Циклические дитиоацетали циклогептенового ряда : синтез и стереохимия окисления
На правах рукописи
ВАЛИЕВА АЛЬБИНА НАИЛЕВНА
Циклические дитиоацетали циклогептенового ряда: синтез и стереохимия окисления
02.00.03 – органическая химия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Казань – 2012
Работа выполнена на кафедре органической химии Химического института им. А.М.Бутлерова федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования “Казанский (Приволжский) федеральный университет”
Научные руководители: доктор химических наук, профессор
Климовицкий Евгений Наумович
доктор химических наук, профессор
Бердников Евгений Александрович
Официальные оппоненты: Племенков Виталий Владимирович
доктор химических наук, профессор
ГАОУ ВПО «Балтийский федеральный
университет им. Э.Канта», профессор
кафедры химии, г Калининград
Никитина Лилия Евгеньевна
доктор химических наук, профессор
ГБОУ ВПО «Казанский государственный
медицинский университет», зав. кафедрой
общей и неорганической химии, г. Казань
Ведущая организация: ФГБОУ ВПО «Казанский национальный
исследовательский технологический
университет», г. Казань
Защита состоится 31 мая 2012 года в 14 часов 30 минут на заседании диссертационного совета Д 212.081.03 по химическим наукам «Казанского (Приволжского) федерального университета» по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, Химический институт им. А.М. Бутлерова, Бутлеровская аудитория.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке им. Н.И. Лобачевского Казанского (Приволжского) федерального университета.
Отзывы на автореферат направлять по адресу: 420008, г. Казань, ул. Кремлевская, 18, КФУ, Химический институт им. А.М. Бутлерова
Автореферат разослан 28 апреля 2012 года
Ученый секретарь
диссертационного совета Казымова
Марина Александровна
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Исследование стереохимии окисления серосодержащих соединений является одной из актуальных областей современной фундаментальной и прикладной химии. Среди огромного количества сульфоксидов можно выделить сульфинилзамещенные бензимидазолы, используемые в качестве лекарственных препаратов при лечении язвенных болезней. Лидирующую позицию здесь занимает омепразол и особенно его (S)-энантиомер (езомепразол), который обладает более высокой терапевтической эффективностью по сравнению с рацематом.
В настоящее время оптически деятельные сульфоксиды также используются для многочисленных асимметрических синтезов. Растущие потребности в получении хиральных соединений в оптически чистой форме, диктуют необходимость поиска новых эффективных подходов. Для этих целей весьма перспективным является использование моноокисей циклических дитиоацеталей с различными планарными фрагментами. К началу настоящей работы в этой области имелись лишь немногочисленные данные и отсутствовали строгие представления о факторах, определяющих пространственное строение моно- и дисульфоксидов циклических дитиоацеталей. В этой связи весьма актуальной задачей является изучение закономерностей стереохимии окисления широкого ряда 2-замещенных 1,3-дитиациклогепт-5-енов и 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов до моносульфоксидов и их окисления до соответствующих дисульфоксидов.
Не менее актуальной является и разработка подходов к синтезу серосодержащих макроциклов, представляющих несомненный практический интерес в качестве экстрагентов.
Автор участвовал в выполнении госбюджетной НИР «Стереоселективные процессы с участием органических, элементоорганических и координационных соединений. Фундаментальные и прикладные аспекты».
Цель работы. Целью настоящей работы является синтез широкого ряда дитиоацеталей циклогептенового ряда и изучение влияния природы заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию окисления до соответствующих моносульфоксидов и дисульфоксидов.
Научная новизна. В работе впервые синтезирован ряд семичленных дитиоацеталей с бензо- и олефиновым планарными фрагментами и проведено систематическое изучение стереохимии окисления 2-замещенных-1,3-дитиациклогепт-5-енов до соответствующих моно- и дисульфоксидов. Впервые выявлено влияние стерических эффектов заместителей у ацетального атома углерода на стереохимию продуктов окисления: с ростом объема заместителей увеличивается доля цис-моносульфоксидов. При окислении 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов до дисульфоксидов с ростом объема заместителя увеличивается доля dl-диастереомера. Впервые получены диастереомерные 14-членные бис-дитиоацетали с цис- и транс-ориентацией олефиновых фрагментов.
Практическая значимость работы. Полученные макроциклические бис-дитиоацетали и продукты окисления на их основе, имеющие донорные двойные связи и неподеленные электронные пары у атомов серы, представляют интерес при целенаправленном синтезе селективных экстрагентов металлов.
Выявленные закономерности по стереохимии окисления циклических дитиоацеталей могут быть полезны при поиске лигандов для асимметрического синтеза и при создании потенциально биологически активных моносульфоксидов и дисульфоксидов дитиациклогептенов.
Полученные результаты могут быть использованы при чтении спецкурсов по органической стереохимии.
На защиту диссертационной работы выносятся:
- Результаты определения конфигурации продуктов окисления 2-замещенных 1,3-дитиациклогепт-5-енов и 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов.
- Данные о стереохимии окисления в условиях асимметрического синтеза 1-оксо-2-трет-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-ена.
- Синтез макроциклических 14-членных бис-дитиоацеталей как с цис- так и с транс-ориентацией олефиновых фрагментов.
Апробация работы. Основные результаты диссертации докладывались на XIV Всероссийской конференции «Структура и динамика молекулярных систем» (Яльчик, 2007), Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» (Кисловодск, 2009), XVI Всероссийская конференция «Структура и строение молекулярных систем» (Яльчик, 2009), X научной конференции молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ КФУ «Материалы и технологии XXI века» (Казань, 2011), International Congress on Organic Chemistry (Kazan, 2011), итоговой научной конференции Казанского федерального университета (Казань, 2011).
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 статьи в журналах, входящих в Перечень ВАК и тезисы 6 докладов.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 156 страницах, содержит 6 таблиц и 46 рисунков. Работа включает введение, три главы (литературный обзор, обсуждение результатов и экспериментальная часть), выводы, список цитируемой литературы из 110 наименований.
В первой главе представлен обзор литературных данных по синтезу, конформационному составу и стереохимии окисления 1,3-дитианов, с образованием моносульфоксидов и дисульфоксидов, а также рассмотрены работы по синтезу моносульфоксидов 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов. Также приведены данные по асимметрическому синтезу соединений, содержащих в своем составе сульфинильную группу. Приведены данные по синтезу серосодежащих макроциклов.
Во второй главе обсуждаются результаты по синтезу широкого ряда семичленных дитиоацеталей циклогептенового ряда, макроциклических бис-дитиоацеталей и данные по стереохимии окисления циклических дитиоацеталей.
Третья глава – экспериментальная часть.
Основное содержание работы
1. Синтез циклических семичленных и макроциклических дитиоацеталей.
Синтез циклических дитиоацеталей был осуществлен в четыре стадии, исходя из цис-бутен-2-диола-1,4, по следующей схеме:
I(а-g)
R1=R2=H (а); R1=R2=Me (b); R1=H, R2=Ph (c); R1=Н, R2=Ме (d); R1=Н, R2=Et (e); R1=H, R2=i-Pr (f); R1=H, R2=t-Bu (g)
При синтезе исходного 2-Me-1,3-дитиациклогепт-5-ена наряду с целевым продуктом были также выделены два более высокоплавких продукта, спектры ЯМР 1Н которых схожи со спектром дитиоацеталя I(d), но отличаются по химическим сдвигам (рис. 1).
По данным РСА один из продуктов (tпл.184-185оС) является 14-членным бис-дитиоацеталем с цис-ориентацией олефиновых фрагментов II(d) (рис. 2). Второй продукт (tпл.94-96оС) неожиданно оказался, согласно РСА (рис. 3), также макроциклическим бис-дитиоацеталем III(d), но с транс-ориентацией олефиновых фрагментов.
Рисунок 1. Спектры ЯМР 1Н продуктов I(d), II(d), III(d). Растворитель – СDCl3.
Рисунок 2. Геометрия транс-2,9- Рисунок 3. Геометрия транс-2,9-
диметил-(5Z,12Z)-1,3,8,10-тетратиа- диметил-(5Е,12Е)-1,3,8,10-тетратиа-циклодека-5,12-диена II(d) тетратиациклодека-5,12-диена III(d)
Нами установлено, что образование соединения III(d) обусловлено достаточно быстрым процессом изомеризации исходного цис-бутен-2-дитиола-1,4 в транс-дитиол при хранении. При конденсации свежеперегнанного цис-бутен-2-дитиола-1,4 с соответствующими альдегидами (схема 1) бис-дитиоацетали с транс-ориентацией олефиновых фрагментов не образуются. Помимо семичленных дитиоацеталей I с низкими выходами выделены только макроциклические бис-дитиоацетали с цис-ориентацией олефиновых фрагментов.
Схема 1. Получение 2,9-дизамещенных (5Z,12Z)-1,3,8,10-тетратиациклодека- 5,12-диенов
Типичный спектр ЯМР 1Н соединений II (a, g-f) на примере II(a) представлен на рис. 4, а геометрия молекулы на рис. 5.
Рисунок 4. Спектр ЯМР 1Н ( 5Z,12Z)- Рисунок 5. Геометрия молекулы
1,3,8,10-тетратиациклодека-5,12-диена. (5Z,12Z)-1,3,8,10-тетратиацикло-
Растворитель – СDCl3 дека-5,12-диена по данным РСА
Бис-дитиоацетали с транс-ориентацией олефиновых фрагментов (III) были получены по схеме 2. Четырнадцатичленные бис-дитиоацетали (III) образуются в виде двух конфигурационных изомеров с цис- и транс- расположением заместителей при ацетальных атомах углерода (С2,С9). В качестве примера на рисунке 6 представлены ЯМР 1Н спектры продуктов конденсации транс-бутен-2-дитиола-1,4 с ацетальдегидом
Схема 2. Получение 2,9-дизамещенных (5Е,12Е)-1,3,8,10-тетратиациклодека-5,12-диенов
Рисунок 6. ЯМР 1Н спектры продуктов конденсации транс-бутен-2-дитиола-1,4 с ацетальдегидом. Растворители – CDCl3.
В нижней части рисунка представлен спектр реакционной смеси, где наблюдаются сигналы от двух продуктов в соотношении 9:1. Выше представлен спектр доминирующего продукта, который согласно спектральным данным и данным РСА (рис.3) является макроциклическим бис-дитиоацеталем с транс-ориентацией метильных групп при С2 и С9. Минорным продуктом, согласно данным РСА является четырнадцатичленный бис-дитиоацеталь с цис- ориентацией метильных групп при С2 и С9 (рис. 7).
Рисунок 7. Геометрия цис-2,9-диметил-(5Е,12Е)-1,3,8,10-тетратиациклодека-5,12-диена III(d).
Таким образом, при конденсации цис- и транс-бутен-2-дитиолов-1,4 с различными альдегидами нами были выделены в конфигурационно чистом виде макроциклические бис-дитиоацетали, различающиеся пространственным расположением заместителей у ацетальных атомов углерода.
2. Стереохимия окисления 1,3-дитиациклогепт-5-енов.
Ранее было описано образование транс-2-R-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов, которые в растворе существуют в равновесии форм кресло и ванна. Нами впервые проведено изучение стереохимии окисления ряда 2-замещенных 1,3-дитиациклогепт-5-енов. Оказалось, что наиболее удобным окислителем для получения моносульфоксидов является мета-хлорпербензойная кислота. Реакции протекают мягко и приводят к образованию целевых продуктов с высокими выходами.
Схема 3. Получение 1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5-енов IV(a-g).
По данным протонной спектроскопии реакционных смесей соединений IV (c-g) установлено, что в результате реакции образуются диастереомерные цис- и транс- моносульфоксиды. В случае соединений IV(f) и IV(g) оба изомера были выделены дробной перекристаллизацией. Как видно из таблицы в схеме 3 в случае монозамещенных дитиоацеталей с ростом объема заместителя увеличивается доля цис- изомера, формирующегося при атаке атома кислорода окислителя на аксиальные НЭП атомов серы. Структура и состав всех полученных соединений была доказана методами одномерной и двумерной спектроскопии ЯМР 1Н и 13С, элементным анализом и РСА.
На рис. 8 представлен двумерный спектр COSY для доминирующего изомера IV(g) с транс-расположением кислорода сульфинильной группы и заместителя при ацетальном атоме углерода. Из представленного спектра доминирующего продукта следует, что более слабопольный сигнал протонов олефиновой части спиново взаимодействует с более высокопольными сигналами протонов метиленовых групп.
Рисунок 8. Двумерный спектр COSY транс-1-оксо-2-t-Bu-1,3-дитиациклогепт-5-ена IV(g). Растворитель – CDCl3.
Спектроструктурная корреляция для атомов углеродов метиленовых групп была проведена на основе литературных данных по химическим сдвигам атомов углерода 1-оксо-1,3-дитианов. Отнесение сигналов соответствующих протонов было проведено методом двумерной спектроскопии.
На рисунке 9 представлена геометрия соединений IV(a), цис-IV(g) и транс-IV(g).
Рисунок 9. Геометрия молекул транс-2-t-Bu-1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5ена IV(g), цис-2-t-Bu-1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5ена IV(g), 1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5ена IV(a)
Нами была предпринята попытка получения оптически активных моносульфоксидов. Установлено, что в условиях асимметрического окисления 2-трет-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-ена гидроперекисью трет-бутила в присутствии (R)-бинола и изо-пропилата титана образуются два оптически деятельных (цис- и транс-) диастереомерных моносульфоксидов. Оба соединения были выделены колоночной хроматографией.
3. Стереохимия окисления 2-замещенных 1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5-енов
Окисление конфигурационно чистых моносульфоксидов IV (a, d-g) до dl- и мезо- дисульфоксидов V(a, d-g) протекает мягко и с высокими выходами.
Схема 4. Получение 1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-енов V(a, d-f).
Наблюдается отчетливая зависимость диастереоселективности реакции от объема заместителя у ацетального атома углерода: с ростом объема заместителя увеличивается доля dl-изомера.
На рисунке 10 представлены ЯМР 1Н спектры продуктов окисления незамещенного моносульфоксида IV(a).
Рисунок 10. ЯМР 1Н спектры продуктов окисления 1-оксо-1,3-дитиациклогепт-5-ена IV(a). Растворитель – СDCl3.
В нижней части представлен спектр реакционной смеси, в котором наблюдаются сигналы от двух продуктов в соотношении 2:1. Выше находится спектр доминирующего dl-изомера, в котором присутствуют сигналы винильных протонов, аллильных протонов и стереохимически значимый синглет метиленовых протонов при ацетальном атоме углерода. В спектре минорного мезо-изомера (ее-конфигурация) также наблюдаются сигналы винильных протонов и аллильных протонов. Однако сигналы метиленовых протонов при ацетальном атоме углерода проявляются, в отличие от рацемического изомера, в виде АВ-квадруплета. Причем более слабопольная часть АВ-системы проявляется в виде дублета триплетов за счет дальней через четыре связи W- константы. На рисунке 11 представлен двумерный спектр COSY.
Рисунок 11. Двумерный спектр COSY мезо-1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-ена V(a). Растворитель – СDCl3.
Из спектра видно, что слабопольный химический сдвиг протонов метиленовых групп при втором атоме углерода спиново взаимодействует с высокопольным химическим сдвигом протонов метиленовых групп при С4 и С7. На двумерном спектре доминирующего продукта W-константа не наблюдается. Данные РСА подтверждают структуру минорного продукта V(a) (рис. 12)
Рисунок 12. Геометрия молекулы мезо-1,3-диоксо-
1,3-дитиациклогепт-5-ена V(a)
На двумерных спектрах COSY для дисульфоксидов, в отличие от моносульфоксидов, наблюдается несколько иная картина: слабопольный протон олефиновых групп спиново взаимодействует со слабопольными протонами метиленовых групп (рис. 13)
Рисунок 13. Двумерный спектр COSY 2-метил-dl-1,3-диоксо-1,3-дитиациклогепт-5-ена V(d). Растворитель – CDCl3.
Согласно данным РСА доминирующим продуктом окисления 2-метил-1-оксо-1,3-дитиацикогепт-5-ена является дисульфоксид с диэкваториальным расположением кислородов сульфинильной группы.
Рисунок 14. Геометрия 2-метил-1,3-диоксо-1,3-дитициоклогепт-5-ена по данным РСА
4 Стереохимия окисления 2-замещенных 1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов
С целью выявления влияния природы ненасыщенного фрагмента циклических дитиоацеталей на стереохимию реакции было изучено окисление транс-2-R-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов.
Как и при окислении моносульфоксидов 1,3-дитиациклогепт-5-енового ряда, при окислении моносульфоксидов с ароматическим фрагментом с ростом объема заместителя доля dl-изомера увеличивается
Схема 5. Получение 2-замещенных 1,3-диоксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенов.
На рисунке 15 представлены спектры ЯМР 1Н продуктов окисления 2-этил-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептена. В нижней части рисунка представлен спектр реакционной смеси, где наблюдаются два продукта в соотношении 2:1. Выше находится спектр доминирующего продукта, наличие двух АВ-квадруплетов сигналов метиленовых групп подтверждает структуру доминирующего продукта как dl-изомера. Спектр минорного продукта симметричен, что говорит о мезо- изомере.
Рисунок 15. Спектры ЯМР 1Н продуктов окисления 2-Et-1-оксо-1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептена. Растворитель – СDCl3.
Что касается влияния планарного фрагмента на диастереоселективность процесса, следует отметить что при замене винильного фрагмента на ароматический диастереоселективность существенно увеличивается, и в случае трет-бутильного заместителя достигает более 90% в пользу dl-изомера.
Основные результаты и выводы
- Впервые установлена пространственная структура продуктов окисления 2-замещенных-1,3-дитиациклогепт-5-енов. Диастереоселективность реакции окисления до соответствующих моносульфоксидов определяется заместителем у ацетального атома углерода: доля цис-изомера с ае-конфигурацией увеличивается с ростом объема заместителя.
- Установлено, что в условиях асимметрического окисления 2-трет-бутил-1,3-дитиациклогепт-5-ена гидроперекисью трет-бутила в присутствии (R)-бинола и изо-пропилата титана образуются два оптически деятельных (цис- и транс-) конфигурационных изомера, с преобладанием транс-диастереомера.
- Впервые установлена зависимость диастереоселективности реакции окисления 2-замещенных моносульфоксидов до дисульфоксидов от объема заместителя у ацетального атома углерода: с ростом объема заместителя увеличивается доля dl-изомера при окислении 2-замещенных моносульфоксидов цис- и транс- 1,3-дитиациклогепт-5-енового и транс- 1,3-дитиа-5,6-бензоциклогептенового рядов.
- При конденсации цис-бутен-2-дитиола-1,4 с альдегидами наряду с семичленными дитиоацеталями получены 14-членные бис-дитиоацетали с цис-ориентацией олефиновых фрагментов и транс-ориентацией заместителей у ацетальных атомов углерода.
- В реакции конденсации транс-бутен-2-дитиола-1,4 с альдегидами впервые выделены цис- и транс-конфигурационно чистые диастереомеры 14-членных бис-дитиоацеталей.
Основные результаты работы изложены в следующих публикациях:
Статьи:
- Климовицкий, Е.Н. Два изомерных четырнадцатичленных бис-дитиоацеталя на основе Z- и Е-2бутен-1,4-дитиолов / Е.Н. Климовицкий, А.Н. Галяутдинова, А.Б. Добрынин, В.В. Гаврилов, C.Г. Гневашев, Р.М. Вафина, И.А. Литвинов, Ю.Г. Штырлин // ЖОрХ. – 2009. – N.10. – с. 1459–1461
- Галяутдинова, А.Н. Синтез, ЯМР, рентгеноструктурное и теоретическое исследование моносульфоксидов (Z)-4,7-дигидро-1,3-дитиепинового ряда / А.Н. Галяутдинова, Р.М. Вафина, О.Н. Катаева, О.А. Лодочникова, С.Г. Гневашев, О.И. Гнездилов, В.В. Гаврилов, Ю.Г. Штырлин, Г.А. Чмутова, Е.Н. Климовицкий // ЖОрХ. – 2010. –N.2. – с. 253–257
- Noskov, A.I. The vibrational spectra of 1,3-dithiane-1-oxide and 1,3-dithia-1-oxocyclohept-5-ene / A.I. Noskov, A.I. Fishman, A.N. Galjautdinova, E.N. Klimovitskii //Spectrochimica Acta.- Part A.-2010. – N.1. – р. 6–10
Тезисы докладов:
- Айсина, Ю.А. Структура и динамика молекулярных систем. Колебательные спектры и конформационная динамика 1,3-дитиа-1-оксоциклогепт-5-енов./ Ю.А Айсина, В.В. Гаврилов, А.Н. Галяутдинова, А.И. Фишман // Яльчик 2007, Йошкар-Ола, стр. 9.
- Носков, А.И. Тезисы: XVI Всероссийская конференция «Структура и строение молекулярных систем» / А.И. Носков, А.И. Фишман, А.Н. Галяутдинова, Е.Н. Климовицкий // Яльчик 2009, Йошкар-Ола, стр. 162.
- Галяутдинова, А.Н. Тезисы: Материалы Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» / Е.Н. Климовицкий, С.Г. Гневашев, Р.М. Вафина, А.Н. Галяутдинова //Кисловодск, 3-8 мая 2009, стр. 205.
- Беспалов, М.В. Тезисы: X научная конференция молодых ученых, аспирантов и студентов НОЦ К(П)ФУ «Материалы и технологии XXI века»/ Беспалов М.В, Галяутдинова А.Н., Климовицкий Е.Н.// Казань, 28-29 мая 2011, стр.17
- Galyautdinova, A.N. Thesis: International Congress on Organic Chemistry / Galyautdinova A.N., Klimovitskii, E.N.,Vafina R.M., Berdnikov E.A., Shtyrlin Yu.G. // Kazan, Russia, September 18-23, 2011, p.139
- Галяутдинова, А.Н. Тезисы: Программа итоговой конференции КФУ 2011 года «Образование и наука» / А.Н. Галяутдинова, Р.М. Вафина, Ю.Г. Штырлин, Е.А. Бердников // Казань, 1-2 февраля 2011, стр.113
Подписано в печать 27.04.2012.
Формат А5, бумага офсетная.
Усл.печ.л.20, Уч.изд.л.10. Тираж 100 экз. Изд. №К-494. Заказ № 3437
Издательство «Костер». 420000, Россия, г.Казань, ул.Декабристов 158.
