Изучение наследственно - обусловленных аномалий развития на основе регионального мониторинга врожденных пороков развития у новорожденных в саратовской области
На правах рукописи
Андреева Лилия Петровна
«ИЗУЧЕНИЕ НАСЛЕДСТВЕННО - ОБУСЛОВЛЕННЫХ
АНОМАЛИЙ РАЗВИТИЯ НА ОСНОВЕ РЕГИОНАЛЬНОГО
МОНИТОРИНГА ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ В САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ»
03.00.15 - генетика
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва 2007
| Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования « Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» | |
| Научный руководитель: | |
| Доктор медицинских наук, профессор | Кулешов Николай Павлович |
| Официальные оппоненты: | |
| Доктор медицинских наук, профессор | Асанов Алий Юрьевич |
| ММА им. И.М. Сеченова | |
| Доктор медицинских наук | Демикова Наталья Сергеевна |
| МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий | |
| Ведущее научное учреждение: | |
| ГОУ ВПО МГМСУ | |
| Защита состоится «6» ноября 2007г. в 14.00 часов на заседании диссертационного cовета К 208.072.03 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1 | |
| С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Университета (адрес:117997, Москва, ул. Островитянова, д.1) | |
| Автореферат разослан «5» октября 2007г. | |
| Ученый секретарь диссертационного совета Доктор медицинских наук, профессор Хамаганова И.В. | |
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Изучение генетических основ возникновения и распространения в популяции врожденной и наследственной патологии, в первую очередь врожденных пороков развития (ВПР), хромосомных (ХБ) и распространенных генных болезней (ГБ), продолжает оставаться в ряду наиболее актуальных.
За последнее десятилетие эта проблема приобрела серьезную медико- социальную значимость по ряду причин.
Во-первых, врожденные пороки развития, как причина мертворождения, неонатальной и младенческой смертности, занимают второе место. ( Смертность населения РФ. Статистические материалы, 2002), При рождении примерная частота различных типов врожденных аномалий составляет 44/1000 рождений, из них 31,3% приводят к ранней смертности: ВПР – 22%, ХБ – 34%, ГБ – 58% (Н.П. Бочков, 2001).
Во-вторых, как отмечается в «Докладе о состоянии здоровья детей в РФ» (2003), не снижается показатель детской инвалидности, которая в большинстве случаев обусловлена врожденной (19-22%) и наследственно обусловленной патологией нервной системы (30-34%).
В-третьих, по показателю потерянных и ухудшенных лет жизни врожденные и наследственные болезни стали занимать одно из первых мест, оставив после себя сердечно-сосудистые, онкологические и другие соматические болезни (Материалы Коллегии МЗ РФ от 26.01.1999 г), что связано с их хроническим течением и отсутствием эффективных методов лечения.
Медицинские последствия груза врожденной и наследственной патологии затрагивают интересы больного, его семьи и государства.
Для семьи, имеющей больного ребенка, это большая трагедия, приводящая к бытовой, психологической, финансовой напряженности, для государства – решение задач, вызванных повышенной потребностью в медицинской и социальной помощи такой группе больных
Наибольший вклад в груз врожденной и наследственной патологии вносят ВПР, частота которых при рождении составляет, по данным разных авторов (Г.И. Лазюк, ред., 1991; Л.П. Назаренко, В.П. Пузырев, 1998; Н.С. Демикова, 2005) от 2,5 до 4,5%. Основной удельный вес (75-80%) занимают ВПР мультифакториальной природы.
Базисом для проводимых медико-генетических профилактических мероприятий, ориентированных на снижение груза врожденных пороков развития, хромосомных и генных болезней, является точное знание их распространенности в регионе с учетом популяционно-генетической структуры проживающего населения, географических и эколого-гигиенических особенностей территории, качества медицинской помощи населению (Е.К. Гинтер, 1982; 2003).
Организационно-методическим компонентом профилактики является система мониторинга на основе текущей регистрации и учета родившихся детей с врожденной и наследственной патологией.
В последние десятилетия такие системы зарекомендовали себя в Европе и других странах мира, Мониторинг ВПР является единственным эффективным инструментом контроля уровня врожденных пороков развития, используется для изучения их этиологии. ( EURОCAT Newsletter, 1987; Н.С. Демикова, 2005; Б.А. Кобринский, 2002)
В Российской Федерации с 1999 г. внедрена система мониторинга ВПР в 36 регионах на основе Приказа МЗ РФ №268 от 10.09.1998 г. «О мониторинге врожденных пороков развития у детей» и с учетом опыта функционирования международной системы Clearinghouse (Б.А. Кобринский с соавт. 2002).
С учетом географических, демографических, этнических, промышленно-производственных особенностей, а также особенностей организации практического здравоохранения и качества оказания населению медицинской помощи, возникает необходимость в каждом регионе иметь четкое представление о распространенности наследственных и врожденных болезнях, о их роли в младенческой и детской заболеваемости, в показатель инвалидности детей с рождения.
Результаты мониторинга особенно важны для планирования, проведения и оценки эффективности проводимых здравоохранением профилактических программ По данным ВОЗ можно снизить уровень ВПР среди новорожденных примерно на 10% только за счет проведения профилактических мероприятий
Цель настоящего исследования
Изучение особенностей распространения врожденных пороков развития в различных группах детей на основе регионального мониторинга ВПР в Саратовской области и обоснование программы эффективной медико-генетической профилактики этой патологии.
Задачи исследования
1.Организовать в структуре Саратовской областной медико-генетической службы постоянно действующую систему мониторинга ВПР и распространенной наследственной патологии с текущей регистрацией в родильных домах, детских поликлиниках, патолого-анатомических отделениях, а также в учреждениях по оказанию социальной помощи детям-инвалидам.
2. Изучить общую частоту ВПР среди живорожденных, мертворожденных, и детей в возрасте до 1 года на основе данных, полученных за 6-летний период функционирования системы регионального мониторинга (1999- 2004гг).
3. Изучить нозологический спектр изолированных и множественных ВПР в разных группах, их структуру по локализации, нозологический спектр и распределение в разных половых группах детей в зависимости от возраста родителей.
4. Изучить частоту ВПР промышленных и сельскохозяйственных в районах, различающихся эколого-географическими и гигиеническими характеристиками
5 Разработать и внедрить в Саратовской области комплексную региональную программу медико-генетической профилактики, направленную на снижение частоты рождения детей с ВПР, показателей младенческой смертности, заболеваемости и детской инвалидности.
Основные положения выносимые на защиту
1. Региональная система мониторинга врожденных пороков развития, в Саратовской области, позволяет решать задачи накопления эпидемиологической информации о частоте и структуре ВПР среди новорожденных, обеспечить медико-генетическое консультирование семей, отягощенных этой патологией, а также супружеских пар из групп высокого риска по рождению ребенка с ВПР. Базовым элементом профилактических мероприятий является пренатальная диагностика, реализуемая медико-генетической и акушерской службами областного здравоохранения.
2.Накопленная региональной системой мониторинга эпидемиологическая информация свидетельствует, что популяционные частоты ВПР в Саратовской области находятся в пределах средних значений для регионов Российской Федерации и европейских стран.
3.Основной вклад ВПР в смертность детей первого года жизни наблюдается в перинатальном периоде. Нозологическая структура ВПР с летальным исходом стабильна во времени
Научная новизна
Эпидемиологическое исследование распространенности ВПР в Саратовской области позволило впервые определило популяционные частоты и структуру ВПР обязательного учета, а так же популяционные частоты по каждой нозологической форме..
На основе ретроспективного исследования распространенности ВПР, проведенной за 6 летний период (1999-2004гг), впервые получены данные о региональных особенностях, динамике частот и спектре ВПР в группах детей первого года жизни.
Показано, что основной вклад в структуру ВПР в Саратовской области вносят пороки сердечно – сосудистой системы (29,2%) и костно-мышечной системы (19,0%).
На основе анализа частоты ВПР в разных возрастных группах матерей, выделены 2 группы повышенного риска по рождению детей с врожденной патологией: группа рожениц – 16-18 лет и рожениц от 36 лет и старше.
Впервые создан региональный компьютерный регистр ВПР и наследственных заболеваний, содержащий сведения о 2307 семьях, отягощенных наследственной патологией.
Практическая значимость
Выявленные с помощью мониторинга региональные особенности распространения пороков развития позволяют разработать и обосновать комплексную программу пренатальной профилактики ВПР.
Внедренная в практику региональная система мониторинга на базе медико-генетической консультации позволила обеспечить и прогнозировать динамику частот ВПР.
Внедрение результатов работы в практику
Разработана и внедрена региональная программа профилактики ВПР (приказ № 329 от 29.03.2006 « О совершенствовании пренатальной диагностики в профилактике наследственных и врожденных заболеваний у детей» Министерства здравоохранения Саратовской области» в работу медико-генетической, акушерско-гинекологической, педиатрической и патологоанатомической служб области.
Данные о региональных частотах и распространенности ВПР используются в учебном процессе для студентов и врачей СГМУ
Апробация работы
Основные результаты работы доложены и обсуждались на межрегиональном совещании заведующих медико-генетических консультаций РФ (Москва 1994), 1 Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва 2002), на совещании руководителей Приволжского Федерального округа (Нижний Новгород,2006), на научно -практической конференции для врачей акушеров- гинекологов, неонатологов, педиатров « Профилактика, диагностика и лечение наследственных болезней в Саратовской области» ( Саратов, 2005, 2006), на областной коллегии МЗ И СП области по вопросам охраны здоровья материнства и детства (Саратов, 2007 ) и совместном заседании преподавателей и сотрудников кафедры медицинской генетики РГМУ и Московского НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий. (Москва,2007)
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 125 страницах машинописного текста и включает введение, обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследований с обсуждением, заключения, выводы, приложения. Работа иллюстрирована 12 рисунками и 21 таблицей. Библиография включает 125 литературных источников из 97 отечественных и 28 источников зарубежной литературы.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.
Материалы и методы исследования
С целью изучения распространения среди населения Саратовской области врожденной и наследственной патологии был организован мониторинг ВПР на основании Приказа Минздрава области №1381-п от 31.12.1998 г. «О мониторинге врожденных пороков развития у детей Саратовской области
На этапе организации мониторинга ВПР на базе областной медико-генетической консультации были определены источники регистрации случаев рождений с пороками развития: 1) родильные дома, 2) детские поликлиники, 3) детские больницы, 4) детские прозектуры
На каждого ребенка родившегося с пороком развития заполнялась утвержденная форма «Извещение на ребенка с врожденным пороком развития» (№025-11/у-98), заполненные формы поступали из медицинских учреждений области: родильных домов, детских поликлиник и стационаров, из патоморфологических отделений поступали протоколы вскрытий (форма №013/у). Родильные дома и лечебно-профилактические учреждения, имеющие в составе родильные отделения (палаты, койки) ежемесячно направляли сведения о родившихся (отраслевая статистическая форма отчетности №60 и №32).
Сведения, поступавшие в МГК из всех источников регистрации случаев с ВПР, заносились в компьютерную базу областной программы «Мониторинг ВПР», разработанную в НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ. Автоматизация регистрации позволила контролировать поступающую информацию из всех источников информации и получать автоматический отчет о полноте и качестве мониторинга в территориях области.
Обязательной регистрации подлежали ВПР, которые выявлены врачом при осмотре родившегося ребенка, а также случаи пороков (включая ВПР внутренних органов) с высокой летальностью и пороков,выявляемых при патолого-анатомическом исследовании ( анэнцефалия, спинномозговая грыжа, энцефалоцеле, гидроцефалия, микротия, транспозиция крупных сосудов, гипоплазия левого сердца, расщелина неба, расщелина губы и/или неба, атрезия пищевода, атрезия ануса, агенезия или дисгенезия почек, гипоспадия, эписпадия, экстрофия мочевого пузыря, редукционные пороки конечностей, диафрагмальная грыжа, омфалоцеле, гастрошизис, синдром Дауна и множественные ВПР).
Для оценки базовой частоты различных ВПР у детей в Саратовской области, при средней рождаемости 20 тыс. новорожденных в год, были выбраны первые первые шесть лет проведения мониторинга (1999-2004 гг.).
Объектом исследования являлись новорожденные дети как с изолированными и множественными пороками развития. Регистрировались все случаи ВПР как у живорожденных, так и мертворожденных детей, без учета плодов с пороками развития. Кроме этого регистрировались все случаи ВПР у детей первого года жизни.
Всего за период нашего исследования среди 137482 родившихся детей было учтено и включено в базу данных 2307 случаев с различными ВПР, из которых 960 относились к группе ВПР обязательного учета.
Кроме этого, отдельно были проанализированы 1255 случаев мертворождений, так что общая выборка по родившимся представлена 136227 живорожденными и 1255 мертворожденными детьми.
Дальнейшее наблюдение за живорожденными детьми на различных уровнях организации медицинской помощи в Саратовской области (участковый, районный, городской, областной) позволило оценить параметры младенческой смертности, т.е. смертности до 1 года (всего было зарегистрировано 2063 случая смерти детей в возрасте до 1 года).
Методы диагностики нозологических форм ВПР
Клинический анализ выявленных случаев ВПР проводился на основании описания фенотипа больного ребенка.
С целью уточнения диагноза дети были осмотрены не только врачами генетиками, но и врачами-специалистами, при обследовании применялись общеклинические, рентгенологические, ультразвуковые и цитогенетические методы обследования.. Для верификации диагноза использовались комплекс клинико-генетических методов, диагностические программы : Лондонская база данных по наследственным синдромам (LDDB) и Лондонская неврологической базы данных ( LNDB), а также справочная литература,
Все цитогенетические исследования были проведены в цитогенетической лаборатории областной МГК. Во всех случаях проведения цитогенетического исследования применяли классический метод хромосомного анализа с применением дифференциальных методов окраски хромосом (А.Ф. Захаров с соавт., 1982).
В ряде случаев при подозрении на наследственный метаболический синдром в МГК проводили стандартный биохимический скрининг, по результатам которого подтверждающая диагностика осуществлялась в федеральном МГЦ (К.Д. Краснопольская, 2005) на базе МГНЦ РАМН.
Методы математико-статистического анализа
Популяционная частота ВПР рассчитана как отношение детей с ВПР к общему числу детей и умноженное на 1000 (‰). При расчете популяционной частоты ВПР для каждого города или района Саратовской области использованы данные областного комитета статистики о количестве живорожденных детей. Частота отдельных нозологических форм рассчитывалась на 10000 рождений.
Расчет базовой частоты. Основным показателем частоты ВПР, определяемом в ходе мониторинга является базовая частота различных ВПР, которая рассчитывается за несколько лет в зависимости от числа рождений в регионе.
Р= n : N1
где р – частота признака
n – число детей с пороками развития за единицу времени
N1 – общее число наблюдений (число рождений за единицу времени)
Доверительный интервал (С), представляющий собой интервал значений, в пределах которого с вероятностью 95% находится ожидаемое значение рассматриваемого параметра, вычислялся на основе распределения Пуассона.
Для оценки достоверности различий частот ВПР по годам применялся непараметрический критерий.
Статистический анализ данных по популяционной частоте ВПР, частоте отдельных нозологических форм пороков развития, расчет доверительных интервалов и достоверности различий проводили с помощью пакета программ Statistical Analysis Battery for Epidemiologic Research
Результаты исследования и их обсуждение
Частота ВПР обязательного учета среди новорожденных детей
За период исследования с 1999 г. по 2004 г. включительно в области зарегистрировано 137482 родов. Всего выявлено 2307 случаев рождения детей с различными аномалиями развития, из которых 960 относились к группе ВПР обязательного учета (таблица 1)
Таблица 1
Число и частота ВПР среди новорожденных детей (на 1000 рождений)
за 1999-2004 годы
| Год | Число рождений | Число всех ВПР | Число 21 форма | ||
| абс | на 1000 | абс | на 1000 | ||
| 1999 | 21376 | 378 | 17.7 | 153 | 7,2 |
| 2000 | 21903 | 365 | 16.7 | 149 | 6,8 |
| 2001 | 22018 | 369 | 16.8 | 151 | 6,9 |
| 2002 | 23036 | 382 | 16.6 | 153 | 6,6 |
| 2003 | 24338 | 399 | 16.4 | 169 | 6,9 |
| 2004 | 24811 | 414 | 16.7 | 185 | 7,5 |
| Всего | 137482 | 2307 | 16.8 | 960 | 7,0 |
За анализируемый период (1999-2004гг) в Саратовской области отмечается увеличение рождаемости. Количества родов увеличилось – с 21376 в 1999 г. до 24811 в 2004 г.
На этом фоне показателя рождаемости как общая частота ВПР, так и частота ВПР, подлежащих обязательной регистрации (21 форма) остаются постоянными, составляя, соответственно, 16,8 и 7,0 на 1000 рождений соответственно. На протяжении 6-летнего периода наблюдений колебания общей частоты ВПР находились в пределах 16,4 – 17,7/1000 рождений. Статистический анализ не выявил различий между этими показателями ( Р = 0,38 ), не установлено статистических различий в размахах колебаний частоты ВПР в разные годы, находившейся в пределах 6,8 – 7,5/1000 ( Р = 0,92 ). Если сравнить полученные нами показатели частоты ВПР с данными других авторов (С.А. Ненашева с соавт., 2004; Э.К. Хуснутдинова, 2004; Е.Е. Панкова с соавт., 2004; И.С. Плотко с соавт., 2005; Э.А Ондар, 2004; Н.В. Никитина с соавт., 2003, 2004; Н.С. Демикова, 2005; E. Calzolary et el., 1987 - EUROCAT), то оказывается, что в подавляющем количестве работ получен сходный показатель частоты так называемых «модельных» пороков или ВПР обязательного учета. Средний показатель частоты ВПР, обязательного учета в 36 регионах России составляет 6,14 на 1000 рождений с размахом колебаний от 3,60 (Тюменская область) до 11,21 (Ставропольский край).
Среди новорожденных выявлено 960 ВПР обязательного учета. Их количество по отдельным нозологическим формам составило: с анэнцефалией - 8, со спинномозговой грыжей -63, с энцефалоцеле-18, с гидроцефалией -74, с микротией -13, с микрофтальмией -0, с транспозицией магистральных сосудов- 44, с гипоплазией левого сердца - 12, с расщелиной неба -48, с расщелиной губы и/или неба -55, с атрезия пищевода- 20, с атрезией ануса -26, с агенезией почек -6, с гипоспадия -68, с экстрофией мочевого пузыря -1, с редукционные пороками конечностей -40, с диафрагмальной грыжей -36, с омфалоцеле- 22, с гастрошизисом -36, с синдром Дауна-160. с МВПР-210
В настоящем исследовании наиболее частыми оказались две формы- это множественные ВПР ( 1,53/1000) и с. Дауна (1,16/1000 или 1 случай на 860 рождений). Частота пороков ЦНС (анэнцефалия, гидроцефалия, энцефалоцеле, спинномозговая грыжа) в нашем исследовании составила 1.19/1000 рождений. В основном это случаи со спинномозговыми грыжами (0.46/1000) и гидроцефалией (0,54/1000). Следующий по частоте встречаемости порок развития – расщелины губы и неба. В нашем исследовании их суммарная частота составила 0,75/1000.
Анализ динамики частот ВПР обязательного учета показывает, что наблюдается колебание показателя частот как изолированных ВПР, так и МВПР и с. Дауна. Однако в большинстве случаев колебание частот можно считать случайным событием.
Рис.1 Динамика частот ВПР за период 1999-2004гг
За период 1999- 22004гг выявлены статистически значимые показатели увеличения частоты отдельных нозологических форм ВПР обязательного учета : расщелин неба, ТМС, микротии (р< 0.05) и напротив снижение частоты показателей для атрезии ануса (р< 0.05), гидроцефалии (р< 0.05).
Отмечается тенденция в 2004 году к увеличению частоты: диафрагмальных грыж (до 0,48 на 1000), МВПР (до 1,57 на 1000), редуцированных пороков конечностей (0,36 на 1000), б. Дауна (1,29 на 1000) но достоверных различий не получено (р> 0,05).
Для большинства из изученных пороков существуют половые различия. Распределении выявленных ВПР обязательного учета в разных половых группах представлены в таб.3 Из 960 случаев 513 ВПР были обнаружены среди мальчиков, 447 ВПР – среди новорожденных девочек.
Таблица 3.
Частота ВПР обязательного учета в разных половых группах
(на 1000 рождений)
| нозологическая форма порока | всего детей с ВПР | мальчики (абс) | девочки (абс) | Мал на 1000 | Дев На 1000 |
| анэнцефалия | 8 | 4 | 4 | 0,05±0,05 | 0,07±0,07 |
| спинномозговая грыжа | 63 | 30 | 33 | 0,38±0,14 | 0,57±0,19 |
| энцефалоцеле | 18 | 10 | 8 | 0,13±0,08 | 0,14±0,10 |
| гидроцефалия | 74 | 39 | 35 | 0,49±0,15 | 0,60±0,20 |
| микротия | 13 | 6 | 7 | 0,08±0,06 | 0,12±0,09 |
| расщелина неба | 48 | 29 | 19 | 0,37±0,13 | 0,33±0,15 |
| расщелина губы или неба | 55 | 30 | 25 | 0,38±0,14 | 0,43±0,17 |
| гипоплазия левых отделов сердца | 12 | 5 | 7 | 0,06±0,06 | 0,12±0,09 |
| транспозиция магистральных сосудов | 44 | 17 | 27 | 0,21±0,10 | 0,47±0,18 |
| атрезия пищевода | 20 | 12 | 8 | 0,15±0,09 | 0,14±0,10 |
| атрезия ануса | 26 | 14 | 12 | 0,18±0,09 | 0,21±0,12 |
| агенезия и/или дисгенезия почек | 6 | 3 | 3 | 0,04±0,04 | 0,05±0,06 |
| гипоспадия | 68 | 68 | 0 | 0,86±0,20 | 0,00±0,00 |
| омфалоцеле | 22 | 10 | 12 | 0,13±0,08 | 0,21±0,12 |
| гастрошизис | 36 | 16 | 20 | 0,2±0,10 | 0,34±0,15 |
| диафрагмальная грыжа | 36 | 15 | 21 | 0,19±0,10 | 0,36±0,15 |
| редуцированные пороки конечностей | 40 | 19 | 21 | 0,24±0,11 | 0,36±0,15 |
| экстрофия м п | 1 | 1 | 0 | 0,01±0,02 | 0,00±0,00 |
| б.Дауна | 160 | 84 | 76 | 1,06±0,23 | 1,31±0,29 |
| МВПР | 210 | 101 | 109 | 1,27±0,25 | 1,88±0,35 |
| Всего | 960 | 513 | 447 | 6,46±0,56 | 7,70±0,71 |
Общая частота ВПР обязательного учета среди мальчиков составила 6,46/1000, а среди девочек – 7,70/1000. Статистические различия оказались значимыми (Р = 0,006).
Достоверные различия выявлены по отдельным нозологическим формам пороков. Оказалось, что частота МВПР (Р= 0004), ТМС (Р=0,01) и диафрагмальных грыж (Р=0,05) среди девочек статистически значимо выше, чем среди мальчиков. Частота МВПР среди мальчиков составила 1,27/1000, среди девочек - 1,88/1000.
Достоверные различия в нашем исследовании выявлены по отдельным нозологическим формам ВПР. Отмечено, что частота транспозиций магистральных сосудов (0,47±0,18 р <0,05), МВПР (1,88±0,35 р<0,05) и диафрагмальных грыж (0,36±0,15 р< 0,05) чаше встречаются у лиц женского пола. Таким образом, наше исследование показывает риск возникновения пороков развития у плодов женского пола выше, чем у плодов мужского пола.
Рис.2 Частота отдельных нозологических форм в зависимости от пола
Частота ВПР обязательного учета в зависимости от возраста матери.
В проведении медико-генетических профилактических мероприятий по снижению груза врожденной и наследственной патологии большое значение имеет точное знание о возрастной структуре матерей и распределении этой патологии среди них. В табл. 3.7 представлены результаты такого анализа. Нами выделено 5 групп рожениц, различавшихся по возрасту: 1) 16-18 лет, 2) 19-30 лет, 3) 31-35 лет, 4) 36-40 лет и 5) больше 40 лет.
Считается, что возраст рожениц 19-30 лет является благоприятным репродуктивным возрастом, так что при медико-генетическом консультировании таких женщин определяется минимальный риск по врожденной патологии и хромосомным болезням, в частности по с. Дауна.
Наши данные показывают, что в этой группе рожениц (71788 из 137482) общая частота рождений детей с ВПР обязательного учета составила 4,81/1000. Этот показатель оказался более чем в 2 раза ниже по сравнению с 16-18-летними (11,47/1000), 31-35-летними (11,52/1000), 36-40-летними (15,53/1000) и более чем в 10 раз ниже по сравнению с роженицами, возраст которых превышал 40 лет (51,16/1000).
На рисунке 3 наглядно продемонстрирована зависимость частоты ВПР обязательного учета от возраста матери. 
Рис. 3 Частота ВПР обязательного учета в зависимости от возраста матери
Сравнивая частоты отдельных видов ВПР, можно видеть, что в группе женщин старше 35 лет достоверно чаще были выявлены дети с с. Дауна (Р=0,001), МВПР (Р=0,001) и редукционными пороками конечностей (Р=0,001). У рожениц, не достигших 18 лет чаще были случаи рождения детей с пороками невральной трубки – анэнцефалией (Р=0,01) и энцефалоцеле (0,001), гастрошизисом (Р=0,008) и диафрагмальными грыжами (Р=0,04).
На рис. 4 показана частота с.Дауна и МВПР в зависимости от возраста матери, а на рис.5 – частота пороков ЦНС (анэнцефалии и энцефалоцеле) и гастрошизиса. 
Рис.4. Частота с. Дауна и МВПР в зависимости от возраста матери
Рис.5 Частота анэнцефалии, энцефалоцеле, гастрошизиса в зависимости от возраста матери.
При анализе данных общероссийского мониторинга ВПР обнаружена зависимость от возраста рожениц 9 форм ВПР. Для разных ВПР характер зависимости различался. Для анэнцефалии, спинномозговой грыжи и атрезии пищевода выявлена U-образная зависимость их частоты от возраста. Для с. Дауна, гидроцефалии, расщелин губы/неба, гипоспадии и диафрагмальной грыжи отмечено увеличение частоты рождения детей с этими пороками лишь у женщин от 36 лет и старше.(Н.С. Демикова (2005)
Общая частота ВПР в группах детей с различной жизнеспособностью
В Саратовской области за период 1999-2004 годы родилось 137482 новорожденных, из них 136227 живорожденных и 1255 мертворожденных. В каждой из этих групп число детей с ВПР составило 2307, 2156, 151 соответственно. Полученные данные позволили оценить популяционную частоту ВПР у детей области в группах новорожденных, живорожденных и мертворожденных, которая составляет:
- у новорожденных – 16,8±0,68 на 1000 рождений;
- У живорожденных- 15,8±0,66 на 1000 рождений;
- У мертворожденных – 120,3±17,0 на 1000 рождений;
Таблица 4
Частота ВПР среди живо- и мертворожденных (на 1000 рождений)
| Тип ВПР | Живорожденные | Мертворожденные | Новорожденные |
| ВПР НС | 1,3 | 27,9 | 1,6 |
| ВПР лица | 0,5 | - | 0,5 |
| ВПР СК | 4,8 | 12,7 | 4,9 |
| ВПР ОД | 0,2 | 4,0 | 0,2 |
| ВПР ОП | 1,4 | 4,8 | 1,5 |
| ВПР МПС | 1,6 | 7,2 | 1,7 |
| ВПР КМС | 3,1 | 10,4 | 3,2 |
| ВПР кожи | 0,2 | - | 0,2 |
| ВПР прочие | 0,2 | - | 0,2 |
| ХА | 1,3 | 4,0 | 1,3 |
| МВПР | 1,1 | 49,4 | 1,5 |
| ВСЕГО | 15,8 | 120,3 | 16,8 |
Результаты анализа, приведенные в таблице показывают, что частота ВПР среди мертворожденных значительно выше, чем у живорожденных.
Наибольшее различие наблюдается по множественным ВПР (49,4/1000 и 1,1/1000, соответственно), а также по врожденным порокам нервной системы (27,9/1000 и 1,3/1000, соответственно). По другим типам ВПР доверительные интервалы их частоты находятся в широких диапазонах, что связано с небольшими выборками, так что пока можно говорить только об ориентировочных величинах.
Так как количество случаев по отдельным типам ВПР среди мертворожденных, по сравнению с живорожденными, незначительно, поэтому дальнейший анализ проведем по общей группе новорожденных детей.
Среди новорожденных основной удельный вес занимают случаи с изолированными ВПР (82,9%) и лишь 17,1% - с множественными ВПР, включая хромосомные аномалии.
На первом месте по частоте поражения находится система кровообращения (29,2%), далее костно-мышечная система (19,0%), мочеполовая (10,1%), нервная система (9,5%) и органы пищеварения (8,7%).
В группе пороков с множественными поражениями систем и органов удельный вес случаев с хромосомной патологией и синдромами другой этиологии практически одинаков - 8,0% и 9,1%, соответственно.
За годы наблюдения показатель младенческой смертности в Саратовской области снизился с 18,9 в 1999 году до – 14,2 в 2004 году на 1000 родившихся. В структуре младенческой смертности врожденные пороки развития в Саратовской области занимают второе место ( 17,4 %) после отдельных состояний, возникших в перинатальном периоде (54,5%)
Число умерших детей в возрасте до 1 года составило 2063 случая или 1,5% от всех родившихся. Среди умерших у 512 детей выявлены ВПР. В целом удельный вес ВПР в структуре младенческой смертности составляет 24,8%
Большинство детей с ВПР умерло в неонатальном периоде 75,9 % (n= 389) и 24 % (n=123) умерло в постнеонатальном периоде. Среди причин младенческой смертности от ВПР на долю ВПР системы кровообращения приходится 38,3%, МВПР - 26,4%, хромосомные аномалии -12,7%, костно -мышечной системы- 7,6%. От всех летальных форм ВПР перечисленная группа пороков составила 85%. Доля пороков развития органов дыхания, пищеварения, нервной системы и мочеполовой систем небольшая и составляет 15%
Структура врожденных пороков развития
Среди 2307 выявленных случаев у новорожденных детей с ВПР 1914 пороков были изолированными и 393 – множественных пороков развития, следовательно их соотношение оказалось равным 83% и 17%, соответственно
Каждый новорожденный с ВПР в областной МГК был поставлен на учет и его судьба прослеживалась в течение 1-го года жизни. Более тщательное наблюдение и обследование проводилось при регистрации МВПР. Клинико-генетическое описание ребенка уточнялось врачом-генетиком, собирались в семье клинико-генеалогические сведения. На первом году жизни ребенка собирались сведения из разных источников, где проводилось дополнительное обследование, включая клинико-лабораторные данные и данные инструментальных исследований.
В случае смерти ребенка с ВПР в МГК поступал протокол патологоанатомического исследования с подробным описанием выявленных морфоанатомических нарушений.
Всего комплексное исследование удалось провести и сделать заключение по диагнозу у 393 детей с множественными ВПР.
В результате оказалось детей с МВПР хромосомной этиологии 183 или 46,5 % ( 5 случаев из них были зарегистрированы у мертворожденных) от всех обследованных с МВПР.
Всего зарегистрировано 32 нозоологические формы моногенных синдромов (8,1% ), у 59 детей с МВПР.
Из них 10 приходится на синдромы с аутосомно-доминантным типом наследования, 5- с аутосомно- рецессивным и 8 – с Х-сцепленным, 14 – с неуточненным типом наследования
В 37,4 % случаев от числа МВПР классифицировать комплексы МВПР не удалось.
За 6-летний период функционирования областного регистра по программе «Мониторинг ВПР» было учтено 1914 случаев рождения детей с изолированными ВПР.
Рис.5 Структура врожденных пороков развития.
На первом месте по частоте поражения находится система кровообращения (29,2%), далее костно-мышечная система (19,0%), мочеполовая (10,1%), нервная система (9,5%) и органы пищеварения (8,7%).
Частота ВПР среди новорожденных в городах и сельских районах Саратовской области
В настоящем исследовании отмечается неравномерная распространенность ВПР в городах и сельских районах Саратовской области. Общая частота ВПР составила 16.8±0,68 и колеблется в разные годы наблюдения от 16.4±1,59 до 17,7±1,77 на 1000 новорожденных при этом заметного сдвига в сторону увеличения или уменьшения общей частоты ВПР зарегистрировано не было (2 = 3,78 Р =0,38).
Установлено, что общая частота ВПР в городах области выше, чем в сельских районах области и составляет 17,8±0,79 на 1000 рождений, соответственно в сельских районах - общая частота составляет 12,95±1,27 на 1000 рождений. ( р =0,000. 2 = 30,1)
По сравнению с общим показателем частоты по области выявлено, что частота ВПР в городах достоверно выше ( р=0,045 2 = 4,02, а в сельских районах области - достоверно ниже ( р=0,000 2 = 22,5 ).
Самая высокая частота ВПР у новорожденных в сравнении со средним показателем по области зарегистрирована в городах: Балаково (30,17±3,10 р= 0,000), Калининске (25,65±6,57 р = 0,006), Петровске (23,84±6,17 р=0,030) Татищево (24,72±7,05 р=0,027).
Низкая частота ВПР выявлена : в Ершове (8,70±3,33 р= 0,000), Красноармейске (10,87±4,16 р= 0,011), Марксе (12,76±3,35 р=0,013), Энгельсе (14,56±1,94р=0,004), Ртищево (12,42±3,98р=0,027), Саратове (14,89±1,16 р=0,000).
В целом по городам частоты ВПР за период 1999-2004гг. увеличение частоты не наблюдалось ( Р> 0.05). Статистические значимые увеличения частоты отмечены для г Балаково (р <0.05), Татищево (р <0.05), Снижение частоты ВПР отмечено для г. Саратова (р <0.05).
В сельских районах области отмечается неравномерное распределение частот ВПР за анализируемый период. К районам с высокой частотой ВПР относятся: Аркадакский (19,13± 4,07 р =0,038), Ивантеевский (23,08±9,5 р= 0,0073), Лысогорский (23,09±8,52 р=0,002), Новобурасский (20,62±8,5 р=0,031), Питерский (22,75±8,48 р =0,004) районы области. Низкая частота ВПР зарегистрирована В Федоровском (4,54±3,6 р=0,007),Саратовском (8,42±3,5 р= 0,05), Озинском (7,34 ±3,97 р = 0,039), Александрвогайском (5,90±4,0 р=0,022)
Существенной динамики ВПР за период наблюдения в сельских районах не выявлено, за исключением Александровогайского (р <0.05), Духовницкого р (<0.05), Федоровского (р <0.05) районов, для которых зарегистрировано увеличение частоты ВПР.
Таким образом, проведенный анализ показал более высокие значения частоты ВПР в городах Саратовской области, в сравнении с сельскими районами области.
Сезонные колебания частоты ВПР
В Саратовской области отмечается неравномерная распространенность рождения детей с ВПР в различные периоды года.
Дисперсионный анализ показал статистически значимые различия увеличение рождения детей с ВПР в зимне-весенний период (р = 0,000323) по сравнению с летне-осенним периодом.
Наибольшая частота случаев рождения детей с ВПР ( 20,86/1000) падает на зимний период. Это означает, что вероятное зачатие произошло в весенний период. Это необходимо учитывать при проведении проспективного консультирования прежде всего по причине высокого риска распространения вирусных и других респираторных заболеваний в этот сезон, а также недостатка в это время потребления различных витаминов и микроэлементов с продуктами питания. Этот факт следует иметь ввиду, однако требует более весомых статистических обоснований, прежде всего необходимо получение базовой частоты ВПР с высокой степенью надежности ее оценки в различные
Выводы
1. Созданная система регионального мониторинга врожденных пороков развития на базе областной медико-генетической консультации позволяет решать задачи накопления эпидемиологической информации о частоте и этиологической структуре врожденных и наследственных болезней, диспансеризации семей с наследственной патологией, диагностики и профилактики этих заболеваний у детей.
2. Оценены популяционные частоты всех зарегистрированных пороков (16,8/1000) и ВПР обязательного учета (21 форма) среди новорожденных составила 7,0 на 1000 рождений. Среди ВПР обязательного учета популяционная частота обусловлена за счет множественных ВПР (1,53/1000), синдрома Дауна (1,16/1000), пороков невральной трубки (1,19/1000) и пороков сердечно-сосудистой системы (0,41/1000).
3. В структуре изолированных пороков развития наиболее распространенными являются врожденные пороки системы кровообращения (29,2%), костно-мышечной (19,0%), мочеполовой (10,1%) и нервной систем (9,5%).
4. Популяционная частота ВПР среди мертворожденных составляет 12,03 на 10000 мертворожденных. Основными причинами внутриутробной гибели плодов в 44,3 % случаев явились множественные ВПР, а также изолированные пороки нервной системы (23,2%) и сердечно-сосудистой системы (10,6%).
5. Среди причин младенческой смертности от ВПР на долю ВПР системы кровообращения приходится 38,3%, МВПР - 26,4%, хромосомные аномалии -12,7%, костно - мышечной системы- 7,6%. Большинство детей с ВПР умерло в неонатальном периоде 75,9 % (n= 389) и 24 % (n=123) умерло в постнеонатальном периоде.
6. Выделены группы матерей с повышенным риском рождения ребенка с врожденной патологией: 16-18 лет и матерей в возрасте от 36 лет и старше. В группе женщин старше 36 лет достоверно чаще были выявлены дети с синдромом Дауна, МВПР и редуцированными пороками конечностей.
У матерей, не достигших 18 лет, чаще наблюдались случаи рождения детей с пороками невральной трубки (анэнцефалией и энцефалоцеле), гастрошизисом и диафрагмальной грыжей.
7. Установлены статистически значимые отличия в общей частоте ВПР среди городских и сельских жителей. Общая частота ВПР в городах области была выше, чем в сельских районах области и в среднем составляет 17,8/ 1000, соответственно в сельских районах и в среднем составила 12,9/1000.
Практические рекомендации
1. Эффективность проведения эпидемиологического мониторинга врожденных пороков развития зависит от полноты сбора первичной медицинской информации, для этого следует использовать множественные источники регистрации: роддома, детские поликлиники, больницы, сведения об умерших детях из патологоанатомических отделений.
2. При расчете риска рождения ребенка с ВПР, необходимо учитывать демографические показатели (возраст матери старше 35 лет, женский пол ребенка), а также популяционные частоты ВПР, выявленные в ходе мониторинга.
3..При разработке программ профилактики врожденных пороков развития необходимо учитывать данные мониторинга, с учетом распространенности ВПР в регионе
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
- Андреева Л.П, Нестерова Е.М, Базин А.А. Проблемы профилактики наследственной патологии детей Саратовской области.//Материалы Российской научно-практической конференции «Медико-генетическое консультирование в профилактике наследственных болезней» -Москва,1997.- С 13.
- Андреева Л.П. Нестерова Е.М, Шитова И.В. Проблема болезней энергетического обмена у детей Саратовской области.//Материалы Всероссийской конференции « Актуальные проблемы диагностики, лечения профилактики наследственных болезней у детей». - Москва,1998.- С 42-43.
- Нестерова Е.М., Андреева Л.П., Базин А.И. Случай метилмалоновой ацидемии- наследственной болезни обмена с ранним летальным исходом, выявленный в медико-генетической консультации г. Саратова. // Материалы Всероссийской конференции «Актуальные проблемы диагностики, лечения профилактики наследственных болезней у детей». - Москва,1998.- С 64-65
- Андреева Л.П. Результаты неонатального скрининга на врожденный гипотиреоз в йоддифицитном регионе России // Сб. трудов 4–го международной конференции «Актуальные вопросы неонатального скрининга».-Швеция, Стокгольм, 1999.- С – 126.
- Чехонацкая М.Л., Андреева Л.П,. Бухарова Л.А. Ультразвуковые критерии проведния инвазивной пренатальной диагностики.// Сб. научных трудов «Актуальные проблемы лучевой диагностики и лучевой терапии». –Саратов,2004. - С.189.
- Аранович В.В., Свинарев М.Ю., Андреева Л.П.//В кн. «Скрининг врожденного гипотиреоза в Российской Федерации. Опыт, проблемы, пути оптимизации» - Москва, 2005.- С.86-92.
- Андреева Л.П., Кулешов Н.П., Мутовин Г.Р., Жилина С.С. Макарова В.П., Коровкина Е.А. Наследственные и врожденные болезни: вклад в детскую заболеваемость и инвалидность, подходы к профилактике.// Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского - 2007.- Т 86, №3.- С. 8-14.
- Андреева Л.П. Частота и структура врожденных пороков развития у детей Саратовской области. // Саратовский научно-медицинский журнал.-Саратов- 2007. № 4- С.10
Список сокращений
ВПР – врожденные пороки развития
МВПР – множественные пороки развития
ВПР НС – врожденные пороки нервной системы
ВПР лица – врожденные пороки глаза, уха, лица и шеи
ВПР СК – врожденные пороки системы кровообращения
ВПР ОД – врожденные пороки органов дыхания
ВПР ОП – врожденные пороки органов пищеварения
ВПР МПС – врожденные пороки мочеполовой системы
ВПР КМС – врожденные пороки костно-мышечной системы
ВПР Кожи – врожденные аномалии кожи и ее придатков
ХА – хромосомные аномалии
