Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогексан-дикарбоксилатов

На правах рукописи

поплевина Надежда Владимировна

Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогексан-дикарбоксилатов

02.00.03 – органическая химия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата химических наук

Саратов - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет имени Н. Г. Чернышевского»

на кафедре органической и биоорганической химии

Научный руководитель: Заслуженный работник Высшей школы РФ,

доктор химических наук, профессор

Кривенько Адель Павловна

Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор

Решетов Павел Владимирович;

доктор химических наук, профессор

Губина Тамара Ивановна

Ведущая организация: Самарский государственный университет

Защита состоится 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 212.243.07 при Саратовском государственном университете имени Н. Г. Чернышевского по адресу:

410012, г. Саратов, ул. Астраханская, 83, корп. I, Институт химии СГУ.

С диссертацией можно ознакомиться в Научной библиотеке

Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского

Автореферат разослан 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета Сорокин В.В.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. Поликарбонилзамещенные циклогексанолоны (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилаты, 2,4-диацетил-5-гидрок-сициклогексаноны) в силу доступности, полифункциональности (-дикетоны, -кетоэфиры) широко используются для построения на их основе карбо- и гетероциклических соединений, в том числе и практически значимых, обладающих антимикробным, антиоксидантным, криопротекторным действием.

К настоящему времени химия этих соединений достаточно хорошо изучена, в частности вопросы их синтеза, строения, таутомерных превращений, реакции с нуклеофильными реагентами (ароматические амины, алканоламины, гидразины, гидроксиламин); имеются обзорные работы.

Наличие в составе соединений указанного типа 1,3-диософрагмента позволило перейти к аннелированным бициклическим системам, содержащим главным образом пятичленные гетероциклы. Неизученными или малоизученными остаются вопросы построения на их основе полициклических систем с большим размером цикла (шести-, семичленных), равно как и их реакции с алифатическими, гетероциклическими аминами, полинуклеофильными реагентами.

Исследования в указанном направлении актуальны, так как способствуют развитию теоретической и экспериментальной химии поликарбонильных соединений и направленному поиску практически полезных веществ.

Работа является частью плановых научных исследований, проводимых на кафедре органической и биоорганической химии Саратовского государственного университета имени Н. Г. Чернышевского по теме "Физико-химическое исследование молекулярных, супрамолекулярных систем и создание новых материалов с заданными свойствами"
(№ госрегистрации 0120.0 6035509).

Цель работы. Установление направления реакций поликарбонилзаме-щенных циклогексанолонов (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбокси-латов, 2,4-диацетил-5-гидроксициклогексанонов) с аминами (аллиламин, бензиламин, адамантилметиленамин, пиперидин, пирролидин), полинуклеофильными реагентами (3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазиды), построение на их основе моно- и полициклических азотсодержащих соединений с различным размером гетероцикла, числом гетероатомов, типом сочленения колец; установление (стерео)строения полученных веществ, изучение их биологической активности.

Научная новизна. Направление реакций карбонилзамещенных циклогексанолонов (4-гидрокси-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов, 2,4-диацетил-5-гидроксициклогексанонов) определяется природой заместителей в субстрате (ацетил, этоксикарбонил), нуклеофильной силой и числом нуклеофильных центров реагентов.

С первичными аминами (аллил-, бензил-, адамантилметиленамин) протекает избирательное аминирование карбонильной группы алицикла субстрата с образованием соответствующих циклогексениламинов. С более сильными нуклеофилами – вторичными гетероциклическими аминами (пиперидин, пирролидин) – имеет место аминирование-дегидратация-декарбоксилирование, что приводит к аминоциклогексадиенкарбоксилатам.

В реакцию гетероциклизации с 3-амино-1,2,4-триазолом вовлекается 1,3-диоксофрагмент субстрата, первичная аминогруппа и ближайший атом азота пиридинового типа реагента. Продуктами азагетероциклизации являются трициклические линеарно построенные системы (тетрагидротризолохиназолины), что является новым примером возможности аннелирования шестичленных гетероциклов к карбонилзамещенным циклогексанолонам указанного типа.

Реакции с о-фенилендиамином протекают как гетероциклизация, дегидратация и декарбоксилирование и приводят к аннелированию семичленного цикла с образованием дигидродибензодиазепинонов.

Из возможных направлений взаимодействия оксоциклогександи-карбоксилатов с (тио)семикарбазидами реализуется путь нуклеофильного замещения алициклической карбонильной группы с образованием (тио)семикарбазонов. Под действием трифторуксусной кислоты происходит спироциклизация тиосемикарбазонов, сопровождающаяся дегидратацией и декарбоксилированием, что создает перспективу синтеза труднодоступных спироциклических систем.

Впервые для установления строения соединений указанного типа использовались методики двумерной ЯМР спектроскопии (COSY, NOESY, HSQC). Предложены и обсуждены вероятные схемы реакций.

Практическая значимость заключается в разработке способов получения ранее неизвестных функциональнозамещенных циклогексенил-(диенил)аминов, тетрагидротриазолохиназолинов, конденсированных диазепинонов, семикарбазоноциклогександикарбоксилатов с фармакофор-ными фрагментами и группами. Среди полученных веществ выделены соединения с высокой антимикробной и фунгистатической активностью при низкой токсичности, превышающей активность препаратов сравнения. Полученные спектральные характеристики могут быть использованы для установления строения родственно построенных соединений.

На защиту выносятся результаты исследований по:

• выявлению реакционной способности замещенных оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов в реакциях с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами;
• разработке способов синтеза новых карбо- и гетероциклических систем;
• изучению (стерео)строения полученных веществ;
• изучению биологической активности синтезированных соединений.

Апробация работы. Основные результаты работы представлялись на XVI, XVIII, XIX Российских молодежных научных конференциях "Проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Екатеринбург, 2006, 2008, 2009), V, VI Всероссийских конференциях молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии" (Саратов, 2005, 2007), VI Международной конференции молодых ученых и студентов "Актуальные проблемы современной науки" (Самара, 2005), XI Всероссийской конференции "Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов (Саратов, 2008), Российской научно-практической конференции "Достижения и перспективы в области создания новых лекарственных средств" (Пермь, 2007), IX Научной школе-конференции по органической химии (Москва, 2006), XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (Москва, 2007), XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений" (Волгоград, 2008), V Международной конференции молодых ученых по органической химии (Санкт-Петербург, 2009).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 16 работ: 2 статьи в центральной печати, в том числе статья в журнале, рекомендованном ВАК, 7 статей в сборниках научных трудов, 7 тезисов докладов Международных и Российских конференций.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, включая введение, четыре главы, выводы, список использованных источников из 125 наименований, 27 таблиц, 5 рисунков. Приложение содержит 51 стр.

Благодарность. Автор выражает глубокую благодарность научному руководителю заслуженному работнику высшей школы РФ, доктору химических наук, профессору Кривенько Адель Павловне; д. х. н., доценту Голикову А. Г. за помощь в интерпретации спектральных данных; асс. Пермяковой Н. Ф. (кафедра микробиологии и физиологии растений СГУ) за исследование антимикробной активности; проф. Солодовникову С. Ф. (Институт неорг. химии им. А. В. Николаева СО РАН, г. Новосибирск) за выполнение рентгеноструктурных исследований.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. Реакции с алифатическими аминами

С целью выявления направления реакций и синтеза соединений с фармакофорными группами нами изучены реакции циклогексанолонов (диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 1, 2, 5 и 3-Ar-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов 3, 4) с первичными аминами (аллил-, бензил-, адамантилметиленамины).

При кипячении реагентов в бензоле наблюдалось избирательное аминирование карбонильной группы алицикла с образованием циклогексениламинов – диэтил-2-Ar-4-аллиламино-6-гидрокси-6-метилциклогекс-3-ен-1,3-дикарбоксилатов (6, 7) и 3-Ar-N-аллил(бензил)-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогекс-1-ениламинов (8-10).

В случае пространственно затрудненных трет-бутиламина и адамантиламина реакция не имела места при различных соотношениях реагентов, даже в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.

При удалении аминогруппы от объемного адамантильного радикала в адамантилметиленамине реакция протекает успешно с образованием диэтил-2-Ar-4-(адамантилметиленамино)-6-гидрокси-6-метилциклогекс-3-ен-1,3-ди-карбоксилатов (11-13).

Отсутствие в ЯМР 1Н сигнала метинового протона в -положении к аминогруппе, а также наличие в ИК спектрах полосы валентных колебаний сопряженной карбонильной группы подтверждают енаминное строение продуктов 6-13 и исключают альтернативную иминную форму А.

Положение сигналов NH протонов (9.03-9.33 м.д. для соед. 6, 7, 11-13 и 11.5-11.6 м.д. для соед. 8, 9) свидетельствуют о существовании циклогексениламинов в Z-форме, стабилизированной внутримолекулярной водородной связью NH…O=C.

Полученные спектральные данные подтверждены данными РСтА на примере одного из представителей ряда – 2,4-диацетил-N-бензил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-1-циклогексениламина (10), выделенного в форме хорошо образованных кристаллов (рис. 1.1).

Циклогексеновое кольцо находится в форме искаженного полукресла, все заместители, кроме гидроксильной группы, расположены псевдоэкваториально, ароматическое кольцо бензильного заместителя повернуто в сторону метиленового звена.

Рис. 1.1. Геометрия 2,4диацетил5гидрокси5метил-3фенилNбензил
1-циклогексениламина (10) (по данным РСтА)

В молекуле имеется внутримолекулярная водородная связь между атомом водорода аминогруппы и атомом кислорода ближайшей ацетильной группы, а также межмолекулярная водородная связь между водородом гидроксильной группы и кислородом ацетильного заместителя в положении 2 соседней молекулы.

Таким образом, реакции -кетоэфиров и -дикетонов изучаемого типа с алифатическими аминами протекают как аминирование по наиболее активной карбонильной группе алицикла и приводят к соединениям енаминного строения.

2. Реакции с гетероциклическими аминами

2.1. Реакции с пиперидином и пирролидином

Успешное протекание реакции оксоциклогександикарбоксилатов 1, 5, 14 с пиперидином и пирролидином наблюдалось только при их длительном кипячении с пятикратным избытком реагента. В этих условиях наряду с аминированием протекали дегидратация и декарбоксилирование. Продуктами реакции являлись этил-6-Ar-4-(1-пиперидил)-2-метилциклогекса-1,3-диенкарбоксилаты (15-17) и пирролидиновый аналог (18).

В данной реакции гетероциклический амин, вероятно, является не только аминирующим агентом, но и, как сильное основание, выполняет роль катализатора дегидратации и декарбоксилирования. Менее основный морфолин в реакцию не вступает. Полученные результаты с учетом литературных аналогий позволяют представить вероятную схему образования продуктов 15-18 через стадии нуклеофильной атаки по кето-группе, внутримолекулярную лактонизацию и распад лактонного интермедиата:

Выходы продуктов составляют 30-76%, а в случае тиенилзамещенного аналога 17 ~7% из-за сильного осмоления.

С целью повышения выходов на примере субстрата 1 нами осуществлено аминирование в условиях микроволновой активации. Это привело к сокращению времени контакта с 30 часов до 14 минут с сохранением выхода (60%), что позволяет рассматривать данный метод как перспективный.

Повысить выход тиенилзамещенного продукта 17 до 17% удалось посредством одностадийного синтеза в мягких условиях при выдерживании смеси тиофенового альдегида, ацетоуксусного эфира, пиперидина в течение 30 дней при комнатной температуре.

ИК спектры карбоксилатов 15-18 содержат полосу валентных колебаний сопряженной карбонильной группы (1671-1676 см-1).

В спектрах ЯМР 1Н присутствуют сигналы протонов Н3 (4.59-4.92 м.д.), Н5а,е (2.54-2.87, 2.69-2.87 м.д.), Н6 (4.10-4.42 м.д.), этоксикарбонильного (1.12-1.26, 4.02-4.15 м.д.), пиперидинового (пирролидинового) (1.42-1.86, 3.02-3.21 м.д.) фрагментов.

Таким образом, аминирование замещенных оксоциклогександи-карбоксилатов вторичными гетероциклическими аминами (пиперидином, пирролидином) сопровождается дегидратацией и декарбоксилированием. Полученные аминоциклогексадиенкарбоксилаты содержат новый реакционный центр – свободное метиленовое звено.

2.2. Реакции с 3-амино-1,2,4-триазолом

С целью перехода к шестичленным азотсодержащим гетероциклам нами изучены реакции диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-Ar-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилцикло-гексанонов с 3-амино-1,2,4-триазолом.

Реакции проходили при выдерживании реагентов при 120-140°С без растворителя в течение 20-30 минут и приводили к образованию трициклических продуктов азациклизации – этил-6-Ar-5,8-дигидрокси-8-метил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолин-7-карбоксилатов 19-21 и 6-Ar-7-ацетил-8-гидрокси-5,8-диметил-6,7,8,9-тетрагидро[1,2,4]-тризоло[3,4-b]хиназолина 22 – с высокими выходами (72-81%).

Наличие в молекуле реагента нескольких нуклеофильных центров предполагало возможность азациклизации с участием первичной аминогруппы и одного из циклических атомов азота с возникновением систем с различным типом сочленения колец – линеарным (I, II) или ангулярным (III, IV), различным положением атомов азота в триазольном фрагменте, а также таутомерных форм (для соед. 19-21).

Однозначно установить строение полученных новых соединений как тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолинов (II) позволило привлечение данных ЯМР 13С и двумерных спектров (NOESY, HSQC).

Тип сочленения колец и положение атомов азота в триазольном фрагменте установлены по данным NOESY спектра (соед. 22). Кросс-пик 2.27/8.48 м.д./м.д. отражает взаимодействие протонов метильной группы при атоме С5 с протоном Н4, реализующееся только в случае линеарной системы II.

Кросс-пики С4/Н4, С6/Н6, С7/Н7, С9/Н9а, С9/Н9е в спектрах HSQC триазолохиназолинов позволили однозначно приписать сигналы в ЯМР 13С спектрах. По положению сигнала атома С5 (150 м.д., соед. 19) установлена енольная форма соединений 19-21. Этот вывод подтверждается положительной качественной реакцией с хлорным железом.

Вероятную схему образования триазолохиназолинов можно представить следующим образом:

Нуклеофильная атака первичной аминогруппы реагента происходит по алициклической карбонильной группе субстрата и приводит к образованию имина А. Внутримолекулярная азациклизация последнего с участием соседнего атома азота пиридинового типа приводит к образованию конечных продуктов.

Таким образом, при взаимодействии оксиоксоциклогексан-дикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов с 3-амино-1,2,4-триазолом образуются тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолины, линеарно построенные системы, являющиеся примером возможности аннелирования шестичленных гетероциклов к указанным субстратам.

3. Реакции с о-фенилендиамином

Реакции диалкил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-1,3-дикарбоксила-тов с о-фенилендиамином представлены в литературе единичными примерами, а строение продуктов не всегда строго доказано.

Нами установлено, что при взаимодействии диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксо-1,3-дикарбоксилатов с о-фенилендиамином (кипячение эквимольных количеств реагентов в присутствии 3% уксусной кислоты) происходит азациклизация, дегидратация и декарбоксилирование с образованием продуктов, включающих семичленное гетерокольцо – 1-Ar-3-метил-5,10-дигидро-1H-дибензо[b,e][1,4]диазепин-11(2H)-оны (23, 24).

В ИК спектрах диазепинонов наблюдаются полосы валентных колебаний NH-групп (3100-3429 см-1), полосы амид I (1700-1703 см-1) и амид II (1650-1670 см-1). Соединения 23, 24 не дают окрашивания с раствором хлорного железа, что предполагает лактамную форму, исключая возможные таутомеры.

В ЯМР 1Н спектрах отмечены двойные дублеты геминальный протонов Н2а,е (3.17, 3.42-3.47 м.д.), мультиплет Н1 (4.59-4.88 м.д.), синглет Н4 (6.01-6.02 м.д.), уширенные синглеты протонов аминогрупп (11.9-12.2 м.д.).

Сигналы в ЯМР 13С спектре диазепинона 23 отнесены на основании данных HSQC спектра (кросс-пики Н1/С1, Н2а/С2, Н2е/С2, Н4/С4); присутствуют 3 сигнала sp3-гибридных и 15 сигналов sp2-гибридных атомов, в том числе карбонильного углерода С11 (174 м.д.).

Вероятная схема образования диазепинонов включает стадии кислотной активации карбонильной группы алицикла субстрата, нуклеофильной атаки, приводящей к образованию енамина, циклизации, дегидратации с возникновением наиболее длинной цепи сопряжения связей, гидролиза сложноэфирной группы и декарбоксилирования:

Таким образом, нами получены новые примеры построения на основе изучаемых субстратов трициклических систем с центральным диазепиноновым фрагментом.

4. Реакции с (тио)семикарбазидами

Реакции диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с семикарбазидом ранее не изучались. Можно было ожидать нескольких направлений реакции: образование семикарбазонов (A), енсемикарбазидов (B) и гетероспиранов (C):

В связи с нестабильностью семикарбазид использовался нами в виде гидрохлорида; свободное основание выделяли добавлением гидроксида калия. Реакции протекали как нуклеофильное замещение карбонильной группы алицикла с образовнием диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-семикарбазоноциклогексан-1,3-дикарбоксилатов 26-30 с высокими выходами (81-90%).

В ИК спектрах имеются полосы поглощения несопряженных карбонильных групп (1703-1726 см-1), две полосы первичной (3082-3206 см-1) и полоса вторичной (3314-3364 см-1) аминогрупп.

Отнесение сигналов в протонных спектрах сделано по данным COSY спектров (кросс-пики Н1/Н2, Н2/Н3, Н5а/Н5е). ЯМР 1Н спектры содержат синглет протона NH группы (9.21-9.25 м.д.), сигналы NH2-протонов (5.53-6.28 м.д.); геминальные протоны Н5а,е резонируют дублетами при 2.11-2.22 и 3.07-3.11 м.д., протон Н3 – дублетом при 2.90-3.17 м.д., протоны Н1 и Н2 проявляются при 3.49-3.83 и 3.49-3.80 м.д. соответственно. Наличие сигнала протона Н1 исключает альтернативную структуру В, однако не позволяет сделать выбор между семикарбазонной (А) и спирановой (С).

В ЯМР 13С спектре (соед. 26) регистрируется 10 сигналов sp3-гибридных атомов углерода и сигнал sp2 гибридного атома С6 (149 м.д.), что соответствует строению семикарбазона (А) и исключает предполагаемые изомерные формы B и C, для которых число sp3-гибридных углеродных атомов равно соответственно 9 и 11. Сигналы атомов углерода приписаны на основании спектров HSQC (кросс-пики Н1/С1, Н2/С2, Н3/С3, Н5а/С5, Н5е/С5).

Данные ИК и ЯМР 1Н спектроскопии синтезинованных нами семикарбазонов аналогичны соответствующим спектральным данным для продуктов взаимодействия диалкил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом, которым ранее приписывалось спироциклическое строение.

С целью установления строения этих соединений нами воспроизведен синтез диэтил-4-гидрокси-4-метил-6-тиосемикарбазоно-2-фенилциклогек-сан-1,3-дикарбоксилата 31 и с помощью данных ИК, ЯМР спектроскопии и РСтА однозначно доказано его тиосемикарбазонное строение.

Рентгеноструктурный анализ соединения 31 также свидетельствует в пользу тиосемикарбазонной формы в (рис. 4.1).

Рис. 4.1. Геометрия диэтил-4-гидрокси-4-метил-6-тиосемикарбазоно-2-фенил-циклогексан-1,3-дикарбоксилата (31) (по данным РСтА)

Атом С(5) (нумерация автономная) находится в состоянии sp2 гибридизации. Все заместители, кроме гидроксильной группы, расположены псевдоэкваториально. Имеются слабая внутримолекулярная O(1)–H(1)…O(2) связь и межмолекулярные связи N(2)-H2…O(2) и N(3)H3…O(4), образующие трехмерную сетку и стягивающие молекулы в единую структуру.

Таким образом, продукты реакций диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов с тиосемикарбазидом и семикарбази-дом в растворе и твердой фазе имеют одинаковое (тио)семикарбазонное строение.

С целью перехода к спироциклическим системам нами осуществлено кипячение бензольного раствора тиосемикарбазона 32 в присутствии 3% трифторуксусной кислоты. В этих условиях реакция протекала как спироциклизация, дегидратация и декарбоксилирование с образованием этил-9-(4-метоксифенил)-7-метил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилата (33).

Из двух возможных направлений спироциклизации (с участием атома азота или серы) реализуется первое (А): в спектре ЯМР 13С присутствует слабопольный сигнал углерода группы С=S (176 м.д.), сигнал четвертичного атома углерода С5 (70.1 м.д.) (по данным спектра HSQC), подтверждающий спироциклическое строение.

Вероятная схема образования соединения 33 включает стадии внутримолекулярной азаспироциклизации, дегидратации, гидролиза сложноэфирного фрагмента и декарбоксилирования:

Полученные данные создают перспективу синтеза на основе тиосемикарбазонов изучаемого типа сравнительно легкодоступных спироциклических систем.

5. Биологическая активность синтезированных соединений

Синтезированные нами новые соединения с фармакофорными группами были подвергнуты скринингу на антимикробную активность по отношению к стандартным тест-штаммам микроорганизмов Staphylococcus aureus 209 P и Candida albicans на кафедре микробиологии и физиологии растений Саратовского государственного университета.

Использован метод двухкратных серийных разведений в мясо-пептонном бульоне (рН 7.2-7.4; 370С) с концентрациями веществ от 100 до 0.8 мкг/мл.

Установлено, что семикарбазоны 27, 30 и пиперидилцикло-гексадиенилкарбоксилат 16 проявляют высокую антимикробную активность по отношению к грамположительному кокку S. aureus 209 Р (МПК 1.60 мкг/мл), превышающую активность препаратов сравнения (фурацилин, цефтриаксон). Соединение 16, кроме того, показало фунгистатическую активность в отношении представителя низших грибов Candida albicans (МПК 6.75 мкг/мл.) (на уровне клотримазола).

В отношении 25 клинических штаммов стафилококков семикарбазоны 27, 30 проявляют антимикробную активность, но являются токсичными. В то время как пиперидилциклогексадиенкарбоксилат 16, обладая эффективной антимикробной активностью по отношению ко всем клиническим штаммам стафилококков разных видов, особенно к метициллиночувствительным, и к S. hominis, малотоксичнен (БК10-48 125250 мкг/мл, БК0-48 3.260.2 мкг/мл). Это соединение перспективно для дальнейшего изучения в области химиотерапии стафилококковых инфекций.

Выводы

1. Реакции поликарбонилзамещенных циклогексанолонов (диэтил-2-Ar-4-гидрокси-4-метил-6-оксоциклогексан-1,3-дикарбоксилатов и 3-Ar-2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метилциклогексанонов) с азотсодержащими моно- и полинуклеофильными реагентами протекают региоселективно как аминирование по наиболее активному центру – карбонильной группе алицикла и, в зависимости от природы заместителя в субстрате (ацетил, этоксикарбонил) и нуклеофильного реагента (аллил-, бензил-, адамантилметиленамины, пиперидин, пирролидин, 3-амино-1,2,4-триазол, (тио)семикарбазоны), как дегидратация-декарбоксилирование, гетероциклизация, с образованием ранее неизвестных замещенных NR-циклогексениламинов, NR-циклогексендикарбоксилатов, NR-циклогексадиенкарбоксилатов, триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов, (тио)семикарбазонов.

Найдены условия реакций для каждого типа реагентов, предложены вероятные схемы реакций.

2. Получены новые примеры построения на основе циклогексанолонов конденсированных систем, включающих шести-, семичленные гетероциклы (триазолохиназолинов, дибензодиазепинонов).

3. Под действием трифтоуксусной кислоты диэтил-4-гидрокси-4-метил-2-(4-метоксифенил)-6-тиосемикарбазоноциклогексан-1,3-дикарбокси-лат претерпевает спироциклизацию, дегидратацию и декарбоксилирование с образованием спирана – этил-9-(4-метоксифенил)-7-метил-3-тиоксо-1,2,4-триазаспиро[4.5]дец-7-ен-8-карбоксилата.

4. С помощью методик ЯМР (ЯМР 1Н, 13С, COSY, HSQC, NOESY) и рентгеноструктурного анализа установлено строение и конформационные особенности полученных веществ: Z-форма NR-циклогексениламинов, стабилизированная ВМВС; псевдоэкваториальное расположение всех заместителей, кроме гидроксильной группы; линеарное строение тетрагидро[1,2,4]триазоло[3,4-b]хиназолинов, альтернативное возможным ангулярным формам, и положение атомов азота в триазольном фрагменте; лактонная форма дибензодиазепинонов; (тио)семикабазонная форма продуктов взаимодействия оксоцикло-гександикарбоксилатов с (тио)семикарбазидами (как в растворе, так и в кристалле), в отличие от предполагаемой ранее спирановой.

5. Среди синтезированных веществ выделены соединения, обладающие высокой антистафилококковой и фунгистатической активностью при малой токсичности.

Основное содержание диссертации изложено в следующих работах:

1. Сорокин В. В., Григорьева Э. А., Поплевина Н. В., Кривенько А. П., Солодовников С. Ф. Кристаллическая и молекулярная структура 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-фенил-N-бензил-1-циклогексениламина // Журнал структурной химии. 2007. Т. 48, №5. С. 1037-1041.
2. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Субботин В. Е., Кривенько А. П. Карбонилзамещенные гидроксициклогексаноны в реакциях с азот-содержащими полинуклеофильными реагентами // Вестник Саратовского университета. Новая серия. Серия Химия. Биология. Экология. 2007. Т. 7. Вып. 2. С. 7-14.
3. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Кривенько А. П. Полизамещенные -циклогексанолоны в синтезе 2,4-динитрофенилгидразонов // Актуальные проблемы современной науки: Труды 1-го Междунар. форума (6-й Междунар. конф. молодых ученых и студентов). Естественные науки. Ч. 9. Органическая химия. Самара. 2005. С. 104-107.
4. Щелочкова О. А., Поплевина Н. В., Кривенько А. П., Сорокин В. В. Синтез 2,4-динитрофенилгидразонов полизамещенных -циклогексанол-онов // Сб. науч. трудов Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты. Саратов: СВИРХБЗ. 2005. с. 59-61.
5. Поплевина Н. В., Скребцова Е. П., Щелочкова О. А. Синтез и строение 2,4-диацетил-5-гидрокси-5-метил-3-(2-метилфенил)-циклогексанона // Межвузовский сб. науч. трудов V Всеросс. конф. молодых ученых "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Научная книга. 2005. С. 88-89.
6. Поплевина Н. В., Щелочкова О. А., Кривенько А. П. Путь синтеза к пиперидилзамещенным циклогексадиенилкарбоксилатам // Сб. науч. трудов Саратовского военного института радиационной химической и биологической защиты. Саратов: СВИРХБЗ. 2006. С. 76-78.
7. Поплевина Н. В., Косякин В. С., Кривенько А. П. Взаимодействие диэтил 4-гидрокси-4-метил-6-оксо-2-фенил(2-тиенил)циклогексан-1,3-дикарбоксилатов с пиперидином // Межвузовский сб. науч. трудов "Современные проблемы теоретической и экспериментальной химии". Саратов: Научная книга. 2007. С. 133-136.
8. Поплевина Н. В., Косякин В. С., Григорьева Э. А., Кривенько А. П. Реакции оксоциклогександикарбоксилатов и диацетилциклогексанонов с 3-амино-1,2,4-1Н-триазолом // Карбонильные соединения в синтезе гете-роциклов: сб. науч. трудов. / Под ред. проф.
   Кривенько А. П. Саратов: Научная книга. 2008. С. 212-214.
9. Сорокин В. В., Щелочкова О. А., Субботин В. Е., Поплевина Н. В., Кривенько А. П., Плотников О. П. Биологическая активность азот-содержащих производных поликарбонилзамещенных гидроксицикло-гексанонов // Сб. материалов Росс. научно-практической конф. "Дости-жения и перспективы в области создания новых лекарственных средств". Пермь. 2007. С. 381-383.
10. Поплевина Н. В., Щелочкова О. А. Особенности взаимодействия этокси-карбонилзамещенных циклогексанолонов с пиперидином // Тез. докл. XVI Росс. молодежной научной конференции "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та. 2006. С. 358-359.
11. Сорокин В. В., Григорьева Э. А., Субботин В. Е., Поплевина Н. В., Кривенько А. П. Молекулярная и кристаллическая структура полизамещенных циклогексениламинов // Тез. докл. IX научной школы-конференции по органической химии. ИОХ РАН, Москва: Эльзевир. 2006. С. 345.
12. Кривенько А. П., Григорьева Э. А., Щелочкова О. А., Субботин В. Е., Поплевина Н. В., Сорокин В. В. Замещенные гидроксициклогексаноны и циклогексеноны в реакциях с (поли)нуклеофильными реагентами // Тез. докл. XVIII Менделеевского съезда по общей и прикладной химии. Москва. 2007. C. 282.
13. Поплевина Н. В., Зинина Е. А., Григорьева Э. А. Синтез диэтил-2-Ar-6-гидрокси-6-метил-4-(N-метиладамантил)циклогекс-3-ен-1,3-дикарбо-ксилатов // Сб. тез. докл. XI Международной научно-технической конференции "Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений". Волгоград: Темплан. 2008. С. 38.
14. Поплевина Н. В., Щелочкова О. А., Сыщикова А. А. Синтез и строение (тио)семикарбазонов замещенных 6-оксоциклогексан-1,3-дикарбо-ксилатов // Проблемы теоретической и экспериментальной химии: тез. докл. XVIII Рос. молодежной научной конф. Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та. 2008. С. 312-313.
15. Поплевина Н. В., Ульянова М. А., Григорьева Э. А. Аннелированные диазепиноны на основе оксоциклогександикарбоксилатов // Тез. докл. XIX Росс. молодежной научной конф. "Проблемы теоретической и экспериментальной химии". Екатеринбург: Изд-во Урал. ун-та. 2009. С. 277-278.
16. Poplevina N. V., Zinina E. A. , Grigorieva E. A., Kriven'ko A. P. Reactions of hydroxyoxocyclohexanecarboxylates with adamanthyl amines // Аbstracts of the Fifth International Conference on Organic Chemistry for Young Scientists (InterYCOS-2009) "Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress". Saint-Petersburg. RUSSIA. 2009. Р. 166-167.

ПОПЛЕВИНА НАДЕЖДА ВЛАДИМИРОВНА

Азотсодержащие карбо- и гетероциклические соединения на основе ацетилзамещенных циклогексанонов и оксоциклогексан-дикарбоксилатов

Автореферат

Ответственный за выпуск

д.х.н., профессор Клочкова И. Н.