Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с замещёнными амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты
На правах рукописи
Силайчев Павел Сергеевич
РЕАКЦИИ БРОМСОДЕРЖАЩИХ ЦИНК-ЕНОЛЯТОВ С ЗАМЕЩЁННЫМИ АМИДАМИ И ГИДРАЗИДАМИ 2-ОКСОХРОМЕН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ
Специальность 02.00.03 – Органическая химия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата химических наук
Пермь-2006
Работа выполнена на кафедре органической химии Пермского государственного университета.
Научный руководитель: доктор химических наук, профессор
Щепин Василий Викторович
Официальные оппоненты: доктор химических наук, профессор
Гейн Владимир Леонидович
кандидат химических наук, доцент
Машевская Ирина Владимировна
Ведущая организация: Уральский государственный университет
(УрГУ), г.Екатеринбург
Защита состоится «___» ноября 2006 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 212.189.04 в Пермском государственном университете по адресу: 614990, г. Пермь, ГСП, ул. Букирева, 15, ПермГУ.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермского государственного университета.
Автореферат разослан «___» октября 2006 г.
Ученый секретарь диссертационного
совета И.В. Петухов
Общая характеристика работы
Актуальность работы. Интерес к производным кумарина обусловлен, с одной стороны, уникальной реакционной способностью хромен-2-оновой системы, которая может проявлять свойства ароматического кольца, алкена или ненасыщенного лактона; с другой стороны – их широким практическим применением. Например, производные кумарина широко используются в качестве флуоресцентных отбеливателей, красителей и маркеров в текстильной, полимерной, полиграфической, фото- и кинопромышленности и др. Кроме того, известно более тысячи природных кумаринов, встречающихся как в свободном виде, так и в виде глюкозидов. Они содержатся в травах, орхидеях, стручках бобовых растений и цитрусовых плодах. Известно, что многие из природных и синтетических производных кумарина обладают высокой физиологической активностью.
Также известно, что функционально замещённые циклопропаны широко распространены в природе. Циклопропановое кольцо входит в состав многочисленных как простых функционально замещённых циклопропанов, так и сложных конденсированных систем. Эти вещества обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в растительных организмах, бактериях, грибах, насекомых и являются в ряде случаев важными промежуточными продуктами биосинтеза.
В связи с этим, разработка методов синтеза молекул, содержащих в своем составе кумариновое ядро, циклопропановый структурный фрагмент, а также карбонилсодержащие функциональные группы, в частности, амидную или гидразидную, представляется своевременной и актуальной задачей органического синтеза.
Цель работы. Разработка метода синтеза соединений, содержащих в своем составе структуру хромен-2-она, аннелированную с циклопропановым кольцом, и амидную или гидразидную группы, на основе реакции бромсодержащих цинк-енолятов с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты.
Научная новизна. Впервые проведены реакции замещенных амидов и гидразидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты с бромсодержащими цинкорганическими реагентами, образованными из,-дибромпинаколина, 1-арил-2,2-дибромалканонов, 2,2-диброминданона и 2,2-дибромтетралона, алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксоалкановых и диброммалоновой кислот. Методами одномерной и двумерной ЯМР 1Н и 13С спектроскопии установлены конфигурации образующихся продуктов.
Впервые разработаны методы синтеза циклопропанов, аннелированных с двумя гетероциклическими фрагментами, при помощи цинкорганических реагентов.
Впервые обнаружено образование спиросоединений в реакциях 2-замещенных 1-арил-6-R4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]ци-клопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов с тионилхлоридом и уксусным ангидридом.
Практическая ценность. Разработаны методы синтеза неописанных ранее амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты, амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты, амидов и гидразидов 1-алкил-1-ароил-6-R4-1а,7b-дигидро-2-оксоциклопропа[c]хромен-1a-карбоновой кислоты, амидов 1-ароил-1а,9с-дигидро-1-метил-1H-3-окса-2-оксоциклопропа[c]фенантрен-1a-карбоновых кислот, амидов и эфиров 2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-индан)-1a-карбоновой кислоты, амидов 1',2',3',4'-тетрагидро-2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-нафталин)-1a-карбоновой кислоты, алкиловых эфиров 3-{2-оксо-1а-(аминокарбонил)-2-оксо-1-R-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановых кислот, диалкиловых эфиров 1а-R5-карбамоил-2-оксо-1a,7b-дигидро-2Н-циклопропа[c]хромен-1,1-дикарбоновых кислот, 2-замещенных 9с-алкил-1-арил-1-гидрокси-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов, 9с-метил-2-R1-9b,9c-дигидро-5-окса-2-азацикло-пента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-1,3,4-трионов, эфиров 2-R5-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1Н,9bН-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-9с-карбоновой кислоты, 5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-2,2'-диоксоспиро[хроман-3,3'-пиррол]-4-илацетатов, 5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-4-хлорспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов.
Апробация работы. Основные результаты исследований были представлены на VII и VIII молодежной школе-конференции по органической химии (Екатеринбург, 2004 и Казань, 2005), международной конференции “Кислород и серусодержащие гетероциклы” IBS (Москва, 2003), международной научно-технической конференции “Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений” (Самара, 2004), четвертой международной конференции молодых ученых по органической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования» (С.-Петербург, 2005), международной конференции по химии гетероциклических соединений посвящённой 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста (Москва, 2005), 3-ей международной конференции "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" СВС2006 (Черноголовка, 2006). По материалам работы опубликовано 9 статей и 12 тезисов докладов.
Объем и структура работы. Диссертационная работа общим объемом 176 страниц состоит из введения, трех глав, выводов, списка литературы и приложения. Список литературы включает 101 наименование работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 21 таблицу.
Автор выражает благодарность старшему научному сотруднику кандидату химических наук Кодессу Михаилу Исааковичу за проведение исследований целевых соединений методами ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектроскопии. (Институт органического синтеза, ЦКП «Урал-ЯМР», г. Екатеринбург).
Работа выполнена при финансовой поддержке РФФИ (гранты 04-03-96036, 04-03-97505) и Федерального агентства по образованию (грант А.04-2.11-492).
Содержание работы.
Глава 1. Данная глава является литературным обзором реакций хромен-2-онов с нуклеофильными реагентами и методов формирования 1a,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-2-онового структурного фрагмента.
Глава 2. Взаимодействие бромсодержащих цинк-енолятов, образованных из дибромкарбонильных соединений и цинка, с замещенными амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты.
2.1 Синтез бромсодержащих цинкорганических соединений реакцией ,-дибромкарбонилсодержащих соединений с цинком.
Синтез цинкорганических интермедитов – бромсодержащих цинк-енолятов I, IIа-к, III и IV был осуществлен взаимодействием,-дибромпинаколина (ДБКС-1), 1-арил-2,2-дибромалканонов (ДБКС-2а-к), 2,2-диброминданона (ДБКС-3) и 2,2-дибромтетралона (ДБКС-4) соответственно, с цинком в среде эфир-этилацетат.
ДБКС-2, II: Alk=CH3, C6H5 (а); 4-FC6H4 (б); 4-ClC6H4 (в); 4-BrC6H4 (г); 4-CH3C6H4 (д); 4-C2H5C6H4 (е); С6F5 (ж). Alk=C2H5, C6H5 (з); 4-ClC6H4 (и); 4-BrC6H4 (к).
Цинкорганические соединения Vа-д и VIа,б получали реакцией алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксоалкановых кислот (ДБКС-5а-д) и диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты (ДБКС-6а,б) с цинком в среде эфир-этилацетат-тетрагидрофуран.
ДБКС-5, V: R1=H, R2=CH3, R3=C2H5 (а); R1=H, R2=C2H5, R3=C2H5 (б); R1=CH3, R2=CH3, R3=CH3 (в); R1=C2H5, R2=CH3, R3=CH3 (г); R1=C2H5, R2=CH3, R3=C2H5 (д).
ДБКС-6, VI: Alk= CH3(а), Alk= CH3(б).
2.2. Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, не имеющими NH-связи.
2.2.1. Синтез морфолида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты.
Цинк-енолят I присоединяется к «мягкому» электрофильному центру морфолида ЭС-1а, несмотря на стерические препятствия создаваемые бензо[f]-заместителем, с образованием интермедиата И-I. Последний, в условиях проведения синтеза, самопроизвольно циклизуется, давая продукт циклопропанирования – морфолид 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты (1)
В ИК спектре соединения 1 имеются характеристические полосы поглощения (, см-1) амидной (1675), кетонной (1710) и лактонной (1760) карбонильных групп. В спектре ЯМР 1Н, помимо синалов ароматических протонов и протонов морфолинового цикла, имеются интенсивный пик девяти протонов трет-бутильной группы 1.60 м.д. и характерные дублетные сигналы протонов циклопропанового кольца при 3.33 и 3.77 м.д. с константой спин-спинового взаимодействия 3JHH 5.5 Гц. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученное соединение выделено в виде одного геометрического изомера, а величина константы 3JHH позволяет утверждать, что амидная и пивалоильная группы находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца. Это подтверждается данными 2D NOESY эксперимента, в котором наблюдаемый кросс-пик между протонами H1 и H9c имеет интенсивность значительно меньшую, чем кросс-пик между H9 и H9c. В спектре ЯМР 13С имеются характерные сигналы атомов углерода при 28.06 (C9c), 32.93 (C1) и 43.78 (C1а) м.д., подтверждающие образование циклопропанового кольца.
2.2.2. Синтез N,N-дизамещенных амидов 1-алкил-1-ароил-6-R4-1а,7b-дигидро-2-оксоциклопропа[c]хромен-1a-карбоновых кислот.
Цинк-еноляты IIа-в,д,е,з,и реагируют с вторичными амидами 6-R4-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-2а-д). Образующиеся на первой стадии взаимодействия интермедиаты И-IIа-о далее самопроизвольно циклизуются, давая соответствующие амиды 1-алкил-1-ароил-6-R4-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты (2а-о).
ЭС-2: R=H, X=O (a); R4=H, X=CH2 (б); R=Br, X=O (в); R4=Br, X=CH2 (г). И-II, 2: R4=H, X=O, Alk=CH3, Ar=C6H5 (а); Alk=CH3, Ar=4-CH3C6H4 (б); Alk=C2H5, Ar=C6H5 (в); Alk=C2H5, Ar=4-ClC6H4 (г). R4=Br, X=CH2, Alk=CH3, Ar=C6H5 (д); Alk=CH3, Ar=4-CH3C6H4 (е); Alk=CH3, Ar=4-C2H5C6H4 (ж); Alk=C2H5, Ar=C6H5 (з). R4=Br, X=O, Alk=CH3, Ar=C6H5 (и); Alk=CH3, Ar=4-C2H5C6H4 (к); Alk=C2H5, Ar=C6H5 (л). R4=H, X=CH2, Alk=CH3, Ar=C6H5 (м); Alk=CH3, Ar=4-ClC6H4 (н). Alk=CH3, Ar=4-FC6H4 (o).
В ИК спектрах присутствуют характеристические полосы поглощения (, см-1) карбонилов амидной (1640-1650), ароильной (1660-1690) и лактонной (1735-1750) групп. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерный сигнал в области 3.86-3.96 м.д., принадлежащие метиновому протону, а также сигналы протонов метильной (2а,б,д-ж,и,к,м-о) или этильной (2в,г,з,л) групп в интервалах 1.07-1.18 или 0.31-0.45, 1.00-1.14 и 2.11-2.19 м.д. соответственно. Один набор сигналов протонов в спектрах ЯМР 1Н свидетельствуют о том, что полученные соединения выделяются в виде одного геометрического изомера.
С целью подтверждения структуры и определения пространственного строения полученных соединений мы провели углубленное исследование морфолида 1-бензоил-6-бром-1-метил-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты (2и) методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии.
Спектр ЯМР 13С этого соединения полностью согласуется с предложенной структурой. Отнесение сигналов 13С сделано на основании комбинации двумерных корреляционных экспериментов HSQC / HMBC. В спектре этого соединения наблюдаются резонансные сигналы при 32.06, 36.76, 42.91 м.д., принадлежащие атомам углерода С7b, С1а, С1 соответственно и свидетельствующие о существовании в нем циклопропанового структурного фрагмента.
Стереоконфигурация циклопропанового фрагмента доказана с помощью ядерного эффекта Оверхаузера как в двумерном варианте — эксперимент 2D ROESY, так и в одномерном — разностном эксперименте ЯЭО. Насыщение протона H7b приводит к положительному эффекту Оверхаузера на протоне H7 (NOE 10%), тогда как интенсивность сигнала метильной группы не изменяется ( 0). При насыщении протонов метильной группы отсутствует эффект Оверхаузера на протоне H7b, но возрастает интенсивность сигнала протонов Hо (NOE 5%). На основании этих данных было сделано заключение о транс-расположении метинового протона и метильной группы в соединении.
Близкие спектральные картины соединения 2и и остальных соединений 2а-з,к-о позволяют приписать последним аналогичную конфигурацию.
2.2.3. Синтез N,N-дизамещенных амидов 1-ароил-1а,9с-дигидро-1-метил-1H-3-окса-2-оксоциклопропа[c]фенантрен-1a-карбоновых кислот.
Цинк-еноляты IIа-г, несмотря на стерические препятствия, создаваемые бензо[f]-заместителем, присоединяются к вторичным амидам 3-оксо-3H-бензо[f]хромен-2-карбоновой кислоты (ЭС-1а,б), образуя интермедиаты И-IIIа-е, которые циклизуясь, ведут к образованию целевых продуктов реакции – вторичных амидов 1-бензоил-1-метил-2-оксо-1а,9с-дигидро-1H-3-оксациклопропа[c]фенантрен-1а-карбоновой кислоты (3а-е).
ЭС-1: X=O (а); X=CH2 (б). И-III,3: X=O, Alk=CH3, Ar=C6H5 (а); Alk=CH3, Ar=4-FC6H4 (б); Alk=CH3, Ar=4-ClC6H4 (в); Alk=CH3, Ar=4-BrC6H4 (г). X=CH2, Alk=CH3, Ar=4-FC6H4 (д); 4-BrC6H4 (е).
В ИК спектрах соединений 3а-е присутствуют характеристические полосы поглощения (, см-1) амидной и ароильной (1660-1680), а также лактонной (1740) карбонильных групп. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные синглетные сигналы при 4.34-4.45 и 1.03-1.13 м.д., принадлежащие метиновому протону и протонам метильной группы, соответственно. Один набор сигналов свидетельствует о том, что продукты реакции выделяются в виде единственного геометрического изомера, а совпадение величин химических сдвигов сигналов протонов метильной группы соединений 3а-е и 2а,б,д-ж,и,к,м-о позволяет сделать вывод о подобии их конфигураций, т.е. о том, что в выделенных соединениях 3а-е ароильная и амидная группы расположены по одну сторону относительно плоскости циклопропанового структурного фрагмента.
Следует отметить, что попытки осуществления данной реакции с цинк-енолятами II-з,и, в которых Alk = C2H5, не привели к желаемому результату.
2.2.4. Синтез N'-бензилиден-N-фенилгидразидов 1-ароил-1-алкил-2-оксо-1a,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновых кислот.
Цинк-еноляты IIа,в,г,з,и реагируют с N'-бензилиден-N-фенилгидразидом 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-3), атакуя двойную связь гетероцикла с образованием промежуточных соединений И-IVа-д. Последние, циклизуясь, ведут к образованию соответствующих гидразидов 1-ароил-1-алкил-2-оксо-1a,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновых кислот (4а-д).
И-IV,4: Alk=CH3, Ar=C6H5 (а); Ar=4-ClC6H4 (б); Ar=4-BrC6H4 (в). Alk=C2H5, Ar=C6H5 (г); Ar=4-ClC6H4 (д).
В ИК спектрах соединений 4а-д присутствуют полосы поглощения карбонилов гидразидной и ароильной групп в области 1695 см-1, а также карбонила лактонной группы при 1740 см-1. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные сигналы в области 3.81-4.04 м.д., принадлежащие метиновому протону, а также сигналы протонов метильной группы в спектрах соединений 4а-в и протонов этильной группы в спектрах соединений 4г,д в интервалах 1.20-1.23 м.д. и 0.41-0.42, 1.21-1.25, 2.19-2.26 м.д. соответственно. Сравнение величины химических сдвигов сигналов протонов алкильных групп с аналогичными сигналами в спектрах ранее полученных соединений позволяет сделать вывод о том, что синтезированные соединения выделяются в виде единственного изомера с цис-расположением ароильной и гидразидной групп.
2.2.5. Синтез N,N-дизамещенных амидов 2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-индан)-1a-карбоновой кислоты.
Реакция цинк-енолята III с вторичными амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-2а,б) ведет к образованию интермедиатов И-Vа,б, которые циклизуясь, дают спиро-соединения 5а,б - N,N-дизамещенные амиды 2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-индан)-1a-карбоновой кислоты.
ЭС-2: X=O (a); X=CH2 (г). И-V, 5: X=O (a); X=CH2 (б).
В ИК спектрах соединений 5а,б имеются характерные полосы поглощения (, см-1) карбонилов амидной (1660), кетонной (1725-1730) и лактонной (1755-1760) групп. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные синглетные сигналы в области 3.71 м.д., принадлежащие метиновому протону и два дублетных сигнала протонов метиленовой группы инданонового фрагмента в интервалах 2.70-2.76 и 3.09-3.15 м.д. с характерной константой спин-спинового взаимодействия 2JHH = 18 Гц. Один набор сигналов свидетельсвует о том, что данные продукты реакции выделяются в виде единственного геометрического изомера.
С целью определения пространственного строения продуктов реакции нами была получана по аналогичной схеме и изучена методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии, включая 2D эксперименты COSY, NOESY, HSQC, HMBC смесь двух изомеров этилового эфира 2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-индан)-1a-карбоновой кислоты (А и Б)
Конфигурация циклопропанового фрагмента доказана с помощью ядерного эффекта Оверхаузера. В спектре 2D NOESY преобладающего изомера А протон H7b дает кросс-пик только с ароматическим протоном H7, тогда как в минорном изомере Б наблюдается помимо этого еще и кросс-пик с сильнопольным протоном из системы AB метиленовых протонов при C3'. Эти данные позволяют сделать вывод о том, что в соединении А метиновый протон и метиленовая группа инданонового фрагмента находятся в транс-положении, а в соединении Б – в цис-положении.
Сравнение величин химических сдвигов сигналов протонов в спектрах амидов 5а,б с данными полученными для обоих изомеров, позволяет сделать вывод о том, что структура соединений 5а,б аналогична структуре изомера А.
2.2.6. Синтез этилового эфира 3-{1а-(4-морфолинокарбонил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диэтил-3-оксопропановой кислоты.
Цинк-енолят Vб взаимодействует с морфолидом 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-2в), присоединяясь к активированной двойной связи гетероцикла и приводя к образованию интермедиата И-VI, который, циклизуясь, ведет к формированию продукта реакции - этилового эфира 3-{6-бром-1а-(4-морфолинокарбонил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-3-оксо-2,2-диэтилпропановой кислоты (6).
В ИК спектре соединения 6 присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1660 и 1710 см-1, принадлежащие карбонилам амидной и кетонной групп соответственно, а также уширенный сигнал в области 1735-1745 см-1, принадлежащий карбонилам сложноэфирной и лактонной групп. В спектре ЯМР 1Н наблюдаются характерные триплетные сигналы метильных фрагментов трех этильных групп (3СН3СН2) при 0.42, 0.63 и 1.21 м.д. и дублетные сигналы, принадлежащие двум протонам циклопропанового кольца при 3.21 м.д и 3.59 м.д.. Необходимо отметить, что величина константы 3JНН, равная 7.4 Гц, не позволяет сделать однозначный вывод о пространственном расположении заместителей. Однако, можно предположить (данное предположение основано на результатах взаимодействия такого типа реагентов с первичными амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты. см. 2.3.6 и 2.3.7), что вицинальные протоны находятся в цис-положении.
2.2.7. Синтез алкиловых эфиров 3-{2-оксо-1а-(пиперидинокарбонил)- и 3-{6-R4-1а-(морфолинокарбонил)- 2-оксо-1-R1-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановых кислот.
Цинк-еноляты Vв,г взаимодействуют с вторичными амидами 6-R4-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-2б,в), образуя на первой стадии реакции интермедиаты И-VIIа,б, которые самопроизвольно циклизуются с образованием конечных соединений – алкиловых эфиров 3-{6-Br-1а-(морфолинокарбонил)-2-оксо- и 3-{2-оксо-1а-(пиперидинокарбонил)-1-R1-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановых кислот (7а,б).
ЭС-2: X=CH2 (б); R4=Br, X=O (в). И-VII, 7: X=O, R4=Br, R1=C2H5, R3=C2H5 (а); X=CH2, R4=H, R1=CH3, R3=CH3 (б).
В ИК спектрах данных соединений имеются характерные полосы поглощения карбонильной амидной группы в области 1655-1660 см-1, а также карбонильных кетонной в интервале 1705-1710 см-1, лактонной и сложноэфирной групп в области 1740-1755 см-1. В спектрах ЯМР 1Н соединений 7а,б имеется характерный сигнал метинового протона в области 3.36-3.43 м.д., свидетельствующий о наличии циклопропанового структурного фрагмента Величина химического сдвига протонов метильной группы при циклопропановом фрагменте ( 1.08 м.д.) в спектре соединения 7б, позволяет сделать вывод о том, что данное соединение выделяется в виде изомера с транс-расположением алкильного заместителя и метинового протона.
2.3. Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, имеющими NH-связь.
2.3.1. Синтез N-замещенных амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты.
Цинк-енолят I взаимодействуют с первичными амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4а-в). На первой стадии реакции происходит депротонирование амидной группы, в результате чего электрофильность двойной связи существенно понижается, однако она оказывается достаточной для присоединения второй молекулы реагента I и образования интермедиатов И-VIIIа-в. Последние циклизуются, превращаясь в промежуточные соединения И-IXа-в, гидролиз которых приводит к формированию конечных продуктов реакции – N-замещенных амидов 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты (8а-в).
ЭС-4, И-VIII, И-IX, 8: R5=CH2C6H5 (а), C6H11 (б), 4-CH3C6H5 (в).
В ИК спектрах соединений 8а-в имеются характеристические полосы поглощения карбонила амидной группы в области 1670-1680 см-1, а также карбонильных кетонной ( 1725 см-1), лактонной ( 1745-1755 см-1) групп и NH-связи в интервале 3325-3390 см-1. В ЯМР 1Н спектрах имеются интенсивный сигнал девяти протонов трет-бутильной группы в интервале 0.94-0.98 м.д. и два дублета циклопропановых протонов в интервалах 3.50 – 3.75 м.д. с характерной константой 3JHH 10.2 Гц. Один набор сигналов протонов свидетельствуюет о том, что полученные соединения выделяются в виде одного геометрического изомера, а величина константы позволяет сделать однозначный вывод о том, что в полученных соединениях пивалоильная и амидная группы находятся по разные стороны относительно плоскости циклопропанового кольца.
2.3.2. Синтез п-толуидида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты.
С целью изучения влияния стерических факторов на протекание изучаемой реакции было проведено взаимодействие цинк-енолята I с п-толуидидом 3-оксо-3H-бензо[f]хромен-2-карбоновой кислоты (ЭС-5). Как установлено наличие бензо[f]-заместителя не изменяет ни направление реакции, которая протекает через интермедиаты И-X и И-XI, ни пространственную структуру образующегося п-толуидида 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты (9).
ЭС-5, И-X, И-XI, 9: R5 = 4-CH3C6H5.
В ИК спектре соединения 9 имеются характеристические полосы поглощения (, см-1) карбонильной амидной группы (1665), карбонильных кетонной (1725) и лактонной (1740) групп, а также NH-связи (3330). В спектре ЯМР 1Н имеется интенсивный сигнал протонов трёх метильных групп при 0.87 м.д. и два характерных дублетных сигнала при 3.58 и 4.21 м.д., принадлежащие протонам циклопропанового структурного фрагмента. Один набор сигналов протонов свидетельствует о том, что полученное соединение находятся в виде одного геометрического изомера, а величина константы спин-спинового взаимодействия вицинальных протонов – 3JHH 9.8 Гц – позволяет сделать вывод о том, что в полученном соединении, как и в соединениях 8а-в, пивалоильная и амидная группы находятся в транс-положении.
2.3.3. Синтез первичных амидов 1-алкил-1-ароил-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислоты и 2-замещенных 1-арил-6-R4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов.
При изучении взаимодействия цинк-енолятов IIа-г,ж-к с N-замещенными амидами 6-R4-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4а-з) обнаружены возможности образования трех типов продуктов.
Проведение реакции в среде эфир-этилацета приводит к тому, что образующиеся на первой стадии интермедиаты XIIа-ф циклизуются с образованием промежуточных соединений XIIIа-ф в которых ароильная и амидная группы находятся в цис-положении. Последнее обстоятельство создаёт возможность для их взаимодействия, т.е. для протекания внутримолекулярной гетероциклизации. И действительно, большинство из интермедиатов И-XIIIа-ф переходят в кольчатую форму И-XIVа-н, а при гидролизе преобразуются в стабильные 2-замещенные 1-арил-6-R4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азацикло-пента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионы (11а-н). Однако, при проведении данной реакции с N-циклогексиламидом (ЭС-4б) дополнительной гетероциклизации не наблюдается, а в качестве конечных продуктов реакции выделяются соответствующие амиды 1-алкил-1-ароил-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновых кислот (10а-е).
ЭС-4: R4 = H, R5 = CH2Ph (а), C6H11 (б), 4-MeC6H4 (в), C6H5 (г), 4-MeOC6H4 (д), 2-MeOC6H4 (е), 4-BrC6H4 (ж); R4 = Br, R5 = CH2Ph (з). И-XII, И-XIII: R4 = H, R5 = C6H11, Alk = Me, Ar = 4-FC6H4(а), 4-ClC6H4(б), 4-BrC6H4 (в), C6F5 (г); Alk = Et, Ar = C6H5 (д), 4-ClC6H4 (е); R4 = H, R5 = CH2Ph, Alk = Me, Ar = 4-FC6H4 (ж), 4-ClC6H4 (з), 4-BrC6H4 (и); R4 = Br, R5 = CH2Ph, Alk = Me, Ar = 4-ClC6H4 (к); Alk = Et, Ar = 4-C6H5 (л), 4-ClC6H4 (м), 4-BrC6H4 (н); R4 = H, R5 = C6H5, Alk = Et, Ar = C6H5 (о), 4-ClC6H4 (п); R4 = H, R5 = 4-MeC6H4, Alk = Me, Ar = 4-MeC6H4 (р), C6F5 (с); R4 = H, R5 = 4-BrC6H4, Alk = Me, Ar = 4-FC6H4 (т); R4 = H, R5 = 4-MeOC6H4, Alk = Me, Ar = 4-BrC6H4(у); R4 = H, R5 = 2-MeOC6H4, Alk = Me, Ar = 4-BrC6H4(ф). 10: R4 = H, R5 = C6H11, Alk = Me, Ar = 4-FC6H4(а), 4-ClC6H4(б), 4-BrC6H4 (в), C6F5 (г); Alk = Et, Ar = C6H5 (д), 4-ClC6H4(е). И-XIV, 11: R4 = H, R5 = CH2Ph, Alk = Me, Ar = 4-FC6H4 (а), 4-ClC6H4 (б), 4-BrC6H4 (в); R4 = Br, R5 = CH2Ph, Alk = Me, Ar = 4-ClC6H4 (г); Alk = Et, Ar = C6H5 (д), 4-ClC6H4 (е), 4-BrC6H4 (ж); R4 = H, R5 = C6H5, Alk = Et, Ar = C6H5 (з), 4-ClC6H4 (и); R4 = H, R5 = 4-MeC6H4, Alk = Me, Ar = 4-MeC6H4 (к); R4 = H, R5 = 4-BrC6H4, Alk = Me, Ar = 4-FC6H4 (л); R4 = H, R5 = 4-MeOC6H4, Alk = Me, Ar = 4-BrC6H4(м); R4 = H, R5 = 2-MeOC6H4, Alk = Me, Ar = 4-BrC6H4(н).
В ИК спектрах соединений 10а-е присутствуют характеристические полосы поглощения (, см-1) карбонильных амидной и кетонной групп (1660-1680), карбонильной лактонной группы (1730-1740) и NH-связи (3370-3385). В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерный синглетный сигнал в области 3.70-3.76 м.д., принадлежащий метиновому протону. Для соединений 10а-г имеются синглетные сигналы метильной группы в области 1.12-1.22 м.д., а для соединений 10д,е триплетные сигналы в сильном поле в области 0.45-0.46 м.д., принадлежащие протонам метильной группы этильного заместителя (СН3СН2). Полученные данные свидетельствуют о том, что соединения 10а-е выделяются в виде единственного геометрического изомера, а величины химических сдвигов протонов алкильной группы при циклоропановом кольце свидетельствуют о том, что в данных соединениях амидная и ароильная группы распологаются по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца.
В ИК спектрах соединений 11а-н присутствуют характеристические полосы поглощения (, см-1) лактамного карбонила (1660-1710), лактонного карбонила (1735-1760) и ОН-связи (3200-3490). В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные сигналы в области 3.50-3.89 м.д., принадлежащие метиновому протону.
Сравнение спектров ЯМР 1Н соединений 10а-г и 11а-г,е,к-н показывает, что в последних синглетный сигнал протонов метильной группы смещается в сильное поле на ~ 0.6 м.д. и проявляется в области 0.51-0.61 м.д..
С целью подтверждения структуры соединений 11а-н было проведено углубленное изучение соединения 11ж методами ЯМР 1Н и 13С спектроскопии.
В спектре ЯМР 13С этого соединения наблюдаются в частности резонансные сигналы при 33.22, 36.76, 41.55 м.д., принадлежащие атомам углеродов С9b, С3а, С9с соответственно, свидетельствующие о наличии циклопропанового фрагмента. Вместо сигнала атома углерода карбонильной группы ароильного фрагмента в области 195 м.д., характерного для открытых форм, присутствует сигнал при 92.06 м.д., принадлежащий атому С1 и подтверждающий циклическую форму этого соединения.
Проведение данной реакции в присутствии ГМФТА приводит, через образование интермедиатов И-XVа-з и И-XVIа-з, к формированию N-замещенных амидов 1-алкил-1-ароил-6-R4-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновых кислот (12а-з) с транс-располжением амидной и ароильной групп.
ЭС-4: R4 = H, R5 = CH2C6H5 (а), C6H11 (б), 4-CH3C6H4 (в), C6H5 (г); R4 = Br, R5 = CH2C6H5 (з). И-XV, И-XVI, 12: R4 = H, R5 = C6H11, Alk = Me, Ar = 4-ClC6H4 (а); R4 = Br, R5 = CH2Ph, Alk = Me, Ar = C6H5 (б), 4-ClC6H4 (в), 4-BrC6H4 (г); R4 = H, R5 = C6H5, Alk = Me, Ar = 4-ClC6H4 (д); R4 = H, R5 = 4-MeC6H4, Alk = Me, Ar = C6H5 (е), 4-FC6H4(ж); R4 = H, R5 = 4-MeC6H4, Alk = Et, Ar = 4-ClC6H4(з).
В ИК спектрах соединений 12а-з присутствуют характеристические полосы поглощения (, см-1) карбонилов амидной и кетонной (1660-1680), лактонной (1725-1730) групп, а также NH-связи (3315-3360). В спектрах ЯМР 1Н наблюдается характерный синглетный сигнал циклопропанового протона в области 3.60-3.71 м.д., а также сигналы метильной группы в интервале 1.58-1.71 м.д. или этильной при 0.88, 2.08 и 2.33 м.д.. В спектре ЯМР 13С N-бензиламида 1-бензоил-6-бром-1-метил-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1a-карбоновой кислоты (12б) имеются в частности резонансные сигналы 34.79, 38.44, 43.46 м.д., принадлежащие атомам углеродов С7b, С1а, С1 соответственно и подтверждающие наличие в данном соединении циклопропанового фрагмента, а также сигнал атома углерода кетонной группы при 194.23 м.д..
Пространственное строение соединений 12а-з доказано на примере соединения 12б, измерениями стационарного эффекта Оверхаузера в 1D-разностном эксперименте ЯОЭ и 2D-экспериментом ROESY. Заметный эффект Оверхаузера между протоном С7bН и протонами метильной группы при С1, наблюдаемый в обоих экспериментах, подтверждает их цис-расположение относительно плоскости трехчленного цикла.
2.3.3.1. Реакции 1-арил-2-бензил-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов с уксусным ангидридом и тионилхлоридом.
С целью фиксации кольчатой формы соединений 11а-в мы провели реакцию их ацилирования уксусным ангидридом. Как оказалось, данное преобразование сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и приводит к формированию спиро-соединений - 5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-2,2'-диоксоспиро[хроман-3,3'-пиррол]-4-илацетатов (13а-в). Предположительно по схеме:
13: R5 = CH2Ph, Alk = CH3, Ar = 4-FC6H4 (a), Ar = 4-ClC6H4 (б), Ar = 4-BrC6H4 (в).
В ИК спектрах соединений 13а-в присутствуют характеристические полосы поглощения карбонильной лактамной группы при 1710 см-1 и карбонильных сложноэфирной и лактонной групп в области 1755-1760 см-1. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные синглетные сигналы в интервалах 1.43-1.53, 1.99-2.09 и 6.40-6.43 м.д., принадлежащие протонам метильных групп и протону, находящемуся в положении С4 хроманового кольца соответственно. Наличие одного набора сигналов в спектрах ЯМР 1Н свидетельствует об образовании продуктов реакции в виде единственного геометрического изомера.
С целью подтверждения структуры полученных соединений 13а-в мы изучили соединение 13б методами ЯМР 1H и 13C. Сигналы протонов и углеродов отнесены с помощью двумерных экспериментов 2D NOESY, 2D HMBC и HSQC.
Анализ спектров позволил определить пространственное расположение пиррольного спиро-цикла относительно пиранового. Основанием для этого является зависимость вицинальных КССВ 13C-1H (3JC,H) между протоном H4 и атомами C2', C4' от двугранного угла. Соответствующие константы однозначно определяются из спектра ЯМР 13C без развязки от протонов. Сигнал карбонильного атома C2' представляет собой дублет триплетов, мультиплетность атома C4' - квартет дублетов, причем дублетное расщепление вызвано взаимодействием с протоном H4: 3JC2',H4 5.2, 3JC4',H4 2.4 Гц позволяют предположить, что протон H4 и атом C2' находятся в псевдо-аксиальных позициях, т.е. в транс-положении, а атомы H4 и C4' - в цис-положении.
Этот вывод подтверждается спектрами 2D NOESY, в которых наблюдается кросс-пик между протонами H4 и метильной группой при C4', свидетельствующий об их пространственной сближенности.
Реакция соединений 11а,в,е с тионилхлоридом, также сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и приводит к образованию 6-R4-5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-4-хлорспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов (14а-в)
14: R5 = CH2Ph, R4 = H, Alk = CH3, Ar = 4-FC6H5 (а); Ar = 4-BrC6H5 (б); R4 = Br, Alk = C2H5, Ar = 4-ClC6H5 (в).
В ИК спектрах соединений 14а-в присутствуют характеристические полосы поглощения лактамного и лактонного карбонилов при 1715 и 1770 см-1 соответственно. В спектре ЯМР 1Н соединений 14а-в наблюдаются характерные синглетные сигналы при 5.46-5.59 м.д., принадлежащие протону, находящемуся в положении С4 хроманового кольца. Наличие одного набора сигналов в ЯМР 1Н спектрах свидетельствует об образовании продуктов реакции в виде одного геометрического изомера.
С целью подтверждения структуры полученных соединений 14а-в мы изучили соединение 14а методами ЯМР 1H и 13C. Сигналы протонов и углеродов отнесены с помощью двумерных экспериментов 2D NOESY, 2D HMBC и HSQC. Величины констант 3JC2',H4 7.9, 3JC4',H4 2.5 Гц позволяют сделать вывод о том, что протон H4 и атом C2' находятся в псевдо-аксиальных позициях, т.е. в транс-положении.
2.3.4. Синтез N'-метил-N'-фенилгидразидов 1-ароил-1-алкил-2-оксо-1a,7b-дигидро-циклопропа[c]хромен-1а-карбоновых кислот.
Взаимодействие цинк-енолятов IIа,в,г,з с N'-метил-N'-фенилгидразидом 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-6), через образование промежуточных соединений И-XVIIа-г и И-XVIIIа-г, приводит после гидролиза последних к образованию N'-метил-N'-фенилгидразидов 1-ароил-1-алкил-2-оксо-1a,7b-дигидро-циклопропа[c]хромен-1а-карбоновых кислот (15а-г).
И-XVII, И-XVIII, 15: Alk = CH3, Ar = C6H5 (а); Ar = 4-ClC6H4 (б); Ar = 4-BrC6H4 (в); Alk = C2H5, Ar = C6H5 (г).
В ИК спектрах соединений 15а-г присутствуют характеристические полосы поглощения в области 1660, 1680-1685 и 1740 см-1, принадлежащие карбонилам гидразидной, ароильной и лактонной групп соответственно. В спектрах ЯМР 1Н соединений 15а-г наблюдаются характерные сигналы в области 3.77-3.83 м.д., принадлежащие метиновому протону (СН), а также сигналы метильной группы в области 0.92-0.93 м.д. для соединений 15а-в или этильного заместителя при 0.25, 0.79 и 1.96 м.д. для соединения 15г. Единственный набор сигналов в спектрах ЯМР 1Н соединений 15а-г свидетельствует о том, что реакция приводит к образованию преимущественно одного геометрического изомера, а величины химических сдвигов протонов алкильного заместителя позволяют сделать вывод о том, что ароильная и гидразидная группы находятся по одну сторону относительно плоскости циклопропанового кольца.
2.3.5. Синтез бензиламида 1',2',3',4'-тетрагидро-2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-нафталин)-1a-карбоновой кислоты.
Установлено, что бензиламид 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4а) реагирует с цинк-енолятом IV, давая промежуточное соединение И-XIX, которое самопроизвольно циклизуется с образованием соединения И-XX. Гидролиз последнего ведет к образованию N-бензиламида 1',2',3',4'-тетрагидро-2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-нафталин)-1a-карбоновой кислоты (16).
В ИК спектре соединения 16 присутствуют сигналы карбонила амидной группы при 1650 см-1, интенсивный пик с максимумом при 1710 см-1 карбонилов кетонной и лактонной групп, а также широкая полоса поглощения NH-связи при 3355 см-1. В ЯМР 1H имеются четыре характерных мультиплетных сигнала протонов метиленовых групп при 2.21, 2.38, 3.04 и 3.25 м.д., синглетный сигнал метинового протона при 3.80 м.д. и два дублет-дублетных сигнала протонов метиленовой группы бензильного заместителя при 4.46 и 4.61 м.д., а также триплетный сигнал протона амидной группы при 8.62 м.д., свидетельствующий об отсутствии дополнительной циклизации. Один набор сигналов в спектре свидетельствует о выделении продукта в виде одного геометрического изомера, пространственное строение которого, на данный момент, установить не удалось, однако, основываясь на всей совокупности данных по реакциям бромсодержащих цинк-енолятов с замещенными хромен-2-онами можно сделать предположение о том, что кетонная и амидная группы находятся в цис-положении.
2.3.6. Синтез этилового эфира 3-{1а-(R5-карбамоил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-R2,R2-3-оксопропановой кислоты.
Цинк-еноляты Vа,б региоспецифично присоединяются к двойной связи N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4а-в), образуя интермедиаты И-XXIа-г. Последние циклизуются в промежуточные соединения И-XXIIа-г, которые после гидролиза преобразуются в этиловые эфиры 3-{1а-(R5-карбамоил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-R2,R2-3-оксопропановой кислоты(17а-г).
И-XXI, И-XXII, 17: R5=CH2Ph, R2=C2H5 (а); R5=C6H11, R2=C2H5 (б), R5=4-CH3C6H4, R2=CH3 (в); R5=4-CH3C6H4, R2= C2H5 (г).
В ИК спектрах соединений 17а-г имеются характерные полосы поглощения (, см-1) карбонилов амидной (1670-1685), кетонной (1715-1720), лактонной и сложноэфирной (1740-1760) групп, а также NH-связи в области 3325-3380 см-1. В спектре ЯМР 1Н, например, этилового эфира 3-{1а-(4-метилфенилкарбамоил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты 17а наблюдаются характерные сигналы протонов, м.д.: 1.05-1.25 м (3Ме), 3.21 д, 3.77 д (2СН, 3JHH 9.7 Гц), 4.05 к (СН2). Спектральные данные говорят о том, что соединение 17a получено в виде единственного диастереомера, а величина 3JHH 9.7 Гц, однозначно доказывает цис-расположение атомов водорода относительно плоскости циклопропанового кольца. Основываясь на величинах 3JHH можно заключить, что соединения 17б-г имеют подобное строение.
2.3.7. Синтез алкиловых эфиров 3-{1-этил-1а-(R5-карбамоил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-R2,R2-3-оксопропановой кислоты.
Проведение реакции N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4б) с цинк-енолятами Vг,д, приводит, через образование промежуточных соединений И-XXIIIа,б и И-XXIVа,б, к продуктам циклопропанирования – алкиловым эфирам 3-{1-этил-1а-(R5-карбамоил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диметил-3-оксопропановой кислоты (18а,б).
И-XXIII, И-XXIV, 18: R5=C6H11, R1=C2H5, R3=CH3 (а); R5=C6H11, R1=C2H5, Alk=C2H5 (б).
В ИК спектрах соединений 18а,б имеются полосы поглощения карбонилов амидной группы при 1650 см-1, кетонной, лактонной и сложноэфирной групп в области 1720-1740 см-1 и NH-связи в области 3360 см-1. В спектре ЯМР 1Н имеется характерный сигнал метинового протона при 3.83-3.87 м.д., а один набор сигналов свидетельствует об образовании соединений 18а,б в виде единственного диастереомера.
С целью подтверждения структуры полученных соединений 18а,б и определения относительного расположения заместителей при циклопропановом кольце мы исследовали соединение 18б методами ЯМР 13С спектроскопии, включая спектры без развязки от протонов, для определения КССВ nJCH, а также методами двумерной спектроскопии (HSQC, HMBC и NOESY).
С точки зрения стереоконфигурации циклопропанового фрагмента наиболее информативными являются вицинальные константы 3JCH протона H7b с атомами C8, C13, C20. Однако в спектре ЯМР 13C без развязки от протонов сигналы этих атомов, как правило, представляют собой сложные неразрешенные мультиплеты, из которых не удается однозначно определить искомые константы. Использование методики селективной развязки от протонов также не облегчило анализ этих мультиплетов.
Для приблизительной оценки значений 3JCH можно воспользоваться известной зависимостью интенсивности кросс-пиков в спектре 2D HMBC от величины константы, обусловливающей данный кросс-пик. Из сечения спектра HMBC вдоль оси F1, проходящего через сигнал H7b можно сделать вывод о следующем соотношении между константами: 3JC8,H7b 3JC13,H7b > 3JC20,H7b.
Таким образом, сопоставляя значения вицинальных констант 3JC8,H7b, 3JC13,H7b и 3JC20,H7b между собой, а также с ранее измеренными значениями аналогичных констант в спектрах подобных соединений, можно предположить, что в структуре 18б протон H7b находится в цис-положении к карбонильным атомам C8 и C13, и в транс-положении по отношению к углероду C20. Этот вывод подтверждается также анализом ЯЭО, наблюдаемого в спектрах 2D NOESY: протон H7b дает интенсивный кросс-пик с протоном H7, более слабые — с метильными протонами H9' и H9" и очень слабый кросс-пик с одним из неэквивалентных метиленовых протонов H20B. Этот результат свидетельствует о том, что 2,2-диалкил-1,3-диоксо-3-алкоксипропильный радикал и амидная группа располагаются с одной стороны относительно плоскости циклопропанового кольца.
2.3.8. Синтез 9c-алкил-2-R5-2,3-дигидро-1Н,9bH-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-1,3,4-трионов.
Проведение реакции амидов ЭС-4а-в с цинк-енолятами Vв,г, в присутствии ТГФ и ГМФТА приводит, через последовательное образование интермедиатов И-XXVа-д, И-XXVIа-д и И-XXVIIа-д, к формированию 9c-R1-2-R5-2,3-дигидро-1Н,9bH-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-1,3,4-трионов (19а-д).
И-XXV, И-XXVI, И-XXVII, 19: R1 = CH3, R5 = CH2Ph (а); R5 = 4-CH3C6H4 (б); R5 = 2-CH3C6H4 (в); R5 = C6H11 (г); R1 = C2H5, R5 = CH2Ph (д).
В ИК спектрах соединений 19а-д присутствуют полосы поглощения лактонной 1745 и имидной 1700-1705 и 1780-1790 см-1 карбонильных групп. В спектрах ЯМР 1Н наблюдаются характерные синглетные сигналы (, м.д.) в области 3.10-3.50, принадлежащие метиновому протону (СН) и подтверждающие образование циклопропанового кольца. Помимо этого в спектрах соединений 19а-г имеются также сигналы протонов метильной группы в интервале 1.21-1.28 м.д., а в спектре соединения 19д – сигналы протонов этильной группы при 0.95, 1.24 и 1.94 м.д..
В спектре ЯМР 13С соединения 19б имеются сигналы атомов углерода при 35.36, 36.29 и 40.67 м.д., также подтверждающие образование циклопропанового структурного фрагмента.
2.3.9. Синтез диалкиловых эфиров 1а-R5-карбамоил-2-оксо-1a,7b-дигидро-2Н-циклопропа[c]хромен-1,1-дикарбоновых кислот и этилового эфира 2-(4-метоксифенил)-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1Н,9bН-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-9с-карбоновой кислоты.
Цинкорганические реагенты VIа,б в среде эфир-ТГФ-ГМФТА при температуре 45-55°С присоединяются к атому С4 N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты (ЭС-4в-д), давая интермедиаты И-XXVIIIа-в, которые циклизуются с образованием промежуточных соединений И-XXIXа-в. Гидролиз последних ведет к образованию диалкиловых эфиров 1а-R5-карбамоил-2-оксо-1a,7b-дигидро-2Н-циклопропа[c]хромен-1,1-дикарбоновой кислоты (20а-в).
И-XXVIII, И-XXIX, 20: Alk = CH3, R5 = 4-CH3OC6H4 (а); Alk = C2H5, R5 = C6H5 (б); Alk = C2H5, R5 = 4-CH3C6H4 (в).
В ИК спектрах соединений 20а-в имеются характерные полосы поглощения (, см-1) карбонилов амидной (1680), сложноэфирных (1720-1725) и лактонной (1745-1750) групп, а также NH-связи (3410-3420). В спектрах ЯМР 1Н имеются характерные синглетные сигналы метинового протона в области 4.15-4.26 м.д. и дублет орто-протонов ароматического заместителя в амидной группе около 6.30 м.д.
Добавление в реакционную массу абсолютного толуола и, как следствие, повышение температуры до 85-90°С приводит к гетероциклизации интермедиата И-XXIX и образованию 2-замещенного этилового эфира 2,3-дигидро-1,3,4-триоксо-1Н,9bН-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-9с-карбоновой кислоты (21)
В ИК спектре соединения 21 наблюдаются полосы поглощения карбонилов имидной группы при 1705 и 1785 см-1, а также карбонилов сложноэфирной и лактонной групп при 1755 см-1. В спектре ЯМР 1Н присутствует характерный синглет метинового протона при 4.59 м.д. и сигналы протонов этильного заместителя одной сложноэфирной группы при 0.90 (СН3СН2) и 3.94 (СН3СН2) м.д. В спектре ЯМР 13С имеются характерные для циклопропанового структурного фрагмента сигналы атомов углерода при 35.98, 40.44 и 41.49 м.д.
Глава 3. Экспериментальная часть.
В этой главе приведены методики получения соединений, описанных в работе.
Выводы
1. Установлено, что цинк-еноляты, образованного из,-дибромпинаколина, реагируют с амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой и 3-оксо-3H-бензо[f]хромен-2-карбоновой кислот давая соответствующие производные 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1а-карбоновой и 1-(2,2-диметилпропаноил)-2-оксо-1а,9с-дигидробензо[f]циклопропа[c]хромен-1а-карбоновой кислот.
2. Обнаружено, что цинк-еноляты, образованные из 1-арил-2,2-дибромалканонов, реагируют с амидами и гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты и, в зависимости от условий реакции, приводят к образованию амидов и гидразидов 1-алкил-1-ароил-6-R5-1а,7b-дигидро-2-оксоциклопропа[c]хромен-1a-карбоновых кислот или 2-замещенных 1-арил-6-R4-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9c-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов.
3. Показано, что цинк-еноляты, образованные из 2,2-диброминданона или 2,2-дибромтетралона, циклопропанируют двойную связь амидов и гадразидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, приводя к формированию соответствующих производных 2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-индан)-1a-карбоновой и 1',2',3',4'-тетрагидро-2,1'-диоксоспиро(1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1,2'-нафталин)-1a-карбоновой кислот.
4. Установлено, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксо-2,2-диалкилбутановых кислот, циклопропанируют амиды 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, давая алкиловые эфиры 3-{1а-замещенных-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диэтил-3-оксопропановых кислот.
5. Показано, что цинк-еноляты, образованные из алкиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксо-2,2-диалкилпентановых и -гексановых кислот, реагируют с амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты, давая алкиловые эфиры 3-{1-алкил-1а-замещенных-2-оксо-1а,7b-дигидроциклопропа[c]хромен-1-ил}-2,2-диалкил-3-оксопропановых кислоты с цис-расположением амидной и кетоэфирной. Обнаружено, что проведение реакции с первичными амидами в присутствии ТГФ и ГМФТА ведет к образованию 2-замещенных 9с-алкил-9b,9c-дигидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-1,3,4-трионов.
6. Обнаружено, что цинкорганические реагенты, образованные из алкиловых эфиров диброммалоновой кислоты, циклопропанируют двойную связь первичных амидов 2-аксохромен-3-карбоновой кислоты, давая, в зависимости от условий проведения синтеза, диалкиловые эфиры 1а-R5-карбамоил-2-оксо-1a,7b-дигидро-2Н-циклопропа[c]хромен-1,1-дикарбоновых или эфиры 2-замещенных 1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1Н,9bН-хромено[3',4':1,3]циклопропа[1,2-c]пиррол-9с-карбоновых кислот.
7. Найдено, что реакция 1-арил-2-бензил-1-гидрокси-9с-алкил-1,2,9b,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов с уксусным ангидридом и тионилхлоридом сопровождается раскрытием циклопропанового кольца и образованием замещенных 3,4,2',3'-тетрагидроспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2'-дионов.
8. Синтезировано 89 ранее не описанных в литературе соединений, изучены их ИК, ЯМР 1Н, ЯМР 13С спектры. На основании использования методов одномерной и двумерной ЯМР 1Н и 13С спектроскопии установлены наиболее вероятные конфигурации выделенных продуктов.
Основное содержание диссертации опубликовано в работах:
- В.В. Щепин, М.М. Калюжный, П.С. Силайчев, Н.Ю. Русских, Р.В. Щепин, М.А. Ежикова, М.И. Кодесс «Изучение реакции цинк-енолятов образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка с 2-арил-3Н-бензо[f]хромен-3-онами, амидами 6-бром-2-оксохромен- и 3-оксо-3Н-бензо[f]хромен-2-карбоновых кислот» // ЖОрХ. 2004. Т. 40. Вып. 9. С. 1399-1404.
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Р.В. Щепин, М.А. Ежикова, М.И. Кодесс «Циклопропанирование N-замещенных амидов 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты цинк-енолятами, полученными из 1-арил-2,2-дибромалканонов» // ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 4. С. 539-546
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев, М.И. Вахрин, Н.Ю. Русских «Циклопропанирование N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты и 3-оксо-бензо[f]хромен-2-карбоновой кислоты бромсодержащим цинк-енолятом, полученным из,–дибромпинаколина и цинка» // ЖОрХ. 2005. Т. 41. Вып. 8. с. 1219-1221.
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев «Изучение взаимодействия цинк-енолятов, образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, с замещенными гидразидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // ЖОХ. 2005. Т. 75. Вып. 8. С. 1342-1344
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Ю.Г. Степанян «Неожиданный синтез замещенных 9b,9c-дигидро-5-окса-2-аза-циклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-1,3,4-трионов на основе модифицированной реакции Реформатского» // ХГС. 2005. № 6. С. 915.
- Vasiliy V. Shchepin, Pavel S. Silaychev, Anton R. Rakitin, Mikhayl I. Kodess « Synthesis of 8-R-9c-alkyl-1-aryl-2-benzyl-1-hydroxy-1,2,9b,9с-tetrahydro-5-oxa-2-aza-cyclopenta[2,3]cyclopropa[1,2-a]naphthalene-3,4-diones and reaction thereof with acetic anhydryde » // Tetrahedron lett. 2006. Vol. 47 (4). Рp. 557-560.
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев, М.И. Кодесс «Неожиданное образование 5'-арил-1'-бензил-4'-метил-3,4,2',3'-тетрагидро-2,2'-диоксоспиро[хроман-3,3'-пиррол]-4-илацетатов при ацилировании 1-арил-2-бензил-1-гидрокси-9с-метил-1,2,9b,9с-тетрагидро-5-окса-2-азациклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-3,4-дионов уксусным ангидридом» // ЖОрХ 2006. Т. 42. Вып. 5. С. 778-780.
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Ю.Г. Степанян, К.П. Лебедев, М.И. Вахрин «Изучение взаимодействия цинк-енолята, образованного,-дибромпинаколина и цинка, с производными 3-арил-2-цианопропеновой кислоты и амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 5. С. 743-747.
- В.В. Щепин, П.С. Силайчев, Ю.Г. Степанян, М.И. Вахрин «Реакция цинкорганичских реагентов, образованных из диалкиловых эфиров диброммалоновой кислоты или метиловых эфиров 4,4-дибром-3-оксоалкановых кислот и цинка, с амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 6. С. 942-946.
- Щепин В.В., Калюжный М.М., Силайчев П.С., Русских Н.Ю. “Циклопропанирование бромсодержащими цинк-енолятами производных 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты и 3-ацилхромен-2-она” // Тез. докл. «Кислород и серу содержащие гетероциклы». IBS PRESS. 2003. Т.1. С. 229.
- Силайчев П.С., Ромашов С.В., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятами, образованных из 1-арил-2,2-дибромалканонов и цинка, вторичных амидов 2-оксохромен-3- и 3-оксо-3H-бензо[f]хромен-2-карбоновых кислот» // Тез. докл. «VII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Екатеринбург. 2004. С. 259.
- Силайчев П.С., Субботина Е.В., Щепин В.В. «Реакции бромсодержащих цинк-енолятов с N-бензиламидом 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара, 2004. С. 228.
- Силайчев П.С., Лебедев К.П., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятами, образованными из 1-арил-2,2-дибромалканонов, замещенных гидразидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений». Самара, 2004. С. 227.
- Силайчев П.С., Щепин В.В., Ежикова М.А., Кодесс М.И. «Циклопропанирование N-замещенных амидов 2-оксохромен- и 6-бром-2-оксохромен-3-карбоновой кислоты цинк-енолятами, полученными из 1-арил-2,2-дибромалканонов» // Карбонильные соединения в синтезе гетероциклов: Сборник научных трудов под ред. проф. А. П. Кривенько. Изд-во «научная книга». Саратов, 2004. С. 262-264.
- Силайчев П.С., Щепин В.В., Кодесс М.И. «Синтез замещенных 3,4,2’,3’-тетрагидроспиро[хроман-3,3'-пиррол]-2,2’-дионов» // Тез. докл. «VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Казань. 2005. С. 285.
- Силайчев П.С., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятами, образованными из этиловых эфиров 2,2-диалкил-4,4-дибром-3-оксобутановой кислоты и цинка, N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // Тез. докл. «VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Казань. 2005. С. 286.
- Силайчев П.С., Щепин В.В., Кодесс М.И. «Синтез новых типов спиросоединений, сочетающих фрагменты циклопропа[c]хромена и инданона-1 или тетралона-1, на основе модифицированной реакции Реформатского» // Тез. докл. «VIII молодежная научная школа-конференция по органической химии». Казань. 2005. С. 287.
- Силайчев П.С., Щепин В.В. «Циклопропанирование цинк-енолятом, образованным из,-дибромпинаколина и цинка, N-замещенных амидов 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Четвертой международной конференции молодых ученых по оргаической химии «Современные тенденции в органическом синтезе и проблемы химического образования». 2005. С.-Петербург. С. 229.
- Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Щепин В.В. «Синтез 9b,9c-дигидро-5-окса-2-аза-циклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-1,3,4-трионов при помощи цинкорганических реагентов» // Тез. докл. Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста «Кост 2005». Москва. 2005. С. 413.
- Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Щепин В.В. «Реакция цинкорганического реагента, образованного из диброммалонового эфира и цинка, с первичными амидами 2-оксохромен-3-карбоновой кислоты» // Тез. докл. Международной конференции по химии гетероциклических соединений, посвященной 90-летию со дня рождения профессора Алексея Николаевича Коста «Кост 2005». Москва. 2005. С. 416.
- Силайчев П.С., Степанян Ю.Г., Щепин В.В. «Синтез эфиров и амидов 2-R-1,3,4-триоксо-2,3-дигидро-1Н,9bН-5-окса-2-аза-циклопента[2,3]циклопропа[1,2-a]нафталин-9с-карбоновых кислот» // Тез. докл. Третьей международной конференции по химии и биологической активности синтетических и природных гетероциклических соединений "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов". IBS PRESS. 2006. С. 249-250.
