Генетическая эпидемиология моногенных болезней нервной системы у населения ростовской области
На правах рукописи
ВЕТРОВА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА
ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
МОНОГЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ
У НАСЕЛЕНИЯ РОСТОВСКОЙ ОБЛАСТИ
03.02.07 - Генетика
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2012
Работа выполнена в Научно-исследовательском институте биологии Федерального государственного автономного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Южный федеральный университет»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук Амелина Светлана Сергеевна
Научный консультант:
доктор медицинских наук, профессор Дадали Елена Леонидовна
Официальные оппоненты:
Куцев Сергей Иванович, доктор медицинских наук
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук, заведующий лабораторией мутагенеза
Жилина Светлана Сергеевна, кандидат медицинских наук
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И.Пирогова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики
Ведущая организация:
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита состоится «___» _______ 2012 г. в ___ часов на заседании Диссертационного ученого совета Д 001.016.01 при Федеральном государственном бюджетном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук (115478, Москва, ул. Москворечье, 1)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Федерального государственного бюджетного учреждения «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук по адресу: 115478, Москва, ул. Москворечье, д.1.
Автореферат разослан «_____»___________________ 2012 г.
Учёный секретарь диссертационного совета Д 001.016.01
по защите докторских и кандидатских диссертаций,
доктор медицинских наук, профессор Зинченко Рена Абульфазовна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования
Наследственные болезни нервной системы (НБНС) составляют одну из наиболее многочисленных групп моногенной патологии человека, характеризующуюся тяжелым, прогрессирующим течением. В связи с отсутствием эффективных методов лечения НБНС особую актуальность приобретает профилактика возникновения повторных случаев заболевания в отягощенных семьях на основе проведения пренатальной, в том числе и предимплантационной диагностики. Существенное повышение эффективности профилактических мероприятий оказалось возможным благодаря успехам, достигнутым в изучении этиологии значительного числа НБНС. По данным Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), к настоящему времени идентифицировано более 300 генов, ответственных за возникновение НБНС (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Использование методов ДНК анализа, направленных на идентификацию мутаций в этих генах позволяет не только уточнить диагноз наследственного заболевания, но и дает возможность выявлять носительство мутаций на доклинической стадии, что имеет принципиальное значение для профилактики НБНС с поздним началом.
Основой профилактики наследственной патологии является медико-генетическое консультирование (МГК), которое носит регионально ориентированный характер. Эффективность такого консультирования в значительной мере зависит от уровня знаний о распространенности, спектре, особенностях фенотипических проявлений отдельных нозологических форм НБНС, а также информации о спектре патологических мутаций в генах, ответственных за возникновение распространенных заболеваний в конкретном регионе (Зинченко Р.А., Гинтер Е.К., 2006; 2008).
Проведенные исследования выявили особенности спектра и различия показателей суммарной отягощенности НБНС в разных странах (www.ncbi.nlm.nih.gov/omim). Дифференциация в структуре нозологического спектра и груза НБНС выявлена и в популяциях и этнических группах России (Руденская Г.Е., 1998; Зинченко Р.А. и др., 2009). Наблюдаются различия в частоте НБНС между регионами/этносами, характеризующиеся формированием очагов как локально высоких частот, так и снижением частоты встречаемости отдельных заболеваний в популяциях. Так, выявлены очаги накопления спиноцеребеллярной атаксии I типа, миотонической дистрофии и окулофарингеальной миопатии в Якутии и миотонической дистрофии в Республике Башкортостан (Хидиятова И.М., 2008; Максимова Н.Р. и др., 2008; 2009). Указанные особенности обусловлены, главным образом, историей формирования и спецификой генетической структуры обследованных популяций и являются предметом изучения генетической эпидемиологии наследственных заболеваний, в общем, и наследственных болезней нервной системы в частности (Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; 2008).
Информация, полученная в ходе генетико-эпидемиологических исследований, служит базой для создания специализированных региональных регистров. Регистры наследственной патологии позволяют осуществлять активную диспансеризацию отягощенных семей, а также планировать объем медико-генетического консультирования в отдельных регионах (Барышникова Н.В., 2002; Амелина С.С., 2006; Козулина Е.А., 2006; Кириллов А.Г., 2008; Хидиятова И.М., 2008; Максимова Н.Р., 2009).
Выявленные особенности распространенности и спектра различных форм наследственных заболеваний нервной системы в обследованных популяциях Российской Федерации позволили оптимизировать процесс регионально ориентированного медико-генетического консультирования. Однако в большинстве проведенных исследований диагностика заболеваний осуществлялась только на основании клинического обследования без подтверждения диагноза на молекулярно-генетическом уровне, что, учитывая выраженную генетическую гетерогенность НБНС, в значительной степени осложняет планирование профилактических мероприятий в отягощенных семьях. Все это обуславливает актуальность проведения генетико-эпидемиологических исследований с использованием современных методов молекулярно-генетической диагностики в ранее не обследованных популяциях России.
Цель исследования
Изучить популяционно-эпидемиологические и клинико-генетические особенности моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области.
Задачи исследования
- Определить отягощенность населения Ростовской области аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной наследственной патологией нервной системы; провести сравнительный анализ значений груза с ранее изученными регионами России;
- Оценить роль генетической структуры в формировании груза наследственных болезней нервной системы у населения Ростовской области;
- Изучить спектр наследственных болезней нервной системы, особенности распространения отдельных нозологических форм у населения 11 районов Ростовской области и провести сравнительный анализ с ранее изученными регионами России;
- Исследовать частоту «мажорных» мутаций в генах, ответственных за возникновение наиболее распространенных наследственных заболеваний нервной системы.
- Создать базу данных больных Ростовской области с наследственными заболеваниями нервной системы и оценить потребность в ретроспективном и проспективном медико-генетическом консультировании отягощенных семей.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное генетико-эпидемиологическое обследование населения 11 районов Ростовской области с использованием методов ДНК анализа, позволившее определить значения отягощенности аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной патологией нервной системы. Установлены статистически значимые различия значений отягощенности городского и сельского населения заболеваниями с различными типами наследования и определены основные факторы популяционной динамики, определяющие формирование отягощенности наследственной патологией нервной системы населения Ростовской области – миграционная активность населения и генетическая подразделенность популяций. Выявлено географическое накопление отдельных нозологических форм в различных районах области. Определен внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для распространенных нозологических форм НБНС. Впервые проведен сравнительный анализ значений распространенности основных групп НБНС, выявленных в Ростовской области с показателями ранее обследованных территорий РФ. Проведено ДНК-исследование и рассчитаны частоты встречаемости «мажорных» мутаций в генах PMP22, DMD, SMN, DMPK, HTT и ATXN1, ATXN2, ATXN3, ответственных за возникновение наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1А типа, прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна и Бекера, спинальной мышечной атрофии, миотонической дистрофии 1 типа, хорей Гентингтона и спиноцеребеллярных атаксий 1-3 типов.
Практическая значимость
Проведено медико-генетическое консультирование семей, отягощенных НБНС. Создана база данных больных с моногенной патологией нервной системы, включающая генеалогические данные, описание клинических симптомов, данные биохимических, электронейромиографических и молекулярно-генетических исследований, которая послужит основой для регионального регистра, позволяющего осуществлять активный мониторинг отягощенных семей. Рассчитаны показатели потребности в проспективном и ретроспективном медико-генетическом консультировании семей, отягощенных наследственными заболеваниями нервной системы, необходимые для планирования объема медико-генетического консультирования в регионе.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Суммарная распространенность моногенной патологии нервной системы у населения Ростовской области составляет 1:3171, структура груза характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантных НБНС по сравнению с аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной патологией.
- Выявлены достоверные различия между значениями отягощенности НБНС с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным рецессивным типами наследования сельского и городского населения обследованных районов Ростовской области, обусловленные различной степенью подразделенности и миграционной активностью населения.
- Большая часть выявленных заболеваний относится к относительно частым формам наследственных заболеваний нервной системы, характерных для России. Определены очаги локального накопления в различных районах области нервно-мышечных заболеваний – наследственной моторно-сенсорной нейропатии и миотонической дистрофии.
- Частота «мажорных» мутаций гетерогенных форм моногенных заболеваний нервной системы, выявленных у населения Ростовской области, составляет 64,7% – при наследственных моторно-сенсорных нейропатиях I типа и 72,7% – при прогрессирующих мышечных дистрофиях Дюшенна/Бекера. Спинальные мышечные атрофии, миотоническая дистрофия 1 типа, хорея Гентингтона у больных Ростовской области в 100% случаев обусловлены «мажорными» мутациями.
- На основе созданной базы данных больных с наследственными заболеваниями нервной системы в Ростовской области рассчитана потребность в медико-генетическом консультировании отягощенных семей. Основную часть общего объёма необходимого медико-генетического консультирования составляет проспективное консультирование, на долю которого приходится 93% от общего количества консультаций семьям, отягощенным НБНС.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены: на третьей международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», 1-4 октября 2009, Ростов-на-Дону; на VI съезде Российского общества медицинских генетиков, 15-18 мая 2010, Ростов-на-Дону; на конференции «European Conference of Human Genetics», May 28-31, 2011, Amsterdam, The Netherlands.
Личный вклад автора в проведение исследования
Автор принимала участие в планировании и проведении экспедиционных работ, проводила личный осмотр больных и забор биологического материала, составляла медицинские карты на семьи с наследственной патологией нервной системы. Для реализации цели исследования автором сформированы группы пациентов с наследственными нервно-мышечными заболеваниями, атаксиями, спастическими параплегиями и экстрапирамидными заболеваниями.
Автором проанализированы современные данные отечественной и зарубежной литературы по теме диссертации, проведен математический анализ данных, сформулированы основные результаты и выводы. Результаты исследования опубликованы в научных журналах и доложены на конференциях.
Публикации
По результатам диссертации опубликовано 7 печатных работ соискателя, в том числе 3 статьи – в журналах, рекомендованных ВАК МОН РФ для соискателей ученой степени кандидата медицинских наук.
Структура и объём диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы и глав, посвященных описанию материалов и методов исследования, изложению полученных результатов и их обсуждения, содержит заключение и выводы. Работа изложена на 167 страницах машинописного текста, содержит 38 таблиц, 22 рисунка и 4 приложения. Библиографический указатель включает 277 наименований, из них 122 отечественных и 155 иностранных источников.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Проведено клинико-генетическое обследование населения 11 районов Ростовской области: Цимлянский, Волгодонской, Дубовский, Зимовниковский, Миллеровский, Тарасовский, Матвеево-Курганский, Родионово-Несветайский, Красносулинский, Мясниковский, Целинский. Рассматриваемая выборка из 11 районов территориально характеризует восток, север, запад и юг Ростовской области (рис.1). Суммарная численность обследованного населения составила 459 860 человек (табл. 1).
 | Таблица 1. Численность населения изученных районов. | |||
| Район | Численность населения | |||
| город | село | всего | ||
| 1. Цимлянский | 15298 | 20800 | 36098 | |
| 2. Волгодонской | 0 | 30760 | 30760 | |
| 3. Дубовский | 38185 | 15000 | 23185 | |
| 4. Зимовниковский | 17776 | 20295 | 38071 | |
| 5. Тарасовский | 8878 | 24441 | 33319 | |
| 6. Миллеровский | 38874 | 36327 | 75201 | |
| 7. Матвеево-Курганский | 14408 | 31167 | 45575 | |
| 8. Родионово-Несветайский | 6212 | 17330 | 23542 | |
| 9. Мясниковский | 14737 | 22695 | 37432 | |
| 10. Красносулинский | 42936 | 34911 | 77847 | |
| Рис. 1. Взаимное расположение изученных районов. | 11. Целинский | 11850 | 26980 | 38830 |
| ИТОГО | 179154 | 280706 | 459860 | |
В ходе комплексного генетико-эпидемиологического обследования населения 11 районов Ростовской области была получена информация о 7205 больных с предположительно наследственной патологией, из которых зарегистрировано 1534 больных с диагностированной моногенной наследственной патологией. Из общего регистра больных, выявленных в результате медико-генетического обследования населения Ростовской области, были отобраны 183 больных из 134 семей с предположительно наследственными заболеваниями нервной системы, из них по результатам анкетирования была получена информация о 143 больных, по документам бюро медико-социальной экспертизы (МСЭ) – о 85 больных.
В качестве объектов исследования были выбраны 4 основные группы моногенных НБНС: нервно-мышечные заболевания, спастические параплегии, экстрапирамидные заболевания, наследственные атаксии. В исследование не включалась следующая патология: врожденные пороки развития нервной системы, факоматозы, наследственные болезни обмена веществ с ведущей неврологической симптоматикой, а также болезни нервной системы, имеющие мультифакториальную природу.
Методы исследования
Сбор материала проводился в рамках комплексного медико- и популяционно-генетического исследования населения Ростовской области в соответствии с протоколом, разработанным в лаборатории генетической эпидемиологии ФГБУ «МГНЦ» РАМН (Гинтер Е.К. и др., 1999; 2002; 2006). Медико-генетическое исследование населения проводилось в три этапа. На первом этапе была создана единая база данных о больных с предположительной наследственной патологией нервной системы с использованием различных источников информации (анкетирование врачей и среднего медперсонала, документов бюро МСЭ).
Второй этап состоял в осмотре всех зарегистрированных больных и их родственников по месту жительства врачами-генетиками, для установления генетического характера заболевания в выявленных семьях.
Последний этап заключался в верификации диагноза наследственного заболевания при участии врачей-специалистов из г.Ростова-на-Дону и специализированных клиник г.Москва. Клиническая диагностика НБНС осуществлялась в соответствии с критериями, изложенными в специальных руководствах, материалах диссертаций и оригинальных статьях с использованием данных электронейромиографического, биохимического и молекулярно-генетического обследования. Во всех случаях у пациентов получено письменное информированное согласие на проведение исследований.
Электронейромиография (ЭНМГ) – проводилась на электромиографе «Нейромиан» в отделении функциональной диагностики ГБУ РО «РОКБ» по стандартной методике с использованием накожных и игольчатых электродов.
Биохимические методы исследования применялись для определения активности фермента креатинфосфокиназы с целью диагностики нервно-мышечной патологии и концентрации церулоплазмина для диагностики болезни Вильсона-Коновалова.
Молекулярно-генетические методы исследования проводились в лаборатории ДНК-диагностики ФГБУ «МГНЦ» РАМН (зав. лабораторией к.б.н. А.В. Поляков), лаборатории медицинской генетики ФГУ РНИИАП (зав. лабораторией к.м.н. Р.А. Шокарев), МГК ГБУ РО «РОКБ» (зав. МГК д.м.н. С.С. Амелина). Проводилось исследование следующих «мажорных» мутаций наиболее частых НБНС: наследственная моторно-сенсорная нейропатия 1А типа – дупликаций гена PMP 22; ПМД Дюшенна/Беккера – делеций в промоторной области и 19 экзонах (3, 4, 6, 8, 13, 17, 19, 32, 42, 43, 44, 45, 47, 48, 50, 51, 52, 53, 60) гена дистрофина (DMD); СМА – делеций 7 и 8 экзонов гена SMN; миотоническая дистрофия 1 типа – экспансии CTG-повторов в гене DMPK; хорея Гентингтона – экспансии CAG-повторов в гене гентингтина (HTT); спиноцеребеллярных атаксий 1-3 типов экспансии CAG-повторов в генах ATXN1, ATXN2, ATXN3.
Для подтверждения наследственного характера и уточнения типа наследования заболевания в отягощенных семьях проводился сегрегационный анализ. При анализе рассматривались только ядерные семьи с размером сибства 2 и более. Сегрегационный анализ проведен по методу Фишера (Fischer P.A., 1934), сегрегационная частота рассчитана пробандовым методом Вайнберга (Morton N.E., 1959).
Значения отягощенности населения Ростовской области наследственной патологией нервной системы рассчитано отдельно для всех типов наследственной патологии – аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной. Расчет проведен исходя из реального соотношения количества выявленных больных к численности обследованного населения по формуле:
f = n / N,
где: n - число больных; N - численность популяции. Значения отягощенности АД и АР заболеваний рассчитаны на 10 000 обследованного населения, Х-сц. – 10 000 мужского населения. Сравнительный анализ полученных результатов проводился с применением t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически значимыми при уровне р 0,05. Выявление случаев накопления отдельных заболеваний по районам области, проводилось с использованием F-распределения (уровень значимости <0,01) (Животовский Л.А., 1991).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
В ходе комплексного генетико-эпидемиологического обследования населения 11 районов Ростовской области зарегистрировано 1534 пациента с наследственной патологией. Из общего регистра больных, выявленных в результате медико-генетического обследования населения Ростовской области, были отобраны 183 больных из 134 семей с предположительно наследственными заболеваниями нервной системы. Осмотр врача-генетика и дальнейшее обследование позволили исключить диагноз наследственного заболевания у 20 пациентов с хроническими полинейропатиями (инфекционного и токсического генеза), с дисциркуляторной энцефалопатией и перинатальным поражением ЦНС.
Анализ первичных источников регистрации показал, что наибольшее количество пробандов было выявлено по результатам анкетирования – 78,14%, из них неврологи и педиатры предоставили сведения о 63,5% больных, средний медицинский персонал ФАПов – о 56,43%, по документам бюро медико-социальной экспертизы – 46,44%, некоторые больные были зарегистрированы по двум или трем источникам.
Сегрегационный анализ
Во всех семьях проведен сегрегационный анализ в зависимости от предполагаемого типа наследования, который показал соответствие ожидаемому аутосомно-доминантному и аутосомно-рецессивному типу наследования. Значение сегрегационной частоты в семьях с предположительной аутосомно-рецессивной патологией cоставило 0,25±0,05, вероятность регистрации, оцененная методом Фишера – 0,71. В семьях с предположительной аутосомно-доминантной патологией (регистрация через пораженного ребенка) вероятность регистрации составила – 0,83, значение сегрегационной частоты – 0,45±0,05. В группе, когда регистрация семьи осуществлялась через пораженного родителя (полная регистрация), гипотеза доминантного наследования тестировалась методом 2. Общее количество сибсов в анализируемых ядерных семьях – 44, из них 23 больных, 21 здоровых. Это соотношение соответствует ожидаемому 50% на 50% (2=0,06 р<0,05, d.f.=1).
Отягощенность наследственной патологией нервной системы населения 11 обследованных районов Ростовской области
Проведенный сегрегационный анализ подтвердил моногенный характер заболевания нервной системы у 145 больных из 95 семей, что составило 9,5% от общего количества больных с наследственной патологией, выявленных на территории Ростовской области (Амелина С.С., 2006). На долю аутосомно-доминантных наследственных болезней нервной системы приходится максимальное число, как больных, так и нозологических форм 72,4% и 52,4% соответственно (рис.2).
| 1. Количество больных | 2. Число форм |
 |  |
| Рис. 2. Распределение НБНС по количеству выявленных больных (1) и нозологических форм (2). | |
Значения отягощенности населения Ростовской области наследственной патологией нервной системы рассчитаны отдельно для всех типов наследственной патологии – аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной рецессивной для каждого района, а также для городского и сельского населения. Суммарная отягощенность 11 обследованных районов представлена в таблице 2.
Таблица 2. Суммарные значения отягощенности НБНС у населения 11 районов РО (на 10 000).
| Район | Отягощенность (на 10 000) | t | |||
| АД | АР | Х-сц. | Суммарная | ||
| Цимлянский | 0,83±0,48 | 0,00 | 0,55±0,55 | 1,11±0,55 | 3,35 |
| Волгодонский | 1,63±0,73 | 0,33±0,33 | 0,65±0,65 | 2,28±0,86 | 0,97 |
| Дубовский | 3,88±1,29 | 0,43±0,43 | 1,73±1,22 | 5,18±1,43 | 1,40 |
| Зимовниковский | 4,47±1,08 | 1,31±0,59 | 1,05±0,74 | 6,30±1,29 | 2,39 |
| Целинский | 0,00 | 0,77±0,45 | 1,03±0,73 | 1,29±0,58 | 2,93 |
| Миллеровский | 2,66±0,59 | 0,93±0,35 | 0,80±0,46 | 3,99±0,73 | 1,08 |
| Тарасовский | 1,20±0,60 | 0,60±0,42 | 0,00 | 1,80±0,74 | 1,72 |
| Родионово-Несветайский | 5,10±1,47 | 0,85±0,60 | 0,00 | 5,95±1,59 | 1,74 |
| М-Курганский | 3,51±0,88 | 0,22±0,22 | 0,88±0,62 | 4,17±0,96 | 1,03 |
| Красносулинский | 0,51±0,26 | 0,26±0,18 | 0,51±0,36 | 1,03±0,36 | 4,77 |
| Мясниковский | 4,01±1,03 | 0,27±0,27 | 0,00 | 4,27±1,07 | 1,02 |
| Итого | 2,28±0,22 | 0,54±0,11 | 0,65±0,17 | 3,15±0,26 | |
Примечания: здесь и далее t – критерий Стьюдента; жирным шрифтом отмечены статистически достоверные различия значений отягощенности населения.
Как следует из представленных данных, суммарные значения отягощенности варьируют в широких пределах от 1,11±0,55 у населения Цимлянского района до 6,30±1,29 у населения Зимовниковского района. Основной вклад в значения отягощенности населения вносят заболевания нервной системы с аутосомно-доминантным типом наследования (2,28±0,22), что обусловлено, прежде всего, клинико-генетическими особенностями данной группы заболеваний – поздний возраст дебюта, относительно доброкачественное течение, высокие значения приспособленности (приближающиеся в большинстве случаев к 1) и социальная адаптация больных. В то время как для аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных форм НБНС характерно ранее начало, тяжелое прогредиентное течение, приводящее к ранней инвалидности и смерти больного до наступления репродуктивного возраста.
В таблице 3 представлены показатели отягощенности НБНС городского и сельского населения 11 районов Ростовской области.
Таблица 3. Отягощенность НБНС городского и сельского населения 11 районов РО (на 10 000).
| Обследованная территория | Отягощенность (на 10 000) | |||
| АД | АР | Х-сц | Суммарная | |
| Городское население | ||||
| г. Цимлянск | 0,65±0,65 | 0,00 | 0,00 | 0,65±0,65 |
| с. Дубовское | 1,22±1,22 | 0,00 | 0,00 | 1,22±1,22 |
| п. Зимовники | 3,38±1,38 | 0,00 | 0,00 | 3,38±1,38 |
| п.г.т. Целина | 0,00 | 1,69±1,19 | 1,69±1,69 | 2,53±1,46 |
| г. Миллерово | 1,03±0,51 | 0,26±0,26 | 0,51±0,51 | 1,54±0,63 |
| п.г.т. Тарасовский | 2,25±1,59 | 0,00 | 0,00 | 2,25±1,59 |
| г. Красный Сулин | 0,23±0,23 | 0,00 | 0,00 | 0,23±0,23 |
| сл. Родионово-Несветайская | 3,22±2,28 | 0,00 | 0,00 | 3,22±2,28 |
| п.г.т. Матвеево-Курган | 2,78±1,39 | 0,69±0,69 | 0,00 | 3,47±1,55 |
| с. Чалтырь | 2,04±1,18 | 0,68±0,68 | 0,00 | 2,71±1,36 |
| Средневзвешенные значения | 1,34±0,27 | 0,28±0,12 | 0,22±0,16 | 1,73±0,31 |
| Сельское население | ||||
| Цимлянский район | 0,96±0,68 | 0,00 | 0,96±0,96 | 1,44±0,83 |
| Волгодонской район | 1,63±0,73 | 0,33±0,33 | 0,65±0,65 | 2,28±0,86 |
| Дубовский район | 5,33±1,89 | 0,67±0,67 | 2,67±1,89 | 7,33±2,21 |
| Зимовниковский район | 5,42±1,63 | 2,46±1,10 | 1,97±1,39 | 8,87±2,09 |
| Целинский район | 0,00 | 0,37±0,37 | 0,74±0,74 | 0,74±0,52 |
| Миллеровский район | 4,40±1,10 | 1,65±0,67 | 1,10±0,78 | 6,61±1,35 |
| Тарасовский район | 0,82±0,58 | 0,82±0,58 | 0,00 | 1,64±0,82 |
| Красносулинский район | 0,86±0,50 | 0,57±0,41 | 1,15±0,81 | 2,01±0,76 |
| Родионово-Несветайский район | 5,77±1,82 | 1,15±0,82 | 0,00 | 6,92±2,00 |
| Матвеево-Курганский район | 3,85±1,11 | 0,00 | 1,28±0,91 | 4,49±1,20 |
| Мясниковский район | 5,29±1,53 | 0,00 | 0,00 | 5,29±1,53 |
| Средневзвешенные значения | 2,89±0,32 | 0,71±0,16 | 0,93±0,26 | 4,06±0,38 |
Сравнительный анализ выявил статистически достоверные различия суммарных показателей отягощенности наследственных болезней нервной системы обследуемого населения между районами, а также внутри сельских и городских популяций. Установлено статистически достоверное увеличение показателей отягощенности сельского населения наследственной патологией нервной системы с аутосомно-доминантным (t=3,7; р<0,01), аутосомно-рецессивным (t=2,2; р0,05) и Х-сцепленным (t=2,4; р0,05) типами наследования по сравнению с показателями отягощенности НБНС городского населения.
Учитывая, что русское население составило всего 75,86% от общего количества обследованного населения, проведен расчет значений отягощенности наследственной патологии нервной системы для русского населения Ростовской области. Анализ показал, что показатели отягощенности НБНС русского населения не выявляют достоверных различий с суммарными показателями, полученными при обследовании населения Ростовской области, а в структуре груза также преобладают аутосомно-доминантные заболевания. Результаты представлены в таблице 4.
Таблица 4. Отягощенность НБНС обследованного русского населения РО (на 10 000).
| Район | Численность | Отягощенность (на 10 000) | |||
| АД | АР | Х-сц | Суммарная | ||
| Цимлянский | 32235 | 0,93±0,54 | 0,00 | 0,62±0,62 | 1,24±0,62 |
| Волгодонский | 27468 | 1,82±0,81 | 0,00 | 0,73±0,73 | 2,18±0,89 |
| Дубовский | 20704 | 4,35±1,45 | 0,00 | 0,97±0,97 | 4,83±1,53 |
| Зимовниковский | 33997 | 2,65±0,88 | 0,29±0,29 | 0,00 | 2,94±0,93 |
| Целинский | 34675 | 0,00 | 0,87±0,50 | 0,58±0,58 | 1,15±0,58 |
| Миллеровский | 67154 | 2,98±0,67 | 1,04±0,39 | 0,89±0,52 | 4,47±0,82 |
| Тарасовский | 29753 | 1,34±0,67 | 0,67±0,48 | 0,00 | 2,02±0,82 |
| Родионово-Несветайский | 21023 | 6,18±1,71 | 0,48±0,48 | 0,00 | 6,66±1,78 |
| Матвеево-Курганский | 40698 | 3,93±0,98 | 0,25±0,25 | 0,98±0,69 | 4,67±1,07 |
| Красносулинский | 69517 | 0,14±0,14 | 0,29±0,20 | 0,58±0,41 | 0,72±0,32 |
| Итого | 377224 | 2,12±0,24 | 0,45±0,11 | 0,58±0,18 | 2,86±0,28 |
Анализ территориального распределения патологии показал, что в восточных, западных и северных районах Ростовской области значения отягощенности НБНС сопоставимы со средневзвешенным показателем отягощенности населения Ростовской области, а в южных районах – достоверно ниже, что обусловлено отсутствием в структуре груза заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, формирующих основную долю груза НБНС в других обследованных районах (рис. 3).
Рис. 3. Территориальное распределение НБНС.
На юге области обследован Целинский район. Вероятность регистрации в этом районе составила 0,63 (при средней 0,83), что возможно обусловлено особенностями сбора информации при проведении исследования, а также низким уровнем информированности районных врачей о клинических особенностях наследственных заболеваний.
Вариабельность показателей распространенности наследственной патологии нервной системы в отдельных районах обусловлена влиянием различных факторов популяционной динамики. В ходе комплексного генетико-эпидемиологического исследования населения в 2006 г. было показано, что в Ростовской области совокупность факторов популяционной динамики, оказывающих влияние на формирование груза наследственной патологии, определяется невысоким уровнем генетической подразделенности населения, при достаточно существенной миграционной активности и незначительным влиянием естественного отбора (Амелина С.С., 2006; Кривенцова Н.В., 2006).
Влияние факторов популяционной динамики на формирование груза наследственной патологии нервной системы в Ростовской области
Проведен корреляционный анализ зависимости груза наследственных заболеваний нервной системы от различных характеристик генетической структуры – значений случайного инбридинга FST и миграционных характеристик популяций (табл. 5).
Таблица 5. Значения случайной составляющей инбридинга (Fst), индекса миграционной активности (ИМА) и отягощенности АД, АР и Х-сц. НБНС (на 10 000).
| № | Субпопуляция | Числен-ность | FST | ИМА | Отягощенность НБНС (на 10000) | ||
| АД | АР | Х-сц | |||||
| 1. | Цимлянский район | 20800 | 0,00057 | 0,69 | 0,96 | 0,00 | 0,96 |
| 2. | Волгодонской район | 30760 | 0,00045 | 0,84 | 1,63 | 0,33 | 0,65 |
| 3. | Тарасовский район | 24441 | 0,00104 | 0,66 | 0,82 | 0,82 | 0,00 |
| 4. | Миллеровский район | 36327 | 0,0013 | 0,51 | 4,40 | 1,65 | 1,10 |
| 5. | Родионово-Несветайский | 17330 | 0,00121 | 0,65 | 5,77 | 1,15 | 0,00 |
| 6. | Дубовский район | 15000 | 0,00139 | 0,65 | 5,33 | 0,67 | 2,67 |
| 7. | Зимовниковский район | 20295 | 0,00104 | 0,57 | 5,42 | 2,46 | 1,97 |
| 8. | г. Цимлянск | 15298 | 0,00016 | 0,87 | 0,65 | 0,00 | 0,00 |
| 9. | п.г.т. Тарасовский | 8878 | 0,00036 | 0,79 | 2,25 | 0,00 | 0,00 |
| 10. | г. Миллерово | 38874 | 0,00023 | 0,71 | 1,03 | 0,26 | 0,51 |
| 11. | сл. Родионово-Несветайская | 6212 | 0,00042 | 0,90 | 3,22 | 0,00 | 0,00 |
| 12 | с. Дубовское | 8185 | 0,00039 | 0,85 | 1,22 | 0,00 | 0,00 |
| 13. | п. Зимовники | 17776 | 0,00022 | 0,72 | 3,38 | 0,00 | 0,00 |
Индекс миграционной активности рассчитывался в каждой субпопуляции путём вычитания из единицы индекса эндогамии (1 – индекс эндогамии). Показатели случайного инбридинга FST и индекса эндогамии рассчитаны при проведении популяционно-генетического обследования населения Ростовской области (Кривенцова Н.В., 2006; Кривенцова Н.В., Амелина С.С. и др., 2010).
Коэффициент корреляции между отягощенностью населения значениями случайного инбридинга Fst и аутосомно-доминантными НБНС составил r=0,70±0,23, аутосомно-рецессивной патологией – r=0,74±0,21, Х-сцепленной патологией – r=0,60±0,24 (р0,05). При сопоставлении общей (АД, АР и Х-сц.) отягощенности населения НБНС и случайного инбридинга Fst получен высокий коэффициент корреляции, равный r=0,79±0,20 (р0,01).
Проведенный корреляционный анализ между индексом миграционной активности населения и грузом НБНС выявил значимые (р0,05) отрицательные коэффициенты корреляции r=-0,56±0,25 для аутосомно-доминантной патологии, r=-0,79±0,18 для аутосомно-рецессивной патологии, r=-0,56±0,25 для Х-сцепленной патологии. Анализ между индексом миграционной активности населения и суммарными значениями отягощенности населения НБНС коэффициент корреляции составил r=-0,70±0,21 (р0,01).
Таким образом, впервые в настоящем исследовании показано влияние генетической структуры на груз Х-сцепленной патологии. Полученные результаты свидетельствуют о значимой роли, как миграционной активности населения, так и генетической подразделенности популяций в формировании отягощенности всех видов наследственной патологии нервной системы у населения Ростовской области.
Сравнительный анализ показателей груза НБНС Ростовской области с другими популяциями России
К настоящему времени установлена распространенность аутосомно-доминантных, аутосомно-рецессивных и Х-сцепленных рецессивных заболеваний в 11 регионах России. Численность обследованного населения составляет более 3 млн (Гинтер Е.К. и др., 1989; 1997; 2002; 2006; Галкина В.А., 1991;. Мамедова Р.А. и др., 1993; 1996; 1999; Зинченко Р.А. и др., 2001; 2004; 2009; Барышникова Н.В., 2002; Осипова Е.В., 2006).
Сравнительный анализ значений отягощенности НБНС населения Ростовской области с показателями ранее обследованных регионов Российской Федерации, представлен в таблице 6.
Таблица 6. Отягощенность НБНС обследованных территорий России (на 10 000).
| Территория РФ Область/Край/ Республика | АД | t | АР | t | Х-сц | t | Суммарно | t |
| Ростовская | 2,28±0,22 | 0,54±0,11 | 0,65±0,17 | 3,15±0,26 | ||||
| Архангельская | 0,50±0,35 | 4,3 | 2,00±0,71 | 2,0 | 1,00±0,71 | 0,5 | 3,00±0,87 | 0,2 |
| Брянская | 2,83±0,57 | 0,9 | 0,45±0,23 | 0,4 | 0,23±0,23 | 1,5 | 3,40±0,62 | 0,4 |
| Владимирская | 1,68±0,10 | 2,5 | 0,41±0,05 | 1,1 | 0,21±0,05 | 2,5 | 2,19±0,12 | 3,4 |
| Кировская | 2,16±0,27 | 0,3 | 1,71±0,24 | 4,4 | 0,56±0,20 | 0,3 | 4,15±0,38 | 2,2 |
| Костромская | 0,54±0,11 | 7,1 | 0,85±0,14 | 1,7 | 0,18±0,09 | 2,4 | 1,48±0,18 | 5,3 |
| Краснодарский | 1,64±0,20 | 2,2 | 0,68±0,13 | 0,8 | 0,80±0,19 | 0,6 | 2,72±0,25 | 1,2 |
| Тверская | 1,71±0,47 | 1,1 | 0,79±0,32 | 0,7 | 0,53±0,37 | 0,3 | 2,76±0,60 | 0,6 |
| Адыгея | 0,20±0,14 | 7,9 | 1,18±0,34 | 1,8 | 0,59±0,34 | 0,2 | 1,67±0,40 | 3,1 |
| Башкортостан | 3,12±0,35 | 2,0 | 0,40±0,13 | 0,1 | 0,72±0,24 | 0,2 | 3,88±0,39 | 0,5 |
| Марий Эл | 0,83±0,17 | 5,2 | 0,69±0,16 | 0,8 | 0,72±0,23 | 0,2 | 1,88±0,26 | 3,5 |
| Удмуртия | 2,24±0,29 | 0,1 | 1,31±0,32 | 0,6 | 0,82±0,25 | 0,6 | 3,96±0,38 | 1,8 |
| Чувашская | 1,25±0,22 | 3,3 | 0,53±0,14 | 0,0 | 0,45±0,19 | 0,5 | 2,00±0,28 | 3,0 |
Как следует из представленных в таблице данных, суммарный показатель отягощенности НБНС у населения Ростовской области (3,15±0,26) выше значений отягощенности во Владимирской и Костромской областях, Республике Марий Эл и схож со значениями отягощенности в Краснодарском крае, Тверской и Брянской областях. Более высокие показатели получены в Кировской области, Республиках Башкортостан и Удмуртии (Гинтер Е.К. и др., 1989; 1997; 2002; 2006; Галкина В.А., 1991;. Мамедова Р.А. и др., 1993; 1996; 1999; Зинченко Р.А. и др., 2001; 2004; 2009; Барышникова Н.В., 2002; Осипова Е.В., 2006).
Полученные отличия можно объяснить различным вкладом в структуру груза НБНС заболеваний с аутосомно-доминантным и аутосомно-рецессивным типами наследования, особенностями генетической структуры и влиянием различных факторов популяционной динамики на формирование груза наследственной патологии в конкретном регионе. В то время как значения отягощенности Х-сцепленными рецессивными НБНС обследованных российских популяциях практически не обнаруживают достоверных различий.
Характеристика нозологического спектра НБНС, выявленных у населения 11 районов Ростовской области
Значение суммарной распространенности наследственных болезней нервной системы у населения Ростовской области составляет 1:3171, как и в большинстве российских популяций, наиболее распространены нервно-мышечные заболевания (рис. 4).
Рис. 4. Структура НБНС, выявленных у населения Ростовской области.
Суммарная распространенность нервно-мышечных заболеваний (НМЗ) составила 27,2 на 100 тыс. человек, или 1:3679 (125 больных из 77 семей). Ранее проведенные исследования показали, что значительные колебания показателей распространенности НБНС обусловлены различиями в частоте встречаемости именно этой группы, и, главным образом, в выявлении наследственных моторно-сенсорных нейропатий. В то время как спастические параплегии, спиноцеребеллярные атаксии и экстрапирамидные заболевания встречаются гораздо реже и распространены более равномерно (Перепелов А.В., 1997; Руденская Г.Е., 1998; Дадали Е.Л., 1999; Умаханова З.Р., 2000; Барышникова Н.В., 2002; Кириленко Н.Б., 2004; Проскокова Т.Н., 2007; Хидиятова И.М., 2008).
Спектр моногенной наследственной патологии, выявленной у больных из 11 районов Ростовской области, представлен 21 нозологической формой: 11 заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования (101 больной из 55 семей), 5 – с аутосомно-рецессивным (25 пациентов из 23 семей), 4 – с Х-сцепленным рецессивным (15 больных из 15 семей) и 1 – с Х-сцепленным доминантным типом наследования (4 больных из 2 семей). В родословных 67 семей случаи наследственного заболевания носили семейный характер, в остальных семьях имели место изолированные случаи. Заболевания, встречающиеся с частотой 1:50 000 и чаще, образуют «ядро» нозологического спектра (Зинченко Р.А., 2001; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И., Гинтер Е.К., 2009). «Ядро» нозологического спектра в Ростовской области составляют следующие заболевания: аутосомно-доминантные наследственные моторно-сенсорные нейропатии и миотоническая дистрофия, аутосомно-рецессивные поясно-конечностные прогрессирующие мышечные дистрофии и Х-сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна/Бекера. На долю этих заболеваний приходится 68,5% распространенности НБНС, причём 74,5 % от всех заболеваний, входящих в структуру «ядра», составляют заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования (табл. 7).
Таблица 7. Спектр НБНС, выявленных у населения 11 районов Ростовской области.
| OMIM | Клиническая форма | Кол-во больных | Кол-во семей | Распространенность в РО | Распространенность в РФ |
| Аутосомно-доминантный тип наследования | |||||
| АД* | НМСН | 52 | 26 | 1:8843 | 1:20546 |
| АД* | ПМД, поясно-конечностная | 5 | 2 | 1:91972 | 1:151015 |
| 158900 | ЛПЛ ПМД | 6 | 3 | 1:76643 | 1:86294 |
| 164310 | ПМД, окулофарингеальная | 1 | 1 | 1:459860 | 1:335590 |
| 604454 | ПМД, дистальная, тип Веландера | 1 | 1 | 1:459860 | |
| 181350 | ПМД Эмери-Дрейфуса | 3 | 2 | 1:153287 | 1:3020307 |
| АД* | Миотоническая дистрофия | 20 | 10 | 1:22993 | 1:65659 |
| 160800 | Миотония Томсена | 3 | 2 | 1:153287 | 1:274573 |
| АД* | СЦА | 3 | 3 | 1:153287 | 1:137287 |
| АД* | НСП | 6 | 4 | 1:76643 | 1:120812 |
| 143100 | Хорея Гентингтона | 1 | 1 | 1:459860 | 1:91524 |
| Аутосомно-рецессивный тип наследования | |||||
| АР* | ПМД, поясно-конечностная | 10 | 8 | 1:45986 | 1:41374 |
| АР* | СМА | 5 | 5 | 1:91972 | 1:65659 |
| АР* | НСП | 4 | 4 | 1:114965 | 1:107868 |
| 277900 | ГЛД | 3 | 3 | 1:153287 | 1:302031 |
| АР* | СЦА | 3 | 3 | 1:153287 | 1:215736 |
| Х-сцепленный тип наследования | |||||
| 310200 | ПМД Дюшенна | 7 | 7 | 1:32847 | 1:41937 |
| 300376 | ПМД Бекера | 5 | 5 | 1:45986 | 1:188717 |
| 310300 | ПМД Эмери-Дрейфуса | 1 | 1 | 1:229930 | 1:503245 |
| 313200 | СМА Кеннеди | 2 | 2 | 1:114965 | 1:1509734 |
| 302800 | НМСН | 4 | 2 | 1:57483 | 1:137249 |
Примечание. «*» - точный номер по OMIM не идентифицирован для гетерогенных форм.
Наряду с широко распространенными НБНС, выявлены редкие варианты заболеваний, такие как прогрессирующие мышечные дистрофии (ПМД) Эмери-Дрейфуса (аутосомно-доминантая и Х-сцепленная формы), дистальная тип Веландера, окулофарингеальная, а также миотония Томсена и спастическая параплегия с гиперпигментацией кожи. Выявлен значительный клинический полиморфизм, характеризующийся различиями в возрасте манифестации и степени выраженности клинических симптомов, у больных, страдающих заболеваниями с аутосомно-доминантным типом наследования. При заболеваниях с аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типом наследования выраженного клинического полиморфизма выявлено не было, клиническая картина была довольно типична, наиболее показательным примером являются пациенты с ПМД Дюшенна и спинальной мышечной атрофией.
Группа нервно-мышечной патологии, выявленной в ходе исследования в Ростовской области, представлена наследственными моторно-сенсорными нейропатиями, прогрессирующими мышечные дистрофиями с аутосомно-доминантным, аутосомно-рецессивным и Х-сцепленным типами наследования, миотонией Томсена, спинальными мышечными атрофиями (проксимальные спинальные амиотрофии и болезнь Кеннеди).
Прогрессирующие мышечные дистрофии, выявленные в Ростовской области, включают: ПМД Дюшенна, ПМД Бекера, поясно-конечностные ПМД, лице-плече-лопаточная ПМД, миотоническая дистрофия, а также редкие формы ПМД: Эмери-Дрейфуса, окулофарингеальная, дистальная миопатия Веландер.
ПМД Дюшенна и Бекера выявлено у 12 больных из 12 семей. Распространенность составила 5,22 на 100 тыс. мужского населения. В двух семьях случай наследственного заболевания единственный, в остальных носит семейный характер с Х-сцепленной рецессивной сегрегацией заболевания.
Наиболее частая аутосомно-рецессивная поясно-конечностная прогрессирующая мышечная дистрофия (ПК ПМД) выявлена у 10 пациентов из 8 семей, при этом в 6 семьях заболевание проявлялось в семье как единичный случай. Распространенность данной формы НМЗ составила 1:45986. Наряду с частыми аутосомно-рецессивными ПК ПМД в Ростовской области выявлено 2 семьи с более редкими аутосомно-доминантными формами, характеризующиеся более поздним началом и более благоприятным течением. Распространенность данной формы ПК ПМД в Ростовской области составила 1:91972.
Лице-плече-лопаточная миодистрофия (ЛПЛ ПМД) выявлена у 6 пациентов из трех семей. Распространенность данной формы нервно-мышечной патологии составила 1:76643.
Миотоническая дистрофия в Ростовской области выявлена у 20 больных из 10 семей. Все случаи заболевания семейные. Распространенность заболевания составила 1:22993.
ПМД Эмери-Дрейфуса диагностирована в двух семьях. Диагноз был установлен на основании клинической картины заболевания и анализа родословной. В Зимовниковском районе выявлен пациент с ПМД Эмери-Дрейфуса с Х-сцепленным рецессивным типом наследования, а в Матвеево-Курганском районе – с аутосомно-доминантным.
В Ростовской области всего выявлено 56 больных из 28 семей с диагнозом наследственная моторно-сенсорная нейропатия (НМСН). Суммарная распространенность составила 11,31 на 100 тыс. населения (1:8843). В 3 семьях случай заболевания единственный, в остальных носит семейный характер. На основании данных ЭНМГ выделены группы НМСН I и II типа. Пациенты с НМСН I типа составили 90,5% (52 пациента из 26 семей) от общего количества семей с НМСН, а пациенты с НМСН II типа – 9,5% (4 пациента из 2 семей) соответственно, в пересчете на неродственные семьи. В 15 семьях (30 больных) проведенная ДНК-диагностика подтвердила диагноз НМСН 1А типа. На основании клинических данных, анализа родословной и результатов ЭНМГ в 2 семьях уставлены диагнозы НМСН IX типа, а в одной семье – диагноз наследственной нейропатии с предрасположенностью к параличам от сдавления (ННСПС). Таким образом, наиболее частым вариантом НМСН в Ростовской популяции является НМСН 1А, обусловленный дупликацией гена РМР22, обнаруженной в 64,7% случаев. НМСН 1Х типа составляет 11,8%, а ННСПС – 5,9%. В 17,6% случаев НМСН 1 типа форма заболевания не идентифицирована.
В ходе исследования в Ростовской области зарегистрировано 5 пациентов со спинальной мышечной атрофией, подтвержденной молекулярно-генетическим методом. На основании возраста манифестации и клинической картины заболевания промежуточный тип (второй) диагностирован у 4 пациентов. Пациенту, проживающему в г. Миллерово, установлен диагноз спинальной мышечной атрофии III типа.
Диагноз спинальной мышечной атрофии Кеннеди поставлен двум пациентам. Распространенность составила 1:114965 мужского населения.
В Ростовской области выявлены 3 семьи с аутосомно-доминантными спиноцеребеллярными атаксиями. Аутосомно-рецессивный тип наследования установлен в 3 семьях на основании возраста манифестации и тяжести клинических проявлений заболевания. Общая распространенность данной группы патологии составила 1:76643.
В ходе клинико-генетического исследования в Ростовской области выявлено 6 больных из 4 семей со спастической параплегией с аутосомно-доминантным типом наследования и 4 пациента из 4 семей с аутосомно-рецессивным. Общая распространенность данной группы заболеваний составила 1:45986.
Заболевания с преимущественным поражением экстрапирамидной системы в Ростовской области представлены гепатолентикулярной дегенерацией (ГЛД) и хореей Гентингтона.
Выявлено трое больных из 3 семей, две из которых родственные с ГЛД, проживающие в Миллеровском районе. Распространенность данного заболевания составила 1:153287. Диагноз наследственного заболевания всем пациентам был установлен к моменту обследования. Пациенты получали терапию: пеницилламин, препараты цинка в течение 3-4 лет.
Хорея Гентингтона выявлена у одной пациентки из Зимовниковского района, распространенность составила 1: 459860.
Анализ территориального распределения наследственной патологии
нервной системы в обследованных районах Ростовской области
Проведенное исследование показало неравномерное распределение моногенных заболеваний нервной системы по районам Ростовской области. Накопление обнаружено для 2 форм нервно-мышечных заболеваний – наследственной моторно-сенсорной нейропатии и миотонической дистрофии.
Установлено статистически достоверное снижение распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Красносулинском районе (f=2,37; <0,05), и наоборот, накопление в Мясниковском районе области (f=2,33; <0,01). Основное население, проживающее в Мясниковском районе – армяне, а для традиционного армянского быта характерны большие патриархальные семьи, объединяющие родственников нескольких поколений. Так, 3 неродственные семьи (10 больных) с НМСН практически полностью формируют отягощенность и очаг локального накопления НМСН в Мясниковском районе.
Выявлены очаги локального накопления миотонической дистрофии на востоке области в Зимовниковском районе (f=4,60; <0,001) и на западе – в Родионово-Несветайском (f=4,65; <0,01). Родственных связей между семьями не обнаружено.
Сравнительный анализ нозологического спектра НБНС
Ростовской области с ранее обследованными регионами России
На основании результатов, полученных в ходе клинико-генетического обследования населения Ростовской области, проведен сравнительный анализ показателей распространенности отдельных групп НБНС со значениями, полученными в ранее обследованных регионах РФ. Результаты анализа представлены в таблице 8.
Таблица 8. Отягощенность основными группами НБНС обследованных регионов РФ (на 100 000).
| Регион РФ Область/Край/ Республика | Нервно-мышечные заболевания | t | Спастические параплегии | t | Наследственные атаксии | t | Экстрапирамидные заболевания | t |
| Ростовская | 27,18±2,43 | 2,17±0,69 | 1,30±0,53 | 0,87±0,43 | ||||
| Брянская | 27,21±5,55 | 0,0 | 0,00 | 3,1 | 1,13±1,13 | 0,1 | 3,40±1,96 | 1,3 |
| Владимирская | 13,30±0,90 | 5,4 | 2,20±0,40 | 0,0 | 2,10±0,40 | 1,2 | 4,30±0,50 | 5,2 |
| Кировская | 28,61±3,16 | 0,4 | 8,02±1,67 | 3,2 | 4,54±1,26 | 2,4 | 2,09±0,85 | 1,3 |
| Костромская | 11,02±1,57 | 5,6 | 0,90±0,45 | 1,5 | 2,92±0,81 | 1,7 | 0,90±0,45 | 0,1 |
| Краснодарский | 22,26±2,28 | 1,5 | 1,64±0,62 | 0,6 | 1,87±0,66 | 0,7 | 2,11±0,70 | 1,5 |
| Тверская | 17,11±4,74 | 1,9 | 2,63±1,86 | 0,2 | 3,95±2,28 | 1,1 | 5,26±2,63 | 1,7 |
| Адыгея | 8,84±2,95 | 4,8 | 0,98±0,98 | 1,0 | 1,96±1,39 | 0,4 | 1,96±1,39 | 0,8 |
| Башкортостан | 27,60±3,32 | 0,1 | 5,60±1,50 | 2,1 | 3,20±1,13 | 1,5 | 3,20±1,13 | 1,9 |
| Марий Эл | 13,36±2,20 | 4,2 | 2,17±0,88 | 0,0 | 1,44±0,72 | 0,2 | 1,81±0,81 | 1,0 |
| Мордовия | 20,60±1,50 | 2,3 | 2,30±0,50 | 0,2 | 0,53±0,20 | 1,4 | 2,50±0,50 | 2,5 |
| Удмуртия | 31,76±3,44 | 1,1 | 0,75±0,53 | 1,6 | 4,11±1,24 | 2,1 | 2,99±1,06 | 1,9 |
| Чувашская | 13,99±2,30 | 3,9 | 0,76±0,53 | 1,6 | 1,89±0,85 | 0,6 | 3,40±1,13 | 2,1 |
Как следует из представленных в таблице данных, во всех обследованных регионах распространенность нервно-мышечной патологии значительно превышает соответствующие показатели распространенности других групп. Значения распространенности нервно-мышечными заболеваниями в Ростовской области сопоставимы с результатами, полученными при обследовании в Краснодарском крае, Кировской области, Тверской области, Брянской области, Республиках Башкортостан и Удмуртия (Галкина В.А, 1991; Мамедова Р.А., 1993; Мамедова Р.А. и др., 1996; 1999; Зинченко Р.А., 2001; Зинченко Р.А. и др., 2004; Осипова Е.В., 2006). В остальных регионах выявлены более низкие показатели распространенности нервно-мышечной патологии. Сравнительный анализ показал неоднородность значений распространенности внутри группы нервно-мышечной патологии (=34,86; р<0,01; d.f. 12). У населения Ростовской области показатели распространенности достоверно ниже соответствующих значений в Кировской области и Республике Башкортостан в группе спастических параплегий; в Кировской области и Республике Удмуртия в группе наследственных атаксий; во Владимирской области, Чувашской Республике и республике Мордовия в группе экстрапирамидной наследственной патологии (Перепелов А.В., 1997; Зинченко Р.А., 2001; Барышникова Н.В., 2002; Гинтер Е.К., Зинченко Р.А., 2006; Осипова Е.В., 2006).
Сравнительный анализ спектра основных групп наследственной патологии показал, что, несмотря на имеющиеся различия показателей между регионами, в большинстве ранее обследованных популяций России лидирующие позиции по числу выявленных больных и нозологических форм занимают наследственные нервно-мышечные заболевания. Доля больных с нервно-мышечными заболеваниями практически во всех ранее обследованных территориях составляет более 50% от общей структуры спектра НБНС (Гинтер Е.К., 1997, 2002; Перепелов А.В., 1997; Зинченко Р.А., 2001; Зинченко Р.А., Ельчинова Г.И. и др., 2004; 2009; Осипова Е.В., 2006). Результаты представлены в таблице 9.
Таблица 9. Структура спектра НБНС у населения обследованных регионов РФ.
| Регион РФ | НМЗ | НСП | СЦА | НЭПЗ | Всего | |||||
| Ф | Б | Ф | Б | Ф | Б | Ф | Б | Ф | Б | |
| Ростовская область |  |  |  |  |  |  |  |  | 21 | 145 |
| Брянская область |  |  | 0 | 0 |  |  |  |  | 11 | 30 |
| Владимирская область |  |  |  |  |  |  |  |  | 22 | 355 |
| Кировская область |  |  |  |  |  |  |  |  | 18 | 119 |
| Костромская область |  |  |  |  |  |  |  |  | 20 | 65 |
| Краснодарский край |  |  |  |  |  |  |  |  | 24 | 115 |
| Тверская область |  |  |  |  |  |  |  |  | 10 | 21 |
| Республика Адыгея |  |  |  |  |  |  |  |  | 12 | 17 |
| Республика Башкортостан |  |  |  |  |  |  |  |  | 16 | 96 |
| Республика Марий Эл |  |  |  |  |  |  |  |  | 18 | 52 |
| Республика Мордовия |  |  |  |  |  |  |  |  | 25 | 239 |
| Республика Удмуртия |  |  |  |  |  |  |  |  | 19 | 106 |
| Чувашская Республика |  |  |  |  |  |  |  |  | 17 | 53 |
Примечания: «Ф» – формы, «Б» – больные; в числителе – абсолютное число, в знаменателе – процент.
Молекулярно-генетическая диагностика отдельных форм моногенных
заболеваний нервной системы
Молекулярно-генетическая диагностика проведена в 46 семьях, отягощенных наследственными моногенными заболеваниями нервной системы. Выбор спектра исследуемых генов определялся частотой встречаемости того или иного гена в популяциях. Исследовано 75 образцов ДНК больных и одного клинически здорового родственника из группы риска. Также как и в других обследованных популяциях генетическая гетерогенность показана для группы наследственных моторно-сенсорных нейропатий, спиноцеребеллярных атаксий и прогрессирующих мышечных дистрофий Дюшенна/Бекера, в то время как при проксимальных спинальных мышечных атрофиях, миотонической дистрофии 1 типа и хорее Гентингтона обнаружены характерные мутации (табл. 10).
Таблица 10. Молекулярно-генетическое исследование «мажорных» мутаций отдельных нозологических форм НБНС.
| Нозологическая форма | Исследуемая мутация | Всего | Обследовано | Выявлено мутаций | Процент (%)* |
| НМСН I типа | дупликация PMP22 |  |  |  | 64,7 |
| ПМД Дюшенна /Бекера | делеции DMD |  |  |  | 72,7 |
| СМА II-III | делеции SMNt |  |  |  | 100,0 |
| Миотоническая дистрофия 1 типа | экспансия CTG-повторов DMPK |  |  |  | 100,0 |
| АД СЦА | экспансия CAG-повторов ATXN1, ATXN2, ATXN3 |  |  | Не обнаружено | - |
| Хорея Гентингтона | экспансия CAG-повторов HTT |  |  |  | 100,0 |
Примечания: в числителе – количество пациентов, в знаменателе – количество семей; * – в пересчете на неродственных больных.
В 23 семьях с НМСН I типа, которые составили 90,5% от общего количества семей с НМСН, проведено исследование на наличие дупликации в гене PMP22. В 15 семьях, четыре из которых родственные, выявлена мутация. Семьи с дупликацией в гене PMP22 составили 64,7% от общего количества семей с НМСН I типа. В России в среднем частота данной мутации составляет 53,7% (Mersiyanova I.V., Ismailov S.M. et al., 2000).
Проведена ДНК-диагностика в 12 семьях, направленная на поиск мутаций в гене DMD. В 9 семьях выявлены делеции различных экзонов (в 6 семьях с ПМД Дюшенна и в 3 – с ПМД Бекера). В пересчете на неродственных больных, частота данной мутации оказалась достаточно высокой – 72,7%. В среднем в выборке больных из популяции РФ частота делеций гена DMD составляет 60,5 % (Подагова Е.В., 2007). При проведении исследования не выявлено корреляций между фенотипом и расположением и длиной делеции гена DMD. Клиническая картина ПМД Дюшенна у пациентов довольно типичная, тяжелая, в то время как молекулярно-генетический анализ выявлял делеции следующих экзонов – 3-19, 44-52, 43-44. Делеция 43-45 экзонов характеризовалась более мягкой клинической картиной и поздним возрастом манифестации, что позволяло говорить о ПМД Бекера.
В ходе клинико-генетического обследования у всех больных с проксимальной спинальной мышечной атрофией обнаружены делеции 7 и 8 экзонов гена SMNt. Анализ количества копий гена SMNc у 4 больных спинальной амиотрофией II типа, показал следующее распределение: 2 копии гена – у 1 пациента, по 3 копии гена у 2 пациентов, 4 копии гена – у одного пациента. Количество копий гена SMNc коррелировало с тяжестью клинической картины заболевания.
Молекулярный анализ, направленный на исследование экспансий тринуклеотидных повторов подтвердил диагноз хореи Гентингтона у пробанда и ее клинически здорового сына, и диагноз миотонической дистрофии I типа у всех обследуемых пациентов.
Таким образом, показано существование локусной гетерогенности в группе наследственных моторно-сенсорных нейропатий и спиноцеребеллярных атаксий, а также существование аллельной гетерогенности при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна/Бекера.
Особенности медико-генетического консультирования при НБНС
в Ростовской области
Расчёт объёма медико-генетической помощи населению проведен для лиц репродуктивного (от 16 до 45 лет) и дорепродуктивного возраста. Включение в регистр НБНС лиц дорепродуктивного возраста связано с необходимостью проведения им проспективного медико-генетического консультирования в будущем.
Проведена оценка потребности в МГК при НБНС с различными типами наследования, полученные результаты представлены в таблице 11.
Таблица 11. Потребность в МГК при НБНС в Ростовской области.
| Виды МГК | Количество консультаций при НБНС с различными типами наследования | ||||
| АД | АР | Х-сц.рец. | Х-сц.дом. | Всего | |
| Ретроспективное МГК |  |  |  | 0 |  |
| Проспективное МГК |  |  |  |  |  |
| в т.ч. лица, не достигшие репродуктивного возраста |  |  |  | 0 |  |
| Суммарное количество консультаций |  |  |  |  |  |
Примечания: в числителе – количество семей, в знаменателе – процент от суммарного количества.
Расчет потребности в проспективном консультировании осуществлялся с учетом сибсов больных с аутосомно-рецессивными заболеваниями, сибсов и детей пробандов с аутосомно-доминантными заболеваниями с поздним началом, родственниц по женской линии больных с Х-сцепленными рецессивными заболеваниями. В тех случаях, когда заболевание не нарушает репродукцию, потребность в проспективном медико-генетическом консультировании рассчитывалась для семей пробандов. Оценка потребности в ретроспективном консультировании проводилась для семей пробандов с НБНС с различными типами наследования, родители которых находятся в репродуктивном возрасте.
Необходимо отметить, что общий объём проспективного медико-генетического консультирования значительно превышает объём ретроспективного, что обусловлено высокими значениями отягощенности населения Ростовской области заболеваниями с аутосомно-доминантным типом наследования. Существенный вклад (около 30%) в объём проспективного консультирования вносят лица дорепродуктивного возраста.
На основании полученных результатов предпринята попытка рассчитать примерное число больных с наследственной патологией нервной системы в Ростовской области (Галкина В.А., 1991; Тураева Ш.М., 1991; Зинченко Р.А., 2001; Гинтер Е.К., 2002; Монгуш Р.Ш., 2002). Данный анализ проводился исходя из средней распространенности для каждого типа наследования. Средняя распространенность на 10 000 населения для АД НБНС составила 2,28, для АР НБНС – 0,54, для Х-сц. НБНС – 0,65 (Х-сц. Рассчитана на мужское население). Учитывая, что в Ростовской области проживает 4 млн. 279 тыс. человек, ожидаемое суммарное количество больных, исходя из средних значений, составляет 1336 человек (975 с АД типом наследования, 231 с АР и 130 с Х-сц.), следовательно, исходя из ранее приведенного расчета потребности в медико-генетическом консультировании нуждается 2995 лиц из группы риска по НБНС. Конечно, полученная цифра весьма приближенная, однако конечным результатом данного исследования являлась оптимизация медико-генетической службы в Ростовской области.
Таким образом, проведенное генетико-эпидемиологическое обследование населения 11 районов Ростовской области позволило определить значения отягощенности наследственной патологией нервной системы (аутосомно-доминантной, аутосомно-рецессивной и Х-сцепленной) и установить статистически значимые различия значений отягощенности городского и сельского населения аутосомно-доминантными, аутосомно-рецессивными и Х-сцепленными НБНС, получить данные о разнообразии наследственной патологии нервной системы и распространенности отдельных нозологических форм. Проведенный корреляционный анализ позволил установить значимые факторы популяционной динамики, влияющие на формировании отягощенности всех типов наследственной патологии нервной системы у населения Ростовской области. Выявлено территориальное накопление 2 форм нервно-мышечных заболеваний – наследственных моторно-сенсорных нейропатий и миотонической дистрофии – в различных районах области. Определен внутри- и межсемейный клинический полиморфизм для ряда нозологических форм аутосомно-доминантных НБНС. Проведенный молекулярно-генетический анализ, направленный на поиск «мажорных» мутаций подтвердил существование генетической гетерогенности ряда наследственных заболеваний нервной системы в Ростовской области, таких как наследственные моторно-сенсорные нейропатии, спиноцеребеллярные атаксии и прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна/Бекера. Сравнительный анализ значений распространенности основных групп НБНС с показателями ранее обследованных территорий РФ выявил некоторые отличия генетико-эпидемиологических характеристик моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области, обусловленные особенностями генетической структуры изученной территории.
Выводы:
- Значение суммарной распространенности моногенных болезней нервной системы у населения Ростовской области составляет 3,15±0,26 на 10 000 (1:3171). Структура груза основных групп болезней нервной системы характеризуется более высокими значениями отягощенности аутосомно-доминантных заболеваний (2,28±0,22) по сравнению с аутосомно-рецессивной (0,54±0,11) и Х-сцепленной рецессивной патологией (0,65±0,17).
- Установлены статистически значимые различия показателей отягощенности наследственных заболеваний нервной системы с аутосомно-доминантным (t=3,7; р<0,01), аутосомно-рецессивным (t=2,2; р<0,05) и Х-сцепленным (t=2,4; р<0,05) типами наследования для городского и сельского населения, характеризующиеся увеличением груза наследственной патологии нервной системы у сельского населения обследованных районов Ростовской области. Показано, что более высокие значения отягощенности наследственной патологией нервной системы у сельского населения обусловлены различной степенью подразделенности и миграционной активности населения.
- Спектр основных групп наследственных болезней нервной системы (нервно-мышечные заболевания, спастические параплегии, спиноцеребеллярные атаксии, экстрапирамидные заболевания) у населения Ростовской области включает 21 нозологическую форму. Основной вклад в структуру распространенности моногенных заболеваний нервной системы вносят нервно-мышечные заболевания, на долю которых приходится 87% от общего количества больных.
- «Ядро» нозологического спектра формируют аутосомно-доминантные наследственные моторно-сенсорные нейропатии, миотоническая дистрофия, аутосомно-рецессивные поясно-конечностные прогрессирующие мышечные дистрофии и Х-сцепленные прогрессирующие мышечные дистрофии Дюшенна/Бекера.
- Определена неравномерность территориального распределения моногенной патологии нервной системы по территории Ростовской области. Установлено статистически достоверное снижение распространенности наследственных моторно-сенсорных нейропатий в Красносулинском районе и увеличение в Мясниковском районе области. Выявлены очаги локального накопления миотонической дистрофии в Зимовниковском и Родионово-Несветайском районах Ростовской области.
- Частота «мажорных» мутаций гетерогенных форм моногенных заболеваний нервной системы составила: при наследственных моторно-сенсорных нейропатиях I типа – 64,7%, при прогрессирующих мышечных дистрофиях Дюшенна/Бекера – 72,7%. Спинальные мышечные атрофии, миотоническая дистрофия 1 типа, хорея Гентингтона у больных Ростовской области обусловлены «мажорными» мутациями в 100% случаев.
- Проспективное консультирование составляет основную долю (93%) необходимого объёма медико-генетического консультирования в Ростовской области, что обусловлено преобладанием в структуре груза заболеваний с аутосомно-доминантным типом наследования, при этом 30% вносят лица дорепродуктивного возраста.
Список работ, опубликованных по теме диссертации:
Статьи, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК:
- Зинченко Р.А., Амелина С.С., Ельчинова Г.И., Вальков Р.А., Кривенцова Н.В., Валькова Т.И., Ветрова Н.В., Шокарев Р.А., Петрова Н.В., Хлебникова О.В. Эпидемиология наследственных болезней в Ростовской области. Факторы популяционной динамики, определяющие дифференциацию груза наследственной патологии в 8 районах // Генетика, 2009. Т. 45 №2. С. 254 – 262.
- Зинченко Р.А., Амелина С.С., Шокарев Р.А., Вальков Р.А., Валькова Т.И., Ветрова Н.В., Кривенцова Н.В., Ельчинова Г.И., Петрова Н.В., Хлебникова О.В. Эпидемиология наследственных болезней в Ростовской области. Разнообразие наследственной патологии в восьми районах // Генетика, 2009. Т. 45 №4. С. 536-545.
- Ветрова Н.В., Амелина С.С., Дадали Е.Л., Зинченко Р.А. Наследственные болезни нервной системы у населения Ростовской области // Медицинская генетика, 2012. Т.11 №2. С. 23-26.
Публикации в других изданиях:
- Ветрова Н.В., Амелина С.С., Кривенцова Н.В., Зинченко Р.А. Распространенность наследственных нервно-мышечных заболеваний у населения Ростовской области // Материалы третьей международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины», г.Ростов-на-Дону, 1-4 октября 2009. С. 158-159.
- Ветрова Н.В., Амелина С.С., Дадали Е.Л., Зинченко Р.А. Территориальное распределение наследственной патологии нервной системы у населения Ростовской области.// Материалы VI съезда Российского общества медицинских генетиков, г. Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010. С.37.
- Ветрова Н.В., Амелина С.С., Валькова Т.И., Дадали Е.Л., Зинченко Р.А. Наследственные болезни нервной системы // Коллективная монография под ред. Р.А. Зинченко, А.А. Сависько, С.С. Амелиной. «Клинико-генетические аспекты врожденной и наследственной патологии у населения Ростовской области». Ростов-на-Дону: ГОУ ВПО РостГМУ, 2010. 520 с. ISBN 978-5-7453-0354-8. УДК 575.191:616-053.1-056.7(470.61). Глава 7.1. С.229-265.
- Vetrova N.V., Amelina S.S., Dadali E.L., Zinchenko R.A. Neuromuscular Disorders in Rostov Region (Russia).// European jornal of Human Genetics, 2011. Vol. 19 Sup. 2. Р. 335.
список сокращений
| OMIM | - Online Mendelian Inheritance in Man |
| Х-сц.рец. | - Х-сцепленный рецессивный |
| Х-сц. дом. | - Х-сцепленный доминантный |
| АД | - аутосомно-доминантный |
| АР | - аутосомно-рецессивный |
| ГЛД | - гепатолентикулярная дегенерация |
| ДНК | - дезоксирибонуклеиновая кислота |
| ИМА | - индекс миграционной активности |
| ЛПЛ ПМД | - лице-плече-лопаточная прогрессирующая мышечная дистрофия |
| МГК | - медико-генетическое консультирование |
| НБНС | - наследственные болезни нервной системы |
| НМСН | - наследственные моторно-сенсорные нейропатии |
| ННСПС | - наследственная нейропатия с предрасположенностью к параличам от сдавления |
| НСП | - наследственные спастические параплегии |
| НЭПЗ | - наследственные экстрапирамидные заболевания |
| ПК ПМД | - поясно-конечностные ПМД |
| ПМД | - прогрессирующие мышечные дистрофии |
| РО | - Ростовская область |
| РФ | - Российская Федерация |
| СМА | - спинальные мышечные атрофии |
| СЦА | - спиноцеребеллярные атаксии |
| ФАП | - фельдшерско-акушерский пункт |
