Прогнозирование функционального восстановления и исхода острого периода полушарного ишемического инсульта по данным электроэнцефалографии
На правах рукописи
СМЫЧКОВ АЛЕКСЕЙ СЕРГЕЕВИЧ
Прогнозирование функционального восстановления и исхода острого периода полушарного ишемического инсульта по данным электроэнцефалографии
03.01.09 – математическая биология, биоинформатика (медицинские науки)
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Татьяна Васильевна Зарубина
Научный консультант:
член-корреспондент Российской академии
медицинских наук, профессор Вероника Игоревна Скворцова
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Альберт Генрихович Ластовецкий
доктор медицинских наук, профессор Софья Алексеевна Румянцева
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Воронежская государственная медицинская академия им. Н.Н. Бурденко» Минздравсоцразвития РФ
Защита состоится 25 апреля 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1
Автореферат разослан «24» марта 2011 г
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук Леонид Васильевич Губский
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Применение электроэнцефалографии (ЭЭГ) для оценки функционального состояния мозга у больных с нарушениями мозгового кровообращения было описано в многочисленных экспериментальных исследованиях (Левтова В.Б., 1989, Фидлер С.М., 1993, Скворцова В.И., 1993, Пирлик Г.П., 2000). Отражая процессы формирования ишемического очага и включения механизмов функциональной компенсации и адаптации в поврежденном мозге, ЭЭГ способна предоставить информацию для прогноза состояния пациента (Гусев Е.И., 1992, Скворцова В.И., 1993, Шкловский В.М., 1999, Пирлик Г.П., 2000). Однако, прогностическая ценность данных ЭЭГ, полученных в период «терапевтического окна», т.е. в 1-ые часы от начала развития заболевания, исследована недостаточно.
В настоящее время предложено множество параметров, описывающих изменения ЭЭГ в условиях хирургии и реанимации, при введении нейротропных препаратов. Различия в их выборе и способах расчета приводят к затруднению в оценке результатов работ, посвященных сходной проблематике. Современные методы вероятностно-статистического моделирования позволяют выделить наилучший набор параметров для контроля состояния больного и прогноза исхода инсульта.
Разработанные ранее алгоритмы прогноза при ишемическом инсульте основаны на результатах МРТ-исследований, клинических и лабораторных данных (Allen C.M., 1984, Wade D., 1992, Скворцова В.И., Писарев М.В., 2004, Тихомирова О.В. с соавт., 2001, Бурдаков В.В., Ершов В.И., 2004). Использование методов математической обработки ЭЭГ сделало возможным детальный анализ функциональных изменений нервной системы (Гнездицкий В.В., 1990, 2004; Скворцова В.И., 1993, Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Гриндель О.М., 1997, 1998, Пирлик Г.П., 2000), и позволило усовершенствовать процессы диагностики. Исследования по разработке правил прогноза течения острого инсульта только на основании данных ЭЭГ в острейшем периоде заболевания ранее не проводились.
Цель работы
Разработка решающих правил для прогнозирования исхода полушарного ишемического инсульта и функционального восстановления больных на основании данных ЭЭГ в острейшем периоде заболевания.
Задачи исследования
1. Изучить поведение в динамике параметров, полученных при спектральном анализе ЭЭГ и трехмерной локализации эквивалентного дипольного источника очаговой активности ЭЭГ в остром периоде полушарного ишемического инсульта.
2. Исследовать соотношения параметров ЭЭГ с клиническими данными и результатами МРТ головного мозга в динамике.
3. Выявить информативные параметры ЭЭГ для прогноза функционального восстановления и исхода полушарного ишемического инсульта.
4. По данным ЭЭГ, полученным в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта, разработать и реализовать в программном средстве решающие правила для прогнозирования клинического состояния и функционального восстановления пациентов к концу острого периода заболевания.
Научная новизна
Впервые на основании клинико-нейрофизиологического сопоставления при полушарном ишемическом инсульте в острейшем и остром периоде был проведен сравнительный анализ информативности существующих численных характеристик ЭЭГ, уточнены особенности их динамики, нейрофизиологическое значение.
Показана целесообразность и допустимость модификации формулы расчета интегрального индекса ЭЭГ для снижения влияния неустранимых артефактов в условиях нейрореанимации.
Впервые прогностическая ценность результатов ЭЭГ при ишемическом инсульте исследована максимально изолированно от других клинических и параклинических данных. Корректность решения данной задачи была обеспечена на стадии набора испытуемых, когда в исследование включались максимально близкие по локализации и размеру ишемического поражения пациенты, в состоянии средней тяжести и с отсутствием иной декомпенсированной соматической и психиатрической патологии.
Впервые на основании логико-статистического и регрессионного анализа были разработаны решающие правила прогнозирования исходов полушарного ишемического инсульта только на основании данных ЭЭГ.
Практическая значимость
Разработанное программное средство прогнозирования исходов полушарного ишемического инсульта позволяет врачам-нейрофизиологам, неврологам и врачам функциональной диагностики на основании данных повторных ЭЭГ-исследований, выполненных в острейшем периоде заболевания, определить наиболее вероятный вариант исхода заболевания. Полученный индивидуальный прогноз позволяет лечащему врачу оптимизировать тактику лечения.
Положения, выносимые на защиту:
- Результаты статистического анализа поведения в динамике набора индексов, описывающих картину ЭЭГ у пациентов в острейшем периоде ишемического инсульта, подтвердили, что поражение левого полушария приводит к более выраженным изменениям ЭЭГ и затрагивает преимущественно пораженное полушарие, правосторонний инсульт приводит к более диффузным и стойким изменениям. В течение данного периода с помощью метода дипольной локализации в большинстве случаев в проекции области ишемии выявляются очаговые изменения ЭЭГ.
- Для уменьшения влияния трудно устранимых артефактов при расчете интегрального индекса ЭЭГ у пациентов в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта можно не учитывать характеристики дельта- и бета-активности, что сохраняет корреляции индекса с клиническими и томографическими данными.
- Спектральный состав очага ЭЭГ в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта можно рассматривать как критерий прогнозирования исхода острого периода заболевания и функционального восстановления больных: наличие только альфа- и/или тета-очага ЭЭГ позволяет говорить о благоприятном прогнозе, наличие очагов в тета- и дельта-диапазоне – о неблагоприятном.
- Разработанный на основании результатов ЭЭГ в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта программный калькулятор, в котором реализованы полученные с использованием метода бинарной логистической регрессии решающие правила, позволяет прогнозировать исход острого периода заболевания и функциональное восстановление больных.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в клиническую практику отделений интенсивной терапии для больных с инсультом ГКБ №20 и №31 города Москвы.
Апробация работы
Официальная апробация работы состоялась 30 августа 2010 года на совместной конференции кафедры фундаментальной и клинической неврологии и нейрохирургии, кафедры медицинской кибернетики и информатики, НИИ Инсульта РГМУ, ПНИЛ Разработки информационных систем, сотрудников неврологического отделения и отделения нейрореанимации ГКБ № 31.
Публикации по теме диссертации
В журналах, рекомендованных ВАК, опубликовано 7 научных работ.
Объем и структура диссертации
Работа изложена на 149 страницах. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики больных и методов исследования, собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы, включающего 92 русскоязычных и 88 иноязычных источников. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 12 рисунками, 2 текстовыми приложениями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Общая характеристика больных
Исследование выполнено по результатам наблюдения за больными со впервые развившимся ишемическим инсультом в каротидной системе, поступивших в Блок интенсивной терапии 2-го неврологического отделения 20-й Городской клинической больницы города Москвы в течение 12-ти часов от начала развития заболевания. Из исследования исключали больных с полным регрессом неврологической симптоматики в течение 4-х часов от начала развития заболевания; с геморрагическим инсультом, инсультом в вертебрально-базиллярной системе или инсультом в прошлом, выявленными при МРТ и уточнении анамнеза; с расстройством сознания до уровня сопора или комы; с уровнем артериального давления выше 200/100 мм рт. ст., острым инфарктом миокарда, сердечной, почечной или печеночной недостаточностью; с априорно выраженной деменцией; при отказе пациента и его родственников от участия в исследовании. В течение первых суток наблюдения на основании уточненного анамнеза и проведенных обследований из исследования было исключено 30% пациентов.
Исследование проводилось с разрешения этического комитета РГМУ. Всем пациентам проводилась максимально унифицированная базисная терапия, включавшая ацетилсалициловую кислоту (100 мг/сут), гемодилюцию, пентоксифиллин и гепарин в низких дозах (по показаниям).
Набор клинического материала для проведенного исследования производился в период с 2001 по 2007 год включительно. При этом общий период активного набора материала не превышал 18-ти месяцев.
Скорость набора материала была обусловлена организационными особенностями, связанными с интересами Кафедры Фундаментальной и клинической неврологии РГМУ и Отделения Экстренной и сосудистой неврологии ГКБ №20, ограниченными материально-техническими возможностями клиники (блок интенсивной терапии на 6 мест, высокая загруженность службы МРТ), сложностью координации одновременной работы неврологической, нейрофизиологической и рентгенологической служб, выраженными сезонными колебаниями поступления пациентов с «досуточными» инсультами.
В работе были проанализированы данные наблюдений за 84 пациентами (32 мужчины и 52 женщины). Средний возраст больных составил 63,4 года (от 46 до 85 лет). В 52 случаях (61,9%) инсульт был локализован в левом полушарии, в 32 случаях (38,1%) в правом. Все исследованные пациенты оказались правшами. За период наблюдения скончалось 11 человек (13,1%).
Методы исследования
Всем больным проводили исследование соматического и неврологического статуса по общепринятым методикам на 1-е, 3-и, 6-7-е, 10-е и 28-30-е сутки от начала развития заболевания. Клиническое состояние пациентов оценивалось с помощью шкалы инсульта NIH и индекса Barthel.
Электроэнцефалография
Всем пациентам производилась запись ЭЭГ продолжительностью от 60 до 240 мин в 1-ые сутки исследования. Повторные ЭЭГ регистрировались в течение 15-30 минут на 3-и, 6-е, 10-е и 28-30-е сутки от начала развития заболевания. Запись ЭЭГ осуществлялась на 19-ти канальном безбумажном электроэнцефалографе «Нейрокартограф ЭЭГ-24» фирмы МБН (Москва) с помощью электродов, установленных по международной системе «10-20» (Джаспер Г., 1958), относительно раздельных референтных ушных электродов. Сопротивление электродов контролировалось и не превышало 10 кОм. Частотная полоса записываемых биопотенциалов мозга от 0,5 (постоянная времени 0,3 сек) до 35 Гц. Контроль артефактов от движения глазных яблок осуществлялся по отведениям с лобных полюсных электродов. Запись проводилась в стандартных условиях, принятых для электроэнцефалографии (Русинов В.С., 1973; Зенков Л.Р. с соавт., 2004).
Спектральный анализ записи проводился на безартефактных эпохах продолжительностью 30 секунд с помощью программного пакета «Нейрокартограф». Трехмерная локализация источников патологической БЭА выполнялась с помощью метода дипольной локализации (МДЛ), реализованного в программе BrainLoc (Коптелов Ю.М., Гнездицкий В.В., 1989), при анализе 15-тисекундных безартефактных эпох.
В анализ было включено 459 электроэнцефалограмм. В каждой записи оценивалось до 24-х параметров, а именно, спектральные параметры: мощности альфа-ритма в пораженном и в здоровом полушарии, интегральные индексы (ИИ) в пораженном и в здоровом полушарии, индексы межполушарной асимметрии (МПА) альфа- и тета-активности, альфа-ритма, индексы градиента альфа- и тета-активности в здоровом и пораженном полушарии; очаговые дипольные параметры: количество значимых экстремумов, разброс, выраженность и интенсивность, полученные независимо для альфа-, тета- и дельта-очага; а также мощность и спектральный состав очага.
В работе была модифицирована формула расчета интегрального индекса (ИИ) – в расчетах не учитывалась мощность БЭА в бета- и дельта-диапазонах, что позволило минимизировать влияние артефактов движения и мышечной активности, трудно устранимых при психомоторном возбуждении и речевых расстройствах.
| ИИ= | P | (1) |
| P |
где P – суммарная мощность тета-активности, P – суммарная мощность альфа-активности в данном полушарии.
Разброс функционального очага определялся как объем эллипса, включающего все значимые экстремумы данного очага.
Спектральный состав очага – это качественная характеристика, описывающая, в каких частотных диапазонах на ЭЭГ были выявлены очаговые изменения. В работе данная характеристика была предложена к применению в практике и впервые исследована как независимый качественный параметр.
Магнитно-резонансная томография
После ЭЭГ-исследования, но не позднее 24-х часов от начала развития заболевания, выполнялась магнитно-резонансная томография. Повторные МРТ проводились на 3-и, 10-е и 28-30-е сутки наблюдения.
Исследования были выполнены на томографе «Эллипс» (0.15 Тл, «Аз», Россия). Использовались Т2-взвешенные изображения с подавлением сигнала свободной воды (FLAIR) в аксиальной плоскости, T2-взвешенные изображения (TSE) в коронарной и T1-взвешенные (GRE) в сагиттальной проекции. Сканирование проводилось с толщиной срезов 7 мм и расстоянием между срезами 1 мм.
На FLAIR-изображениях зона инфаркта имела высокий сигнал, что позволило использовать их для определения объема очага морфометрии (VМРТ) с помощью пакета программ Osiris 3.1 (the Hospital of the University, Geneva). Применялась следующая формула:
(2)
где Si – площадь измерения интенсивности МР-сигнала на i-ом срезе, t- толщина среза, q – расстояние между срезами, n – число срезов с измеренной интенсивностью МР-сигнала.
Статистическая обработка
Была проведена оценка характера распределения, базовый статистический и корреляционный анализ данных. Многомерный статистический анализ был выполнен с помощью методов бинарной логистической регрессии и ROC-анализа. Оценка работоспособности модели была произведена методом скользящего экзамена. Полученные данные анализировались с использованием программных пакетов SPSS и Statistica.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
1. Мониторинг спонтанной биоэлектрической активности головного мозга у пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта
В данной главе описаны результаты мониторирования ЭЭГ пациентов в остром периоде полушарного ишемического инсульта. Были оценены различия между значениями параметров и индексов ЭЭГ в пораженном и интактном полушариях в общей группе и отдельно при право- и левополушарном инсульте, исследована динамика значений одноименных параметров, измеренных в различные сутки наблюдения. Полученные результаты были сопоставлены с известными представлениями о патофизиологических механизмах формирования очагового ишемического повреждения головного мозга и реакции мозга на данный процесс. На основании проведенного сопоставления была оценена информативность исследованных параметров, уточнено патофизиологическое значение наблюдаемых биоэлектрических процессов.
Нарушения ЭЭГ у больных со впервые развившимся полушарным ишемическим инсультом были представлены изменениями основного ритма, диффузной и, в большинстве случаев, очаговой патологической активностью.
При спектральном анализе ЭЭГ асимметрия альфа-ритма по мощности была расценена как существенная в 1-е сутки наблюдения только в 57% случаев, а в динамике данный процент снижался до 43% к концу острого периода. В динамическом наблюдении было выявлено последовательное повышение мощности альфа-ритма в обоих полушариях.
Уже с первых часов развития заболевания было отмечено повышение ИИ за счет нарастания суммарной мощности медленноволновой активности, увеличение индексов МПА, изменение индексов градиента активности, вследствие нарушения распределения тета-активности в пределах полушария и разрушения градиента альфа-ритма. Изменения постепенно регрессировали в течение периода наблюдения. Они наблюдались билатерально, но в большей степени в пораженном полушарии, что можно объяснить реакцией головного мозга на стресс, как целой, интегрированной системы.
На наш взгляд, интересным представляется факт «ухудшения» ряда показателей ЭЭГ к 3-им суткам развития заболевания, в частности, снижение мощности альфа-ритма и его градиента в пораженном полушарии, повышение ИИ в обоих полушариях при правополушарном инсульте. Данный феномен может быть отражением процессов доформирования очага инсульта, подавляющих альфа-ритм.
В полученных данных выявлялась асимметрия реакции БЭА на право- и левополушарное ишемическое поражение. Результаты наблюдения согласуются с данными работы Е.А. Жирмунской (1989), согласно которым реакция мозга на поражение правого и левого полушария не симметрична - очаги в левом полушарии вызывают изменения в большей степени левосторонней ЭЭГ, в правом полушарии – провоцируют двухсторонние сдвиги. Так, у больных с поражением правого полушария отмечалось более стойкое снижение мощности альфа-ритма в пораженном полушарии. Восстановление ИИ при поражении правого полушария было также выражено в меньшей степени в течение всего периода наблюдения. Усиление тета-активности в передних отделах и смещение области регистрации альфа-активности к передним отделам было более выражено в левом полушарии, не зависимо от стороны поражения.
Факт наличия фокуса патологической активности (ФПА) на ЭЭГ был установлен уже с первых часов развития заболевания в 97,6% записей. В 93,9% случаев очаговые изменения были представлены в нескольких частотных диапазонах. В динамическом наблюдении спектральный состав очага оставался стабильным в 34,5% случаев (Таблица 1). Из исследованных дипольных параметров только разброс очага и количество значимых экстремумов продемонстрировали четкую, статистически достоверную динамику, последовательно снижаясь в процессе развития заболевания. Интенсивность и мощность очага, являясь отражением частоты, амплитуды и регулярности ФПА, в процессе наблюдения менялись разнонаправлено и не достоверно.
В исследуемой выборке было выявлено, что значение разброса очага в альфа- и тета-диапазонах частот достоверно превышает РО дельта-очага, что согласуется с данными других авторов (Пирлик Г.П., 2000).
Таблица 1. Матрица исследованных больных с наличием разных вариантов спектрального состава функционального очага ЭЭГ.
| Вариант очага № суток | 0 | Всего записей (% ЭЭГ с ФПА) | |||||||
| 1-е | 1 (1,2%) | 3 (3,6%) | 1 (1,2%) | 12 (14,3%) | 1 (1,2%) | 35 (41,7%) | 29 (34,5%) | 2 (2,4%) | 84 (97,6%) |
| 3-и | 3 (3,7%) | 2 (2,5%) | 3 (3,7%) | 13 (16,1%) | 0 (0%) | 27 (33,3%) | 28 (34,6%) | 5 (6,2%) | 81 (93,8%) |
| 6-7-е | 6 (7,4%) | 4 (4,9%) | 4 (4,9%) | 7 (8,6%) | 0 (0%) | 23 (28,4%) | 33 (40,1%) | 4 (4,9%) | 81 (95,1%) |
| 10-е | 2 (6,1%) | 2 (6,1%) | 3 (9,1%) | 3 (9,1%) | 0 (0%) | 10 (30,3%) | 9 (27,3%) | 4 (12,1%) | 33 (87,9%) |
| 28-30-е | 5 (8,3%) | 2 (3,3%) | 1 (1,7%) | 8 (24,2%) | 3 (5%) | 13 (21,7%) | 19 (31,7%) | 9 (15%) | 60 (85%) |
2. Анализ взаимосвязи клинических данных, электрофизиологических параметров и результатов МРТ-исследования.
Для уточнения клинического значения исследуемых параметров ЭЭГ нами было проведено комплексное МРТ-клинико-нейрофизиологическое сопоставление полученных данных.
При анализе полученных соотношений учитывался факт наличия статистически достоверного корреляционного взаимодействия, сила данной связи, ее устойчивость, то есть повторяемость факта наличия связи в различных точках наблюдения, а также возможный проспективный характер взаимодействия, то есть наличие связей между исследуемыми параметрами,
Таблица 2. Корреляции интегрального индекса ЭЭГ с клиническим данными и результатами МРТ.
| №№ суток | Интегральный индекс | ||||||||||
| Пораженное полушарие | Интактное полушарие | ||||||||||
| 1 | 3 | 6-7 | 10 | 28-30 | 1 | 3 | 6-7 | 10 | 28-30 | ||
| Клинический балл по шкале инсульта NIH | 1 | r=0,37; p=0,0007 | r=0,22; p=0,048 | ||||||||
| 3 | r=0,37; p=0,0007 | r=0,49; p<0,00001 | r=0,22; p=0,046 | r=0,39; p=0,0003 | |||||||
| 6-7 | r=0,44; p=0,00003 | r=0,59; p<0,00001 | r=0,55; p<0,00001 | r=0,3; p=0,006 | r=0,49; p<0,00001 | r=0,45; p=0,00002 | |||||
| 10 | r=0,38; p=0,0006 | r=0,53; p<0,00001 | r=0,53; p<0,00001 | r=0,7; p<0,00001 | r=0,28; p=0,015 | r=0,46; p=0,00003 | r=0,42; p=0,0002 | r=0,3; p=0,021 | |||
| 28-30 | r=0,38; p=0,0012 | r=0,5; p=0,00002 | r=0,46; p=0,00008 | r=0,45; p=0,018 | r=0,5; p<0,00001 | r=0,32; p=0,008 | r=0,46; p=0,0001 | r=0,39; p=0,0009 | r=0,42; p=0,03 | r=0,22; p=0,048 | |
| Индекс повседневной активности Barthel | 1 | r= - 0,39; p=0,0002 | r= - 0,25; p=0,02 | ||||||||
| 3 | r= - 0,39; p=0,0003 | r= - 0,57; p<0,00001 | r= - 0,27; p=0,014 | r= - 0,53; p<0,00001 | |||||||
| 6-7 | r= - 0,42; p=0,0001 | r= - 0,61; p<0,00001 | r= - 0,57; p<0,00001 | r= - 0,28; p=0,012 | r= - 0,54; p<0,00001 | r= - 0,48; p<0,00001 | |||||
| 10 | r= - 0,4; p=0,0003 | r= - 0,6; p<0,00001 | r= - 0,61; p<0,00001 | r= - 0,59; p=0,0003 | r= - 0,33; p=0,004 | r= - 0,55; p=0,00003 | r= - 0,54; p<0,00001 | r= - 0,53; p=0,001 | |||
| 28-30 | r= - 0,28; p=0,019 | r= - 0,43; p=0,0003 | r= - 0,5; p=0,00001 | r= - 0,5; p=0,0064 | r= - 0,56; p<0,00001 | r= - 0,24; p=0,04 | r= - 0,38; p=0,0014 | r= - 0,39; p=0,0007 | r= - 0,4; p=0,036 | r= - 0,37; p=0,034 | |
| Объем очага по данным МРТ | 1 | r=0,42; p=0,00007 | r=0,32; p=0,003 | ||||||||
| 3 | r=0,44; p=0,00004 | r=0,48; p<0,00001 | r=0,23; p=0,037 | r=0,31; p=0,005 | |||||||
| 10 | r=0,57; p=0,0007 | r=0,66; p=0,00006 | r=0,69; p=0,00001 | r=0,66; p=0,00004 | r=0,46; p=0,007 | r=0,42; p=0,019 | r=0,6; p=0,0003 | r=0,53; p=0,002 | |||
| 28-30 | r=0,42; p=0,0004 | r=0,4; p=0,001 | r=0,52; p<0,00001 | r=0,45; p=0,02 | r=0,31; p=0,017 | r=0,37; p=0,0018 | |||||
измеренными на начальных этапах исследования, и параметрами контроля в конце периода наблюдения.
Были выявлены слабые положительные корреляции между мощностью альфа-ритма в пораженном полушарии и индексом Barthel, а также слабые отрицательные – с баллом шкалы NIH, которые характеризовались высокой устойчивостью в острейшем периоде инсульта (до 10 суток включительно). Данный параметр, полученный на 6-7-е сутки наблюдения, был также связан с объемом ишемического очага по данным МРТ к концу периода наблюдения.
Отсутствие линейной зависимости между мощностью альфа-ритма в острейшем периоде заболевания и объемом ишемического повреждения мозга при наличии корреляции с клиническими данными позволяет предположить связь факта угнетения альфа-ритма на стороне поражения скорее с функциональной реакцией мозга на повреждение, чем непосредственно с ишемией клеток и разрушением внутриполушарных проводящей путей.
Наиболее сильные и устойчивые корреляции клинических и МРТ данных были обнаружены с модифицированным ИИ (Таблица 2). Абсолютные значения коэффициентов корреляции во всех точках были выше для ИИ в пораженном полушарии. Значения коэффициентов корреляции увеличивались в процессе наблюдения в течение острейшего периода заболевания (до 10 суток включительно). Были получены корреляции между ИИ в начале периода наблюдения и объемом очага ишемии на МРТ на 10-е и 28-30-е сутки наблюдения. Таким образом, использованная модификация способа расчета ИИ, направленная на снижение влияния артефактной активности, не нарушает тесной связи индекса с клиническими и морфологическими данными, и может быть рекомендована для практического применения.
Значение МПА ЭЭГ, как признака очагового поражения головного мозга, описано в большинстве посвященных данной тематике литературных источников. На наш взгляд, представляет интерес структура полученных корреляционных взаимодействий. Так, индекс МПА тета-активности был связан с объемом очага МРТ, но не коррелировал с клиническими индексами, что позволяет предположить связь тета-активности в первую очередь с активностью зоны ишемической полутени, формирующей окончательный объем очага некроза тканей мозга.
Напротив, индексы МПА альфа-активности и альфа-ритма были связаны со значениями клинических индексов, причем в большей степени в начале наблюдения. Таким образом, выраженность МПА в альфа-диапазоне частот может быть связана с перестроением БЭА при включении компенсаторных и репаративных механизмов, не имея линейной связи с характеристиками морфологического дефекта.
Устойчивые корреляции между значениями индекса градиента активности всех частотных диапазонов и клинико-томографическими данными не были обнаружены.
Выявленные отрицательные корреляции параметров альфа-очага с объемами очага МРТ и выраженностью неврологического дефекта могут указывать на связь появления альфа-очага ЭЭГ с благоприятным течением заболевания, вследствие включения локальных механизмов защиты вещества мозга от повреждающего действия ишемии.
Наиболее тесная связь параметров тета-очага с клиническими и томографическими данными была обнаружена в 1-е сутки от начала развития заболевания. Корреляция мощности, разброса и количества значимых экстремумов тета-очага со значениями балла шкалы NIH устойчиво прослеживается до 10-х суток, а с объемом очага МРТ – до 30-х суток наблюдения включительно. Индекс Barthel был связан с тета-очагом на 1-е и 28-30-е сутки наблюдения. В период с 6-х по 10-е сутки прослеживалась также связь мощности тета-очага с выраженностью неврологического и функционального дефекта.
Положительные значения коэффициентов корреляции параметров тета-очага с объемом очага МРТ и выраженностью неврологического дефекта указывают на связь очаговых изменений в тета-диапазоне частот с зоной ишемического поражения. Наличие устойчивой обратной связи между мощностью тета-очага и восстановлением у пациентов способности к самообслуживанию может указывать на связь очаговых изменений ЭЭГ в тета-диапазоне при инсульте с наличием стойкого снижения кровообращения в пораженном полушарии.
Положительные корреляции параметров дельта-очага с объемом очага МРТ и выраженностью неврологического дефекта свидетельствуют о связи данных изменений с зоной ишемического повреждения. Можно отметить постепенное повышение абсолютных значений одноименных коэффициентов корреляции на промежутке от 1-х к 10-м суткам, что соответствует литературным данным об отрицательном прогностическом значении устойчивого в динамике дельта-очага. Наличие достаточно сильных достоверных связей между значениями характеристик дельта-очага в 1-е сутки заболевания с клиническими и томографическими показателями к концу периода наблюдения позволяет предположить возможность прогностической информативности дельта-очага.
Корреляции между дипольными характеристиками дельта-очага и клинико-томографическими данными чаще обнаруживались нами в течение первой недели инсульта, в то время как связь мощности и интенсивности дельта-очага с баллами клинических шкал и размером ишемического очага прослеживалась до конца периода наблюдения. Данный факт позволяет предположить, что регулярный, высокоамплитудный дельта-очаг на ЭЭГ является неблагоприятным прогностическим признаком, независимо от размера органического и функционального очага.
Полученные результаты указывают на связь характеристик тета- и дельта-очага с размером зоны инфаркта мозга, степенью выраженности неврологического дефекта, в то время как характеристики альфа-очага положительно коррелируют с хорошим неврологическим и функциональным восстановлением после инсульта, что соответствует данным ряда источников в литературе (Гусев Е.И., 1992, Harmony Т. с соавт., 1995, Лукашевич И.П., 1998, Пирлик Г.П., 2000).
У большинства обследованных очаговые изменения ЭЭГ были выявлены в двух или трех частотных диапазонах. По спектральному составу очага все пациенты были разделены на 3 группы. Участники 1-й группы имели функциональные очаги только в альфа- и/или тета-диапазоне частот, либо очаговые изменения отсутствовали; во 2-й группе очаговые изменения были представлены во всех исследуемых диапазонах; в 3-й группе имели место очаговые изменения только в тета- и дельта-диапазонах частот.
Пациенты, отнесенные в первую группу, характеризовались наименьшей выраженностью неврологического дефекта в течение всего периода наблюдения, минимальным объемом очага повреждения по данным МРТ, легкой степенью инвалидизации к концу острого периода инсульта. Пациенты 2-й и 3-ей группы, напротив, обладали наибольшим неврологическим дефектом, отличались плохим восстановлением и тяжелой инвалидизацией к концу периода наблюдения (Таблица 3). Прирост объема повреждения по данным МРТ в 3-ей группе продолжался до 10-х суток наблюдения включительно, в 1-й и 2-й группе – до 3-х суток. Летальность в 3-ей группе приближалась к 30%, в 1-й группе не было отмечено летальных случаев.
Нам не удалось выявить значимых преимуществ в разделении выборки на группы на основании спектрального состава очага по данным ЭЭГ, полученным в 1-е и 3-и сутки от начала развития инсульта. Полученные результаты противоречат данным Е.А. Жирмунской (1989) о минимальной прогностической ценности ЭЭГ в 1-е сутки относительно более поздних записей. Слабость выявленных взаимосвязей не позволила получить граничные значения, определяющие прогноз исхода инсульта, ни для одного из исследованных параметров ЭЭГ.
Таблица 3. Летальность и степень инвалидизации в группах с разным спектральным составом ФПА (1-я группа включает пациентов с вариантами ЭЭГ-очага,, или без очаговых изменений, 2-я группа - -, -очаги, 3-я группа - -, -очаги.)
| Группа | тяжелая | средняя | легкая | Летальный исход | |
| При разделении на группы в 1-е сутки | 1-я | 16,70% | 11,10% | 72,20% | 0% |
| 2-я | 16% | 24% | 60% | 13,3% | |
| 3-я | 37% | 22,25% | 40,75% | 19,4% | |
| При разделении на группы в 3-и сутки | 1-я | 18,20% | 18,20% | 63,60% | 0% |
| 2-я | 22,20% | 25,90% | 51,90% | 6,9% | |
| 3-я | 35% | 15,00% | 50% | 29,0% |
3. Прогнозирование исхода полушарного ишемического инсульта по данным цифровой ЭЭГ с применением методов математической статистики.
Для решения задачи прогноза клинического состояния пациентов с полушарным ишемическим инсультом к концу периода наблюдения был применен один из методов многомерной статистики.
Выбор метода бинарной логистической регрессии был обусловлен малым количеством наблюдений по сравнению с числом параметров-предикторов, отличием от нормального распределения и неравенством дисперсий предикторов в большинстве случаев, наличием среди предикторов как непрерывных, так и дискретных переменных, отсутствием сильных корреляций между предикторами, простотой приведения зависимой переменной к бинарной функции, что соответствовало условиям применения метода.
На основе балла шкалы NIH, рассчитанного для каждого пациента на 28-30 сутки заболевания, «благоприятному исходу» были поставлены в соответствие все клинические случаи со значением NIH<5, а «неблагоприятному исходу» – со значением NIH от 6 и выше, а также все случаи летального исхода в течение периода наблюдения. По значению индекса самообслуживания Barthel, рассчитанного для каждого пациента на 28-30 сутки заболевания, «благоприятному исходу» были поставлены в соответствие все клинические случаи со значением индекса более 95 баллов, а «неблагоприятному исходу» – со значением индекса от 95 и менее баллов, а также все случаи летального исхода в течение периода наблюдения.
Для оценки работоспособности полученные модели были проверены на обучающей выборке и с применением процедуры скользящего экзамена. Оптимальный порог классификации, дающий максимальное значение чувствительности и специфичности модели, был рассчитан с помощью методики ROC-анализа.
Из полученного набора моделей прогноза тяжести состояния по шкале NIH к концу периода наблюдения наилучшими характеристиками обладала следующая формула:
y=0,107*ned6+0,033*pot3–1,305*s3+2,991*s6–8,013 (3)
где ned6 – количество значимых экстремумов дельта-очага ЭЭГ на 6-7-е сутки заболевания; pot3 – разброс тета-очага ЭЭГ на 3-и сутки заболевания; s3 и s6 – спектральный состав очага ЭЭГ на 3-и сутки и на 6-7-е сутки заболевания.
Значение стандартной ошибки, уровня значимости и показателя возрастания шанса для коэффициентов полученной регрессионной функции приведены в Таблице 4. Уравнение расчета вероятности наступления неблагоприятного исхода, соответствующего умеренно тяжелой и тяжелой степени выраженности неврологического дефицита к концу периода наблюдения следующее:
(4)
где y – регрессионная функция.
Из общего состава выборки (84 пациента) в модель были включены 52 случая. Чувствительность модели составила 0,75, специфичность модели – 0,94. При построении характеристической кривой (Рисунок 1, А) был получен порог отсечения cut-off=0,416, соответствующий чувствительности 81,3% и специфичности 88,9% (Площадь под кривой AUC=0,884; Стандартная ошибка – 0,055; Асимптотическая значимость - <0,0001; Асимптотический доверительный интервал – 0,775-0,992).
Таблица 4. Коэффициенты регрессионной функции прогноза степени выраженности неврологического дефекта по баллу шкалы NIH
| Переменная предиктор | Коэффициент регрессии (B) | Стандартная ошибка (S.E.) | Значимость (Sig.) | Показатель возрас-тания шанса Exp(B) | |
| 1 | ned6 | ,107 | ,077 | ,162 | 1,113 |
| 2 | pot3 | ,033 | ,017 | ,051 | 1,034 |
| 3 | s3 | -1,305 | ,868 | ,132 | ,271 |
| 4 | s6 | 2,991 | 1,067 | ,005 | 19,906 |
| Константа | -8,013 | 2,363 | ,001 | ,000 | |
По результатам скользящего экзамена чувствительность и специфичность модели были ниже – 75% и 89%, соответственно.
Была получена следующая модель прогноза степени самообслуживания по индексу Barthel:
y=-0,026*igab3–0,56*mpaa1+0,245*ned10,118*pod1 +0,059*pot3+1,279*s3–4,773 (5)
где igab3 – индекс градиента альфа-активности ЭЭГ в пораженном полушарии на 3-и сутки заболевания; mpaa1 – индекс МПА альфа-активности ЭЭГ на 1-е сутки заболевания; ned1 – количество значимых экстремумов дельта-очага ЭЭГ на 6-7-е сутки заболевания; pod1 – разброс дельта-очага ЭЭГ на 1-е сутки заболевания; pot3 – разброс тета-очага ЭЭГ на 3-и сутки заболевания; s3 – спектральный состав очага ЭЭГ на 3-и сутки заболевания.
Значение стандартной ошибки, уровня значимости и показателя возрастания шанса для коэффициентов полученной регрессионной функции приведены в Таблице 5. Из общего состава выборки (84 пациента) в модель были включены 56 случаев. Чувствительность модели составила 0,85, специфичность модели – 0,8. При построении характеристической кривой (Рисунок 1, Б) был получен порог отсечения cut-off=0,51, соответствующий чувствительности 88,9% и специфичности 80% (Площадь под кривой (AUC) – 0,886; Стандартная ошибка – 0,05; Асимптотическая значимость - <0,00001; Асимптотический доверительный интервал – 0,789-0,983).
Таблица 5. Коэффициенты регрессионной функции прогноза степени функционального восстановления по индексу Barthel
| Переменная предиктор | Коэффициент регрессии (B) | Стандартная ошибка (S.E.) | Значимость (Sig.) | Показатель возра-стания шанса Exp(B) | |
| 1 | igab3 | -0,026 | 0,012 | 0,029 | 0,974 |
| 2 | mpaa1 | -0,056 | 0,022 | 0,013 | 0,946 |
| 3 | ned1 | 0,245 | 0,112 | 0,030 | 1,277 |
| 4 | pod1 | -0,118 | 0,046 | 0,010 | 0,889 |
| 5 | pot3 | 0,059 | 0,023 | 0,009 | 1,061 |
| 6 | s3 | 1,279 | 0,574 | 0,026 | 3,592 |
| Константа | -4,733 | 1,714 | 0,006 | 0,009 | |
По результатам скользящего экзамена чувствительность и специфичность модели были ниже – 75% и 70%, соответственно.
Рисунок 1. ROC-кривая регрессионной функции прогноза степени выраженности неврологического дефекта по баллу шкалы NIH (А) и степени функционального восстановления по индексу Barthel (Б)
На основании полученных в результате проведенного комплексного клинико-нейрофизиологического и МРТ-исследования решающих правил был разработан программный калькулятор расчета вероятности восстановления утраченных неврологических функций и способности к самообслуживанию после полушарного ишемического инсульта (Рисунок 2). Программа была выполнена на языке С++.
Рисунок 2. Интерфейс программы автоматизированного прогноза степени выраженности неврологического дефекта по баллу шкалы NIH и степени функционального восстановления по индексу Barthel.
ВЫВОДЫ
- Использование метода трехмерной локализации дипольного источника патологической активности повышает чувствительность ЭЭГ в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта. В проекции области повреждения мозга очаговые изменения ЭЭГ были выявлены в 97,6% случаев на 1-е сутки, в 93,8% на 3-и, в 95,1% на 6-7-е, в 87,9% на 10-е и в 85% на 28-30-е сутки от начала развития заболевания.
- Левостороннее острое ишемическое поражение мозга приводит к более выраженным изменениям ЭЭГ, затрагивая преимущественно пораженное полушарие, что проявляется в снижении мощности альфа-ритма в пораженном полушарии к 3-м суткам заболевания (уменьшение медианы на 12,5%, p=0,033), снижении интегрального индекса в пораженном (на 29%, р=0,01) и интактном (на 27,85%, р=0,005) полушариях к концу периода наблюдения, повышении индекса градиента тета-активности в пораженном полушарии к 3-м суткам заболевания (на 47%, p=0,037), повышении индекса градиента альфа-активности в интактном полушарии к 30-м суткам (на 223%, p=0,022). Инсульт в правом полушарии приводит к диффузным и более стойким изменениям ЭЭГ - наблюдается отсутствие достоверной динамики ИИ с 2-х сторон и индекса градиента альфа-активности в интактном полушарии.
- Расчет интегрального индекса ЭЭГ в остром периоде полушарного ишемического инсульта без учета данных о мощности дельта- и бета-активности позволяет минимизировать влияние двигательных и мышечных артефактов, трудно устранимых при наличии у пациентов речевых расстройств или двигательного возбуждения. Модифицированный интегральный индекс коррелирует с клиническими данными в динамике: баллом шкалы NIH (r=0,37 – 0,7; p<0,001), индексом Barthel (r=-0,39 – -0,59; p<0,001), объемом очага поражения по данным МРТ-морфометрии (r=0,42 – 0,66; p<0,05).
- В группе пациентов с наличием только альфа- и/или тета-очага ЭЭГ на 1-е сутки от начала развития полушарного ишемического инсульта отсутствовали летальные исходы, а тяжелая инвалидизация наступала в 16,6% случаев в течение 30 дней наблюдения, в группе с очаговыми изменениями в альфа-, тета- и дельта-диапазоне летальность достигала 13,3%, тяжелая инвалидизация – 16%, а в группе с очагами только в тета- и дельта- диапазоне – 23% и 37% соответственно. В 3-ей группе в течение всего периода наблюдения выявлялось достоверно большее значение балла шкалы NIH, объема очага МРТ, меньшее значение индекса Barthel (p<0,05), а прирост объема очага МРТ продолжался после 3-х суток наблюдения. Полученные данные позволяют использовать спектральный состав очага ЭЭГ в качестве критерия прогнозирования исхода острого периода полушарного ишемического инсульта.
- На основании только динамического ЭЭГ-исследования, выполненного в острейшем периоде полушарного ишемического инсульта, с использованием метода бинарной логистической регрессии разработаны решающие правила прогноза степени выраженности неврологического дефекта (балл NIHSS к 28-30-м суткам заболевания) с чувствительностью 94,4% и специфичностью 75%, и прогноза степени функционального восстановления больных (индекс Barthel к 28-30-м суткам) с чувствительностью 81% и специфичностью 85%. Создана программа-калькулятор, доступная для использования врачом без специальной подготовки, в которой реализованы полученные прогностические правила.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. На основании спектрального состава ФПА ЭЭГ на 1-е и 3-и сутки заболевания возможно отнесение пациентов с полушарным ишемическим инсультом в «тяжелую» группу при наличии у них ФПА только в тета-дельта или дельта-диапазоне частот, в «среднетяжелую» при ФПА в альфа-, тета, и дельта- диапазонах, и в «легкую» при наличии ФПА только в альфа и/или тета диапазонах, либо при отсутствии ФПА.
2. При наличии неустранимых артефактов движения и миограммы на ЭЭГ у пациентов с психомоторным возбуждением и расстройствами речи при расчете интегрального индекса ЭЭГ целесообразно использовать модифицированную формулу, не учитывающую данные об искаженных артефактами значениях мощности дельта- и бета-диапазонах активности.
3. С целью оптимизации процессов ведения больных в остром периоде полушарного ишемического инсульта рекомендуется прогнозирование вариантов исхода острого периода заболевания по данным ЭЭГ, полученным в острейшем периоде заболевания, с использованием описанных в работе решающих правил прогнозирования нарушений неврологических функций и степени функционального восстановления и автоматизированного калькулятора их расчета.
Список работ, опубликованных по теме диссертации в журналах рекомендованных вак
- Скворцова В.И., Стаховская Л.В., Губский Л.В., Шамалов Н.А., Тихонова И.В., Смычков А.С. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование безопасности и эффективности церебролизина для лечения острого ишемического инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Stroke. – 2004. – вып.11. – с. 51-54.
- Смычков А.С., Зарубина Т.В., Стаховская Л.В., Житарева И.В., Шамалов Н.А., Буренчев Д.В., Скворцова В.И. Возможность прогнозирования динамики и исхода полушарного ишемического инсульта по данным цифровой ЭЭГ в 1-е сутки заболевания. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Stroke. – 2007. – вып.20. – с. 29-36.
- Смычков А.С., Зарубина Т.В., Скворцова В.И. Прогнозирование острого периода полушарного ишемического инсульта по данным электроэнцефалографии с использованием метода бинарной логистической регрессии. // Вестник Российского государственного медицинского университета. – 2010. - №4. – с. 50-54.
- Тихонова И.В., Шамалов Н.А., Смычков А.С., Кошурников Д.С., Скворцова В.И. Анализ нейрофизиологических показателей у больных в острейшем периоде ишемического инсульта при динамическом обследовании. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Stroke. – 2003. – вып.9. – с.155.
- Тихонова И.В., Шамалов Н.А., Смычков А.С., Ясинский С.Я., Скворцова В.И. Сопоставление клинических, нейрофизиологических и МРТ-показателей у больных в первые сутки полушарного ишемического инсульта. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Stroke. – 2003. – вып.9. – с.155.
- Shamalov N.A., Stakhovskaya L.V., Gubsky L.V., Tikhonova I.V., Smichkov A.S., Skvortsova V.I., Muresanu D., Moessler H., Doppler E. Effects of the neuroprotective drug Cerebrolysin on the infarct volume after acute ischemic stroke. // Cerebrovascular diseases. – 19(suppl. 2) 1 – 172 (2005). – p. 107.
- Skvortsova V.I., Shamalov N.A., Stakhovskaya L.V., Gubsky L.V., Tikhonova I.V., Smichkov A.S. Cerebrolysin in acute ischemic stroke: results of randomized, double blind, placebo-controlled study. // Cerebrovascular diseases. – 19(suppl. 2) 1 – 172 (2005). – p. 76.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Ne – количество значимых экстремумов очага
NIHSS - National Institutes of Health Stroke Scale
ROC – Receiver Operator Characteristic
VMRT – volume of MRT
ВО – выраженность очага
ИГ – индекс градиента биоэлектрической активности
ИИ – интегральный индекс
ИО – интенсивность очага
КТ – компьютерная томография
МАР – мощность альфа-ритма
МДЛ – метод дипольной локализации
МО – мощность очага
МПА – межполушарная асимметрия
МРТ – магнитно-резонансная томография
ОЗЭ – обратная задача электроэнцефалографии
РО – разброс очага
ФПА – фокус патологической активности
ЭКоГ - электрокортикография
ЭЭГ – электроэнцефалография
