Рак легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания: кластерный анализ клинико-морфологических особенностей заболевания и оценка факторов, влияющих на выживаемость

На правах рукописи

Григоренко Сергей Александрович

Рак легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания: кластерный анализ клинико-морфологических особенностей заболевания и оценка факторов, влияющих на выживаемость

05.13.01 системный анализ,

управление и обработка информации

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава)

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Редькин Александр Николаевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Лаврентьев Анатолий Анатольевич

кандидат медицинских наук

Шинкарев Сергей Алексеевич

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Курский государственный

медицинский университет» Федерального

агентства по здравоохранению и

социальному развитию

Защита состоится « 22 » декабря 2009 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.009.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования “Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко” Росздрава (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава) по адресу: 394000, г. Воронеж, Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава.

Автореферат разослан «____» ___________ 2009 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние годы большую озабоченность клиницистов вызывает увеличение случаев сочетанного поражения легких раком и туберкулезным процессом. По данным Е.А.Коган, М.И.Перельмана (1997); М.И. Давыдова и соавт. (2004); Cicnas S., Venceviius V. (2007) рак легкого у фтизиатрических пациентов встречается в 4,5 – 7 раз чаще, чем в популяции. Частота рака легкого среди больных туберкулезом колеблется от 0,4% до 8,2%. Частота же выявляемости метатуберкулезных изменений и активного туберкулеза у больных раком легкого составляет 0,35%-35%.

Многие авторы указывают на значительные трудности своевременной диагностики рака, развивающегося как на фоне активного туберкулезного процесса, так и на фоне посттуберкулезных изменений, вследствие чего онкологическое заболевание выявляется, как правило, в поздних стадиях, когда радикальное излечение уже невозможно (А.А.Садовников, 1996; В.А.Тарасов и соавт., 2006; Ashizawa K. и соавт., 2004). Причины поздней диагностики кроются в сходной клинической картине обоих заболеваний, а также в недостаточной чувствительности существующих методов диагностики. В этой связи ряд исследователей указывают на необходимость выработки дифференцированного алгоритмического подхода к принятию решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом на основе современных методов системного анализа данных, полученных в ходе наблюдения за этими пациентами (Р.К. Агапова, 1999; О. К. Малышева, 2000; Г.М.Бояркин, 2006).

Одним из наиболее значимых критериев эффективности лечения злокачественных новообразований является выживаемость пациентов. Знание факторов, влияющих на выживаемость, может помочь клиницистам в выработке оптимальных схем лечения заболевания и привести в конечном итоге к увеличению продолжительности жизни больных после установления

диагноза рака. При сочетании рака легких с туберкулезом органов дыхания выживаемость пациентов прослежена лишь в единичных исследованиях (Г.М.Бояркин, 2006; Yuh-Min Chen и соавт, 1999; Xie BX и соавт., 2005), при этом анализ предикторов, влияющих на выживаемость и исходы болезни, практически отсутствует.

Приведенные выше положения, по нашему мнению, свидетельствуют об актуальности темы данного научного исследования и определяют цель и задачи последнего.

Цель исследования. Повысить эффективность диагностики и лечения больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания на основе системного анализа клинико-морфологических особенностей заболевания и оценки факторов, влияющих на выживаемость пациентов.

Задачи исследования:

1. Составить базу данных пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, и дать описательную характеристику ее компонентов.
2. На основе кластерного анализа наблюдений выделить наиболее типичные группы больных раком легких, сочетающегося с туберкулезом.
3. Оценить диагностическую ценность применяемых методов диагностики и разработать алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у больного с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений.
4. Провести структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценить значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель и на прогноз заболевания.

Научная новизна. Проведен кластерный анализ результатов обследования пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, на основании которого выделены три группы больных, различающихся по сочетанию характерных клинико-морфологических признаков заболевания.

Проанализирована диагностическая ценность основных клинических, инструментальных и лабораторных методов диагностики и разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных с туберкулезом с учетом результатов кластеризации наблюдений.

Проведен структурированный сравнительный анализ выживаемости больных раком легкого в сочетании с туберкулезом и раком легких без туберкулеза, оценена значимость отдельных факторов, в том числе методов лечения, влияющих на данный показатель, а также на прогноз заболевания. Установлено, что при сочетании рака и туберкулеза наибольшее влияние на выживаемость оказывают стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза. У оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличаются от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, пятилетняя выживаемость выше во второй группе.

При обработке результатов исследования использовались элементы современной технологии интеллектуального анализа данных Data Mining.

Практическая значимость. Предложен принципиально новый, дифференцированный практический подход к выбору программы диагностического поиска при подозрении на рак легкого у пациента с активным или неактивным туберкулезом с учетом количества тревожных клинико-рентгенологических признаков, локализации поражения, функционального статуса больного. Результаты исследования предикторов выживаемости могут использоваться при выборе оптимального метода лечения, а также для более точного прогноза заболевания.

Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена представительностью выборки, обширностью первичного материала, тщательностью его качественного и количественного анализа, системностью исследовательских процедур, применением современных методов статистической обработки информации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза можно условно разделить на 3 группы (кластера). Наиболее важным кластерообразущим фактором с точки зрения ранней диагностики рака является объединение пациентов в группы по признаку совпадения/несовпадения локализаций рака и туберкулеза.
2. Алгоритм принятия решений при подозрении на рак легких у больных легочным туберкулезом с учетом кластеризации наблюдений.
3. При сочетании рака и туберкулеза влияние на выживаемость оказывают (в порядке убывания) стадия рака, метод лечения, возраст пациентов, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности, активность туберкулеза.

Внедрение. Результаты диссертационной работы внедрены в практику работы Воронежского Областного клинического противотуберкулезного диспансера им. Н.С. Похвисневой, используются в учебном процессе на кафедре онкологии с лучевой терапией и лучевой диагностикой ВГМА им. Н.Н. Бурденко.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на: Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы лечения туберкулеза различных локализаций» г. Санкт-Петербург 29-31 октября 2008г., научном хирургическом обществе г. Воронеж апрель 2009г., Всероссийской научно-практической конференции «Пути повышения эффективности онкологической службы Российской Федерации» г. Казань 24-26 июня 2009г., 7 съезде онкологов России октябрь 2009г.

Публикации. Основные результаты диссертации опубликованы в 6 печатных работах, в том числе 2 публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, соискателем проведен системный анализ клинико-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом и факторов, влияющих на выживаемость пациентов.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, двух глав результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 120 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами и 18 рисунками. В библиографию включены 149 литературных источников (79 отечественных и 70 зарубежных).

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы диссертационной работы, сформулированы цель и задачи исследования, научная новизна и практическая значимость полученных результатов, приведены сведения об апробации и внедрении результатов диссертации.

В первой главе рассматривается эволюция представлений об этиопатогенезе и клинико-морфологических особенностях сочетания рака легких с туберкулезом органов дыхания. Анализируются литературные данные, описывающие развитие методов диагностики и лечения; исходы заболевания и поиск путей их улучшения. Представлены сведения о современной технологии интеллектуального анализа данных Data Mining и возможностях ее использования в онкологии.

Во второй главе представлены общая характеристика клинических наблюдений и дизайн исследования, а также дано описание методов исследования.

В основу настоящего исследования положены данные обследования 110 больных раком легкого, находившихся на стационарном лечении в Воронежском Областном клиническом противотуберкулезном диспансере им. Н.С. Похвисневой в период с 1995 по 2005 г.г. У 62 пациентов рак легких сочетался с различными формами туберкулеза органов дыхания. Эти больные составили первую или основную клиническую группу (РЛ+Т). 48 человек с диагнозом рака легких без туберкулеза образовали вторую или контрольную группу (РЛ). Средний возраст пациентов первой группы был равен 58,7±8,0 лет, второй группы 56,8±7,7 лет. В обеих группах преобладали лица мужского пола. В первой группе 30 больных (48,4%) страдали активными формами туберкулеза. На момент выявления рака бактериовыделение (МБТ+) наблюдалось у 13 пациентов. Сочетание рака с утратившими активность туберкулезными изменениями в легких наблюдалось у 32 пациентов (51,6%). Наиболее частой локализацией туберкулезных изменений в легких были верхние доли. Раковые опухоли у пациентов первой группы в 59,8% случаев также располагались в верхних долях (сюда включены и опухоли главных бронхов) и в 40,2% случаев - в нижних долях. Совпадение локализаций туберкулезного и опухолевого процессов в пределах одной доли легкого отмечено у 29 пациентов (46,7%), несовпадение - у 33 пациентов (53,3%). У пациентов второй группы распределение опухолевого процесса по локализации существенно не отличалось от пациентов первой группы. Анатомические формы рака легкого в обеих группах пациентов были представлены как периферическим (в 37,1% и 41,7% случаев соответственно в первой и во второй группе), так и центральным (в 62,9% и 58,3% случаев) раком с небольшим преобладанием последнего. Внутригрупповые и межгрупповые различия по этому показателю статистической значимости не имели. По гистологической структуре в обеих группах преобладал плоскоклеточный рак, но, вместе с тем, при сочетании рака и туберкулеза процент аденокарцином и мелкоклеточного рака был выше, чем при раке без туберкулеза. В первой группе больных заметно преобладали пациенты с поздними (III и IV) стадиями рака (59,7% против 40,3% больных c I-II стадиями). Во второй группе доля пациентов с поздними стадиями составила 47,9%. Сопутствующая патология легких (включая мета- и посттуберкулезные изменения у пациентов первой группы) была представлена пневмофиброзом, эмфиземой легких, хроническими обструктивными заболеваниями, плевральными сращениями и др. Эти изменения встречались у 55 из 62 (88,7%) пациентов первой группы и у 29 из 48 (60,4%) пациентов второй группы.

Оценку общего статуса пациентов проводили с использованием индекса Карновского и шкалы ECOG-ВОЗ. В среднем функциональное состояние больных группы рака легких в сочетании с туберкулезом было хуже, чем больных группы рака легких без туберкулеза, однако необходимо учитывать, что распространенность опухолевого процесса, а, следовательно, и связанные с этим общие и местные нарушения у большинства пациентов первой группы были выражены сильнее, чем у пациентов второй группы.

Всем больным с туберкулезными изменениями в
бронхолегочной системе и раком легких проводилась контролируемая
терапия противотуберкулезными препаратами.

Операбельными были признаны 32 пациента (51,6%) из первой группы и 43 пациента (89,6%) из второй группы. Отказались от операции 7 пациентов из первой группы и 2 пациента из второй группы. Основными причинами неоперабельности в обеих группах считались распространенность опухолевого процесса, тяжелое общее состояние пациентов и высокий риск оперативного вмешательства. У большинства неоперабельных больных были запущенные стадии рака, и только 4 пациента из первой группы с I-II стадиями рака были признаны функционально неоперабельными. В первой группе доля пульмонэктомий (в т.ч. расширенных) составила 20%, во второй 29,2%). Послеоперационные осложнения наблюдались у 10 (40%) оперированных пациентов первой группы и у 11 (26,8%) пациентов второй группы. Умер после операции 1 пациент в первой группе после пульмонэктомии, осложнившейся несостоятельностью культи правого главного бронха, эмпиемой плевры. Без операции в стационаре умерло 4 пациента первой группы от осложнений рака легких, прогрессирования тяжелых соматических заболеваний.

Всем пациентам проводили стандартное клиническое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальное обследование, общеклинические лабораторные исследования, анализ мокроты на ВК и атипические клетки, рентгенологические исследования, включая компьютерную томографию, фибробронхоскопию. Морфологическую верификацию рака осуществляли при микроскопическом исследовании клеточного субстрата и срезов тканей с окраской последних гематоксилин – эозином и пикрофуксином. При исследовании операционного материала обязательно регистрировали гистологическую структуру и распространенность опухоли, количество удаленных лимфоузлов и наличие в них метастазов и посттуберкулезных изменений. Лабораторные методы выявления микобактерий туберкулеза включали бактериоскопию с окраской мазков по Цилю-Нильсену, флюоресцентную бактериоскопию, посев мокроты на среды Левенштейна-Иенсена или Финн III.

Для анализа полученных данных использовали элементы технологии интеллектуального анализа данных Data Mining, включенные в пакеты STATISTICA 7.0 и SPSS 16.0.

Кластерный анализ наблюдений проводили в два этапа. На первом этапе выполняли иерархический кластерный анализ. На основании результатов первого этапа определяли оптимальное число кластеров для проведения более детального 2 этапа анализа – кластерного анализа методом К-средних. Для решения задач регрессии и прогнозирования, а именно определения факторов, влияющих на продолжительность жизни у наших пациентов и выявления относительной значимости (важности) этих факторов мы использовали метод нейронных сетей. В качестве архитектуры сети был выбран многослойный персептрон. На входе в сеть задавали такие параметры, как стадии опухолевого процесса, активность туберкулезного процесса, совпадение/несовпадение локализации рака и туберкулеза, анатомическая форма опухоли, степень злокачественности опухоли, операбельность. Ковариантная переменная была представлена значениями возраста пациентов. Выходным показателем являлась категорированная продолжительность жизни после установления диагноза рака.

При обработке данных нами использовались только лицензированные или свободно распространяемые программные продукты.

Третья глава посвящена результатам кластерного анализа клинико-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом и разработке путей оптимизации диагностического поиска. В результате процедуры кластеризации наблюдений методом К-средних (после исключения 4 неполных наблюдений) 1-й кластер образовали 27 пациентов (46,6%), 2-й кластер – 13 пациентов (22,4%) и 3-й кластер – 18 пациентов (31,0%). Значения дистанций между кластерными центрами окончательного решения, а также анализ статистической достоверности различий средних в кластерах с помощью F-критерия свидетельствовали о достаточно высокой степени различий между кластерами. По итогам проведенного частотного анализа выделенные кластеры можно охарактеризовать следующим образом.

Кластер №1. Данный кластер представлен пациентами преимущественно с поздними (III и IV) стадиями рака, с преобладанием центральных форм. У большинства больных рак развился в зоне туберкулезного процесса, причем этот процесс чаще был активным (I и II группы ДУ), у половины пациентов наблюдалось бактериовыделение. В этой подгруппе удалось прооперировать 7 пациентов, что составило 26% от пациентов данного кластера и 28% от всех оперированных больных. Патоморфологически рак был представлен всеми гистологическими формами, с преобладанием плоскоклеточного рака, хотя в этом кластере сосредоточились практически все случаи мелкоклеточного рака.

Кластер №2. В этом кластере также преобладали пациенты с совпадением локализаций рак и туберкулеза, однако, в отличие от предыдущего кластера, у большинства пациентов имел место неактивный туберкулез (III, VII группы ДУ и снятые с ДУ), главным образом в виде остаточных посттуберкулезных изменений. Ряд авторов в описательных наблюдениях выделяют эту форму как «рак в рубце» (И.П. Жингель, 1989; Г.М. Бояркин, 2006; Brenner A.V. и соавт., 2001). В данном кластере преобладали пациенты с III и IV стадиями рака, но было и 4 пациента с ранними стадиями. К сожалению, большинство пациентов этого кластера были неоперабельными или отказались от операции. В связи с отсутствием операционного материала полноценное морфологическое исследование было проведено только у части пациентов, поэтому верификация рака основывалась в основном на результатах цитологического исследования мокроты, промывных вод или пунктатов.

Кластер №3. В данной подгруппе пациентов объединились лица с наиболее благоприятным сочетанием рака и туберкулезного процесса. Среди них были больные как с активными, так и неактивными формами туберкулеза, однако объединяющим признаком (и одним из отличительных от пациентов других кластеров) явилось несовпадение локализаций рака и туберкулеза. Преобладали пациенты с ранними стадиями рака, большинство из которых удалось прооперировать, причем почти все операции были радикальными. В этой подгруппе преобладал плоскоклеточный рак (68%), аденокарцинома диагностировалась в 27,8% случаев.

Если рассматривать кластерообразующие признаки с позиций построения алгоритмов диагностического поиска, обращает на себя внимание неблагоприятное сочетание характеристик опухолевого процесса, развивающегося в зоне туберкулезной инвазии, особенно при наличии посттуберкулезных изменений, что затрудняло своевременную диагностику рака.

Ретроспективный анализ диагностических мероприятий у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза включал оценку диагностической ценности следующих модальностей:

Стандартное клинико-рентгенологическое обследование и лабораторная диагностика

1. Эндоскопические методы

2. Компьютерная томография

3. Малоинвазивные методы диагностики (биопсии, плевральные пункции и

др.)

4. Интраоперационная диагностика

При стандартном клинико-рентгенологическом обследовании наиболее часто выявлялись следующие симптомы:

1. Появление/усиление у больного туберкулезом или излеченного от туберкулеза старше 50 лет кашля; увеличение количества и изменение характера мокроты; кровохарканье; боли в грудной клетке.
2. Снижение веса, особенно в сочетании с анемией
3. Нерегулярное труднообъяснимое повышение температуры тела
4. Осиплость голоса
5. Увеличение шейных/надключичных лимфоузлов
6. Увеличение в размерах туберкулезных/посттуберкулезных очагов, несмотря на адекватное лечение
7. Отсутствие эффекта от противотуберкулезной терапии при относительно «благоприятных» формах активного туберкулеза (очаговом и инфильтративном)
8. Плеврит, особенно с геморрагическим компонентом
9. Труднообъяснимые гиповентиляция или ателектаз участка легкого на стандартных рентгенограммах
10. Появление кожной, суставной, эндокринной симптоматики

У большинства пациентов наблюдалось сочетание нескольких перечисленных признаков. Сочетание 5 и более симптомов имело место у 34 пациентов (54,8%), 4 симптомов – у 16 пациентов (25,8%), менее 4 симптомов – у 12 пациентов (19,4%). Таким образом, у большинства пациентов с раком легкого на фоне туберкулеза наблюдалось сочетание 4 и более вышеуказанных симптомов.

Анализ диагностической ценности инструментальных методов диагностики рака легких у пациентов с туберкулезом показал, что своевременное выявление такого сочетания представляет значительные трудности. Чувствительность таких высокоинформативных диагностических методов, как фибробронхоскопия и компьютерная томография не превысила 61,1% и 54%, соответственно. Наибольшие диагностические трудности встречались у пациентов с локализацией рака в зоне активных туберкулезных или посттуберкулезных изменений легких. У этих больных рак выявлялся, как правило, в поздних стадиях, что определяло неблагоприятный прогноз заболевания. Наиболее информативным методом диагностики оказалась интраоперационная ревизия легкого (чувствительность 88,9%), что убедительно свидетельствует в пользу агрессивной диагностической тактики у пациентов с туберкулезом при подозрении на присоединение рака. Для оптимизации диагностического поиска при подозрении на рак легкого у пациентов с туберкулезом органов дыхания нами разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у больных туберкулезом (Рис. 1). При наличии у пациента с туберкулезом органов дыхания 4-х или более вышеописанных клинико-рентгенологических признаков рака рекомендуется проведение дополнительного инструментального обследования, включающего эндоскопические (фибробронхоскопия, видеоторакоскопия, медиастиноскопия и др.), лучевые (компьютерная томография, УЗИ, МРТ), лабораторные (определение онкомаркеров, иммуноферментный анализ) методы. При обнаружении характерных признаков рака необходимо добиться верификации диагноза путем забора материала для гистологического или цитологического исследования.

Рис 1. Алгоритм принятия решений при подозрении на развитие рака легких у больных туберкулезом органов дыхания.

При подтверждении диагноза, отсутствии отдаленных метастазов и удовлетворительном функциональном состоянии пациента (показатель шкалы ECOG не более 2, индекс Карновского не менее 50%) больному показана торакотомия, во время которой уточняется диагноз и производится по возможности радикальное или паллиативное хирургическое вмешательство. Если у пациента с высокой вероятностью рака (более 4 первичных признаков) после проведения всех доступных инструментальных и лабораторных исследований диагноз вызывает сомнения и/или не подтвержден морфологически, больному (при условии функциональной операбельности) показано проведение торакотомии как заключительного этапа диагностики. С учетом результатов кластерного анализа, такой подход особенно оправдан у больных с совпадением предполагаемой локализации рака и имеющихся туберкулезных/посттуберкулезных изменений в бронхолегочной системе.

При неподтвержденном диагнозе злокачественной опухоли у неоперабельного больного с высокой вероятностью рака доступные диагностические мероприятия проводятся повторно на фоне противотуберкулезной и симптоматической терапии.

Несколько иной подход рекомендуется при сомнительной вероятности рака (менее 4 клинико-рентгенологических признаков). В данном случае диагностическая торакотомия для уточнения диагноза и морфологической верификации процесса (при условии операбельности) показана только у пациентов с наличием эндоскопических или рентгенотомографических симптомов рака, но при отсутствии гистологического подтверждения диагноза. Если же диагноз рака и по данным неинвазивных методов вызывает сомнение, агрессивная диагностическая тактика в данной группе пациентов, по нашему мнению, нецелесообразна.

В четвертой главе приведен анализ факторов, влияющих на выживаемость больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания. При анализе результатов работы искусственной нейронной сети (рис. 2) видно, что наибольшее влияние на продолжительность периода дожития оказывают стадия рака, операбельность, возраст пациентов, анатомическая форма и степень злокачественности опухоли. Меньшее значение имела активность туберкулезного процесса. При использовании данной модели для прогнозирования исходов наибольшая вероятность правильного прогноза (90,9% в тестируемой выборке) была для периода дожития менее 12 месяцев, с меньшей точностью система способна предсказать трехлетнюю и пятилетнюю выживаемость. Изучение относительного влияния отдельных предикторов на исход заболевания показало, что, как и следовало ожидать, наибольшее отрицательное влияние на выживаемость оказывало наличие у больного запущенной стадии рака, и, наоборот, своевременно выявленный и радикально пролеченный рак имел отчетливую положительную синаптическую связь с более продолжительным периодом жизни. Ухудшали выживаемость наличие активности туберкулеза, отказ от хирургического лечения, центральная локализация рака, низкая степень гистологической дифференцировки опухоли и пожилой возраст.

Рис 2. Сводная диаграмма работы многослойного персептрона (пояснения в тексте)

При оценке качества полученной модели с помощью ROC-анализа площади под кривыми для каждого периода выживаемости (до года, 1-3 лет, 3-5 лет и более 5 лет) составили соответственно 0,84; 0,66; 0,87 и 0,70; что говорит о достаточно высоком уровне работы сети в рамках поставленных задач.

Вместе с тем, рассмотренные выше зависимости не отражают возможного влияния туберкулезного процесса на характеристики злокачественного роста опухоли и, соответственно, на исход заболевания. Этот вопрос до настоящего времени является предметом дискуссии онкологов и фтизиатров (Л.Н. Бисенков и соавт., 2006; Tamura A. И соавт., 1998). Поэтому для уточнения влияния туберкулезного процесса на исход заболевания у больных раком легких мы провели сравнительный анализ выживаемости в клинически сходных группах пациентов с сочетанием рака и туберкулеза и рака без туберкулеза.

Рис 3. Кривые выживаемости в сравниваемых группах по Каплану-Мейеру

Одно-, трех-, и пятилетняя выживаемость в целом была ниже в группе больных раком легкого с туберкулезом (46,7%, 22,6%, 6,5% и 62,5%, 41,7%, 21,5% соответственно). Медиана выживаемости составила в первой группе 12 месяцев, во второй 22 месяца. Сравнение кривых выживаемости по Каплану-Мейеру (рис. 3) с помощью критерия Гехана-Вилкоксона подтвердили статистическую достоверность межгрупповых различий выживаемости (р=0,011).

Вместе с тем, полученные результаты нельзя считать достаточно корректными, поскольку группа пациентов с сочетанием рака и туберкулеза была представлена в целом более тяжелым контингентом больных, среди которых доля лиц с поздними стадиями рака и с низкими функциональными резервами была значительно больше, чем в группе пациентов, страдающих раком легкого, но без туберкулеза. Поэтому мы также провели анализ выживаемости в сходных клинических группах.

При сравнении выживаемости у пациентов с ранними стадиями рака в сочетании с туберкулезом и без такового доля пациентов, переживших первые два года после установления диагноза рака, вне зависимости от метода лечения, была одинакова в сравниваемых группах, а затем кривые выживаемости расходятся в пользу большей 3-х и 5-летней выживаемости в группе больных раком легкого без туберкулеза. Вместе с тем, указанные различия были статистически недостоверны (р=0,26).

Важным фактором, влияющим на выживаемость больных в обеих сравниваемых группах являлась возможность выполнить радикальное хирургическое вмешательство. Одногодичная, трехлетняя и пятилетняя выживаемость у оперированных пациентов в обеих группах была достоверно выше, чем у неоперированных (р<0,001).

Рис 4. Сравнительный анализ выживаемости среди оперированных пациентов в группах РЛ+Т и РЛ

При сравнительном анализе выживаемости среди оперированных пациентов в группах РЛ+Т и РЛ одногодичная и трехлетняя выживаемость у оперированных пациентов (рис. 4) была одинаковой при сочетании рака с туберкулезом и без туберкулеза, пятилетняя выживаемость была выше во второй группе (21% и 42% соответственно), однако статистически эти различия были недостоверными.

Одногодичная выживаемость у пациентов с совпадением локализаций рака и туберкулеза (43,2%) была значительно ниже, чем у пациентов с несовпадением локализаций и больных раком без туберкулеза (63% и 62,5% соответственно). Трехлетняя выживаемость у пациентов с совпадением локализаций составила 19%, у пациентов с несовпадением локализаций – 29%, а у больных раком без туберкулеза 41,7%, пятилетняя, соответственно, 4%, 13% и 34,8%.

Выявленные закономерности позволяют заключить, что, хотя нельзя исключить непосредственное влияние туберкулезного процесса на развитие опухоли, основными факторами, влияющими на исходы заболевания у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания, являются такие показатели, как стадия рака, онкологическая и функциональная операбельность, степень злокачественности опухоли, совпадение или несовпадение локализации рака и туберкулеза. При этом очевидна связь части вышеуказанных факторов с проблемой своевременной диагностики рака у пациентов с туберкулезом, которая освещена в предыдущей главе. Отрицательное влияние туберкулезного процесса (активного или неактивного) на выживаемость прослеживается в более поздние сроки – через 3 и более лет после установления диагноза рака и начала соответствующего лечения, что, вероятно, связано с истощением компенсаторных резервов организма, усугубляемым проведением противотуберкулезной терапии, более низким социальным статусом пациентов с туберкулезом, продолжением курения, злоупотребления алкоголем и другими возможными причинами.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Среди пациентов с сочетанием рака легких и туберкулеза органов дыхания в 59,7% случаев диагноз рака устанавливался в III и IV стадиях заболевания, когда радикальное лечение практически невозможно. Рак легкого одинаково часто развивался на фоне активного (48,4% пациентов) и неактивного (51,6%) туберкулеза; локализовался как в зоне туберкулезных/посттуберкулезных изменений (46,7%), так и в интактном легком (53,3%).

2. По результатам иерархического кластерного анализа в группе пациентов с сочетанием рака и туберкулеза оптимальным явилось решение с тремя кластерами. По итогам кластерного анализа методом К-средних обращало на себя внимание неблагоприятное сочетание характеристик опухолевого процесса, развивающегося в зоне туберкулезной инвазии, особенно при наличии посттуберкулезных изменений. У этих больных преобладали поздние стадии рака, что ограничивало возможности эффективного лечения.

3. При сочетании рака легких и туберкулеза чувствительность таких диагностических методов, как фибробронхоскопия и компьютерная томография не превысила 61,1% и 54%, соответственно. Наибольшие диагностические трудности встречались у пациентов с локализацией рака в зоне активных туберкулезных или посттуберкулезных изменений легких.

4. Наиболее информативным методом диагностики оказалась интраоперационная ревизия легкого (чувствительность 88,9%), что убедительно свидетельствует в пользу агрессивной диагностической тактики у пациентов с туберкулезом при подозрении на присоединение рака. Для оптимизации диагностического поиска нами разработан алгоритм принятия решений при подозрении на рак легкого у пациентов с туберкулезом органов дыхания.

5. Методом регрессионного анализа с помощью искусственной нейронной сети установлено, что наибольшее влияние на продолжительность жизни при сочетании рака и туберкулеза оказывают стадия рака, операбельность, возраст пациентов, анатомическая форма и степень злокачественности опухоли. Меньшее значение имела активность туберкулезного процесса.

6. При сравнительном анализе выживаемости среди оперированных пациентов одногодичная и трехлетняя выживаемость больных раком легкого с туберкулезом не отличались от таковых у больных раком легкого без туберкулеза, что свидетельствует в пользу более активной хирургической тактики при сочетании этих двух заболеваний.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Если у пациента с высокой вероятностью рака (более 4 первичных клинико-рентгенологических признаков) после проведения всех доступных инструментальных и лабораторных исследований диагноз вызывает сомнения и/или не подтвержден морфологически, больному (при условии функциональной операбельности) показано проведение торакотомии как заключительного этапа диагностики.

2. С учетом результатов кластерного анализа, такой подход особенно оправдан у больных с совпадением предполагаемой локализации рака и имеющихся туберкулезных/посттуберкулезных изменений в бронхолегочной системе.

3. При выборе метода лечения у пациентов с сочетанием рака легких и туберкулезом необходимо прежде всего учитывать онкологический статус больного; вместе с тем, повышенный риск реактивации латентных очагов туберкулезной инфекции на фоне ракового поражения, особенно в послеоперационном периоде, требует назначения на всех этапах лечения комбинации из нескольких противотуберкулезных препаратов.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ОПУБЛИКОВАНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ:

1. Григоренко С.А. Кластерный анализ клинико-морфологических особенностей рака легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания / С.А. Григоренко, А.Н. Редькин, С.А. Панкратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. – Т. 8, № 2. – С. 499-503.

2. Редькин А.Н. Оценка факторов влияющих на выживаемость больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // Системный анализ и управление в биомедицинских системах. – 2009. – Т. 8, № 2. – С. 388 – 391.

Статьи и материалы конференций:

3. Григоренко С.А. Лечение больных туберкулезом в сочетании с раком легкого / С.А. Григоренко, А.Я. Григоренко // Научные труды Всероссийской научно - практической конференции, СПб, 29-31 октября 2008 г. СПб., 2008.- С. 113-115.

4. Редькин А.Н. Рак легких в сочетании с туберкулезом легких: клинико-морфологические особенности / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // Журнал теоретической и практической медицины. – 2008. – Т. 6, № 3. – С. 336-338.

5. Редькин А.Н. Клинико-морфологические особенности рака легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания с позиций кластерного анализа / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // «Практическая медицина». – 2009. – №4(36). – С. 33 – 35.

6. Редькин А.Н. Анализ факторов влияющих на выживаемость больных раком легких в сочетании с туберкулезом органов дыхания / А.Н. Редькин, С.А. Григоренко, С.А. Панкратова // Материалы научно-практической конференции с международным участием, Москва, 27-29 октября 2009 г. Москва., 2009.- С. 267-268.