Моделирование и алгоритмизация взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте

На правах рукописи

АНИБАЛ Аурора Педру

МОДЕЛИРОВАНИЕ И АЛГОРИТМИЗАЦИЯ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ ЛИПИДОВ, БЕЛКОВ И ЭНДОГЕННОЙ СИСТЕМЫ АНТИОКСИДАНТНОЙ ЗАЩИТЫ ПРИ ИШЕМИЧЕСКОМ ИНСУЛЬТЕ

Специальность: 05.13.01 – Системный анализ, управление

и обработка информации

(медицинские науки)

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Воронеж – 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» (ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко).

Научный руководитель доктор медицинских наук, профессор

Луцкий Михаил Александрович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук

Летникова Людмила Ивановна;

доктор медицинских наук, профессор

Назаренко Евгений Андреевич

Ведущая организация ГОУ ВПО «Российский государственный

медицинский университет», г. Москва

Защита состоится 30 января 2009 г. в 1200 часов в конференц-зале на заседании диссертационного совета Д 208.009.09 ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» по адресу: 394000, г. Воронеж, ул. Студенческая, 10.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко».

Автореферат разослан «26» декабря 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Бурлачук В.Т.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Цереброваскулярные заболевания и инсульт занимают ведущее место среди главных причин заболеваемости и смертности и являются лидирующими факторами первичной инвалидизации. В 2005 году в мире инсульт явился причиной 5,7 млн. летальных исходов, и как результат этого, мозговой инсульт объявлен глобальной эпидемией, угрожающей жизни и здоровью народонаселения земного шара.

Ведущей причиной смертности населения России являются сердечно-сосудистые заболевания. За последние 5 лет в Российской Федерации от сердечно-сосудистых заболеваний умерло 6,4 млн. человек. Эта цифра указывает на значительный вклад смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в уменьшение народонаселения Российской Федерации. Сосудистые заболевания мозга занимают второе место в структуре смертности от болезней системы кровообращения – 39%, а в общей смертности населения Российской Федерации – 23,4%. Ежегодная смертность от инсульта в России одна из наиболее высоких в мире – 175 на 100 тысяч населения [В.И. Скворцова, Е.И. Гусев, 2004, 2007; В.И. Стародубов, 2006].

Инсульт является лидирующей причиной инвалидизации населения, по данным Национального регистра инсульта, 31% пациентов, перенесших инсульт, требуют посторонней помощи по уходу, а 20% не могут самостоятельно ходить. По данным эпидемиологических исследований, проведенных НАБИ в Российской Федерации, количество пациентов, перенесших инсульт, перешагнуло рубеж 500 тыс. в год. Таким образом, инсульт является не только значимой медицинской, но стратегически важной, социальной и экономической проблемой.

Изучение сложных патогенетических механизмов развития ишемического инсульта в аспекте обоснования и назначения эффективной патогенетической терапии имеет большое медицинское, социальное и экономическое значение. Оксидантный стресс как патогенетический механизм развития ишемического инсульта начинает формироваться с первых часов развития сосудистой катастрофы, постепенно набирая интенсивность в течение первых суток и продолжается 7-10 дней заболевания [Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, 2001, 2003, 2007].

Необходим анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты в аспекте верификации оксидантного стресса при ишемическом инсульте.

Для подобного исследования требуется использование методов системного анализа, математической статистики и моделирования, позволяющих комплексно подойти к решению данной задачи, получить обоснованные оценки и разработать прогностические модели и алгоритмы интеллектуальной поддержки врача при выборе тактики лечебных мероприятий.

Таким образом, актуальность предлагаемой диссертации определяется необходимостью анализа взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты, результаты которого являются основой для разработки алгоритмов и моделей выбора тактики лечения больных с ишемическим инсультом.

Работа является фрагментом отраслевой программы научных исследований по неврологии «Разработка и совершенствование методов диагностики, лечения и профилактики острых и хронических заболеваний нервной системы».

Цель и задачи исследования. Целью диссертационного исследования является анализ взаимодействия интенсивности свободнорадикального окисления липидов, белков и активности ферментативного, неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты на основе многофазного моделирования показателей лабораторного статуса с прогнозированием оксидантного стресса при ишемическом инсульте и адаптивной коррекцией выбора лечения.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

провести анализ путей повышения эффективности диагностики ишемического инсульта на основе стандартных методов и диагностических алгоритмов выбора последовательности использования инструментальных и лабораторных методов;

на основании полученных данных исследований проанализировать характеристики параметров и показателей лабораторного статуса и верифицировать формирование оксидантного стресса при ишемическом инсульте и длительность его развития с первых по десятые сутки;

построить прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса;

разработать алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса оксидантного стресса при ишемическом инсульте;

сформировать наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты;

обосновать с позиций доказательной медицины целесообразность назначения антиоксидантов в комплексной терапии ишемического инсульта.

Методы исследования. Для решения поставленных задач использовались: основные клинические, лабораторные, рентгенологические методы, методы системного анализа, теории управления в медицинских системах, математического моделирования, теории вероятностей и математической статистики.

Научная новизна. В диссертации получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной:

алгоритм исследования лабораторного статуса больных с ишемическим инсультом, позволивший верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липидов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты;

прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки параметров;

статистическое сравнение групп больных с атеротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным патогенетическим вариантом развития ишемического инсульта, позволившее доказать отсутствие достоверных различий показателей лабораторного статуса в выделенных группах, подтвердившее факт наличия оксидантного стресса, как неспецифического звена сложной цепи патогенеза развития заболевания;

алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений при графической интерпретации динамики составляющих компонентов лабораторного статуса верифицирующего оксидантный стресс при ишемическом инсульте, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

Практическая значимость и результаты внедрения. В результате проведенного исследования верифицирован оксидантный стресс при ишемическом инсульте, который требует назначения антиоксидантов в комплексном лечении.

Доказано отсутствие различий в формировании оксидантного стресса и его интенсивности при различных вариантах развития ишемического инсульта, что позволяет сформулировать единый подход в патогенетической терапии.

Разработан комплекс алгоритмов и моделей прогнозирования динамики развития оксидантного стресса и адаптивной коррекции экспертных оценок формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, формируемых за счет визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, являющийся основной для системы интеллектуальной поддержки принятия решений врача в выборе тактики лечения.

Основные результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику нейрососудистых отделений ГУЗ «Воронежская областная клиническая больница №1», МУЗ «ГКБ скорой медицинской помощи «10» (г. Воронеж), а также в учебный процесс кафедры неврологии с неврологией, нейрохирургией ИПМО ГОУВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н.Бурденко».

Практическая апробация применения антиоксидантов в комплексном лечении ишемического инсульта показала эффективность препарата «Мексидол», что позволяет рекомендовать его к широкому внедрению в практическое здравоохранение.

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы докладывались и обсуждались на следующих конгрессах, конференциях и семинарах: областной конференции неврологов «Актуальные вопросы неврологии» (Воронеж, 2006); XX Межрегиональной научно-практической конференции «Состояние здоровья населения центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии» (Липецк, 2007); II Российском Международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт» (Москва, 2007); Межкафедральном заседании кафедр неврологии, госпитальной хирургии, скорой медицинской помощи, анестезиологии и реаниматологии ВГМА им. Н.Н. Бурденко «Актуальные вопросы этиопатогенеза, дифференциальной диагностики и оказания помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения» (Воронеж, 2008).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, в том числе 3 – в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

В работах, опубликованных в соавторстве и приведенных в конце автореферата, личный вклад соискателя состоит в следующем: [1-3, 6, 9, 10, 12] исследована диагностическая и прогностическая значимость характеристик развития оксидантного стресса по данным лабораторного статуса; [4, 7] предложены унифицированные подходы к совершенствованию методов лечения; [5, 8] проведен эпидемиологический мониторинг инсульта на основе классификационных моделей; [13-15] предложены алгоритм прогностического моделирования для верификации оксидантного стресса и его продолжительности при ишемическом инсульте.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, четырех глав, заключения и списка литературы из 178 наименований. Основная часть изложена на 144 страницах, содержит 62 рисунка, 3 таблицы, 8 приложений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Во введении обоснована актуальность темы исследования, определены цель и задачи работы, методы решения сформулированных задач, отмечены основные результаты исследования, выносимые на защиту; определена их научная новизна и практическая значимость; приведены сведения об апробации и внедрении результатов работы.

Первая глава посвящена анализу путей повышения эффективности исследований этиопатогенетического процесса при ишемическом инсульте. Рассмотрены ведущие коррегируемые и некоррегируемые этиологические факторы развития ишемического инсульта. Проведен анализ свободнорадикального окисления липидов, белков и взаимодействие с эндогенной системой антиоксидантной системы в норме и патологии.

Процессы свободнорадикального окисления (СРО) липидов и белков занимают центральное место в метаболизме клетки. Они служат источником энергии, необходимой для жизнедеятельности клетки и всего организма в целом: готовят пластический материал для создания и обновления клеточных структур, принимают непосредственное участие в самом построении этих структур, а также в реакциях, связанных с метаболизмом углеводов, липидов, белков, аминокислот. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков являются одним из важных регуляторов метаболизма углеводов, белков, липидов, нуклеиновых кислот, лежащего в основе пластического и энергетического обеспечения функций клетки и организма в целом. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков представлена на рис. 1.

Рис. 1. Схема свободнорадикального окисления липидов и белков

Свободнорадикальное окисление является типичным цепным процессом с вырожденным разветвлением, протекающим по свободнорадикальному механизму в несколько стадий. В ходе ступенчатой деградации полиненасыщенных липидов в реакциях свободнорадикального окисления образуется целый ряд первичных, вторичных и конечных молекулярных продуктов, играющих важную роль в процессах структурной модификации биомембран и изменений их физико-химических свойств.

Строгая регламентация реакций свободнорадикального окисления обеспечивается согласованным функционированием ферментативных и неферментативных механизмов системы антиоксидантной защиты, контролирующей уровень в организме активных форм кислорода, свободных радикалов и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков, реализуя лимитирование и регламентацию всего процесса СРО липидов и белков.

Таким образом, системой АОЗ осуществляется и обеспечивается строгая регламентация и лимитирование течения процессов свободнорадикального окисления липидов и белков в организме на необходимом для его жизнедеятельности уровне. При любой патологии в организме создаются условия для интенсификации свободнорадикального окисления. Результат этого – возрастание параметров первичных, вторичных и конечных продуктов СРО липидов и белков, которые, в свою очередь, являясь мощными прооксидантами, инициирующими свободнорадикальное окисление. Следующим этапом этого процесса является проявление функционального дисбаланса в неферментативном и ферментативном звеньях эндогенной системы антиоксидантной защиты, которая не справляется с задачами регламентации и лимитирования уровней параметров активных форм кислорода, свободных радикалов, в том числе и метаболитов оксид азота и молекулярных продуктов свободнорадикального окисления липидов и белков с последующим развитием “свободнорадикальной патологии” или оксидантного стресса.

Анализируется возможность использования системного анализа и методов моделирования для верификации механизмов развития оксидантного стресса в патологии ишемического инсульта. Обосновывается целесообразность применения математических методов в ходе настоящего исследования в двух направлениях: первое – связано с моделированием интенсивности оксидантного стресса при ишемическом инсульте на основе рационализации выбора составляющих лабораторного статуса и второе – с классификацией и типизацией динамических процессов по результатам многофазного моделирования на основе идентификации метаболических корреляций при ишемическом инсульте с разработкой алгоритмических схем коррекции экспертных оценок представлений динамики составляющих лабораторного статуса.

На основании проведенного анализа определяются цель и задачи исследования.

Во второй главе приведены методики клинического, инструментального и лабораторного исследования больных с ишемическим инсультом.

Объектом научного исследования явились пациенты с ишемическим инсультом (120 человек) – основная группа. В качестве контрольной группы обследовалось 20 доноров – без сосудистых поражений головного мозга.

В оценку клиники входило определение по клинической картине и результатам дополнительных исследований: бассейна, подтипа ишемического инсульта по критериям TOAST, степени выраженности функциональных нарушений по унифицированной шкале Ренкина. Непосредственная оценка неврологического статуса проводилась по шкале NIHSS. Обработка полученных данных проведена по материалам индивидуальных карт пациентов, включающих в себя 50 параметров.

Формирование групп пациентов с подтипами ишемического инсульта проводилость согласно критериям Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment – TOAST, с выделением известного патогенетического варианта ишемического инсульта. Распределение больных основной группы по патогенетическому варианту ишемического инсульта представлено на рис. 2.

Рис. 2. Распределение пациентов по патогенетическим вариантам развития ишемического инсульта

Математическая обработка значений параметров лабораторного статуса (первичных, вторичных, конечных продуктов СРО липидов, белков, суммарных показателей метаболитов оксида азота и показателей активности эндогенной системы антиоксидантной защиты) позволила доказать отсутствие достоверных различий вышеперечисленных показателей, что указывает на то, что при всех патогенетических вариантах развития ишемического инсульта (кардиоэмболическом, атеротромбатическом и лакунарном) верифицируется окислительный стресс, который является, таким образом, неспецифическим патогенетическим звеном развития заболевания. В связи с чем в настоящей работы анализировался окислительный стресс во всей основной группе больных с ишемическим инсультом без деления на подгруппы.

Для улучшения достоверности диагностики проводились КТ, МРТ и УЗДГ исследования с целью исключения геморрагического компонента или геморрагической трансформации и верификации дисплазии церебральных сосудов.

В третьей главе рассматривается вопрос многофазного моделирования метаболических корреляций лабораторного статуса у больных с ишемическим инсультом.

Проведена визуальная трансформация показателей лабораторного статуса (рис. 3). Для оценки достоверности различия значений показателей в сравниваемых группах по каждому показателю было рассчитано выборочное среднее, а также 95-процентные доверительные интервалы для генеральных средних.

– достоверность различий при p < 0,05 Малоновый диальдегид, мкМ/л

– достоверность различий при p < 0,05 Восстановленный глутатион, мМ/л

Рис. 3. Результаты визуальной трансформации

показателей лабораторного статуса

В результате верифицированы два блока формирования оксидантного стресса при ишемическом инсульте: интенсификация свободнорадикального окисления липидов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментаитвного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты.

Проведена оценка значимости показателей лабораторного статуса по степени отражения патологического процесса. Для выполнения расчетов использовался следующий подход: 1) по t-критерию Стьюдента произведена оценка достоверности различия показателей в основной группе и группе доноров на первые, третьи, пятые, седьмые и десятые сутки; 2) все показатели для каждого сравнения проранжированы по убыванию модуля t-статистики Стьюдента; 3) вычислена сумма полученных рангов (таблица).

Таблица

Оценка значимости лабораторных показателей больных с ишемическим

инсультом

Наименование показателя	1 сутки		3 сутки		5 сутки		7 сутки		10 сутки		Сумма рангов	Средний ранг
	t	Ранг	t	Ранг	t	Ранг	t	Ранг	t	Ранг
Параметры свободнорадикального окисления липидов и белков
Флуоресцирующие основания Шиффа	-58,93	2	-48,18	2	-32,46	2	-40,17	2	-37,36	1	9	1
Малоновый диальдегид	-54,4	4	-70,33	1	-45,18	1	-36,25	3	-20,44	2	11	2
Битирозиновые сшивки	-54,6	3	-46,15	3	-30,92	3	-43,24	1	-18,46	3	13	3
Метаболиты оксида азота NO2+NO3	-61,26	1	-41,87	4	-23,47	4	-30,69	4	-6,37	6	19	4
Диеновые коньюгаты	-17,38	5	-23,53	5	-3,06	7	-23,87	5	-13,85	5	27	5
СО- концевые остатки аминокислот	-8,21	7	-22,98	6	7,15	6	-12,93	7	-14,71	4	30	6
Кетодиены	-11,73	6	-18,37	7	-7,34	5	-15,7	6	-3,95	7	31	7
Показатели активности неферментативного звена эндогенной системы АОЗ
Восстановленный глутатион	66,97	2	92,2	1	122,90	1	78,96	2	80,35	1	7	1
Небелковые тиолы	67,25	1	67,52	2	76,29	2	79,34	1	34,23	6	12	2
Общие тиолы	56,07	3	50,48	5	58,93	3	55,62	4	55,04	2	17	3
Антирадикальная активность липидов крови	44,86	4	31,85	6	45,69	4	60,17	3	48,2	4	21	4
Общая антиокислительная активность	-31,99	5	-24,07	7	-43,29	5	-31,04	6	-53,43	3	26	5
Белковые тиолы	30,08	7	52,4	4	38,68	6	32,43	5	46,78	5	27	6
Витамин Е	30,6	6	65,31	3	26,57	7	19,18	7	1,61	7	30	7
Показатели активности ферментативного звена эндогенной системы АОЗ
Активность каталазы	-43,23	2	-73,97	1	-83,55	1	-42,66	1	-7,32	4	9	1
Активность глутатионпероксидазы	65,82	1	47,61	3	27,61	5	30,34	4	49,9	1	14	2
Церулоплазмин	-29,27	5	-43,56	4	-73,76	3	-34,5	2	23,52	2	16	3
Активность супероксиддисмутазы (СОД)	-42,75	3	-33,92	5	-41,51	4	-31,97	3	-20,65	3	18	4
Активность пероксидазы	-40,87	4	-56,97	2	-82,53	2	-27,48	5	-4,56	5	18	5
Активность глутатионредуктазы	-11,57	6	-13,34	6	-19,86	6	-21,18	6	0,22	6	30	6

С использованием метода экстремальной группировки осуществлен выбор оптимального набора показателей, необходимых для верификации оксидантного стресса при ишемическом инсульте, прогнозирования его течения и выбора адекватной терапии:

1. Диеновые коньюгаты, ОЕ/мл*100 (X1).

2. Малоновый диальдегид, мкМ/л (X2).

3. Битирозиновые сшивки, ОЕ/мл (X3).

4. Флуоресцирующие основания Шиффа, ОЕ/мл*100 (X4).

5. Суммарный показатель метаболитов оксида азота NO2+NO3, мкМ/л (X5).

6. Витамин Е, мкМ/л (X6).

7. Восстановленный глутатион, мМ/л (X7).

8. Небелковые тиолы, мМ/л (X8).

9. Активность глутатионпероксидазы, мкМ GSH/л*мин*1000 (X9).

Разработаны прогностические модели, в которых в качестве зависимых переменных использовались значения отобранных показателей на третьи, пятые, седьмые и десятые сутки, в качестве независимых – значения тех же показателей в первые сутки. Модели строились отдельно для каждого показателя, причем в качестве дополнительной переменной было введено время (сутки). Отбор моделей со значимыми коэффициентами осуществлялся с использованием пошаговой регрессии. В результате выполненных расчетов получены следующие модели.

1. Диеновые коньюгаты

Y = 4,48305 - 0,107573*X1 + 4,92381*X2 + 56,078*X3 - 0,169812*X4 +

0,279706*X5 + 0,014095*X6 - 11,0717*X7 + 2,13108*X8 + 0,776439*X9 -

0,256182*t

2. Малоновый диальдегид

Y = 1,09522 + 0,000267528*X1 + 0,12735*X2 + 0,900105*X3 -

0,00406097*X4 + 0,00567611*X5 + 0,000775435*X6 - 0,0989118*X7 +

0,0284776*X8 + 0,0311422*X9 - 0,047413*t

3. Битирозиновые сшивки

Y = 0,330327 - 0,000129183*X1 - 0,00442996*X2 + 0,0806042*X3 -

0,00122587*X4 + 0,00415021*X5 - 0,00159364*X6 - 0,158296*X7 +

0,0187136*X8 + 0,00105859*X9 - 0,00571955*t

4. Флуоресцирующие основания Шиффа

Y = 15,918 + 0,0453679*X1 + 3,28882*X2 + 43,7978*X3 - 0,282989*X4 -

0,211183*X5 + 0,228747*X6 + 3,9187*X7 + 0,5815*X8 + 1,24063*X9 -

0,758598*t

5. Суммарный показатель метаболитов оксида азота NO2+NO3

Y = 15,0486 - 0,0913148*X1 + 0,136264*X2 + 20,7412*X3 - 0,0455084*X4

+ 0,130092*X5 + 0,0542702*X6 - 4,19437*X7 + 2,27159*X8 + 0,108157*X9 -

0,800302*t

6. Витамин Е

Y = 24,5687 - 0,0223689*X1 + 3,58808*X2 + 3,5471*X3 - 0,131895*X4 -

0,304288*X5 + 0,159923*X6 + 10,7517*X7 - 2,19651*X8 + 0,0772439*X9 +

0,576618*t7. Восстановленный глутатион

Y = 0,42316 + 0,000152158*X1 - 0,015563*X2 + 0,00561477*X3 -

0,00122101*X4 - 0,00106132*X5 - 0,000616084*X6 - 0,0424596*X7 -

0,00806054*X8 + 0,0061651*X9 + 0,000580615*t

8. Небелковые тиолы

Y = 1,74615 - 0,00883662*X1 - 0,115914*X2 - 0,398709*X3 -

0,0398516*X4 + 0,0145029*X5 + 0,109666*X6 + 3,96856*X7 - 0,444111*X8 +

0,0713636*X9 + 0,132529*t

9. Активность глутатионпероксидазы

Y = 12,7452 + 0,00786649*X1 - 0,669875*X2 - 2,88791*X3 + 0,0893161*X4

- 0,02672*X5 - 0,162383*X6 - 4,6426*X7 + 0,404264*X8 - 0,400525*X9 +

0,0771589*t

На основе полученных моделей возможно прогнозирование динамики оксидантного стресса для конкретного больного, что является основой для выбора адекватной схемы лечения.

Предложен алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок на основе визуальных представлений динамики составляющих лабораторного статуса, используемый для интеллектуальной поддержки принятия решений врача о назначении патогенетической терапии (рис. 4).

В четвертой главе приводятся данные верификации результатов алгоритмизации диагностики и лечения больных с ишемическим инсультом.

Приведено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты включенных в общую схему алгоритма диагностики ишемического инсульта (рис. 5). В результате проведенного исследования принято решение о необходимости назначении патогенетической терапии, а именно антиоксидантов в комплексном лечении данного заболевания.

Предложена следующая схема применения препарата «Мексидол» в комплексном лечении ишемического инсульта.

1. Внутривенно капельно 600 мг препарата в сутки двухкратно с интервалом 12 часов по 300 мг на 200 мл физ. р-ра в течение 6 дней.

2. 200 мг препарата на 200 мл физ. р-ра внутривенно капельно 1 раз в сутки в течение 4 дней с переводом на пролонгированный таблетированный прием препарата в течение 2-3 недель по одной таблетке 2 раза в день.

Представлены результаты клинической апробации (рис. 6-8), показавшие, что применение антиоксиданта (мексидола) позволяет уменьшить активность свободнорадикального окисления липидов, белков и стимулирует

Рис. 5. Пример наглядно-образного представления сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам СРО и показателей АОЗ у больного П

эндогенную систему антиоксидантной защиты, тем самым способствует нивелированию функционального дисбаланса в ней, что обеспечивает мембранопротекторные действие, защищающее мембраны клеток от «пожара» окислительного стресса. С позиций доказательной медицины это позволяет рекомендовать антиоксиданты в комплексном лечении ишемического инсульта.

Рис. 6. Малоновый диальдегид, мкМ/л (различия достоверны при p < 0,05)

Рис. 7. Восстановленный глутатион, мМ/л

(различия достоверны при p < 0,05)

Рис. 8. Активность глутатионпероксидазы, мкМ GSH/л*мин*1000

(различия достоверны при p < 0,05)

Динамика клинических данных по выраженности неврологического дефицита у больных с ишемическим инсультом основной и контрольной групп по унифицированной шкале Рэнкина за период лечения с первых по одиннадцатые сутки представлена на рис. 9

Анализируя полученные данные, можно сказать, что при приблизительно одинаковых исходных данных 3,9±0,8 балла по модифицированной шкале Рэнкина в основной группе пациентов, которым применялся препарат Мексидол, и 4,0±0,9 балла в контрольной группе больных, которым не применялся препарат, уже к пятому дню мы видим более значительное улучшение в основной группе и особенно это демонстрируется на одиннадцатый день заболевания. При этом средний балл у пациентов основной группы,

Рис. 9. Динамика показателей тяжести инсульта по модифицированной

шкале Рэнкина в основной и контрольной группе пациентов на первые,

пятые и одиннадцатые сутки лечения (различия достоверны при p < 0,05)

в комплексном лечении которым применялся препарат Мексидол, составил 2,16±0,4 балла, в сравнении с контрольной группой пациентов, которым не применялся препарат Мексидол, этот средний балл составил 2,5±0,6. Эти цифры подтверждают факт более высокого удельного веса больных в основной группе в сравнении с контрольной, которые по окончанию курса лечения имели независимую двигательную активность – меньше нуждались или не нуждались вовсе в посторонней помощи.

В заключении рассмотрены основные результаты работы.

В приложениях приведена индивидуальная карта пациента; используемые в работе шкалы оценки тяжести течения инсульта, результаты сравнения по t-критерию Стьюдента показателей лабораторного статуса в исследуемых группах на 1, 3, 5, 7 и 10 сутки, акты внедрения результатов диссертационной работы.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ

1. Проведен системный анализ особенностей этиопатогенетического процесса при ишемическом инсульте и путей повышения эффективности диагностики и лечения на основе алгоритмизации и моделирования взаимодействия процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты.

2. Предложен диагностический алгоритм выбора последовательности использования инструментальных и лабораторных методов, включающий нейровизуализацию и результаты биохимических исследований, позволяющий проводить топическую и дифференциальную диагностику ишемического инсульта.

3. Выявленные динамические характеристики параметров лабораторного статуса больных с ишемическим инсультом позволили верифицировать два блока формирования оксидантного стресса: интенсификацию свободнорадикального окисления липидов и белков; функциональный дисбаланс активности ферментативного и неферментативного звеньев эндогенной системы антиоксидантной защиты.

4. Установлено, что временные характеристики параметров лабораторного статуса указывают на длительность развития оксидантного стресса при ишемическом инсульте с первых по десятые сутки.

5. Сравнение показателей лабораторного статуса групп больных с атеротромботическим, кардиоэмболическим и лакунарным патогенетическим вариантом развития ишемического инсульта, выполненное с использованием t-критерия Стьюдента, позволило доказать отсутствие достоверных различий в выделенных группах и подтвердило факт наличия оксидантного стресса, как неспецифического звена сложной цепи патогенеза развития заболевания.

6. Сформированы прогностические модели течения оксидантного стресса при ишемическом инсульте, основанные на оптимизированном наборе наиболее значимых показателей лабораторного статуса, отобранных с использованием метода экстремальной группировки.

7. Предложено наглядно-образное представление сравнительных оценок экспертных предпочтений по параметрам свободнорадикального окисления липидов, белков и показателям активности эндогенной системы антиоксидантной защиты, дополняющее общую схему алгоритма диагностики ишемического инсульта.

8. Разработан алгоритм адаптивной коррекции экспертных оценок, формируемых за счет визуальных представлений при графической интерпретации динамики составляющих компонентов лабораторного статуса верифицирующего оксидантный стресс при ишемическом инсульте, обеспечивающий интеллектуальную поддержку принятия решений врача при назначении патогенетической терапии.

9. Разработаны рекомендации по применению в комплексном лечении ишемического инсульта антиоксиданта «Мексидол», уменьшающего, с позиций доказательной медицины, активность свободнорадикального окисления липидов, белков и стимулирующего эндогенную систему антиоксидантной защиты, что способствует нивелированию функционального дисбаланса в ней и обеспечивает мембранопротекторное действие, защищающее мембраны клеток от «пожара» окислительного стресса, и на основании позитивного клинического эффекта, а именно: удельный вес пациентов с независимой двигательной активностью, которая является индикатором качества лечения, в основной группе в сравнении с контрольной получен достоверно выше.

Основные результаты диссертации опубликованы в следующих работах:

Публикации в изданиях, рекомендованных ВАК РФ

1. Мероприятия по оптимизации оказания специализированной высокотехнологичной медицинской помощи больным с инсультом в Воронежском регионе / М.А. Луцкий, К.А. Разинкин, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: журнал теоретической и практической биологии и медицины. – М., 2007. –Т.6. №3. – С. 609–611.

2. Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе инсульта / Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. ИНСУЛЬТ приложение к журналу. – 2007. – Вып. 21. –С. 37-42.

3. Луцкий М.А. Динамика параметров свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте / М.А.Луцкий, К.А. Разинкин, А.П. Анибал // Системный анализ и управление в биомедицинских системах: Журнал теоретической и практической биологии и медицины. – М., 2008. –Т.7. № 3. –С. 759-762.

Статьи и материалы конференций

4. Луцкий М.А. Значение свободнорадикального окисления липидов и белков в жизнедеятельности организма / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. – Воронеж, 2006. – С. 67–71.

5. Луцкий М.А. Окислительный стресс при мозговом инсульте/ М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. – Воронеж, 2006. – С. 73–76.

6. Динамика параметров интенсивности свободнорадикального окисления и показателей активности системы антиоксидантной защиты, верифицирующая временной фактор окислительного стресса при ишемическом инсульте/ М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. – Воронеж, 2006. – С. 77–79.

7. Клиническое обоснование применения антиоксиданта – Мексидола в дозе 600 мг/сут в комплексном лечении больных с ишемическим инсультом / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, С.С. Крылова, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. – Воронеж, 2006. – С. 79–81.

8. Эпидемиологические аспекты смертности и летальности от инсульта в Воронежском регионе по данным регистра / М.А. Луцкий, А.П. Скороходов, С.Н. Афанасьев, Е.С. Ананьева, А.П. Анибал // Актуальные вопросы неврологии: материалы областной конференции неврологов. – Воронеж, 2006. –С. 71-72.

9. Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион. науч.-практ. конф. – Липецк, 2007. –С. 47-52.

10. Луцкий М.А. Нейрореабилитация – актуальное направление в комплексном лечении больных с инсультом / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион. науч.-практ. конф. – Липецк, 2007.– С. 65–68.

11. Луцкий М.А. Проблемы инсульта в детском возрасте / М.А.Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион. науч.-практ. конф. – Липецк, 2007. – С. 156–158.

12. Процессы свободнорадикального окисления липидов и белков в норме и патологии / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, О.В. Золотарев, Е.С. Ананьева, А.П. Анибал // Состояние здоровья населения Центрального федерального округа. Актуальные вопросы неврологии: материалы XX Межрегион. науч.-практ. конф. – Липецк, 2007.– С. 430–435.

13. Роль окислительного стресса в патогенезе развития ишемического инсульта / М.А. Луцкий, Р.В. Тонких, А.П. Анибал, Т.А. Терезанова // Журнал теоретической и практической медицины. – 2007.– Т. 5. № 2. – С. 96–100.

14. Луцкий М.А. Окислительный стресс в патогенезе цереброваскулярных заболеваний / М.А.Луцкий, Р.В.Тонких, А.П.Анибал // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Приложение к журналу ИНСУЛЬТ, 2007: материалы II Российского Международного конгресса Цереброваскулярная патология и инсульт. – М., 2007. – С.233-234.

15. Анибал А.П. Взаимодействие процессов свободнорадикального окисления липидов, белков и эндогенной системы антиоксидантной защиты при ишемическом инсульте / А.П.Анибал // Журнал теоретической и практической медицины. -2008. – Т. 6. № 2. – С. 139-142.

Подписано в печать 24.12.2009.

Формат 6084/16. Бумага для множительных аппаратов.

Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № ___

ГОУ ВПО «Воронежский государственный технический университет»

394026 Воронеж, Московский просп., 14