Синтез, свойства и применение 5-(2-гетарил)имидазолов и их производных
На правах рукописи
Власова Евгения Витальевна
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И ПРИМЕНЕНИЕ
5-(2-ГЕТАРИЛ)ИМИДАЗОЛОВ И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ
Специальность 02.00.03 – органическая химия
А В Т О Р Е Ф Е Р А Т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Краснодар – 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО Южно-Российском государственном
техническом университете (Новочеркасском политехническом институте)
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Ельчанинов Михаил Михайлович
Официальные оппоненты: доктор химических наук,
старший научный сотрудник,
Бутин Александр Валерианович
кандидат химических наук
Пушкарёва Кира Степановна
Ведущая организация: Научно-исследовательский институт
физической и органической химии
Южного федерального университета
Защита состоится «20» сентября 2011 г. в 14-30 часов на заседании диссертационного совета Д 212.100.01 Кубанского государственного технологического университета по адресу: г. Краснодар, ул. Красная, 135, КубГТУ, ауд. 94.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Кубанского государственного технологического университета по адресу: 350072, г. Краснодар, ул. Московская, 2
Автореферат разослан « » августа 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
канд. хим. наук, доцент Кожина Н.Д.
общая характеристика работы
Актуальность проблемы. Несмотря на интенсивное развитие химии гетероциклических соединений в последние несколько десятилетий, свойства систем, содержащих гетероциклические ядра, связанные простой связью, в ряде случаев изучены недостаточно. Это относится и к 5-(2-гетарил)замещенным имидазола, его производным и аналогам. Исследование их интересно в том отношении, что позволяет рассмотреть особенности химического поведения гетероциклических систем, содержащих в молекуле несколько реакционноспособных центров. Следует также иметь в виду, что соединения, состоящие из двух и более гетероароматических радикалов, являются излюбленными синтонами в синтезах макроциклических систем. Они постоянно используются в супрамолекулярной химии и в качестве фармацевтических препаратов и пестицидов.
В свете сказанного наше внимание привлекли различные 5-(2-фурил)производные имидазола и их аналоги с тиофеновым циклом. Учитывая выдающиеся фармакофорные свойства имидазола и пятичленных гетероциклов, можно ожидать проявления этими соединениями разнообразной биологической активности. Кроме того, взаимное влияние в них имидазольного ядра и гетарильных заместителей должно интересным образом отразиться на реакционной способности.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ «Прогнозирование и разработка новых химических соединений с заданными свойствами и технологий их производства» ( грант 04-03-32485)
Цель работы. В рамках настоящей диссертации исследовались 5-(2-гетарил)имидазолы и их производные с арильными и фурановыми заместителями. Были сформулированы следующие задачи:
1) Разработка препаративных методов синтеза 5-(2-гетарил)имидазолов и их производных с арильными и фурановыми заместителями, изучение закономерностей их алкилирования по пиррольному атому азота.
2)Изучение их превращений, протекающих при действии электрофильных реагентов.
3) Исследование взаимного влияния имидазольной системы на фурановое ядро в 5-м положении в сравнении с таковым во 2-м или 4-м положениях.
4) Изучение фотолюминесцентных свойств полученных соединений.
Научная новизна и практическая значимость. Предложена улучшенная методика синтеза 4(5)-(2-фурил)имидазола, его производных и аналогов, основанная на взаимодействии соответствующих фуроил- или теноилкарбинолацетатов и альдегидов в среде концентрированного раствора аммиака в присутствии ацетата меди. Впервые показано, что образование прекурсоров гладко протекает в смеси CHCl3-этилацетат в результате реакции между 2-ацетилпроизводными пятичленных гетероциклов и бромной медью, с последующей обработкой бромкетона ацетатом калия в метаноле. Эти условия позволяют повысить безопасность и технологичность процесса, так как ранее с этой целью применялся взрывоопасный диазометан.
Найдено, что при метилировании 4(5)-(2-гетарил)имидазолов и их производных образуется два ряда N-метилпроизводных. Выявлено влияние гетероатомов O и S, превалирующее над пространственными эффектами объемного заместителя и приводящее к соотношению изомеров 2 : 1 в пользу 1-метил-5-(2-гетарил)имидазола. Показано, что электроноакцепторное влияние 5-имидазолильного радикала на гетарильное кольцо слабее такового относительно 2-имидазолильной группы за счёт удлинения цепи сопряжения с C=N связью азола. Эти данные согласуются с квантово-химическими расчётами и спектрами ЯМР1Н.
Исследован широкий круг реакции электрофильного замещения в ряду 5-(2-фурил)имидазола, его производных и аналогов, включающий нитрование, бромирование, сульфирование, формилирование, ацилирование и гидроксиметилирование. В большинстве случаев электрофил вступает в свободное -положение -избыточного гетерокольца.
Установлено, что относительная активность фуранового ядра в 5-м положении имидазола выше, чем таковая в изученном ранее 2-(2-фурил)имидазоле. Особенно наглядно это видно на примере 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола, в котором при нитровании, сульфировании, формилировании, ацилировании и гидроксиметилировании электрофильной атаке подвергается преимущественно фурановое ядро в 5-м положении азола.
Найдено, что 4,5-дифурилимидазол в основном образует продукты замещения по обоим фурановым кольцам. Однако, если электрофил слабый как, например, формальдегид, то гидроксиметилированию подвергается преимущественно фурановый цикл в 4-м положении имидазола. Более высокая активность его объяснена на основе квантово-химических расчётов.
Впервые исследованы фотолюминесцентные свойства карбонилпроизводных 2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов. Установлено, что они обладают высокой флюоресценцией и являются перспективными люминофорами.
Апробация результатов диссертации. Основные результаты работы докладывались и обсуждались на IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов (Ростов-на-Дону, 2007), на IX Международном семинаре по магнитному резонансу (спектроскопии, томографии экологии) (Ростов-на-Дону, 2008), на V Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды (Ростов-на-Дону, 2009).
Публикации: По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, из них 2 статьи, 1 патент и 3 тезиса докладов.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, содержит 7 таблиц и 19 рисунков. Она состоит из введения, пяти глав, выводов и списка цитированной литературы, включающего 127 наименований. Первая глава - обзор литературных данных по реакционной способности 2-фурилазолов и азинов. Вторая глава посвящена методам синтеза 4(5)-(2-гетарил)имидазолов и их прекурсоров. В третьей главе рассматриваются особенности их строения и химические свойства. Фотолюминесцентные свойства карбонильных производных 2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов представлены в четвертой главе. Пятая глава - экспериментальная часть.
Основное содержание работы
1. Синтез 4(5)-(2-гетарил)имидазолов и их прекурсоров
В литературе описан единственный способ получения 4(5)-(2-фурил)имидазола методом Вайденхагена основанном на взаимодействии фуроил-2-карбинолацетата, формалина и концентрированного раствора аммиака в присутствии ацетата меди [H. Schubert, E. Hagen. J. Pr. Chem, 1962, 17,173]
Схема 1
Химические свойства этой гетероциклической системы систематически не изучались. Было показано, что при каталитическом гидрировании происходит селективное восстановление фуранового цикла до тетрогидрофуранового. Таким образом в рассмотренном выше синтезе ключевыми соединениями являются вещества следующей структуры
1.2 Получение прекурсоров для синтеза 4(5)-(2-гетарил)имидазолов
Ранее 2-фуроилкарбинолацетат был синтезирован с выходом 35% путем взаимодействия 2-фуроилхлорида с диазометаном и 40 %-ным раствором HBr. С последующей обработкой бромкетона ацетатом калия в метаноле [J. Pr. Chem, 1962, 73] Схема 2
или путем синтеза из фуроилхлорида 7 диазокетона 8, который при действии водного раствора ацетата калия с выходом 81 % превращается в карбинолацетат 3.
Схема 3
Таким образом, с учётом взрывоопасности диазометана и дазокетона, а также низких выходов прекурсоров, во всех случаях нам показалось более рациональным получать фуроил-2-карбинолацетат из доступных 2-ацетилфурана и бромида меди (II) путём кипячения гетерогенной суспензии в смеси CHCl3 – этилацетат. Бурная реакция сопровождается выделением бромистого водорода, плохо растворимого в этой системе растворителей и превращением черной СuBr2 в белую бромистую медь. Она практически не растворима и легко удаляется фильтрованием. - Бромкетон образуется с почти количественным выходом. Получающийся раствор можно использовать без выделения этого лакримогенного продукта. Аналогично был получен и 2-бромацетилтиофен (схема 4).
Схема 4
Среди методов, позволяющих синтезировать фуроил-2-карбинол, наше внимание привлек также вариант бензоиновой конденсации, по которому реакция протекает не в присутствии цианид иона, а под действием кватернизованного бензотиазола и триэтиламина. Важно, что в этих условиях удается вовлечь в реакцию как ароматические так и алифатические альдегиды. Фуроил-2-карбинол был получен взаимодействием фурфурола, параформа и триэтиламина в присутствии N-этилбензотиазолий бромида в среде абсолютного этанола при 70 0С (схема 5). Схема 5
При выделении фуроил-2-карбинола использовалась вакуумная возгонка, возможно из-за этого выход чистого продукта на превышал 6 %.
1.3 Способы синтеза 4(5)-(2-гетарил)имидазолов и их аналогов
А. В большинстве методов лежащих в основе получения 4(5)-фенилимидазолов различного строение лежит взаимодействие -галогенкарбонильных соединений с формальдегидом. Так, например, при конденсации фенацилбромида с формамидом первоначально образующийся -формамидоацетофенон в условиях реакции циклизуется в 5-фенилоксазол, который под действием избытка формамида превращается в 4(5)-фенилимидазол [Chem. Ber., 1953, 88] Схема 6
По аналогии с этим способом из 2-бромацетилтиофена и формамида нам удалось получить лишь 4(5)-(2-тиенил)имидазол 14 с выходом ~ 32 %.
Б. Нами был разработан и запатентован общий метод получения различных производных 4(5)-(2-гетарил)имидазолов из соответствующих 2-ацетилпроизводных и бромида меди (II) путём кипячения гетерогенной суспензии в смеси CHCl3-этилацетат. Далее раствор -бромкетона без выделения последнего прибавляют к раствору ацетата калия в метаноле. после удаления бромида калия в фильтрат вводят концентрированный раствор аммиака содержащий ацетат меди и соответствующий альдегид. после кипячения смеси в течение 1-2 часов осадок медной соли отделяют и разлагают током сероводорода. Отделяют CuS и при охлаждении из водного фильтрата выделяют целевой продукт.
Схема 7
Этим способом, помимо соединения 1, нами был получен ряд других 4(5)-(2-гетарил)имидазолов.
Таблица 1- Синтез 4(5)-R-2-R'-имидазолов
| Сое- дине- ние | R | R' | Выход, % |
| 1 | 2-фурил | Н | 60 |
| 15 | 2-тиенил | Н | 80 |
| 16 | 2-фурил | 1-фенил | 57 |
| 17 | 2-тиенил | 1-фенил | 65 |
| 18 | 2-фурил | 2-фурил | 38 |
2. Химические свойства 4(5)-(2-фурил)имидазола, его производных и аналогов.
В литературе практически нет сведений о реакционной способности 4(5)-(2-фурил)имидазолов за исключением упоминаемого ранее каталитического гидрирования фуранового ядра до тетрагидрофуранового.
Поскольку значительная часть субстратов, изученных нами в настоящей работе, относится к N-метилированным 4(5)-(2-фурил)имидазолам, логично начать обсуждение с результатов исследования реакции метилирования.
2.1 Метилирование
Имидазолы можно алкилировать как в нейтральной, так и в щелочной среде. Оба варианта взаимно дополняют друг друга, но в целом алкилирование в щелочной среде предпочтительнее из-за более высокой нуклеофильности N-аниона и возможности проводить процесс в весьма мягких условиях. Однако, ввиду невысокой NН-кислотности имидазола (рКа 14,2) выбор основания и растворителя для ионизации NH-связи не всегда прост.
Наилучшие результаты были получены нами при метилировании 4(5)-(2-гетарил)имидазолов одним эквивалентом йодистого метила в ацетоне в присутствии порошкообразного КОН при 3-5 0С. В отличие от изученного ранее алкилирования 2-(2-фурил)имидазола, вследствие асимметричности аниона имидазола, 4(5)-(2-гетарил)имидазолы дают два ряда N- метилпроизводных (схема 8).
Как и ожидалось, ЯМР 1Н спектроскопическое исследование продуктов реакции метилирования на примере 4(5)-(2-фурил)имидазола 1 явно обнаружило наличие двух структурных изомеров 19 и 20, которое выражалось в резком
Схема 8
увеличении мультиплетности сигналов протонов в ароматической области и появлении двух синглетов в сильном поле протонов метильных групп. К сожалению, указанные изомеры ввиду одинаковой хроматографической подвижности разделить не удалось. Однако их идентификация в спектре ЯМР 1Н не представляет труда из-за наличия специфических признаков, присущих каждому из них. Методом сравнения интегральной интенсивности сигналов протонов метильных групп было установлено соотношение изомеров полученной смеси. В отличие от описанного ранее метилирования 4(5)-фенилимидазола 13, где главным образом образуется 1-метил-4-фенилимидазол 13а, 1-метил-4-(2-фурил)имидазол 19 является минорным изомером в реакционной смеси. Основным продуктом метилирования является 1-метил-5- (2-фурил)имидазол 20 причём соотношение изомеров составляет 1 : 2 в пользу последнего. Отнесение сигналов протонов метильных групп к тому или иному изомеру проводилось на основании величины химического сдвига. Из двух сигналов при 3.75 и 3.67 м.д., последний был отнесен к 1-метил-5-(2-фурил)имидазолу 20, так как в этом изомере метильная группа дополнительно экранируется фурановым циклом, что приводит к его сдвигу в сильное поле.
«Аномальное» поведение 4(5)-(2-фурил)имидазола 1 в реакции метилирования явным образом отображает влияние гетероатома-кислорода, способного к координации с металлами, которое превалирует над пространственными эффектами объемного заместителя.
По-видимому, образующийся под действием гидроксида калия анион имидазола имеет преимущественно хелатную структуру, которая и определяет основное направление реакции метилирования. (Схема 9).
Выходы смеси изомеров 1-метил-4(5)-(2-фурил)имидазола и других производных и аналогов составили 72-93 %.
Схема 9
Позже методом дробной кристаллизации из петролейного эфира, неописанный ранее, 1-метил-5-(2-фурил)имидазол 20 был выделен в спектрально чистом виде с выходом 47 %, а изомер 19 с выходом 12 %. Их строение установлено с помощью спектроскопии ЯМР 1Н.
Аналогичные результаты получены и при метилировании 4(5)-(2-тиенил)имидазола 15.Однако в этом случае удалось выделить в чистом виде с выходом 63% лишь изомер 22.
При метилировании 2-R-замещенных 4(5)-(2-гетарил)имидазолов 16-18 специфики в соотношении образующихся изомеров также не обнаружено. Весьма интересно протекает образование N-метилпроизводного 2,4(5)-(2,2-дифурил)имидазола 18. Во-первых, на спектре ЯМР выделенного нами продукта зафиксированы лишь следы 4-изомера. Во-вторых, сигналы фуранового кольца во втором положении испытывают больший парамагнитный сдвиг, чем таковые, находящиеся в 5-положении имидазола. Этот факт свидетельствует о большем сопряжении первого с С=N связью имидазольного кольца.
Как и предполагалось метилирование 4,5-(2,2'-дифурил)имидазола 29 эквивалентным количеством йодистого метила в ацетоне в присутствии порошкообразного КОН при 3-5 0С протекает с образованием, вследствие симметричности аниона имидазола, одного N-метилпроизводного с выходом 86 % (схема 10).
Схема 10
2.2 Реакции электрофильного замещения
2.2.1 Общие закономерности
Поскольку основным изомером в реакции метилирования 4(5)-(2-гетарил)имидазолов является 1-метил-5-(2-гетарил)имидазол и его выделение в чистом виде и достаточном количестве оказалось возможным, мы в данной работе сосредоточили свои усилия на изучении свойств именно этого изомера.
Ранее было показано, что реакции электрофильного замещения в 2-(2-гетарил)имидазолах протекают в весьма жестких условиях, что даёт основание говорить о значительном снижении в гетарильных группах электронной плотности и одновременно их ацидофобности. очевидно, это обусловлено электроноакцепторной природой 2-имидазолильной группы особенно увеличивающейся при протонировании, что существенно стабилизирует связанное с ним фурановое кольцо. В этой связи интересно проследить взаимное влияние теперь уже 5-имидазолильного радикала и 2-гетарильного заместителя, основываясь на данных квантово-химических расчётов и некоторых других характеристиках. Поскольку влияние 2-имидазолильной группы связано с сопряжением гетарильного кольца с С=N связью азола, что имеет место и в случае 5-имидазолильного радикала, резонно было бы предположить ослабление такового за счёт удлинения цепи сопряжения. В таблице 2 приведены рассчитанные с помощью метода B3LYP/6-311+ + G** величины суммарных электронных зарядов на С-атомах фуранового кольца в соединениях 31, 1 и их катионах, выбранных в качестве модельных. Для сравнения даны также величины зарядов в молекуле самого фурана.
Как и следовало ожидать, наибольшие величины отрицательных зарядов сосредоточены на С-атомах самого фурана, причем в -положениях они выше, чем в (это соответствует данным и других квантово-химических расчетов, а так же спектрам ЯМР 1Н и 13С ). При введении в фурановое ядро 5-имидазолильной группы, как и в случае 2-имидазолильного радикала, заряды также понижаются на атомах С-3 и С-5, однако не столь значительно. Что касается положения 4, заряд на нём практически не изменяется. Эта нечувствительность электронной плотности в мета-положениях к месту введения заместителя, как известно, типична для всех сопряженных -систем.
Таблица 2 - Величины суммарных (+) электронных зарядов в фурановом кольце 2-(2-фурил)-и 5-(2-фурил)имидазолов.
(метод B3LYP/6-311+ + G**)
| соединения | Основания | Катионы | ||||
| С-5 | С-4 | С-3 | С-5 | С-4 | С-3 | |
| Фуран | -0.044 | -0.329 | -0.329 | - | - | - |
| 31 | +0.025 | -0.331 | -0.175 | +0.067 | -0.311 | -0.211 |
| 1 | +0.023 | -0.334 | -0.187 | +0.061 | -0.314 | -0.222 |
Второй вывод, который вытекает из табл.2, заключается в том, что 2-имидазолил отличается большей электроноакцепторностью чем 5-имидазолил. Это соответствует относительной реакционной способности фуранового цикла в исследованных соединениях. Так при формилировании соединения 1-метил-2-(2-фурил)имидазола 32 [В.М. Стоянов. ХГС. 1989. 10, 1396.] по Вильсмайеру при 95 0С образуется 5-формилпроизводное с выходом 32 %. Около 50 % исходного соединения регенерируется. Значительно легче реагирует с комплексом ДМФА-POCl3 соединение 20. Соответствующий альдегид был получен с выходом 67 %.
Расчетные данные о зарядах на С-атомах фуранового заместителя в соединениях 32 и 20 согласуются с относительными величинами химсдвигов соответствующих протонов (табл.3.). Дезэкранирующий (электроноакцепторный) эффект имидазольных групп уменьшается в последовательности 2-имидазолил > 5-имидазолил.
Таблица 3. Химсдвиги протонов 2-фурильной группы в спектрах ЯМР 1Н
1-метил-2-(2-фурил)- и 1-метил-5-(2-фурил)имидазолов (CDCl3,, м.д)
| Соед. | Н-3 | Н-4 | Н-5 |
| 32 | 6.81 | 6.48 | 7.46 |
| 20 | 6.60 | 6.43 | 7.36 |
При переходе к протонированным формам фурилимидазолов электроноизбыточность фуранового кольца резко падает, особенно в положении 5, на котором возрастает суммарный положительный заряд (табл.1). Тот факт, что многие реакции электрофильного замещения всё же идут по этому месту, можно объяснить либо участием в процессе более активной нейтральной формы, находящейся в небольшой равновесной концентрации, либо относительной устойчивостью соответствующих -комплексов.
Таким образом, влияние 5-имидазолильного заместителя на гетероциклы пиррольного типа, как и 2-имидазолильного радикала, характеризуется снижением электронной плотности в последних. Однако это влияние, согласно расчётам, несколько меньшее чем у 2-аналога и поэтому следует ожидать более высокой реакционной способности у 1-метил-5-(2-гетарил)имидазолов (20, 22, 24, 26, 28). Как и другие электроноакцепторные заместители 5-имидазолильная группа способствует снижению равновесной концентрации протонированной формы фурана и уменьшению активности последней, что сводит к минимуму процессы олигомеризации, полимеризации и присоединения всевозможных нуклеофилов.
2.2.2 Реакция нитрования
Нитрование 5-(2-фурил)- 20 и 5-(2-тиенил)-1-метилимидазолов 22 азотной кислотой (d=1.5) в уксусном ангидриде или ПФК в отличие от 2-(2-гетарил)имидазолов даёт сложную смесь трудноидентифицируемых веществ. Селективную реакцию, однако, удалось провести, используя методику нитрования тиофенов действием комплекса нитрата меди и уксусного ангидрида в мягких условиях. Оптимальное соотношение субстрат / нитрующий агент составляло 1:1.2 для моно и 1:3 для динитрования. Установлено, что направление нитрования гетарилимидазолов 20, 22 указанной системой существенно разнится. В первом случае образуется продукт мононитрования по фурановому кольцу 32 с выходом 52%. В случае же соединения 22 образуется смесь мононитрозамещенного по тиофеновому ядру 34 и динитропроизводного 35 как по пятичленному, так и по 4-положению азольного циклам. К сожалению, продукты нитрования 34 и 35 в виду одинаковой хроматографической подвижности разделить не удалось. Однако их идентификация в спектре ЯМР 1Н не представляет труда из-за наличия специфических признаков присущих каждому из нитропроизводных (cхема 11).
Схема 11
При нитровании 1-метил-2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов 24 и 26 в описанных выше условиях получены исключительно 5-нитропроизводные 36 и 37 по пятичленным гетероциклам с выходами 52-66 % (cхема 12).
Схема 12
Интересно протекает нитрование 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола 28 действием смеси дымящей HNO3 в уксусном ангидриде при 0 0С. Продуктом реакции несколько неожиданно оказался 1-метил-2-(5-нитро-2-фурил)имидазол 38. По-видимому, в данных условиях фурановое ядро в 5-м положении полностью окисляется, заменяясь на водород, а таковое во втором положении нитруется. При нитровании соединения 28 действием комплекса нитрата меди и уксусного ангидрида при 0 0С, фурановое ядро в 5-м положении имидазола подвергается нитрованию, в то время как во втором положении оказалось инертным. Выход 1-метил-2-(2-фурил)-5-(5-нитро-2-фурил)имидазола 39 составил ~ 49 % (схема 13).
Схема 13
Полученный результат свидетельствует о меньшем дезэкранирующем влиянии имидазола на фурановое ядро в 5-м положении.
Что касается нитрования 1-метил-4,5-(2,2-дифурил)имидазола 30 комплексом Cu(NO3)2 / Ac2O, то специфики в этом случае не обнаружено. Оба фурановых ядра нитруются в 5-положение с выходом 62 % (cхема 14).
Схема 14
2.2.3 Реакция бромирования
Ранее было показано, что бромирование 2-гетарилимидазолов в присутствии кислот протекает только по гетарильному ядру, в то время как соединение 19 в этих условиях осмоляется. Поэтому мы ограничились бромированием 5-(2-гетарил)имидазолов 20, 22, 24, 26 в нейтральных условиях, а именно в дихлорэтане. Соединение 20 бромируется даже при низкой температуре (-10… -15 0С) с образованием монобромпроизводного 42, в то время как 2-фенильный аналог 24 даёт монобромид 43 при 80 0С. 1-Метил-5-(2-тиенил)имидазол 22 реагирует с бромом при 0 0С. Продукт бромирования удалось выделить с выходом (70 %) в виде гидробромида. Он согласно спектру ЯМР 1Н оказался 1-метил-4-бром-5-(5-бром-2-тиенил)имидазолом 41. Тиофеновый аналог с 2-фенилом 26 образует при 80 0С смесь монобромпроизводных по 4 и 5 положениям тиофенового кольца 44 и 45. Идентифицировали эти изомеры на основании спектров ЯМР 1Н (cхема 15).
Схема 15
Строение соединений 41-45, помимо элементного анализа и ЯМР 1Н спектров, в ряде случаев 41-43 подтверждено их независимым синтезом из соответствующих 5-бромацетилпроизводных с последующим метилированием NН-группы.
Идентифицировать продукты бромирования 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола 28 не удалось из-за деструкции приводящей к сложной смеси веществ. В отличие от соединения 28 его 4,5-аналог при -10… -15 0С бромируется лишь по фурановому кольцу в 4-м положении имидазола 46. Этот факт свидетельствует о меньшем электроноакцепторном влиянии на него азольного заместителя (cхема 16).
Схема 16
2.2.4 Реакция сульфирования
Как известно, фуран, из-за присущей ему ацидофобности, лучше всего сульфируется с помощью такого мягкого реагента, как аддукт серного ангидрида с пиридином. С учётом данного обстоятельства мы вначале попытались распространить данный метод и на 5-(2-гетарил)имидазолы. Выяснилось, что сульфирование пиридинсульфотриоксидом в кипящем дихлорэтане даёт положительные результаты лишь в случае 2,5- и 4,5-дифурилпроизводных имидазолов 28 и 30. Этим способом нами были получены 1-метил-2-(2-фурил)5-(5-сульфо-2-фурил)имидазол 47 и 1-метил-4,5-(5,5-дисульфо-2,2-дифурил)имидазол 48 с выходами 37 и 45 %. Вхождение сульфогруппы в 5-фурановое ядро соединения 47 объясняется совокупностью электронодонорного и стерического влияния 2-фуранового ядра в нейтральной молекуле 28. Аналогичный эффект имеет место в соединении 30. Полученные сульфокислоты, вероятно, существуют в виде внутренних солей:
Что касается других 5-(2-гетарил)имидазолов 20, 22, 24, 26, более инертных к пиридинсульфотриоксиду, их сульфировали серной кислотой (d=1.84) в среде ПФК при 70-80 0С. Сульфокислоты на основе 5-(2-фурил)имидазолов 20, 24 выделить и идентифицировать не удалось из-за очень высокой растворимости в воде. 5-(2-Тиенил)имидазолы 22 и 26 были превращены в 5-сульфокислоты 49 и 50 с выходами 59 и 86 %.
2.2.5 Формилирование
Ранее было установлено, что 2-(2-фурил)имидазол при 95 0С реагирует с комплексом Вильсмайера по фурановому кольцу, образуя с умеренным выходом альдегид. Около половины исходного соединения при этом регенерируется. По-видимому, выделяющийся в реакции хлористый водород частично переводит его в соль имидазолия, инертную к реагенту Вильсмайера. Значительно легче реагирует с комплексом ДМФА-РОCl3 5-(2-фурил)имидазол 20. Соответствующий альдегид 52 был получен с выходом 67 %. Тиофеновый аналог 22 оказался инертным к реактиву Вильсмайера, поэтому мы использовали испытанный способ формилирования 2-гетарилимидазолов уротропином в среде ПФК при 70-80 0С. Таким методом мы получили альдегид 53 с выходом 80 %. По аналогичной методике были получены альдегиды 54 и 55 из 2-фенилзамещенных 5-(2-гетарил)имидазолов 24 и 26 с выходами 57-64 %.
В ИК спектрах формилпроизводных 5-(2-гетарил)имидазолов в СНCl3 имеется сильная полоса поглощения с частотой 1650-1680 см-1.
Весьма показательным является формилирование по Вильсмайеру 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола 28. В качестве единственного продукта реакции выделено формилпроизводное 51 по фурановому ядру в 5-м положении имидазола с выходом 77 % (cхема 17).
Спиртовые и бензольные растворы соединений 51, 54-55 сильно флюоресцируют уже при дневном свете без специального УФ-облучения. Вероятно, это обуславливается сопряжением 5-СНО-группы, имидазольного кольца и заместите-
Схема 17
ля во втором положении.
Что касается 1-метил-4,5-(2,2-дифурил)имидазола 30 то его формилирование успешно осуществлено уротропином в среде ПФК при 40-50 0С. При этом получен диальдегид 56 по 5-положениям обоих фурановых колец с выходом 67 %.
2.2.6 Реакция ацилирования
Как и изученные ранее 2-(2-гетарил)имидазолы, 5-(2-гетарил)имидазолы 20, 22, 24, 26, 28 ацилировались по методу предложенному Гарднером [ J. Am. Chem. Soc, 1951, 4550] т.е. карбоновыми кислотами или их ангидридами в среде полифосфорной кислоты, но в значительно более мягких условиях 70-80 0С. Для сравнения 2-(2-гетарил)имидазолы ацетилировались при 110-120 0С, а бензоилировались при 140-160 0С. Таким образом ацетилирование соединений 20, 22, 24, 26 уксусной кислотой приводит к Ме-кетонам по 5-му положению гетарильного кольца с выходами 45-52 %, а бензоилирование соответственно к бензоилкетонам с выходами 40-63 % ( cхема 18)
Схема 18
Бензоилпроизводные 59-60 обладают еще более ярко выраженной флюоресценцией, чем соответствующие формилпроизводные. Строение полученных кетонов 57-64 подтверждено данными ИК-, ЯМР1Н спектроскопии и элементным анализом.
Ацилирование дифурилпроизводных имидазолов 28, 30 проводилось в вышеуказанных условиях, но с разным результатом. 2,5-Дифурилимидазол 28 ацилируется приемущественно по 5-фурановому кольцу, в то время как 4,5-дифурилимидазол 30 по обоим с выходами 47-82 % (cхема 19).
Схема 19
Результаты формилирования и ацилирования 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола 28 однозначно свидетельствует о более высокой активности фуранового ядра в 5-м положении имидазола относительно такового непосредственно сопряженного с С=N связью и, следовательно, сильнее дезэкранированного.
2.2.7 Реакция гидроксиметилирования
Формальдегид весьма слабый электрофил, поэтому предсказать его отношение 5-(2-гетарил)имидазолам заранее трудно. Однако в работе [В.М. Стоянов. ХГС. 1989. 10, 1396.] описано гидроксиметилирование 2-(2-фурил)имидазола по положению 5 фуранового кольца, которое протекает очень медленно и выход продукта реакции после кипячения 16 ч составил 11%. Соединения 20, 22, 24, 26 в аналогичных условиях реагирует легче с достаточно высокими выходами 53-85 %. Так, 5-(2-фурил)имидазол 20 даёт 5-гидроксиметилпроизводное 71 за 4 ч. с выходом (53 %), а тиофеновый аналог 22 образует 1-метил-4-гидроксиметил-5-(2-тиенил)имидазол 72 за 5 ч. (85 %). Последний результат можно объяснить тем, что в нейтральных условиях реакционная способность имидазольной системы и тиофенового цикла становится сопоставимой. аналогичные результаты получены и для 2-фенилпроизводных 5-(2-гетарил)имидазолов 24, 26 (схема 20).
Схема 20
Как и при ацилировании соединение 28 гидроксиметилируется исключительно по фурановому ядру в 5-м положении имидазола 75, а 1-метил-2,4-(2,2-дифурил)имидазол 30 даёт смесь гидроксиметилпроизводных по обоим фурановым кольцам 74 и гидроксиметилзамещенное 73 по фурановому ядру в 4-м положении имидазола с суммарным выходом 72 %. Соединение 73 с помощью колоночной хроматографии удалось идентифицировать с выходом 32 %. Этот факт свидетельствует о том, что фурановое ядро в 4-м положении имидазола частично выведено из сопряжения с ним и поэтому менее дезактивировано (cхема 21).
Схема 21
Обобщая данные по реакциям электрофильного замещения в ряду 5-(2-гетарил)имидазолов, можно констатировать, что они действительно идут легче чем для изученных ранее 2-(2-гетарил)имидазолов. Электрофильной атаке подвергается преимущественно 2-гетарильный заместитель. В нейтральных условиях реакционная способность имидазольной системы и гетарильного цикла становится сопоставимой. Наиболее отчётливо это проявляется при нитровании, бромировании и гидроксиметилировании соединения 22, когда замещение протекает по обоим гетерокольцам. При этом как в нейтральных, так и в кислых условиях, образуется 5-производные, т.е. -ориентирующий эффект преобладает. Исключение составляют 5-(2-тиенил)имидазол 26.
Поведение 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола 28, образующего преимущественно замещенные по фурановому ядру в 5-м положении имидазола, укладывается в общую схему. Действительно, фурановое кольцо во 2-м положении имидазола непосредственно сопряжено с С=N связью азольного ядра и, следовательно, должно быть сильнее дезактивировано.
Несколько иначе ведёт себя 1-метил-4,5-(2,2-дифурил)имидазол 30. Он в основном образует замещенные по обоим фурановым кольцам. Однако есть примеры атаки электрофилом особенно слабым как, например +СН2ОН только преимущественно пятичленного гетероцикла в 4-м положении азола, что свидетельствует о меньшем электроноакцепторном влиянии на него имидазольного заместителя, а это возможно при неполной конъюгации с ним фуранового кольца. По данным квантово-химических расчётов по методу B3LYP/6-311+ + G** угол поворота фуранового кольца в 4-м положении относительно имидазольного не превышает 14, 2 градуса.
3. Практическое применение 5-(2-гетарил)имидазолов
3.1 Фотолюминесцентные свойства карбонилпроизводных
2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов
В качестве объектов для изучения были выбраны 5-(2-гетарил)имидазолы следующего строения.
Анализ полученных спектральных характеристик исследуемых карбонилпроизводных 2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов 54, 55, 59, 60, 63, 64 в растворах толуола и ацетонитрила показывает перспективность их применения в качестве биологических флуоресцентных зондов и, что наиболее перспективными в этом смысле являются чувствительные к сольватной релаксации формилпроизводные 54, 55 квантовый выход которых заметно повышается с ростом полярности растворителя. Соединения 54, 55 могут быть использованы для исследования полярности мембран, поскольку позволяют получать информацию об объекте по двум независимым параметрам: по смещению полос испускания и изменению интенсивности флуоресценции.
Выводы
- Разработан общий способ синтеза 4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил) 2-(2-гетарил)имидазолов, позволяющий повысить безопасность и технологичность процесса. Найден удобный метод получения прекурсоров, действием CuBr2 на соответствующие ацетилпроизводные.
- Установлено, что метилирование 4(5)-(2-гетарил)имидазолов и их производных йодистым метилом по пиррольному атому азота наиболее гладко протекает в условиях системы КОН-ацетон при температуре 3-5 0С. Данный подход обеспечивает отсутствие четвертичных солей и высокие выходы.
- Обнаружено, что 4(5)-(2-гетарил)имидазолы из-за присущей им ассиметрии дают два ряда N-метилпроизводных. Выявлено влияние гетероатомов О или S, превалирующее над пространственными эффектами объёмного заместителя и приводящее к соотношению изомеров 66 : 33 в пользу 1-метил-5-(2-гетарил)имидазола.
- Показано, что электроноакцепторное влияние 5-имидазолильного радикала на фурановое кольцо слабее такового относительно 2-имидазолильной группы за счёт удлинения цепи сопряжения с С=N связью азола. Эти данные согласуются с квантово-механическими расчётами и спектрами ЯМР1Н.
- Исследован широкий круг реакций электрофильно замещения в ряду 5-(2-фурил)имидазола, его производных и аналогов, включающий нитрование, бромирование, сульфирование, формилирование, ацилирование и гидроксиметилирование. В большинстве случаев электрофил вступает в свободное -положение -избыточного гетерокольца.
- Установлено, что относительная активность фуранового заместителя в 5-м положении имидазола выше, чем в 2-(2-фурил)имидазоле. Особенно наглядно это прослеживается на примере 1-метил-2,5-(2,2-дифурил)имидазола, в котором при нитровании, сульфировании, формилировании, ацилировании, гидроксиметилировании электрофильной атаке подвергается 5-фурановое кольцо.
- Найдено, что 1-метил-4,5-(2,2-дифурил)имидазол в основном образует продукты замещения по обоим фурановым кольцам. Однако, при действии слабого электрофила, каковым является формалин, гидроксиметилированию подвергается преимущественно пятичленный гетероцикл в 4-м положении азола, что свидетельствует о меньшем электроноакцепторном влиянии на него имидазольного заместителя.
- Изучены фотолюминесцентные свойства 2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов. Установлено, что они обладают сильной флуоресценцией и являются перспективными люминофорами.
- В процессе исследований синтезировано свыше 50 новых соединений.
Основное содержание диссертации опубликованы в следующих работах:
1. Власова Е.В. Исследование породуктов метилирования 4(5)-(2-фурил)имидазола методом ЯМР1Н спектроскопии / Е.В. Власова, В.М. Стоянов, М.М. Ельчанинов // Материалы IV Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов. - Ростов-на-Дону, 2007. - 18-22 сентября. – С. 60.
2. Власова Е.В. Синтез и свойства производных 2-фенил-5-(2-гетарил)имидазолов, как потенциальных органических люминофоров / Е.В. Власова, А.А. Александров, М.М. Ельчанинов // Материалы IX Международного семинара по магнитному резонансу (спектроскопия, томография и экология). - Ростов-на-Дону, 2008. - 15-20 сентября. – С. 112-113.
3. Власова Е.В. Изучение и идентификация с помощью спектроскопии ЯМР1Н продуктов некоторых реакции электрофильного и радикального замещения в 1-метил-5-(2'-фурил)имидазоле / Е.В. Власова, А.А. Александров, М.М. Ельчанинов, А.А. Милов // Материалы V Международной конференции по новым технологиям и приложениям современных физико-химических методов для изучения окружающей среды. - Ростов-на-Дону, 2009. – 1-5 июня. – С. 160-161.
4. Власова Е.В. Синтез и продукты метилирования 4(5)-(2-фурил)имидазола / Е.В. Власова, М.М. Ельчанинов, В.М. Стоянов, Б.С. Лукьянов // ХГС. - №6 – 2010. - С. 849 - 852.
5. Власова Е.В. Синтез и свойства 1-метил-2-фенил-5-(2-фурил)- и 1-метил-2-фенил-5-(2-тиенил)имидазолов / Е.В. Власова, М.М. Ельчанинов, А.А. Александров // ЖПХ. – 2010. – Т.83 - Вып. 6. – С. 974-977.
6. Пат. 2400480 РФ, МПК C07D 405/04 (2006.01), C07D 409/04 (2006.01), C07D 307/46 (2006.01), C07D 333/32 (2006.01), Заявл. 15.04.2009; опубл. 27.09.2010 «Изобретения. Полезные модели». Бюл. № 27 // Способ получения 4(5)-(2-гетарил)- и 4(5)-(2-гетарил)2-(2'-гетарил)имидазолов / Ельчанинов М.М., Власова Е.В.
Подписано в печать _______________ Зак. № _________ Тираж ______
Лиц. ПД № 10-47020 от 11.09.2000
Типография КубГТУ, 350058, Краснодар, ул. Старокубанская, 88/4
