирование». На основании внесенных данных система «узнает» в клинической картине интересуемого новообразования образ, характерный для одного или нескольких описанных в экспертной системе новообразований, и предлагает его (их) в качестве диагностической гипотезы. Чем больше характеристик меланоцитарного новообразования внесено в экспертную систему, тем четче будет проведена его дифференциальная диагностика.

Для того чтобы узнать предлагаемые экспертной системой диагностические решения, надо зайти в меню «Диагностическое предположение по КЛИНИКЕ». Напротив диагностических предположений экспертной системы будут стоять отметки.

Число выдвигаемых системой диагностических гипотез зависит от величины подвижного порога: чем выше значение порога, тем выше специфичность экспертной системы и меньше выдвигаемых диагностических гипотез.

Изначально рекомендуется устанавливать подвижный порог величиной 100%. Если при таком значении подвижного порога экспертная система предлагает хотя бы один из диагнозов, то считается, что он наиболее полно соответствует клинической картине данного новообразования. Понижая подвижный порог можно узнать, какие еще диагностические заключения похожи на описанную клиническую картину.

Если ни один из диагнозов не преодолел подвижный порог 100%, то, понижая его, пользователь выявит диагностическое предположение, набравшее наибольшее число баллов, то есть наиболее полно из всех соответствующее описанной клинической картине, а также альтернативные диагностические гипотезы.

Экспертная система может работать в двух режимах: режиме консультирования и тестирования.

Работа в режиме консультирования представляет собой собственно консультирующую систему, которая после ввода сведений о новообразовании на коже предлагает пользователю (врачу) диагностическое решение. Все вновь занесенные сведения автоматически сохраняются.

Работа в режиме тестирования предполагает использование уже зарегистрированных в базе данных экспертной системы историй болезни с верифицированными меланоцитарными новообразованиями кожи с обоснованием диагнозов в виде отображения признаков, непосредственно участвующих в вынесении диагностического решения. Работа с каждым примером может проводиться многократно; каждый раз можно изменять любой признак, занесенный ранее в систему, или вносить новый и получать новые диагностические решения. По окончании работы с примером система не запоминает внесенные изменения и восстанавливает пример в первоначальном виде. Таким образом, совокупность включенных в раздел меню “Тестирование и обучение” примеров составляет своеобразный тренажер для изучения проблемы.

Возможно также самостоятельное использование разработанных алгоритмов дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований. Для этого также необходимо собрать максимально полное клинико-макроскопическое описание интересующего образования, а затем, воспользовавшись эталонными описаниями, приведенными в Приложении 2, выбрать эталонное описание того новообразования, которое наиболее полно соответствует данной клинической картине, при этом значение каждого из признаков для вынесения диагностической гипотезы указано в виде весовых коэффициентов.

Пользователями разработанной экспертной системы могут быть врачи общей практики, хирурги, начинающие специалисты в области дерматоонкологии, студенты, интерны и ординаторы медицинских ВУЗов, а также практикующие дерматоонкологи.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Мошинская О.С., Киликовский В.В., Олимпиева С.П., Червонная Л.В., Зарубина Т.В. Опыт извлечения знаний из литературных источников и историй болезни для формирования экспертной системы. Материалы форума «Информационные технологии и общество — 2005» Италия, Сицилия. – М., 2005, С. 52 – 56.
2. Мошинская О.С., Киликовский В.В., Олимпиева С.П., Червонная Л.В., Зарубина Т.В. Выявление новых диагностических знаний по диагностике ювенильного невуса в процессе создания экспертной системы. Материалы форума «Информационные технологии и общество — 2005» Турция, Измир, Кушадасы. – М., 2005, С. 66 – 71.
3. Мошинская О.С. Результаты создания экспертной системы для дифференциальной диагностики меланоцитарных новобразований кожи. // Материалы форума «Информационные технологии и общество – 2006» Каорли (Венеция), Италия. – М., 2006.
4. Мошинская О.С., Киликовский В.В., Олимпиева С.П., Червонная Л.В. Применение статистического анализа для создания экспертной системы для дифференциальной диагностики меланомы и других меланоцитарных новообразований кожи. Материалы симпозиума «Информационные технологии и общество — 2006» Негомбо, Шри-Ланка. – М., 2006, С. 106 – 112.
5. Мошинская О.С., Киликовский В.В., Червонная Л.В. Проблемы ранней диагностики меланомы. Медицинские науки. – М., 2006 - №4 – С. 65 – 66.
6. Мошинская О.С., Червонная Л.В., Киликовский В.В., Олимпиева С.П. Дифференциальная диагностика меланоцитарных новообразований кожи. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. – М., 2006 - №4 - С. 37 – 41.
7. Червонная Л.В., Мошинская О.С. Диагностика меланоцитарных опухолей кожи (клинико-морфологические и плоидометрические исследования). Материалы конференции «Прошлое, настоящее и будущее отечественной косметологии, косметики и пластической хирургии», М., 2006 – С. 150 – 152.
8. Червонная Л.В., Мошинская О.С. Дифференциальная диагностика меланоцитарных опухолей кожи. Вестник эстетической медицины. – М., 2006 - № 2 – С. 40 – 41
9. Мошинская О.С., Червонная Л.В., Киликовский В.В., Олимпиева С.П. Дифференциальная диагностика меланоцитарных новообразований кожи с использованием консультативной диагностической экспертной системы. Экспериментальная и клиническая дерматокосметология. М., 2007 - №1 - С. 6 – 8
10. Мошинская О.С., Киликовский В.В., Зарубина Т.В. Методика разработки решающих правил для дифференциальной диагностики меланоцитарных новообразований кожи в процессе создания диагностической экспертной системы. Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – Воронеж, 2007. - Т.6 - №1 - С.19-23

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

БЗ – база знаний

ИО - истинноотрицательный

ИП - истинноположительный

ИПХиК - Институт Пластической Хирургии и Косметологии

РАМН – Российская Академия Медицинских Наук

РОНЦ - Российский Онкологический Научный Центр

ЭО – эталонное описание

ЭС – экспертная система

ROC – Receiver Operating Characteristic analysis