Организация и результаты скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз в краснодарском крае и республике адыгея

Представлены сведения о предстоящей защите диссертации

Шумливая Елена Олеговна

«ОРГАНИЗАЦИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ СКРИНИНГА НОВОРОЖДЕННЫХ НА ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ И РЕСПУБЛИКЕ АДЫГЕЯ

03.00.15 – генетика

медицинские науки

Д.001.016.01

ГУ Медико-генетический научный центр РАМН

115478, Москва, ул. Москворечье, 1, МГНЦ РАМН,

e-mail: [email protected]

представлена на сайте МГНЦ РАМН – 11.04.2007

Предполагаемая дата защиты диссертации – 15.05.2007

(автореферат см.ниже…)

На правах рукописи

Шумливая Елена Олеговна

ОРГАНИЗАЦИЯ И РЕЗУЛЬТАТЫ СКРИНИНГА НОВОРОЖДЕННЫХ НА ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ В КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ И РЕСПУБЛИКЕ АДЫГЕЯ

03.00.15 – генетика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2007

Работа выполнена в Кубанском государственном медицинском университете

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Голубцов Виктор

Иванович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Козлова Светлана

Ивановна

кандидат медицинских наук, доцент Жученко Людмила

Александровна

Ведущая организация:

Московский государственный медико-стоматологический

Университет, г.Москва

Защита состоится «______»___________________ 2005 г. в _______часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01. при ГУ МГНЦ РАМН по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ МГНЦ РАМН

Автореферат разослан «______»___________________ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор биологических наук, профессор Л.Ф.Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Врожденный гипотиреоз [ВГ] – заболевание щитовидной железы, сопровождающееся снижением ее функции, вплоть до полного выпадения, что приводит в эмбриональном и постэмбриональном периодах онтогенеза к задержке развития всех органов и систем, прежде всего – центральной нервной системы [Л.А.Жученко и соавт., 2002].

В 85-90% случаев ВГ обусловлен дисгенезией ЩЖ, в 5-10% –дисгормоногенезом, описаны мутации генов TTF-1, TTF-2, PAX-8 [P.E.Macchia et al., 1999, M.Castanet et al., 2001].

Высокая распространенность ВГ среди новорожденных [1:4000 в Европе] и возможность эффективной реабилитации при ранней диагностике служит основанием для проведения массового скрининга на ВГ [F.Delange, 1997, И.И. Дедов и соавт., 1999].

С экономической точки зрения, обществу в 4 раза дешевле обходится массовый скрининг, чем лечение детей, ставших инвалидами из-за запоздалой диагностики [В.В.Долгов и соавт., 2002].

Для оценки качества проведения скрининга периодически проводится анализ основных его показателей – уровня охвата, сроков начала лечения, эффективной реабилитации больных [H.Hannon, B.Therrell, 1991, Н.А.Филимонова и соавт., 2003].

В последние годы, экономическая эффективность скрининга существенно возросла за счет открытия индикаторной роли неонатальной гипертиротропинемии в оценке йоддефицитных [ЙД] состояний. [WHO/NUT/94.6., 1994, В.В.Губина, 1999, Ф.Деланж, 2000]. Эта проблема весьма актуальна для России, где более 70% густонаселенных территорий имеют разную степень ЙД в биосфере [Э.П.Касаткина и соавт., 1997].

Частота и распространенность ВГ в Краснодарском крае и Республике Адыгея до настоящего времени не изучались. В последние десятилетия не проводились эпидемиологические исследования ЙД в территориях края. Эти факты явились основанием проведения настоящих исследований.

Цель работы: Разработать организационные и научные основы скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз.

Задачи исследования

1). Разработать мероприятия по внедрению и усовершенствованию программы неонатального скрининга на ВГ

2). Определить частоту ВГ и транзиторного врожденного гипотиреоза среди детей, родившихся на территории Краснодарского края и Республики Адыгея

3). Оценить эффективность клинической реабилитации детей с ВГ, выявленных при проведении скрининга

4). Создать краевой регистр всех семей, имеющих детей с ВГ

5). Определить степень тяжести йодного дефицита в изучаемых регионах в зависимости от частоты неонатального ТТГ >5 МЕ/л.

Научная новизна: Впервые на территории Краснодарского края и Республики Адыгея проанализированы результаты скрининга на ВГ за период 1995-2005гг. Определена частота и географическое распределение ВГ и транзиторного врожденного гипотиреоза в территориях края и Республики Адыгея.

Впервые проведен анализ частоты и распределения ТТГ>5мЕ/л в территориях, что позволило определить в них неблагополучие и тяжесть ЙД.

Проведено исследование психосоматического развития детей с ВГ на фоне гормонального лечения с выявлением факторов, оказывающие влияние на психоинтеллектуальный прогноз заболевания.

Усовершенствована система организации скрининга посредством компьютерных технологий. Определены причины снижения эффективности скрининга, разработаны меры по их устранению.

Практическая значимость работы Полученные результаты дают новые представления о частоте и распространённости ВГ и транзиторного врожденного гипотиреоза в крае, что позволяет прогнозировать ситуацию по данной патологии и совершенствовать медико-профилактические мероприятия в регионах. Результаты скрининга показали различия в распределении частоты ТТГ>5мЕ/л [WHO/UNICEF/ICCIDD; 1993] и частоты ТТГ>20мЕ/л [уровень ретеста] в территориях, что позволило установить степень ЙД. Изучение уровня неонатальной гипертиротропинемии дает возможность наблюдения за популяцией, проживающей в условиях ЙД, что экономически оправдано. Совершенствование программы скрининга посредством внедрения компьютерных технологий улучшает качество его реализации - увеличивается охват первичным скринингом и повторным обследованием [ретестом], сокращаются сроки постановки диагноза. По результатам диспансерного наблюдения выявлены факторы [поздняя диагностика, отсутствие лабораторного контроля в период гормонального лечения], влияющие на уровень психосоматического развития детей с ВГ. Составлен регистр семей, отягощенных врожденной патологией ЩЖ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Результаты биохимического скрининга на ВГ в Краснодарском крае и Республике Адыгея, за период 1995-2005гг. показывают высокую частоту заболевания среди новорожденных обследованных популяций.

2. Ограниченность клинических признаков ВГ, особенно в первые дни жизни новорожденных, не позволяет вовремя поставить диагноз и начать своевременное лечение. Ранняя диагностика ВГ возможна только при биохимиическом скрининге новорожденных, основанном на определении уровня тиреоидных гормонов.

3. Повышение концентрации ТТГ у новорожденных при скрининге на ВГ является одним из маркеров наличия ЙД в территориях, что позволяет определить уровень мероприятий, связанных с его ликвидацией.

4. Принцип взаимоотчетности между МГК и ЛПУ [лечебно-профилактические учреждения], положенный в основу организации скрининга, обеспечивает эффективный контроль его реализации. Использование компьютерных технологий повышает эффективность мониторирования результатов скрининга.

Апробация и публикации: Результаты работы доложены на «Втором (четвертом) Российском съезде медицинских генетиков» [г.Курск, 2000], научно-практической конференции «Медицина будущего» [г.Сочи, 2002], научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики» [г.Москва, 2003], научно-практической конференции Южного Федерального Округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» [г.Ростов-на-Дону, 2004].

По материалам диссертации опубликовано 14 работ.

Структура и объем и диссертации: Работа изложена на 139 страницах машинописного текста, иллюстрирована 35 таблицами, 23 рисунками. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов и приложения. Список использованной литературы включает 183 источников, из них 93 отечественных и 90 иностранных.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Материалы исследования. Объектом исследования явились новорожденные дети [583274 человек], родившиеся с 01.01.1995г. по 31.12.2005г. в 52 родовспомогательных учреждениях Краснодарского края и в 8 – Республики Адыгея за период 1995-2005гг.

Для проведения биохимического скрининга на ВГ у всех новорожденных на 4-5 день жизни [у недоношенных – на 7-14 сутки] в родильных домах проводился забор крови из пятки (6-8 капель) с нанесением на пористую фильтровальную бумагу Schleicher & Schuell 2992. Биохимический анализ образцов крови проводился в лаборатории МГК.

Биохимический метод Определение уровня ТТГ в образце цельной крови осуществлялось иммунофлюоресцентным методом с использованием реактивов «DELFIA Neonatal hTSH» на оборудовании «Wallak» [Финляндия]. Из бланков крови с помощью автоматического пробойника выбивались фильтровальные диски диаметром около 3 мм в лунки микротитровальных стрипов, добавлялось по 200 мкл разведенной антисыворотки. После 4-часовой инкубации раствор и фильтровальные диски удалялись, каждый стрип промывался моющим раствором, добавлялся усиливающий раствор [по 200 мкл в лунку], по истечению 5 минут измерялся уровень флюоресценции на приборе “Виктор” или «Дельфия». Результаты измерений поступали в компьютерную программу для обработки результатов и получения данных в виде стандартной кривой, концентрации неизвестных пациентов.

Пороговым значением для выявления ВГ являлся уровень ТТГ20 мЕ/л [у новорожденных 4-5 день жизни], ТТГ5 мЕ/л [у новорожденных 7- 14 дней]. При отклонении результата от нормы, проводилось повторное определение уровня ТТГ из первичного образца крови в дублях. При подтверждении повышенного результата ребенок обследовался повторно.

Ретроспективный метод Для создания краевого регистра больных ВГ и ТВГ необходимая информация выкопировывалась из архивных материалов родильных домов. Оценка условий антенатального периода развития детей проводилась на основании анализа историй течения беременности и родов матерей [характер и срочность родов, осложнения, возникшие в родах]. Физическое развитие [рост, вес, окружность головы] оценивалось при рождении, соматический статус [здоров или выявлены отклонения] – при выписке из родильного дома [выписной эпикриз].

Клинический метод Клиническая диагностика ВГ проводилась по проявлению наиболее типичных признаков заболевания, каждому из которых соответствовало определенное количество баллов [2 балла - пупочная грыжа, отечность, запоры, 1 балл - женский пол, бледность кожных покровов, макроглоссия, мышечная гипотония, пролонгированная желтуха (>3 суток), грубая, сухая кожа, открытый малый родничок (шире 5 мм), переношенная беременность (>40 нед), большая масса тела при рождении (>3500г)]. Сумма баллов более 5 имела диагностическое значение при подозрении на ВГ и служила критерием отбора для его гормональной верификации.

Для оценки эффективности лечения, в специально разработанные анкеты были внесены сведения о больных с ВГ, находившихся на диспансерном наблюдении в ЛПУ края и РА. Оценивались результаты лабораторного контроля [уровень ТТГ, Т4] на фоне гормональной терапии, показатели физического, психомоторного развития, результаты ультразвукового исследования ЩЖ и рентгенографии кистей, а также учитывались заключения специалистов [детский эндокринолог, невролог, педиатр, психолог], курирующих больных детей. Индекс интеллектуального развития [IQ] оценивался рисуночным тестом «Нарисуй человека» по методике Гудинаф-Харриса при контрольном обследовании детей с ВГ в МГК. Согласно методике, при показателях IQ<70 баллов регистрировалось отставание в умственном развитии.

Статистический метод Результаты скрининга обработаны методом вариационной статистики с использованием корреляционного анализа с помощью стандартных компьютерных программ «BIOSTAT» и Excel. Данные представлены в виде медианы [Ме], средних величин со стандартной ошибкой (M±SD). Степень ЙД в территориях определялась по частоте неонатального ТТГ>5 мЕ/л [3-19,9% - легкая, 20-39,9% - средне-тяжелая, 40% - тяжелая] [WHO/ UNICEF/ ICCIDD, 1993]. Уровень ТВГ в территориях изучен по показателю относительной частоты ретестов [Fi = fi/fo, где fi - частота ретестов в отдельной территории (%), fo - частота ретестов в целом в крае/в РА (%)]. Определена достоверность различий средних величин по t-критерию Стьюдента с поправкой Бонферони для уровня надежности p 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Организация скрининга Организация скрининга строится по принципу взаимоотчетности между медико-генетической консультацией и родовспомогательными учреждениями. Ежемесячно из всех родильных домов края в МГК поступали списки новорожденных. Сотрудники лаборатории неонатального скрининга сверяли списки с поступившими образцами крови. В адрес главных врачей ЛПУ направлялись экстренные извещения о необследованных детях по факсу или почтой. Ежеквартально в территории направлялись служебные письма по итогам проведения неонатального скрининга.

С целью усовершенствования программы неонатального скрининга была разработана и внедрена компьютерная программа «Скрининг новорожденных», позволившая автоматизировать регистрацию поступивших бланков с кровью, данных о родившихся и обследованных детях, автоматически создавать отчеты о качестве проведения скрининга в отдельных территориях и в целом в крае и Республике Адыгея. Внедрение компьютерной программы позволило при минимальных материальных и физических затратах осуществлять высокоэффективный контроль за качеством проведения скрининга. Программа включила определенный образовательный и воспитательный потенциал, в связи с наличием в каждом информационном письме сведений о правильном выполнении каждого этапа скрининга.

Рисунок 6. Образец ежемесячного информационного письма руководителям ЛПУ по результатам скрининга

Программа существенно повысила производительность труда, позволила быстро накапливать большие массивы объективных данных для принятия эффективных управленческих решений, обеспечила совместную работу медицинского персонала в компьютерной сети МГК по регистрации, вводу и обработке информации. Развитая система поиска и выборки по произвольным критериям информации о детях, не прошедших обследование в МГК или имеющих отклонения уровня ТТГ при скрининге, обеспечила контроль полноты и сроков их обследования. Программа позволила создать регистр детей с ВГ, выявленных при скрининге.

Внедрение системы общения МГК с ЛПУ края по e-mail позволило значительно сократить сроки передачи оперативной информации в районы и сроки диагностики ВГ.

При сравнении результатов скрининга до внедрения компьютерной программы (1994-1997гг) и после (1998-2005гг) было отмечено качественное улучшение основных его показателей. Уровень охвата скринингом в Краснодарском крае, составлявший в среднем 92,7% в 1994-1997гг. повысился до 99,3% в 1998-2005гг. Ежегодный прирост охвата скринингом составлял 0,1%. Охват ретестом увеличился с 69,9% до 82,4%.

Распространенность ВГ в Краснодарском крае и Республике Адыгея по данным неонатального скрининга

За период 1995-2005гг. в Краснодарском крае и Республике Адыгея обследовано 577787 новорожденных [охват скринингом 99%]. У 5646 детей [0,98% от числа обследованных] результаты скрининга превысили пороговый уровень. Эти дети составили группу риска по ВГ и были вызваны на повторное обследование [ретест]. У 137 новорожденных концентрация ТТГ в повторном образце крови превысила 5 мЕ/л - ретест был подтвержден. Эти дети [84 девочки и 53 мальчика] были внесены в регистр ВГ и переданы под наблюдение детского эндокринолога.

Структура высоких уровней ТТГ при скрининге и результатов подтвержденных ретестов представлена в таблице 1.

Таблица 1.

Распределение высоких уровней ТТГ при скрининге и результатов повторного обследования [ретеста], подтверждающих ВГ.

ТТГ [скрининг] мЕ/л M ± SD	Доля от числа повышенных результатов (%)	ТТГ -2 при ВГ мЕ/л M ± SD	Доля подтвержденных ретестов (%)
28,4 ± 8,6	93,4	42,0 ± 29,1	1,6
65,2 ± 13,0	4,6	167,1 ± 170,0	13,7
185,4 ± 90,3	2	332,3 ± 195,1	77,8

Как видно из таблицы 1, с повышением уровня ТТГ при скрининге выявляемость ВГ возрастала и достигала максимального значения [77,8%] у новорожденных с концентрацией ТТГ более 100 мЕ/л.

Таким образом, частота ВГ в Краснодарском крае составила 1:4092 новорожденных [максимум - 1:3256 в 2000г., минимум - 1:5518 в 1995г], в Республике Адыгея - 1: 6553 [максимум - 1:2216 в 2003г].

Практически во всех территориях края [38 из 48] были выявлены случаи ВГ [рисунок 2]. Частота ВГ выше краевого уровня отмечалась в территориях, расположенных в Восточной, Южно-предгорной и Центральной частях края. На побережье Черного моря частота ВГ колебалась от 1:3650 новорожденных в Анапском районе до 1:8811 - в г. Сочи. В западной и северной частях края частота ВГ не превышала средний краевой уровень [исключение - Ейский район -1:3234]. В республике Адыгея ВГ был выявлен в 5 из 8 территорий. Частота ВГ колебалась от 1:1065 новорожденных в Гиагинском районе до 1:25125 – в г.Майкопе.

Рисунок 2

Распределение ВГ по частоте встречаемости в Краснодарском крае и в Республике Адыгея [1995-2005гг.]

Оценка клинической диагностики ВГ

До внедрения биохимического скрининга, диагностика ВГ проводилась по проявлению наиболее характерных клинических признаков, каждому из которых соответствовало определенное количество баллов [пупочная грыжа, отечность, запоры – 2 балла, бледность кожных покровов, макроглоссия, мышечная гипотония, желтуха >3 суток, сухая кожа, открытый малый родничок шире 5 мм, масса тела при рождении >3500г. - 1 балл]. Сумма баллов >5 служила критерием отбора для гормональной верификации ВГ.

Нами проведен ретроспективный анализ клинического обследования новорожденных с ВГ по бальной системе. В родильном доме [4-5 день жизни] средняя бальная оценка симптомов заболевания составила 1,65 балла, в возрасте 3 недель жизни - 3,65 балла, старше 1 месяца жизни – 4,45 балла [рисунок 4]. Таким образом, клиническая диагностика ВГ в раннем возрасте малоэффективна. При подтверждении диагноза [1,5-2 месяца жизни] клиническая картина ВГ нарастала с увеличением уровня ТТГ. Однако, и при высокой концентрации гормона [ТТГ>100 МЕ/л] бальная оценка клинических признаков ВГ находилась на границе диагностических критериев – 4,96 – 5,1 баллов [рисунок 5].

Создание краевого регистра больных ВГ позволило провести сравнительный анализ сроков диагностики ВГ у детей, родившихся в период до внедрения скрининга (1987-1993гг) и в период его проведения. Было установлено, что в большинстве случаев [61%] возраст детей доскринингового периода превышал первые 6 месяцев жизни, при этом 41% больных начинали лечение в возрасте старше одного года жизни. С внедрением скрининга большинство детей [78% в КРАСНОДАРСКОМ КРАЕ и 86% в РА] начинали лечение в возрасте до 2 месяцев жизни.

Таким образом, ограниченность клинических проявлений ВГ не позволяет поставить диагноз в первые недели жизни детей, лишь массовое гормональное обследование [биохимический скрининг на ВГ] позволяет выявить заболевание в диагностически значимые сроки.

Оценка эффективности реабилитации больных

Считается, что своевременная диагностика ВГ и эффективное гормональное лечение обеспечивают нормальный рост и развитие больного ребенка. Нами была проведена оценка психомоторного развития детей с ВГ, выявленных при неонатальном скрининге (76 детей в возрасте до 3 лет). Нормальное психомоторное развитие отмечалось лишь у 51% детей. У 3% детей отмечалась грубая задержка психомоторного развития, у 21% - задержка психомоторного развития, у 12% - задержка моторного развития, у 13% - задержка речевого развития.

С целью выявления причин выявленных нарушений развития детей проведен анализ зависимости уровня психомоторного развития детей с ВГ от гормональной компенсации заболевания на первом году жизни. Гормональная компенсация ВГ отмечалась у 100% детей с нормальным уровнем психомоторного развития [концентрация ТТГ не превышала верхний порог нормы – 4,0 МЕ/л]. У детей с задержкой речи уровень ТТГ соответствовал норме в возрасте 3-6 месяцев жизни, в остальные периоды превышал норму в 4-6 раз. Дети с ЗПР не имели гормональной компенсации на 1 году жизни [уровень ТТГ колебался от 7,0МЕ/л до 124,0МЕ/л].

Представляло интерес состояние интеллекта у детей с ВГ на фоне гормональной компенсации заболевания. У 26 детей (17 детей 3 – 6 лет, 12 детей 7 – 11 лет) проведена оценка уровня IQ по методике Гудинаф-Харриса в зависимости от сроков начала заместительной гормонотерапии. При старте терапии до 4 недель жизни у детей дошкольного возраста средний уровень IQ составил 100 баллов, у школьников – 120 баллов. При начале лечения с 5 до 12 недель жизни у детей дошкольного возраста средний уровень IQ составил 70 баллов, у школьников – 68 баллов. Начало заместительной гормонотерапии в 13-16 недель жизни привело к снижению уровня IQ у дошкольников до 51 балла, у школьников – до 63 баллов.

Таким образом, начало лечения до 1 месяца жизни и гормональная компенсация ВГ при проводимой терапии [особенно на 1 году жизни] обеспечивают нормальный уровень психомоторного и интеллектуального развития больных.

Эпидемиологическая оценка ЙД территорий Краснодарского края и Республики Адыгея по частоте неонатального ТТГ>20 мкМЕ и ТТГ>5 мкМЕ/мл [критерий ВОЗ].

При повторном обследовании детей с высоким уровнем ТТГ при скрининге [4150 из 5646] у 4013 новорожденных результаты ретеста оказались в пределах нормы [ТТГ-2<5мЕ/л], что было расценено, как транзиторный врожденный гипотиреоз.

Известно, что новорожденные из регионов с природным ЙД могут иметь признаки тиреоидной недостаточности, которые проявляются транзиторным повышением уровня ТТГ в крови. Результаты скрининга показали отличия в частоте ретеста в отдельных территориях, вследствие чего административные районы и города края [Республики Адыгея] были объединены в 4 группы: I - с низкой [Fi = 0,13 ± 0,1], II - средней [Fi = 0,57± 0,16], III - высокой [Fi = 1,4 ± 0,27] и IV - очень высокой [Fi = 3,48 ± 1,33] величиной относительной частоты ретестов [Fi], достоверно отличающихся друг от друга [p<0.05] как в отдельные годы скрининга, так и за весь период наблюдений. Выделенные группы отличались как по частоте ретеста, так и по распространенности высоких концентраций ТТГ [таблица 2].

Таблица 2

Частота встречаемости высоких концентраций ТТГ при скрининге у новорожденных I – IV групп [1995-2005гг].

Частота высоких ТТГ	Группы	Концентрация высоких ТТГ мЕ/л
		20 – 49,9	50,0 – 99,9	100
	I	1:901	1:13270	1:8109
	II	1:260	1:4869	1:5703
	III	1:79	1:1759	1:4669
	IV	1:38	1:570	1:2498

Как видно из таблицы 2, частота уровней ТТГ100 мЕ/л [диагноз ВГ подтвержден в 77,8% случаев] была в 3 раза выше у новорожденных IV группы в сравнение с I и в два раза выше - в сравнение со II. Концентрация ТТГ50 мЕ/л при скрининге [диагноз ВГ подтвержден в 13,7% случаев] отмечалась в 23 раза чаще у детей IV группы в сравнение с I и в 8,5 раз выше - в сравнение со II. Таким образом, риск по ВГ возрастал с увеличением уровня относительной частоты ретеста [Fi] в соответствующем регионе. Число обследованных новорожденных и частота ВГ в группах I – IV в Краснодарском крае и Республике Адыгея представлена в таблице 4.

Таблица 4

Характеристика территорий Краснодарского края и Республики Адыгея в группах I - IV по результатам массового скрининга [1995-2005гг]

Группы	Краснодарский край			Республика Адыгея
	Обследовано новорожденных	Число ВГ	Частота ВГ	Обследовано новорожденных	Число ВГ	Частота ВГ
I	145965	22	1 : 6635	0	0	0
II	199613	58	1 : 3442	29365	2	1 : 14683
III	121387	24	1 : 5058	16507	5	1 : 3301
IV	64950	26	1 : 2498	0	0	0

Как видно из таблицы 4, максимальный уровень ВГ в крае зарегистрирован у новорожденных IV группы [1:2498], минимальный [1:6635] - в I группе. Однако, частота ВГ во II группе превышала таковую в III [1:3442 и 1:5058, соответственно], что может обусловливать этиологию ВГ, не связанную с природным ЙД. Частота ВГ в Республике Адыгея у новорожденных III группы в 4 раза превышала таковую у новорожденных II группы.

В соответствие с критерием ВОЗ, одним из показателей ЙД в территориях является частота ТТГ>5мЕ/л среди новорожденных. В территориях свободных от ЙД частота ТТГ>5мЕ/л не превышает 3%. Легкая степень ЙД определяется в территориях с частотой ТТГ>5мЕ/л от 3 до 19,9%, средняя - от 20 до 39,9%, тяжелая - 40% и более. По результатам скрининга за период 1997-2005гг., в Краснодарском крае определены 3 территории с тяжелой степенью ЙД, 18 – со средней и 27 – с легкой.

Тяжелая степень ЙД определена в Апшеронском, Новокубанском и Белореченском районах, средняя - в Лабинском, Динском, Тихорецком, Абинском, Гулькевическом, Северском, Анапском, Лазаревском, Тбилисском, Отрадненском, Красноармейском районах, г.Геленджике, г.Сочи, г.Армавире, г.Туапсе, г.Краснодаре, г.Кропоткине, и г.Тихорецке, легкая – в Новопокровском, Каневском, Белоглинском, Выселковском, Ейском, Кореновском, Ленинградском, Славянском, Брюховецком, Кущевском, Мостовском, Калининском, Варениковском, Приморско-Ахтарском, Тимашевском, Успенском, Курганинском, Темрюкском, Туапсинском, Усть-Лабинском, Крыловском, Староминском, Павловском, Щербиновском районах, г. Новороссийске, г. Горячий Ключ, г.Крымске.

В РА за период 2000-2005гг. определены 3 территории со средней степенью ЙД и 5 - с легкой. Средняя степень ЙД определена в Гиагинском, Красногвардейском и Тахтамукайском районах, легкая - в Кошехабльском, Майкопском, Теучежском, Шовгеновском районах и г.Майкопе.

В среднем за период 1997-2005гг. в крае определена средняя степень ЙД [частота ТТГ>5 мЕ/л - 21%], в Республике Адыгея - легкая [17,3%].

Таблица 5

Характеристика ЙД территорий Краснодарского края и Республики Адыгея по результатам массового скрининга

Группы	Краснодарский край			Республика Адыгея
	Обследовано новорожден.	Частота ТВГ	Частота ВГ	Обследовано новорожден.	Частота ТВГ	Частота ВГ
Легкая 3-19,9%	168168	1:333	1:6468	21335	1:149	1:10668
Средняя 20-39,9%	243258	1:133	1:3332	3839	1:53	1:1920
Тяжелая 40%	23649	1:32	1:2150	0	0	0

По данным таблицы 5, максимальная частота ВГ в крае зарегистрирована в территориях с тяжелой и умеренной степенью ЙД [1:2150 и 1:2990, соответственно]. Частота ВГ в территориях РА со средней степенью ЙД в 5 раз превышала таковую в территориях с легкой степенью ЙД. Наблюдалась высокая корреляционная зависимость (r=0,723206) между величиной Fi в территориях и частотой ТТГ>5мЕ/л.

Географически, территории с легкой степенью ЙД расположены в северной и западной зонах края, частично - в центральной, восточной и южной областях. Средняя степень ЙД определялась в территориях южной, предгорной и восточной областей, тяжелая – в южно-предгорной и восточной областях края [рисунок 3]. Подобным образом располагались территории по уровню относительной частоты ретестов [рисунок 4]. Низкий уровень относительной частоты ретестов определялся в территориях северной и западной зон края, средний - в Центральной и Восточной областях, высокий и очень высокий - в Южной, Предгорной и Юго-Восточной частях края. Территории Республики Адыгея [II, III группы] географически расположены в Южном-предгорном регионе.

Результаты скрининга [частота ТТГ>5 мЕ/л, ТТТ>20 мЕ/л] подтвердили данные эпидемиологических исследований, проведенных в 1952-1954гг. Н.П. Пятницким [1957], определившими юго-восточную часть Краснодарского края не благополучной по зобу.

ВЫВОДЫ:

1. Проведено биохимическое обследование новорожденных детей в Краснодарском крае [n= 531915] и Республике Адыгея [n= 45872] за период 1995-2005гг. Установлена частота врожденного [1:4092 и 1:6553, соответственно] и транзиторного [1:103 и 1:94] гипотиреоза в исследуемых популяциях, что сопоставимо с данными других районов РФ.
2. Разработана система взаимодействия ЛПУ и МГК, которая позволяет проводить объективный контроль полноты охвата скринингом и сроков постановки диагноза ВГ.
3. При проведении адекватного лечения [своевременное начало, регулярность, контроль уровня ТТГ] у 100% больных ВГ определяется значительное улучшение психоинтеллектуального развития [IQ>70 баллов] по сравнению с детьми [IQ<70 баллов] соответствующего возраста, не получавших должного лечения по причине поздней диагностики, нарушения терапевтического режима, отсутствия лабораторного контроля уровня ТТГ на фоне проводимой гормональной терапии.
4. По результатам массового неонатального биохимического скрининга на ВГ установлены ЙД территории в Краснодарском крае и Республике Адыгея [по частоте ТТГ-1>5 мЕ/л (критерий ВОЗ) и по уровню относительной частоты ретестов (ТТГ-1>20 мЕ/л)], что позволяет проводить в них необходимые медико-социальные мероприятия по профилактике ЙДЗ.
5. Создан постоянно действующий краевой регистр семей, имеющих детей больных ВГ, содержащий сведения о сроках постановке диагноза, соблюдении терапевтического режима, уровня физического и психоинтеллектуального развития.

Список сокращений

ВГ - врожденный гипотиреоз

ТТГ - тиреотропный гормон

ТТГ-1 - уровень тиреотропного гормона при скрининге

ТТГ-2 - уровень тиреотропного гормона при подтверждении диагноза

ЙД - йодный дефицит

МГК - Кубанская межрегиональная медико-генетическая консультацией

ЛПУ - Лечебно-профилактические учреждения

ЗПР - задержка психомоторного развития

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Голихина Т.А., Лаврова Л.В., Матулевич С.А., Шумливая Е.О., Борисова Л.И. Значение неонатального скрининга для раннего выявления и эффектив-ного лечения больных фенилкетонурией и врожденным гипотиреозом //Сборник научных работ «50 лет Краснодарской краевой консультативно-диагностической поликлинике». - Краснодар, 1998. - С.46-48

2. Шумливая Е.О., Матулевич С.А., Борисова Л.И., Черняева С.В. Неонаталь-ный скрининг на ФКУ и ВГ в Краснодарском крае //«Второй (четвертый) Российский съезд мед. генетиков». - Курск, 2000. - С.252-253.

3. Голубцов В.И., Шумливая Е.О., Матулевич С.А. Неонатальный скрининг на ВГ в Краснодарском крае //Научно-практической конференции «Социаль-но-экономические проблемы на рубеже веков». - Краснодар, 2000.-С.127-129.

4. Шумливая Е.О., Голихина Т.А., Горобинский С.В. Организация неона-тального скрининга ФКУ и ВГ в Краснодарском крае //Сборник научных работ «185 лет Краснодарской краевой клинической больницы им. проф. С..В.Очаповского». - Краснодар, 2001. - С.210-214

5. Матулевич С.А., Черняк И.Ю., Щеголеватая Н.Н., Слаута Т.Ф., Шумливая Е.О., Шадрина И.П., Якутина Н.Н. Эпидемиология йоддефицита в Красно-дарском крае и г.Краснодаре по данным скрининга на ВГ у новорожденных детей //Сборник научных работ «185 лет Краснодарской краевой клинической больницы им. С.В. Очаповского».- Краснодар, 2001.-С.47-50.

6. Матулевич С.А., Шумливая Е.О. Неонатальный скрининг на ВГ в Краснодарском крае //Сборник материалов научно-практической конференции «Медицина будущего»–г.Краснодар – г.Сочи, 2002. – С.36-37.

7. Шумливая Е.О., Голихина Т.А., Матулевич С.А. Неонатальный тран-зиторный гипотиреоз как один из критериев определения йоддефицитной эндемичности //Сборник материалов научно-практической конференции акушеров-гинекологов Южного федерального округа «Пренатальная диаг-ностика и беременность высокого риска». Ростов-на-Дону, 2003.-С.252-254.

8. Шумливая Е.О., Горобинский С.В., Борисова Л.И. Использование компью-терной программы для оптимизации проведения неонатального скрининга //Тезисы докладов Всероссийской научно-практической конференции «Современные достижения клинической генетики». - Москва, 2003 – С.448

9. Шумливая Е.О., Голихина Т.А., Матулевич С.А. Неонатальный транзиторный гипотиреоз как индикатор экологического неблагополучия //Сборник материалов Второго Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».- Москва, 2003 – С.321

10. Матулевич С.А., Шумливая Е.О., Горобинский С.В. Использование компьютерной программы для оптимизации проведения второго этапа неонатального скрининга на ВГ в Краснодарском крае и Республике Адыгея //Сборник материалов Конференции Южного Федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Выпуск 2).- Ростов-на Дону, 2004.- С.65

11. Шумливая Е.О., Голихина Т.А., Матулевич С.А., Горобинский С.В. Использование компьютерной программы для оптимизации проведения неонатального скрининга //Сборник научных трудов «Генетика человека и патология» Выпуск 7, Томск – 2004. - С.286-290

12. Шумливая Е.О., Голубцов В.И., Матулевич С.А. Роль скрининга новорожденных на врожденный гипотиреоз в эпидемиологической оценке йоддефицитных территорий Краснодарского края и Республики Адыгея //III Международный постоянно действующий конгресс «Экология и дети» Сборник материалов «Медико-экологические и социально-экономические проблемы, пути их решения» - г.Анапа, 2006. – С.144-149

13. Голихина Т.А., Матулевич С.А., Шумливая Е.О. Скрининг на врожден-ный гипотиреоз в Краснодарском крае //Проблемы эндокринологии.– 2006.– Т.52, N 6.- C. 34 -36

14. Matulevich S.A., Shumlivaia E.O. Result of realization neonatal screening for congenital hypothyroidism (CH) in the Krasnodar region in 1996-2000 years //Materials of the 5-th Meeting of the International Society for Neonatal Screening «Neonatal screening from the spot to diagnosis and treatment» Genova, Italy, 2002. - P.91