Разработка, стандартизация и исследование лекарственных препаратов для лечения и профилактики туберкулеза
| На правах рукописи |
Ходжава Мария Викторовна
РАЗРАБОТКА, СТАНДАРТИЗАЦИЯ И ИССЛЕДОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ТУБЕРКУЛЕЗА
14.04.01 – технология получения лекарств
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата
фармацевтических наук
Москва 2012
Диссертационная работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России
Научные руководители:
доктор фармацевтических наук,
профессор Демина Наталья Борисовна
доктор химических наук Кеменова Вера Александровна
Официальные оппоненты:
доктор фармацевтических наук,
профессор, руководитель лаборатории
разработки лекарственных форм
научно-исследовательского института
экспериментальной диагностики
и терапии опухолей ФБГУ
«Российский онкологический научный
центр им. Н.Н. Блохина» РАМН Оборотова Наталия Александровна
кандидат фармацевтических наук,
генеральный директор ЗАО
«Институт молекулярной диагностики
«Диафарм» Травина Людмила Анатольевна
Ведущее учреждение:
ГБОУ ВПО Башкирский государственный медицинский университет
Защита состоится «___»___________________ 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.09 при ГБОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119019, г. Москва, Никитский бульвар,13.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117997, г. Москва, Нахимовский проспект, 49.
Автореферат разослан «___»___________________ 2012 г.
Ученый секретарь
Диссертационного совета,
доктор фармацевтических наук,
профессор Садчикова Наталья Петровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы.
В настоящее время туберкулез – одно из наиболее широко распространенных инфекционных заболеваний во всем мире, в том числе и в России. По данным статистики, в 2009 г. в России от туберкулеза умерло около 23-х тысяч человек. Причинами ухудшения эпидемиологической обстановки за последние 20 лет являются распространение микобактерий, устойчивых к противотуберкулезным препаратам, ВИЧ-инфекции, наркомании, нестабильность в обществе, большие миграционные процессы и экологические факторы.
Основной метод лечения больных туберкулезом – химиотерапия. С точки зрения эффективности воздействия на возбудителя туберкулеза и возможности контролирования соблюдения режима лечения, однократный прием суточной дозы противотуберкулезных препаратов считают оптимальным. Однако довольно часто возникают проблемы, связанные с передозировкой лекарственных средств, достижением пиковой концентрации препарата в крови и появлением побочных эффектов в первые часы после приема. Известно, что подобные проблемы могут быть решены с помощью лекарственных форм с пролонгированным высвобождением, которые реже вызывают побочные эффекты. К сожалению, в случае высокой суточной дозы лекарственного препарата (600 – 900 мг) такая лекарственная форма окажется слишком велика и поэтому не удобна в применении.
В связи с этим для повышения комплаентности целесообразен однократный одновременный прием двух лекарственных форм: первая обеспечит быстрое высвобождение действующего вещества, вторая пролонгированное. При этом препарат, создающий высокую концентрацию после приема, позволит получить быстрое наступление терапевтического эффекта, а пролонгированная лекарственная форма обеспечит длительное поддержание терапевтической концентрации препарата в крови без превышения ее безопасного уровня.
Одним из наиболее востребованных препаратов в современной комплексной химиотерапии туберкулеза является изониазид. Данный препарат обладает высокой эффективностью и применяется практически во всех схемах лечения, но вызывает ряд побочных эффектов.
Для снижения нежелательных действий изониазида при разработке лекарственной формы быстрого высвобождения сочли целесообразным создание комбинированного препарата, содержащего в своем составе дополнительное лекарственное вещество. Так, ЗАО «Фармапэк» предложена и исследована при участии НИЦ БМТ ВИЛАР и НИИ туберкулеза комбинация изониазида с дибазолом. Благодаря своим фармакологическим свойствам (детоксицирующим, иммуностимулирующим) дибазол может обеспечить снижение нежелательных побочных действий изониазида, таких, как периферический неврит, токсический гепатит, рвотный эффект. Результаты изучения специфической активности, токсического действия и фармакокинетические исследования свидетельствуют об актуальности и перспективности разработки лекарственной формы комбинированного препарата, содержащего изониазид и дибазол.
Целью настоящей работы является научно обоснованная разработка состава и технологии комбинированного противотуберкулезного препарата, содержащего изониазид и дибазол, и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
- изучить физико-химические и технологические свойства лекарственных субстанций изониазида и дибазола с целью обоснования технологии получения лекарственных форм;
- научно обосновать и разработать состав и технологию получения комплексного препарата, содержащего изониазид и дибазол, таблеток «Изодиб»;
- разработать оптимальный состав и технологию получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением;
- изучить профили высвобождения «in vitro» лекарственных веществ из разработанных таблетированных лекарственных форм;
- определить показатели качества, разработать методики их анализа в полученных таблетированных препаратах;
- исследовать стабильность таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением после получения и в процессе хранения для обоснования сроков годности препаратов;
- на основании результатов проведенных экспериментальных исследований разработать проекты нормативно-технической документации (ФСП и лабораторный регламент) на таблетки «Изодиб» и таблетки изониазида 300 мг с пролонгированным высвобождением.
Научная новизна исследований.
Теоретически и экспериментально обоснован состав и разработана технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол.
С целью стандартизации комбинированного препарата впервые разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.
При производстве лекарственных форм, содержащих изониазид и дибазол, впервые разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ), позволяющий получить однородный по размеру частиц хорошо сыпучий гранулят. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и оптимальная технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Установлены показатели качества, нормы и методы их определения для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Практическая значимость.
На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация:
- проект ФСП на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки;
- проект ФСП на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3;
- проект лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки;
- проект лабораторного регламента на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Разработанный метод влагоактивизированной грануляции используется в учебном процессе на кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, о чем свидетельствует акт внедрения результатов научных достижений № 04/11 от 08.04.2011 г.
Апробация работы.
Основные положения диссертации представлены на Межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в XXI веке: эстафета поколений в Санкт-Петербургской ХФА» (2009г.), X международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине» (2009г.), 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии (2011 г.).
Положения, выдвигаемые на защиту:
Результаты изучения физико-химических и технологических характеристик изониазида и дибазола.
Результаты исследований по разработке состава и технологии получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб», содержащего изониазид и дибазол и лекарственного препарата изониазид с пролонгированным высвобождением.
Методы анализа, результаты определения показателей качества и для таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе производства и хранения.
Связь темы диссертационной работы с планом научных работ учреждения.
Тема включена в план научных исследований кафедры фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрвсоцразвития России, номер государственной регистрации № 01.2.00606352.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности.
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.01 – технология получения лекарств. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пунктам 1, 3 и 4 паспорта специальности технология получения лекарств.
Личное участие автора в представленной работе.
Автором лично был произведен обзор литературы по данной теме, был сделан научно обоснованный выбор вспомогательных веществ для разработки состава лекарственных форм. Также были подобраны оптимальные технологические схемы получения разработанных препаратов. Разработана нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторного регламента на комбинированный лекарственный препарат «Изодиб», таблетки; и на лекарственный препарат изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, из них 2 в печатных изданиях, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав экспериментальных исследований, общих выводов, списка литературы и приложения. Содержит 159 страниц печатного текста, 43 таблицы, 27 рисунков. Библиографический указатель включает 170 источников литературы, из которых 54 на иностранных языках.
Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цели и задачи исследования, представлены научная новизна и практическая значимость работы.
В первой главе детально рассматриваются принципы химиотерапии туберкулеза. Описаны традиционные и новые модифицированные методы грануляции, применяемые в фармацевтической технологии. Представлен анализ пленкообразователей, используемых в производстве пероральных лекарственных форм.
Во второй главе приведены характеристики материалов исследования (изониазида, дибазола, вспомогательных веществ и реактивов), приборов и описания методик исследования.
Третья глава включает данные по изучению физико-химических и технологических характеристик объектов исследования. Теоретически и экспериментально обоснован состав и технология получения комбинированного противотуберкулезного препарата «Изодиб». Изложены результаты разработки методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии.
Четвертая глава посвящена разработке состава и технологии таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением, определению показателей и норм качества для разработанного лекарственного препарата и определению его срока годности.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Объекты и методы исследования
Объектами исследования являлись лекарственные вещества изониазид (ФС 42-0236-07) и дибазол (ФС 42-2718-96).
В работе использовали современные вспомогательные вещества, удовлетворяющие требованиям современной нормативной документации.
Изучение размера, формы и рельефа поверхности частиц и гранул лекарственных веществ осуществляли методом сканирующей электронной микроскопии и методом прямой микроскопии в проходящем и отраженном свете на следующих приборах: сканирующий микроскоп Hitachi S-500 (Япония), микроскоп Olympus C x41(Филиппины), микроскоп МС-1 (Россия).
Высвобождение изониазида и дибазола из таблеток изучали на приборе типа «вращающаяся корзинка» фирмы Sotax AT6 (Швейцария) с использованием сред, моделирующих условия желудочно-кишечного тракта: раствор кислоты хлористоводородной с рН 1,0 для комбинированного препарата «Изодиб» и для первой стадии изучения высвобождения из таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением, фосфатный буфер с рН 6,8 для второй стадии изучения высвобождения из таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением. Объем среды составил 750 мл, скорость вращения корзинки 100 об/мин.
Идентификацию и количественное определение изониазида и дибазола при совместном присутствии проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на градиентном жидкостном хроматографе Model 100A 421 Controller фирмы «ALTEX» (США). Разделение компонентов пробы проводили с использованием хроматографической колонки Hypersil ODS 5 мкм длиной 200 мм и диаметром 4,6 мм.
Для идентификации и количественного определения изониазида в таблетках с пролонгированным высвобождением применяли метод прямой спектрофотометрии на спектрофотометре «UV-160» фирмы «Shimadzu» (Япония) в кюветах с толщиной поглощающего слоя 10 мм.
Математические методы статистической обработки и анализа экспериментальных данных проведены в соответствии с ГФ XI вып. 1, стр. 199.
Изучение структурных и технологических свойств субстанций лекарственных веществ
Известно, что форма и размер кристаллов порошкообразных субстанций влияют на технологические свойства таблетируемых масс, такие, как сыпучесть, насыпная масса, прессуемость и другие. С целью выбора оптимальной технологии получения таблеток, на первом этапе изучали технологические характеристики субстанций изониазида и дибазола.
Из результатов, представленных в таблице 1 и на рисунке 1, видно, что частицы субстанции изониазида имеют форму кристаллов в виде палочек и их фрагментов, а частицы субстанции дибазола представляют собой в основном глобулы и многогранники, что частицы порошка изониазида значительно крупнее частиц дибазола. Значения технологических характеристик данных субстанций существенно отличаются. Так, порошок изониазида, в отличие от дибазола, имеет высокую сыпучесть, большую насыпную плотность и меньшую уплотняемость.
Таблица 1
Технологические характеристики субстанций изониазида и дибазола
| Вещество Показатель | Изониазид | Дибазол |
| Описание | Белый или бесцветный кристаллический порошок | Белый кристаллический порошок |
| Сыпучесть, г/с | 15,20 ± 0,50 | Самотеком не сыпется |
| Угол естественного откоса, | 32,0 ± 2,0 | 42,5 ± 2,5 |
| Насыпная плотность, г/см3 | 0,896 ± 0,032 | 0,505 ± 0,026 |
| Уплотняемость | 0,48 ± 0,02 | 0,29 ± 0,01 |
| Влагосодержание, % | 0,45 ± 0,05 | 2,77 ± 0,06 |
А Б
Рисунок 1. Фотографии частиц порошка субстанции изониазида (А) и дибазола (Б), полученные при сканирующей микроскопии с увеличением в 60 и 200 раз соответственно.
Разработка состава и технологии получения таблеток комбинированного препарата «Изодиб»
В связи с тем, что физико-химические и технологические характеристики лекарственных субстанций резко отличаются, при разработке комплексного лекарственного препарата проводили грануляцию раздельно.
В настоящее время параллельно ведутся разработка новых и модификация традиционных методов грануляции. Одной из таких модификаций может быть использование минимального количества увлажнителя, что позволит снизить неблагоприятное воздействие влаги на лекарственные и вспомогательные вещества. Данная модификация использована в методе влагоактивизированной грануляции (ВАГ).
На кафедре фармацевтической технологии фармацевтического факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова разработан метод влагоактивизированной грануляции для изучаемых лекарственных субстанций.
В разработанном методе связующее вспомогательное вещество вводили в сухом виде. Затем смесь порошков дозировано увлажняли гранулирующей жидкостью тонким распылением при постоянном перемешивании. В результате образовывались гранулы, представляющие собой агломераты частиц порошка.
При гранулировании изониазида методом ВАГ (метод 1) смесь субстанции и вспомогательного вещества Plasdon S-630 (в количестве 1 % массы действующего вещества) загружали в обдуктор и через форсунку тонким распылением подавали воду до образования гранул.
Для сравнения получали гранулят изониазида по традиционной технологии влажной грануляции путем продавливания увлажненной смеси (метод 2). В качестве гранулирующего агента использовали 10 % водный раствор Plasdon S-630.
Технологические характеристики полученных образцов гранулятов оказались удовлетворительными, они приведены в таблице 2.
Таблица 2
Технологические характеристики гранулятов изониазида, полученного методом ВАГ (1), и методом влажной грануляции (2)
| Показатель | Значение показателей | ||
| 1 | 2 | ||
| Фракционный состав, % | |||
| Сыпучесть, г/с | 7,42 ± 0,07 | 5,20 ± 0,12 | |
| Угол естественного откоса, | 27,0 ± 2,0 | 29,0 ± 2,0 | |
| Насыпная плотность, г/см3 | 0,577 ± 0,023 | 0,543 ± 0,019 | |
| Уплотняемость | 0,36 ± 0,01 | 0,38 ± 0,02 | |
| Влагосодержание, % | 0,64 ± 0,02 | 0,82 ± 0,04 | |
Обращает на себя внимание то, что сыпучесть образца, полученного новым методом, несмотря на преобладание в нем мелкой фракции, выше, чем у образца, полученного традиционным методом. Это можно объяснить тем, что гранулы в процессе получения в результате трения и окатывания приобретали более сферическую форму.
Результаты исследований показали, что количество воды, необходимой для получения гранулята влагоактивизированным способом, в 1,5 меньше, чем при влажной грануляции продавливанием. Важно, что при подаче воды тонким распылением происходит более равномерное распределение воды в гранулируемой массе и уменьшение вероятности локального переувлажнения. Замечено, что при недостаточном увлажнении смеси процесс гранулирования происходит не полностью, остается большое количество негранулированного материала. В случае избыточного увлажнения наблюдается укрупнение гранул и образование комков. Экспериментально установлено, что процессу образования гранул способствует введение гранулирующей жидкости, в которой лекарственные субстанции растворимы. Это приводит к сцеплению частиц между собой за счет образования жидко- и затем твердофазных мостиков.
Также метод ВАГ позволяет увеличивать количество связующего вещества без соответствующего увеличения количества увлажнителя. В настоящей работе увеличение доли вспомогательного вещества сочли нецелесообразным, так как дальнейшие исследования показали, что используемого количества (1 % массы действующего вещества) достаточно для получения гранулята и таблеток с удовлетворительными характеристиками.
Таким образом, разработанная технология имеет ряд преимуществ. Она не требует сложного технологического оборудования, позволяет снизить количество увлажнителя, что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие, с одновременным сохранением высоких технологических характеристик гранулята.
Принимая во внимание преимущества и новизну процесса влагоактивизированной грануляции, изучали возможность применения этого метода для получения гранутята дибазола. В качестве гранулирующего агента использовали 70 %-ный раствор этилового спирта. Результаты изучения технологических характеристик гранулятов изониазида и дибазола, полученных разработанными методами, приведены в таблице 3.
Таблица 3
Технологические характеристики гранулята изониазида (1) и гранулята дибазола (2)
| Показатель | Значение показателей | ||
| 1 | 2 | ||
| Фракционный состав, % | Размер сита, мм | 19,00 ± 4,12 | 15,47 ± 2,48 |
| d >1,25 | |||
| 1,25>d>0,80 | 16,66 ± 2,53 | 18,41 ± 3,82 | |
| 0,80>d>0,315 | 51,38 ± 3,45 | 41,54 ± 3,19 | |
| 0,315>d>0,10 | 12,96 ± 2,78 | 24,58 ± 3,06 | |
| Сыпучесть, г/с | 7,42 ± 0,07 | 4,69 ± 0,13 | |
| Угол естественного откоса, | 27,0 ± 2,0 | 32,0 ± 2,0 | |
| Насыпная плотность, г/см3 | 0,577 ± 0,023 | 0,276 ± 0,016 | |
| Уплотняемость | 0,36 ± 0,01 | 0,26 ± 0,01 | |
| Влагосодержание, % | 0,64 ± 0,02 | 4,57 ± 0,13 | |
Так как значения показателей фракционного состава полученных образцов близки, это дает возможность получить однородную смесь.
Следующим этапом разработки состава таблеток является выбор скользящих веществ. С технологической точки зрения важно, что добавляемые даже в небольших количествах скользящие вещества способны существенно влиять на качество смешивания, прессуемость и адгезию к пресс-инструменту. С биофармацевтической точки зрения следует учитывать, что они могут изменить время распадаемости и растворения лекарственной формы, а также внести свои коррективы вкуса. Водонерастворимые скользящие вещества снижают эффективную площадь контакта лекарственного препарата со средой растворения, что может повлиять на биодоступность. В силу сказанного целесообразно минимизировать количество скользящих веществ в рецептурах таблеток. Это позволит оптимизировать условия технологических операций прессования и смешивания. В связи с этим изучали влияние вида и концентрации данных веществ на показатели качества разрабатываемых таблеток. Для исследований были выбраны магния стеарат и аэросил (Aerosil 200 Pharma), часто применяемые на производствах.
Грануляты изониазида и дибазола смешивали до получения однородного продукта, затем проводили опудривание скользящими веществами. Для исследований магния стеарат добавляли в количестве 0,5; 0,75 и 1,0 % таблетируемой массы, а аэросил – 0,5; 0,75; 1,0; 3,0 и 5,0 %.
Поскольку одной из функций изучаемой группы вспомогательных веществ является улучшение сыпучести таблетируемой смеси, определяли скорость высыпания навески образцов из воронки. Как и следовало ожидать, добавление 1,0 % скользящих веществ увеличило сыпучесть образцов от 7,22 ±0,13 до 8,63 ±0,09 г/с в случае использования аэросила и до 8,33 ±0,07 г/с при добавлении магния стеарата.
Согласно результатам исследования механической прочности таблеток, представленных на рисунке 2, по мере увеличения количества скользящих веществ снижается их прочность.
Рисунок. 2. Зависимость механической прочности образцов таблеток от количества магния стеарата и аэросила.
Рисунок. 3. Зависимость времени распадаемости образцов таблеток от количества магния стеарата или аэросила.
Результаты зависимости времени распадаемости образцов таблеток от вида и количества скользящих веществ, приведенные на рисунке 3, показывают, что введение в состав таблеток магния стеарата способствует увеличению времени распадаемости, а введение аэросила приводит к его уменьшению. Гидрофобный магния стеарат препятствует проникновению воды внутрь таблетки, а более гидрофильный аэросил, наоборот, этому способствует.
Проведенные исследования показали, что добавление аэросила, с одной стороны, способствует уменьшению времени распадаемости таблеток, с другой снижает их прочность и не обеспечивает выталкивание из матрицы. В то же время введение магния стеарата уменьшает прочность и увеличивает время распадаемости образцов таблеток, при этом способствует облегченному выталкиванию их из матрицы.
Учитывая полученные результаты, сочли целесообразным использовать сочетание магния стеарата и аэросила. Причем совместное использование этих скользящих веществ позволило снизить количество магния стеарата до 0,5 %. Добавление аэросила в количестве 1,0 % обеспечило требуемые характеристики таблеток. Технологические характеристики полученного гранулята оказались удовлетворительными, результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4
Технологические характеристики гранулята, содержащего в качестве скользящих веществ 1,0 % аэросила и 0,5 % магния стеарата
| Показатель | Значение показателей |
| Сыпучесть, г/с | 8,87 ± 0,11 |
| Угол естественного откоса, | 29,0 ± 1,0 |
| Насыпная плотность, г/см3 | 0,571 ± 0,017 |
| Уплотняемость | 0,38 ± 0,02 |
| Влагосодержание, % | 2,3 ± 0,2 |
Состав комбинированного препарата «Изодиб» приведен в таблице 5.
Таблица 5
Состав таблеток «Изодиб»
| Наименование ингредиентов | Состав, мг |
| Субстанция изониазида | 300,0 |
| Субстанция дибазола | 50,0 |
| Plasdon S-630 | 4,0 |
| Aerosil 200 Pharma | 4,0 |
| Магния стеарат | 2,0 |
| Итого: | 360,0 |
Технологическая схема получения таблеток «Изодиб» представлена на рисунке 4.
На ТП 3.
Рисунок 4. Технологическая схема получения таблеток «Изодиб».
Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением
Известно, что создание пролонгированных лекарственных форм легкорастворимых субстанций зачастую требует особых технологических подходов или введения в состав препарата пролонгаторов.
На основе анализа ассортимента вспомогательных веществ и данных научных публикаций для разработки таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в качестве нерастворимого пролонгирующего компонента выбрали этилцеллюлозу (ЭЦ).
Для получения удовлетворительных характеристик таблетируемой массы и одновременно создания нерастворимой полимерной матрицы проводили гранулирование смеси субстанций изониазида и ЭЦ. Применение ВАГ не представлялось возможным, поскольку размеры частиц этилцеллюлозы достаточно крупные (около 500 600 мкм), поэтому процесс растворения их при увлажнении будет идти медленно и потребует значительного количества растворителя. В связи с этим таблетки изониазида получали с предварительным влажной грануляцией продавливанием.
Технологические характеристики полученного гранулята удовлетворяют требованиям, предъявляемым для получения таблеток. Высвобождение изониазида из полученных образцов замедлилось. Однако достигнутый результат не достаточен для поставленной цели.
Наряду с получением матричных структур для пролонгирования высвобождения применяется технология нанесения пленочных покрытий. Нерастворимая оболочка ЭЦ будет способствовать уменьшению растворения изониазида с поверхности таблетки.
Таблетки изониазида для нанесения покрытия получали с предварительной влагоактивизированной грануляцией по методике, представленной ранее, с применением в качестве связующего вещества Plasdon S-630. Учитывая результаты исследований, введение в состав аэросила сочли нецелесообразным, поэтому добавляли только магния стеарат в количестве 1,0 % таблетируемой массы. Технологические характеристики таблеток удовлетворяют предъявляемым требованиям, и их можно использовать для последующего покрытия пленочной оболочкой.
Процесс нанесения оболочки проводили в обдукторе. Растворы пленкообразователя готовили в концентрации 3, 4 и 5 % в 95 %-ом этиловом спирте. При одинаковых условиях эксперимента количество нанесенного покрытия по отношению к массе таблеток будет отличаться в зависимости от концентрации пленкообразователя. Результаты высвобождения изониазида из полученных таблеток представлены на рисунке 5.
Рисунок 5. Высвобождение изониазида из таблеток, покрытых оболочкой. Образцы 1, 2, 3 – таблетки изониазида, покрытые 3, 4 и 5 %-ным раствором этилцеллюлозы соответственно.
Приведенные результаты показывают, что наиболее интенсивное высвобождение изониазида из таблеток наблюдается при использовании 3 % раствора ЭЦ. Вероятно, это связано с дефектами пленки на поверхности таблеток. Увеличение концентрации пленкообразующего раствора позволило продлить высвобождение. Так за шесть часов растворения из образца 2 переходит около 96 % лекарственного вещества, а из образца 3 – 65 %.
На основании проведенных исследований был разработан состав таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением (см. таблицу 7).
Таблица 7
Состав таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением
| Наименование ингредиентов | Состав, мг |
| Субстанция изониазида | 300,0 |
| Plasdon® S-630 | 4,0 |
| Магния стеарат | 4,0 |
| Этилцеллюлоза | 2,0 |
| Итого: | 310,0 |
Технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением представлена на рисунке 6.
Стандартизация и изучение стабильности в процессе хранения таблеток «Изодиб» и изониазида с пролонгированным высвобождением
Для стандартизации комбинированного препарата «Изодиб» разработаны методики идентификации и количественного определения изониазида и дибазола при совместном присутствии методом ВЭЖХ. Для стандартизации таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением были использованы методики фармакопейной статьи ГФ XII «Изониазид».
Показатели качества, нормы и методы их определения, приведены в таблице 8. Полученные образцы таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением соответствуют требованиям общей статьи ГФ XI «Таблетки» по всем показателям.
Изучение стабильности таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе хранения проводили методом «ускоренного старения» при температуре 60 С. Результаты исследований показали, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока эквивалентного трем годам хранения в естественных условиях.
На ТП 3.
Рисунок. 6. Технологическая схема получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением.
Таблица 8
Показатели качества, нормы и методы их определения таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением
| Показатели качества | Методы анализа | Нормы | Результаты | Нормы | Результаты |
| Таблетки «Изодиб» | Таблетки изониазида с прол. высв. | ||||
| Описание | Визуальный | Таблетки белого цвета, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ± 0,2 мм | Таблетки белого цвета, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ± 0,2 мм | Таблетки белого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ± 0,2мм | Таблетки белого цвета, покрытые оболочкой, двояковыпуклой формы без риски, диаметром 10 ± 0,2мм |
| Средняя масса таблетки, г | ГФ XI | 0,360 ±0,018 г | 0,358 ±0,007 г | 0,310 ±0,016 г | 0,305 ±0,008 г |
| Прочность на истирание, % | ГФ XI | Не менее 97 % | 98,64 ±0,20 % | ||
| Прочность на сжатие, Н | На приборе Erweka ТНВ200 | Не менее 20 Н | 44 ±1 Н | ||
| Распадаемость, с | ГФ XI | Не более 900 с (15 мин) | 565 ±54 с (9 мин) | ||
| Растворение, % | ОФС 42-0003-04, метод СФМ | Не менее 70(Q) (70+5 %) за 45 мин | За 15 ±1 мин полностью переходит в раствор | Q1 25 % (2 ч), Q2 40 60 % (5 ч), Q3 80 % (8 ч) | Q1 20,20 ± 8,40 %, Q2 54,84 ± 9,92 %, Q3 82,85 ± 7,54 % |
| Микробиологическая чистота | ГФ XII | Категория 3А | Соответствует | Категория 3А | Соответствует |
| Посторонние примеси | Метод ТСХ | Содержание примеси гидразина не более 0,02 % | 0,013±0,002 % | Содержание примеси гидразина не более 0,02 % | 0,013 ±0,002 % |
| Однородность дозирования | Метод ВЭЖХ | Не более ± 15 % | ± 6 % для дибазола | ||
| Количественное определение | Метод СФМ | Содержание изониазида 0,3000± 0,0150 г, дибазола 0,0500 ±0,0038 г | Изониазид – 0,2999 ±0,0073 г Дибазол – 0,0495 ±0,0016 г | Содержание изониазида 0,3000 ±0,0150 г | Изониазид – 0,2989 ±0,0109 |
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
- Исследование физико-химических и технологических свойств лекарственных субстанций изониазида и дибазола, показали, что частицы субстанции изониазида имеют форму кристаллов в виде палочек и их фрагментов, а частицы субстанции дибазола представляют собой в основном глобулы и многогранники. Средний размер частиц изониазида составляет 220,0 мкм, что значительно крупнее частиц дибазола – 36,6 мкм. Порошок изониазида, в отличие от дибазола, имеет высокую сыпучесть, большую насыпную плотность и меньшую уплотняемость.
- Разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток противотуберкулезного препарата «Изодиб» на основе комбинации лекарственных средств изониазида и дибазола. Разработан метод влагоактивизированной грануляции (ВАГ) изониазида и дибазола. Предложенный метод грануляции позволяет минимизировать количество гранулирующей жидкости (по сравнению с методом традиционной влажной грануляции), что соответственно сократит время и температуру сушки, и их неблагоприятное воздействие, с одновременным сохранением высоких технологических и физико-химических характеристик гранулята.
- На основании проведенных исследований разработаны, теоретически и экспериментально обоснованы состав и технология получения таблеток изониазида, покрытых оболочкой, обеспечивающей пролонгированное высвобождение лекарственной субстанции.
- Экспериментально установлено, что лекарственные вещества из таблеток «Изодиб» полностью переходят в раствор за 15 мин, из таблеток с пролонгированным высвобождением за 2 ч 20,20 ± 8,40 %, через 5 и 8 ч 54,84 ± 9,92 % и 82,85 ± 7,54 % соответственно.
- Разработаны методики определения показателей качества и установлены их нормы для полученных лекарственных препаратов. Средняя масса таблеток «Изодиб» должна составлять 0,358 ±0,007 г, прочность на истирание 98,64 ±0,2 %, на сжатие 44 ±1 Н, распадаемость не более 565 ±54 с. Средняя масса таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением 0,305 ±0,008 г. Для идентификации и количественного определения лекарственных веществ в составе таблеток «Изодиб» разработана методика ВЭЖХ, и для таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением – методика СФМ.
- Проведено изучение стабильности таблеток «Изодиб» и таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением в процессе хранения методом «ускоренного старения» при температуре 60 С. Установлено, что все контролируемые показатели качества препаратов остаются в пределах норм допустимых отклонений в течение срока, эквивалентного 3 годам хранения в естественных условиях.
- На основе проведенных комплексных лабораторных исследований разработана следующая нормативно-техническая документация: проекты ФСП и лабораторных регламентов на комбинированный препарат «Изодиб», таблетки, и на изониазид, таблетки, покрытые оболочкой, 0,3.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Сосипатрова А.А., Чернобаева М.В., Демина Н.Б., Скатков С.А. Современные подходы к оптимизации процесса гранулирования // Научные труды Х международного конгресса «Здоровье и образование в ХХI веке» «Инновационные технологии в биологии и медицине». – Москва, 2009. – С. 690-691.
- Ходжава М.В., Демина Н.Б., Кеменова В.А. Разработка состава и технологии получения таблеток изониазида с пролонгированным высвобождением// Разработка, исследование и маркетинг новой фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. – Пятигорск, 2010. – С. 326-328.
- Ходжава М.В., Демина Н.Б., Скатков С.А., Кеменова В.А. Влияние скользящих веществ на качество таблетированных лекарственных средств// Фармация. – 2011. – № 7. – С.31-33.
- Чернобаева М.В., Демина Н.Б., Кеменова В.А., Анурова М.Н. Разработка состава гранулята изониазида для покрытия оболочкой // Тезисы докладов межвузовской научной конференции студентов и молодых ученых «Фармация в ХХI веке: Эстафета поколений». - Санкт – Петербург, 2009. – С. 147-148.
- Чернобаева М.В., Салим Хусам, Скатков С.А., Демина Н.Б. Пленочные покрытия пероральных лекарственных форм// Фармация. – 2010. – № 8. – С.45-51.
Для заметок
