Нарушения метаболизма костной ткани у больных, находящихся на программном гемодиализе, и эффективность их коррекции с п рименением миакальцика и бонвива
На правах рукописи
Хатмуллина Людмила Рашитовна
Нарушения метаболизма костной ткани у больных, находящихся на программном гемодиализе, и эффективность их коррекции с применением миакальцика и БОНВИВА
03.00.04 – биохимия
14.00.05 – внутренние болезни
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Уфа - 2009
Работа выполнена на кафедре биологической и биоорганической химии ГОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители: заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Камилов Феликс Хусаинович
доктор медицинских наук, профессор
Мирсаева Гульчагра Ханифовна
Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор
Шараев Петр Низамиевич
доктор медицинских наук, профессор
Загидуллин Искандер Мухаметович
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия Росздрава»
Защита состоится « 3 » июня 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.006.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальном развитию» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3
Автореферат разослан « » 2009 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор Мирсаева Г.Х.
ВВЕДЕНИЕ
Актуальность темы. Хроническая почечная недостаточность - симптомокомплекс, являющийся результатом прогрессирующей деструкции массы нефронов [Б.М. Бреннер, Дж.М. Лазарус, 1995; С.И. Рябов и др., 1997; М.Я. Ратнер, Н.Д. Федоров, 2000; А.В. Смирнов и др., 2005]. Больные с хронической почечной недостаточностью (ХПН) составляют 2,1-2,6% от всех нефрологических больных [С.И. Рябов и др., 1997; В.В. Архипов и др., 1999]. Ежегодный прирост этой категории больных составил в России в среднем около 11,6% [Н.А. Томилина, Б.Т. Бикбов, 2005], показатель распространенности терминальной почечной недостаточности (ТПН) по Российской Федерации вырос с 81,4 в 2002г. до 90,9 в 2003г. [Н.А. Беляков, А.К. Гуревич, 2007]. Внедрение диализной терапии позволило большинству больных сохранить жизнь и работоспособность на многие месяцы и годы. Популяция больных, получающих лечение гемодиализом, неуклонно возрастает, что связано и с увеличением продолжительности их жизни, и с пересмотром многих критериев, регламентирующих отбор больных [В.Б. Чупрасов, 2001]. Согласно данным общих отчетов отделений за период 2000 – 2005гг. в России в целом впервые лечение гемодиализом начали 14044 пациентов [В.Т. Бикбов, Н.А. Томилина, 2008]. Несмотря на постоянный прогресс и совершенствование экстракорпоральных методов лечения больных с ТПН, целый ряд проблем, связанных с прогрессированием снижения остаточной функции почек, остается нерешенным [Е.А. Стецюк и др., 2003; Д.Т. Даугирдас и др., 2003; В.Б. Чупрасов, 2005; А.В. Смирнов и др., 2005]. По-прежнему высока смертность диализных больных (от 9.7%в Японии до 23,6% в США), 23 – 30% пациентов нуждаются в применении дорогостоящих препаратов эритропоэтина, не решена проблема сосудистой гипертензии, миокардиодистрофии и ускоренного атерогенеза, коррекция гиперфосфатемии и связанных с ней проблем пока малоэффективна, увеличение инвестиции не сопровождается улучшением результатов и качества жизни пациентов. Более того диализная терапия может спровоцировать появление специфических нарушений, которые не наблюдались до этого. Одним из таких " проблемных» вопросов является изменения фосфорно-кальциевого обмена с развитием нарушений метаболизма костной ткани [С.О. Мазуренко, А.И. Шишкин, 2005; М.М. Волков и др.. 2006]. При снижении скорости клубочковой фильтрации менее 25% от физиологического уровня начинает возрастать фосфатемия, связанная с нарушением резорбции фосфата в проксимальных канальцах нефрона. Фосфатемия приводит к снижению концентрации ионизированного кальция, что стимулирует гиперсекрецию паратгормона. Гипокальциемия является также результатом снижения почечного этапа активации витамина Д с последующим падением абсорбции кальция в кишечнике [С.И. Рябов, 2001; Д. Кей, Д.Е. Хейна, 2003; Р. Сайс, В.С. Лим, 2003].
Вторичный гиперпаратиреоз, нарушения образования кальцитриола, хронический метаболический ацидоз, чрезмерные потери кальция с калом вносят вклад в поражение костной ткани диализных пациентов с развитием почечной (метаболической) остеодистрофии [В.М. Ермоленко, Е. Павлова, 2005].
Предупреждение и лечение различных форм поражения скелета при уремии является далеко не решенной проблемой [В.М. Ермоленко, 2000, 2005; С.И. Рябов и др., 2005]. С этой целью как препараты базовой терапии у диализных пациентов, используются соли кальция, активные метаболиты витамина Д. Для предупреждения осложнений, обусловленных высоким уровнем кальция крови, предложено снижение его содержания в диализирующем растворе до 1,25 ммоль/л [С.И. Рябов и др., 2005; C. Diaz – Corte et al., 1998]. В отдельных работах описана эффективность применения фосфат-связывающих средств не содержащих алюминий, кальциомиметиков, кальцитонина [В.М. Ермоленко, Е. Павлова, 2005; K. Sawanda et al. 1992], минимально инвазивная паратириоидоэктомия [H. Yamamoto et al, 2000]. В то же время, в понимании патогенеза нарушений метаболизма костной ткани при терминальной почечной недостаточности остается немало нерешенных вопросов, предопределяющих сложность диагностики и лечения различных типов ренальных остеодистрофий. С увеличением числа диализных больных и удлинением продолжительности их жизни эти вопросы продолжают усугубляться. Риск переломов шейки бедра у мужчин в 4,4 раза, у женщин в 4 раза выше у больных, находящихся на диализной терапии, чем в общей популяции [А.В. Борисов и др., 2004; 2005]. Имеются лишь единичные данные о возможности фармакологической коррекции ремоделирования костной ткани у больных с хронической болезнью почек, получающих лечение регулярным гемодиализом, ингибиторами костной резорбции, в частности азотсодержащими бисфосфонатами [R. Bergner et al., 2005], являющимися препаратами первой линии при лечении постменопаузального остеопороза.
Цель исследования. Охарактеризовать нарушения метаболизма костной ткани у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, и оценить эффективность применения миакальцика и ибандроновой кислоты в комплексной терапии вторичного гиперпаратиреоза.
Задачи исследования
1. Изучить показатели фосфорно–кальциевого обмена, минеральную плотность костной ткани различных отделов скелета у больных, получающих лечение программным гемодиализом, в зависимости от пола и длительности диализной терапии.
2. Определить у диализных больных уровень в периферической крови системных гормонов (паратгормон, кальцитонин, кортизол, альдостерон, инсулин, тестостерон и эстрадиол) и цитокинов (ИЛ - 1, ИЛ – 4, ФНО – ), участвующих в регуляции ремоделирования костной ткани, содержание продуктов перекисного окисления и конечных стабильных метаболитов оксида азота.
3. Изучить распространенность основных типов ренальной остеодистрофии у диализных больных с использованием неинвазивных методов исследования:
определения уровня кальция, фосфата, паратгормона, общей и костной щелочной фосфатазы, С – концевых телопептидов коллагена типа I.
4. Исследовать распространенность остеопороза в общей популяции диализных больных и в зависимости от типа ренальной остеодистрофии.
5. Оценить эффективность использования миакальцика в комплексе с активным метаболитом витамина Д3 (этальфа) и карбонатом кальция в коррекции метаболизма костной ткани у диализных больных с вторичным гиперпаратиреозом.
6. Изучить эффективность применения ибандроновой кислоты на фоне базового лечения для коррекции метаболизма кости у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом.
Научная новизна. Показано, что у больных с почечной недостаточностью, получающих лечение программным гемодиализом, наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, которое зависит от длительности нахождения на диализной терапии. Выявлены половые различия развития остеопенического синдрома у диализных больных: у мужчин происходит более интенсивное снижение кортикальной, у женщин губчатой кости. Охарактеризована распространенность остеопении и остеопороза в общей популяции диализных больных при исследовании минеральной плотности кости в трех зонах скелета. Установлена частота выявления основных типов ренальной остеодистрофии у пациентов, находящихся на программном диализе: 52,7% - вторичный гиперпаратиреоз, 36,6% - адинамическая болезнь кости, 10,7 % -смешанный тип. Показана распространенность остеопороза и остопении у диализных больных в зависимости от типа ренальной остеодистрофии.
Охарактеризован эндокринный профиль пациентов с терминальной почечной недостаточностью в междиализный период. Показано существенное увеличение в плазме крови системных гормонов и цитокинов, индуцирующих в кости катаболические процессы – кортизола, альдостерона, паратгормона, ИЛ-1 и ФНО -, снижение половых гормонов, контролирующих остеогенез, и ИЛ-4, ингибирующего процессы резорбции. Установлено что, одним из факторов, стимулирующих активацию катаболизма в костной ткани у диализных больных, являются интенсификация свободно - радикального окисления липидов и снижение активности антиоксидантных ферментов.
Подтверждена эффективность миакальцика в лечении больных с хронической почечной недостаточностью. Впервые продемонстрирована клиническая и метаболическая эффективность использования бонвива в лечении диализных больных с вторичным гиперпаратиреозом, по содержанию в сыворотке крови интактного паратгормона, уровню биохимических маркеров костной резорбции и остеогенеза, изменению минеральной плотности костей различных зон скелета.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные дополняют сведения о состоянии метаболизма костной ткани, распространенности остеопении и остеопороза у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе. Результаты работы свидетельствуют о необходимости исследования у всех больных с хронической болезнью почек, получающих экстракорпоральную заместительную терапию, минеральную плотность костной ткани и тип ренальной остеодистрофии с целью оценки выраженности остеопенического синдрома, характера метаболического поражения костей, проведения общих и индивидуальных лечебных мероприятий по коррекции фосфорно-кальциевого обмена, костного метаболизма, профилактики и терапии остеопенического состояния и предупреждения перелома костей. Использование для лечения поражения костей у диализных пациентов с остеодистрофией с высоким обменном кости миакальцика и ибандровой кислоты указывает на их эффективность по поддержанию минеральной плотности костной ткани.
Внедрение результатов исследования в практику. Основные положения и выводы диссертационной работы внедрены в практику работы Центра амбулаторного диализа Республиканского кардиологического диспансера Башкортостана (г. Уфа), в учебный процесс кафедры факультетской терапии и кафедры биологической и биоорганической химии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".
Основные положения выносимые на защиту
1.У больных с терминальной почечной недостаточностью вне зависимости от наличия или отсутствия факторов риска остеопороза необходимо периодическое исследование минеральной плотности костной ткани и показателей фосфорно-кальциевого обмена. Риск развития остеопороза и остепении зависит от длительности диализной терапии.
2. Распространенность остеопенического синдрома и тяжелого метаболического поражения костей при хронической почечной недостаточности зависит от типа ренальной остеодистрофии.
3. Развитию остеопенического состояния у пациентов на гемодиализе способствуют нарушения гормонального статуса, изменения уровней интерлейкинов, участвующих в регуляции метаболизма костной ткани, повышение процессов перекисного окисления липидов.
4. Применение миакальцика и бонвива на фоне базовой терапии активными метаболитами витамина Д и солей кальция у диализных больных с вторичным гиперпаратиреозом оказывает положительный терапевтический эффект на костный метаболизм.
Апробация результатов работы. Материалы работы доложены и обсуждены на 73 и 74-й итоговых Республиканских научных конференциях студентов и молодых ученых (Уфа 2008, 2009), Российской научно-практической конференции с международным участием " Морфофункциональные аспекты нормы и патологии" (Уфа, 2008), 6-ой Международной научно-практической конференции "Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины" (Астрахань, 2008), III Всероссийской научно- практической конференции «Актуальные вопросы внутренней патологии. Дисплазия соединительной ткани» (Омск, 2009), доложены на совместном заседании кафедр биологической и биоорганической химии, факультетской терапии, фармакологии №1 с курсом клинической фармакологии и сотрудников Центра амбулаторного диализа Республиканского кардиологического диспансера (г. Уфа, 2009).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6 работ, из них 1 статья в журнале рекомендованном ВАК для публикации материалов диссертаций.
Структура и объем диссертации.
Диссертация изложена на 157 страницах, содержит 26 таблиц и 10 рисунков, 8 приложений, включает введение, обзор литературы, результаты исследования и их обсуждение, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 258 источника, из которых 123 отечественных, 129 иностранных, и приложение.
Общая характеристика работы
Содержание работы
Материалы и методы исследования
В работе представлены результаты обследования 182 больных ТПН, находившихся на программном гемодиализе в 2006 – 2008 гг. в Центре амбулаторного диализа (руководитель - к.м.н. А.В. Дмитриев) Республиканского кардиологического диспансера Башкортостана (г. Уфа). Возраст больных колебался от 21 до 59 лет. Мужчины составили 53,8 %, женщины – 46,2 %. Наиболее частой причиной, развития ХПН явились: хронический гломерулонефрит с исходом в нефросклероз – 47,3 %, поликистоз и мультикистоз почек – 20,3 %, сахарный диабет – 11,6 %. Срок диализной терапии колебался от 8 до 1120 недель: 8 – 52 недели (до 1 года) – 33 пациента (18,1 %), 53 – 104 недель (до 2-х лет) – 34 (18,7%), 105 – 156 недели (до 3-х лет) - 42 (23,1 %), 157 – 260 недель (до 5 лет) – 17 (9,3%) и 261 – 1120 недель (более 5 лет) – 56 больных (30,8%). Наиболее частыми осложнениями были анемия (69,2%), миокардиодистрофия (59,3%) и нефротическая артериальная гипертензия (44,8 %).
Гемодиализ осуществляли на аппарате искусственная почка F4008S (Германия) с диализаторами Fresenius F6 НРS и F7 HPS в стандартных условиях с использованием бикарбонатного раствора с содержанием в диализирующей жидкости натрия в концентрации 135-141 ммоль/л, кальция – 1,5 ммоль/л. Гипокоагуляцию на диализе осуществляли введением фраксипарина или клексана. Лечение нефрогенной анемии проводили эпресом, сорбифер дурулесом, венофером. Коррекцию нарушений кальциевого обмена осуществляли применением препаратов, содержащих карбонат кальция (до 4г в сутки), витакальцина (по 1 таблетке 2 раза в день), этальфы (по 0,25 мкг 2 раза в день), у некоторых пациентов – кальций – Д3 – Никомедом. Коррекцию артериального давления на диализе осуществляли нифедипином, в междиализный период преимущественно ингибиторами ангиотензинконвертирующего фермента и антагонистами кальция. Диализная программа у больных была индивидуальной с учетом «сухой массы», прибавки массы тела в междиализный период и других параметров, составлял в среднем 4 часа 3 раза в неделю (12,2±0,26 час.), Kt/v составила 1,38±0,15. Контролем служили данные исследования 28 практически здоровых лиц в возрасте 22-50 лет. Пациенты были включены в исследование с их информированного согласия.
Для решения поставленных задач у больных исследовали:
1) общепринятые биохимические константы с использованием анализатора FP-910 (Labsystems) согласно прилагаемым инструкциям к стандартным наборам: общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, холестерин, билирубин, кальций общий, неорганический фосфор, сывороточного железа, активность ОЩФ, АлТ, АсТ, – амилазы;
2) содержание ионов Na, K, Ca – ионометрически с помощью ионселективных электродов (Fresenius Ionometr – 2);
3) костной щелочной фосфатазы (Metra BAP EIA Kit, Quidel Corporation), С – концевых телопептидов коллагена типа I (Serum Cross Laps ELISA, Nordic Bioscience Diagnostic A/S);
4) состояние оксидантно – антиоксидантной системы: ДК, КД и СТ в
гептановой и изопропаноловой фазах липидного экстракта плазмы крови [И.А. Волчегорский и др., 2000], ТБК – реагирующих продуктов с 2 - тиобарбитуровой кислотой («ТБК – АГАТ», ООО «АГАТ – МЕД»), конечные стабильные метаболиты оксида азота [Н.Л. Емченко и др., 1994], активность СОД (КФ 1.15.1.1) с помощью набора реактивов RANSOD (Randox Labor Ltd.), каталазы (КФ 1.11.1.6) по М.А. Королюк и соавт.(1988);
5) содержание гормонов и цитокинов с помощью стандартных наборов: кортизола и альдостерона – IMMUNOTECH RIA KIT (Греция), инсулина – IMMUNOTECH (Чехия), интактного паратгормона – PTH ELISA, BIOMETRICA (США), кальцитонина – CIS – BIO (Франция), ИЛ-1, ИЛ-4 и ФНО – – Pro Con (Россия);
6) минеральную плотность кости – на нижней трети лучевой кости, середине диафиза большеберцовой кости, проксимальной фаланге третьего пальца кисти на ультразвуковом денситометре «Omnisense 7000S» (Sunlight Medical Ltd., Израиль); на дистальной трети костей предплечья, поясничном отделе позвоночника и проксимальной части бедренной кости методом рентгеновской остеоабсорбциометрии на аппарате Explorer (Hologic, США), рентгеноморфометрической оценкой структурно – функционального состояния проксимальных фалангов 2,3,4 и 5-го пальцев кисти [В.В. Поворознюк, 2004] и тел позвонков грудного отдела позвоночника [Н.Н. Белосельский, 2003].
Забор крови осуществляли непосредственно перед сеансом гемодиализа и в течение первого часа после гемодиализа. Плазму крови хранили при температуре -250 С.
Математическую обработку данных проводили с помощью прикладных программ Statistica 5,0 фирмы Stat Soft. В группах выборки оценивали следующие параметры: выборочное значение среднего ( ), стандартную ошибку среднего ( ), соответствие распределения признака закону нормального распределения. Сравнение групп проводили с использованием параметрических (t – критерий Стьюдента) методов различия считались достоверными при вероятности Р<0,05. Корреляционный анализ осуществляли с определением коэффициента ранговой корреляции Спирмена (Rs) и его достоверности [С. Гланц, 1999].
Результаты исследования
Результаты определения биохимических и клинико-лабораторных показателей больных показали, что по мере увеличения продолжительности диализного лечения наблюдается постепенное падение массы тела, особенно в первые годы от начала программного диализа. Анемия диализных больных характеризовалась снижением содержания как эритроцитов, так и гемоглобина. У пациентов также были снижены уровни общего белка, альбумина, повышены - мочевины, креатинина, холестерина, билирубина, активность АсТ, АлТ, -амилаза, выраженность которых практически не зависели от длительности диализного лечения. Было также установлено некоторое повышение среднего содержания плазменного калия.
Снижение в сыворотке крови Cai и повышение фосфата не зависели от «стажа» диализной терапии (таблица 1). По мере увеличения времени нахождения на программном гемодиализе наблюдалось неуклонное снижение МПКТ во всех зонах обследования. Так, у женщин, находящихся на программном диализе первый год, средний уровень Т- критерия (Т- score) МПКТ в середине tibia составляли -1,81±0,36 SД, в дистальном отделе radialis -1,76±0,37 SД, в про- ксимальной фаланге III пальца кисти -2,45±0,26 SД. У пациенток, получающих заместительную почечную терапию более 5 лет, этот показатель снизился на большеберцовой кости до -3,65±0,51 SД, на лучевой кости – до -3,00±0,40 SД, на фаланге 3-го пальца кисти – до -3,33±0,29 SД. Одновременно у диализных больных в зависимости от длительности нахождения на программном гемодиализе снижалась толщина кортикального слоя трубчатых костей, повышалась в сыворотке крови активность общей щелочной фосфатазы.
В литературе имеются разные данные о зависимости изменений МПКТ от длительности срока диализной терапии. Одни авторы [Ю.С. Михеева и др., 2003; О.Г. Мазуренко и др., 2003; С.О. Мазуренко, А.И. Шишкин, 2005] находили снижение МПКТ во время диализного лечения, по другим данным [В.А. Добронравов и др., 2006; Z. Nowak et al., 2000], срок лечения гемодиализом не влияет на денситометрические показатели, и МПКТ преимущественно снижается уже в додиализном периоде, а во время диализного лечения не меняется. По данным В.А. Добронравова и соавт. (2006), при длительных сроках гемодиализа МПКТ предплечья уменьшается, а других отделов (позвоночник, бедро) – достоверно не меняется. В то же время С.О. Мазуренко и А.И. Шишкин (2005) утверждают, что одним из наиболее значимых факторов, определяющих риск развития остеопении и остеопороза у больных с ХПН, является длительность заместительной терапии. К аналогичному положению пришли и другие авторы, целенаправленно исследовавшие данный вопрос [А.В. Борисов и др., 2004]. Полученные нами данные не противоречат этому заключению авторов.
Результаты рентгеноморфометрического определения толщины кортикального слоя трубчатых костей проксимальных фаланг 2,3,4 и 5 пальцев кисти (рисунок 1) и изучения рентгенологических критериев состояния грудных позвонков (Т-6, Т-7 и Т-8) – индексов тел позвонков у мужчин и женщин, получающих диализное лечение, позволили придти к заключению о том, что на программном гемодиализе у мужчин наблюдается более интенсивные потери
Таблица 1 – Показатели фосфорно – кальциевого обмена и минеральной плотности костной ткани (МПКТ) у больных с ТПН, находящихся на программном диализе,
| Показатели | Группы больных | |||||
| Здоровые лица, n=28 | 1-я, n=33 | 2-я, n=34 | 3-я, n=42 | 4-я, n=17 | 5-я, n=56 | |
| Са общ., ммоль/л | 2,34±0,093 | 2,21±0,111 | 2,29±0,078 | 2,24±0,102 | 2,24±0,106 | 2,26±0,079 |
| Са2+, ммоль/л | 1,21±0,050 | 0,99±0,041в | 0,97±0,063в | 1,00±0,060а | 1,01±0,025в | 1,00±0,017в |
| Р, моль/л | 1,20±0,071 | 2,06±0,12с | 2,28±0,12с | 2,16±0,08с | 2,64±0,16с | 2,33±0,09с |
| Щелочная фосфатаза, МЕ/л | 50,6±4,34 | 78,8±5,37в | 83,4±7,03с | 89,2±6,42с | 109,1±9,07с | 114,6±8,32с |
| МПКТ(мужчины), Т-score - большеберцовой - лучевой - фаланги III пальца | -2,07±0,26 -1,56±0,32 -2,17±0,25 | -2,33±0,13 -1,95±0,32 -2,38±0,22 | -2,74±0,22 -1,93±0,20 -2,01±0,20 | -2,87±0,53 -2,40±0,43 -2,80±0,39 | -3,11±0,37 -2,69±0,30 -3,02±0,34 | |
| МПКТ(женщины), Т-score - большеберцовой - лучевой - фаланги III пальца | -1,81±0,36 -1,76±0,37 -2,45±0,26 | -2,73±0,44 -3,17±0,63 -2,37±0,47 | -2,07±0,30 -2,08±0,22 -2,31±0,34 | -3,20±0,87 -3,03±1,11 -2,67±0,58 | -3,65±0,51 -3,00±0,40 -3,33±0,29 | |
| d/Д фаланг пальцев кисти (мужчины) d/Д фаланг пальцев кисти (женщины) | 0,46±0,021 0,48±0,017 | 0,50±0,01 0,49±0,03 | 0,51±0,03 0,50±0,03 | 0,53±0,01а 0,52±0,02а | 0,53±0,04 0,52±0,02а | 0,56±0,01а 0,54±0,03а |
Примечание. а) Р<0,05, в) Р<0,01, с) Р<0,001 по сравнению с группой здоровых лиц.
кортикальной (компактной) кости, а у женщин – трабекулярной. Так, снижение толщины кортикального слоя у мужчин за первый год диализной терапии (1-я группа) составило 8,7%, у женщин 2,1% от показателей контрольной группы. Через 4-5 лет (4-группа) у мужчин кортикальный слой фаланг пальцев был тоньше контроля на 21,7%, у женщин – лишь 12,5%. Рентгеноморфометрия позвонков грудного отдела была проведена у 12 мужчин и 14 женщин в динамике с промежутком продолжительностью 10-11 месяцев. У большинства обследованных усиление рентгенопрозрачности позвонков, сочеталось с наличием ха-
% контроль 1-я 2-я 3-я 4-я 5-я группы
Рисунок 1. Снижение толщины кортикального слоя проксимальных
фаланг пальцев рук у пациентов с ТПН в зависимости
от длительности нахождения на программном гемодиализе
(в процентах к контролю, принятому за 100 %)
рактерных деформаций с изменением (Р<0,05) по сравнению с популяционными передне – заднего и средне – заднего индексов, которые можно охарактеризовать у подавляющего большинства пациентов как двояковогнутую. Небезынтересно, что через 10-11 месяцев у этих же пациентов динамика прогрессирования деформационных процессов была интенсивнее у женщин: снижение средне – заднего индекса у мужчин составило в среднем 0,1-0,5%, а у женщин – 1,2-2,2% (рисунок 2).
Исследования МПКТ кортикальной (предплечье, проксимальная часть бедра) и трабекулярной (поясничные позвонки L 2-L5) у 119 диализных пациентов [А.В. Борисов и др.,2004] также позволило заключить, что на программном гемодиализе изменения со стороны кортикальной и трабекулярной кости имеют половую зависимость. Возможно, это связано с большим влиянием основного мужского гормона тестостерона на метаболизм кортикальной кости [Г.Ж. Мсхалая, С.Ю. Калиниченко, 2004]. Тестостерон и эстрадиол влияют как на различные этапы дифференцировки остеобластов, так и на различные участки костной ткани, предопределяя отличия мужского и женского скелетов. Тестостерон стимулирует периостальный рост кости, а эстрадиол препятствует ему. По результатам наших исследований, содержание тестостерона в плазме
Мужчины Женщины
% Т6 Т7 Т8 Т6 Т7 Т8
Рисунок 2. Динамика изменений передне – заднего (А/Р) и средне – заднего (М/Р) индексов тел грудных позвонков у пациентов с ТПН в течение 10-11 месяцев терапии на программном гемодиализе (в % к данным популяционных исследований Н.Н. Белосельский)
крови у мужчин на программном гемодиализе было снижено (P< 0,05).
В литературе неоднозначно освещается вопрос о частоте встречаемости остеопороза в трех стандартно анализируемых отделах скелета (поясничный отдел позвоночника, предплечье и бедро) в общей популяции пациентов, получающих заместительную почечную терапию. По данным Мазуренко С.О., Шишкина А.И., (2005), остеопороз у диализных больных наиболее часто выявляется в костях предплечья 37,7%, против 24% в поясничных позвонках и 15% в проксимальном отделе бедренной кости. Другие исследователи у больных на диализе значительно чаще остеопороз и остеопению обнаруживали в кортикальных костях (шейка бедренной кости и дистальные отделы предплечья)-40-50% [А.В. Борисов и др., 2004]. Снижение МПКТ по Т-критерию у диализных пациентов обнаруживались во всех трех областях скелета, но максимальная частота встречаемости остеопороза отмечена в дистальной части лучевой кости –от 34% [Н. Карлович и др., 2008] до 39,2% [С.О. Мазуренко и др.,2008].
По результатам наших исследовании (рисунок 3) при ультразвуковой остеоденситометрии выявляемость остеопороза в общей популяции больных на диализе составляет по лучевой кости 35,5%, по большеберцовой кости – 48,7%, по фаланге 3-го пальца кисти – 38,8%. По мере увеличения диализного «стажа»,
выявляемость остеопороза и остеопении у больных с ХБП только повышается.
М Ж Все М Ж Все М Ж Все
Большеберцовая Лучевая кость Фаланга 3-го
кость пальца руки
Рисунок 3. Частота остеопении и остеопороза у диализных больных
Трудно с этих позиций не согласиться с мнением ряда авторов [С.О. Мазуренко и др., 2005], указывающих на необходимость исследования состояния костной системы и кальций – фосфатного обмена как у пациентов, готовящихся к началу диализной терапии, так и периодического контроля МПКТ у больных, получающих экстракорпоральное лечение. Это имеет принципиальное значение и для ранней диагностики развивающихся нарушений метаболизма кости, и для выявления характера течения ренальной остеодистрофии, и для оценки выраженности изменений фосфорно – кальциевого обмена.
Хотя для определения интенсивности и характера течения ремоделирования кости у больных на диализе важное значение имеет гистоморфометрия пунктата кости, в клинической практике для определения типа почечной остеодистрофии чаще используется неинвазивная диагностика [В.М. Ермоленко, 2000; А.В. Борисов и др., 2004; 2005; M. Wang et al., 1995; M.J. Siebel et al., 2000]. В ее основе лежит определение содержания в периферической крови иПТГ, биохимических маркеров костного ремоделирования и показателей фосфорно-кальциевого обмена. Как маркер остеогенеза нами было определено у пациентов, получающих программный гемодиализ, в сыворотке крови костная изоформа щелочной фосфатазы (КЩФ), являющийся продуктом деятельности остеобластов [И.П. Ермакова, 2001; 2003], и маркер костной резорбции - С – концевые телопептиды ( – Сross Laps или – СТх) [M.J. Siebel et al., 2000] (табл. 2) Пациенты с содержанием рекомендованного экспертами по диализной терапии уровня иПТГ для диализных больных (130-300 пг/мл), несколько повышенными уровнями КЩФ и СТх составили, по нашим данным, лишь 10,7%. Эта группа больных, имеет интенсивность ремоделирования кости, близкой к физиологической [А.В. Борисов и др., 2004; 2005]. Пациенты с адинамической болезнью кости, у которых уровень ПТГ ниже 130 пг/мл, низкая активность КЩФ и несколько повышенное содержание – СТх, составили 36,6%. Наиболее представительную группу среди обследованных пациентов составили лица с ВГПТ или высоким уровнем костного метаболизма – 52,7%. У больных с этим типом почечной остеодистрофии содержание ПТГ было выше 300 пг/мл, отмечалось резкое увеличение уровней как маркера остеогенеза – КЩФ, так и рез-
Таблица 2 – Показатели метаболизма костной ткани у пациентов, находящихся на лечение гемодиализом, в зависимости от уровня ПТГ
| Показатели | Группа обследованных (ПТГ, пг/мл) | Всего | |||
| Контрольная | А 130-300 | Б >300 | В <130 | ||
| n/% | 28 | 10/10,7 | 49/52,7 | 34/36,6 | 93/100 |
| ПТГ интактный пг/мл | 37±4,6 (15-63) | 192±20,1с (135-267) | 634±31,7с,** (301-1013) | 48±7,3* (361-124) | 372±21,6 |
| Общий Са, ммоль/л | 2,34±0,093 | 2,29±0,18 | 2,04±0,14а | 2,67±0,14* | 2,28±0,087 |
| Р, ммоль/л | 1,20±0,07 | 2,16±0,18с | 2,62±0,14с,* | 2,04±0,13с | 2,15±0,14с |
| Са х Р, ммоль2/л2 | 2,81±0,16 | 4,95±0,33с | 4,41±0,28с | 5,44±0,32с | 4,90±0,19с |
| Са2+, моль/л | 1,21±0,05 | 1,01±0,06а | 0,99±0,04в | 1,29±0,05 | 1,04±0,05в |
| Общая ЩФ, МЕ/л | 50,6±4,34 | 89,1±7,33а | 156,7±11,9с,* | 75,4±16,3а,* | 119,6±13,0с |
| КЩФ, Т - score | 0,4±0,24 | 6,7±1,03* | -1,1±0,35* | ||
| CTх, Т - score | 7,41±0,53 | 16,4±0,96* | 2,44±0,32* | ||
Примечания: а) - Р<0,05, в) - Р<0,01, с) - Р<0,001 по сравнению с контролем; *) - Р<0,05, **) - Р<0,01 по сравнению с группой А.
орбции - – Сross Laps. У всех больных групп Б и В обнаруживалось повышение в сыворотке крови активности общей щелочной фосфатазы и гиперфосфатемия, наиболее выраженные при ВГПТ, снижение уровня ионизированного Са2+. У пациентов с адинамической болезнью кости (группа В) наблюдалось повышение содержания общего кальция и произведения Са х Р (Р< 0,05).
Снижение МПКТ с развитием остеопении и остеопороза у диализных пациентов зависит от интенсивности метаболизма костной ткани. Наиболее часто остеопороз обнаруживался у диализных больных с высоким обменом костной ткани или ВГПТ – от 47% до 54% в зависимости от изучаемого отдела скелета, остеопения – у 45-53%. У пациентов с пониженным уровнем метаболизма или адинамической болезнью кости остеопороз выявлялся в 29-41% случаев, а остеопения – в 44-59%. При смешанной форме почечной остеодистрофии, когда интенсивность костного метаболизма в целом приближается к физиологической, остеопороз наблюдался лишь в 0-10%, остеопения – в 20-30% случаев.
В литературе дискутируется вопрос о том, какая зона скелета - поясничный отдел позвоночника, проксимальная часто бедра, дистальная треть предплечья наиболее показателен для выявления системного остеопороза у диализных больных. Большинство авторов на основании корреляционного анализа
Таблица 3 – Т-критерий по данным остеоденситометрии, частота
остеопении и остеопороза
| Группа (ПТГ, пг/мл) | А (130-300) | Б (>300) | В (<130) |
| n | 10 | 49 | 34 |
| Середина диафиза большеберцовой кости % остеопении и остеопороза | -0,94±0,086 20/10 | -2,96±0,143с 45/55 | -2,48±0,106в,* 44/40 |
| Дистальный отдел лучевой кости % остеопении и остеопороза | -0,44±0,038 30/0 | -2,58±0,174с 53/47 | -2,31±0,140с 53/29 |
| Проксимальная фаланга 3-го пальца кисти % остеопении и остеопороза | -0,56±0,035 30/0 | -2,51±0,139с 51/49 | -2,08±0,152с,* 59/35 |
Примечание: в) - Р<0,01, с) - Р<0,001 к группе А, *) - Р<0,05 к группе Б.
факторов, оказывающих влияние на костный и минеральный обмен, указывают на определение МПКТ в дистальной трети предплечья [А.В. Борисов и др., 2004; М.М. Волков и др., 2007; В.А. Добронравов и др., 2006]. Анализ корреляции между МПКТ трех отделов скелета – середины большеберцовой кости, нижней трети лучевой кости и проксимальной фаланги 3-го пальца «рабочей» руки, определенной методом ультразвуковой остеоденситометрии, и содержанием в сыворотке крови иПТГ, КЩФ и СТх показал наличие обратной связи средней силы между МПКТ нижней трети лучевой кости и ПТГ (Rs=-0,45, P<0,002), а также КЩФ (Rs=-0,51, P<0,001) и СТх (Rs=-0,39, P<0,01). Другие изучаемые параметры корреляции были более слабыми. Эти данные также позволяют склониться к мысли о том, что наиболее оптимальной точкой оценки выраженности системного снижения МПКТ у больных с ТПН, получающих программный гемодиализ, является дистальный отдел предплечья.
На метаболизм костной ткани, состояние минерального обмена существенное влияние оказывают как системные гормоны, так и локальные факторы регуляции, включающие интерлейкины, ростовые факторы, рецепторный аппарат костных клеток. Исследование содержания основных системных гормонов, некоторых цитокинов и других факторов, участвующих в регуляции костного ремоделирования в физиологических условия, у больных, получающих диализную терапию и относящихся к группе пациентов с высоким уровнем метаболизма костной ткани, выявили значительные изменения их содержания (таблица 4), с повышением гормонов катаболического профиля (кортизол, альдостерон, паратгормон), снижением половых гормонов, играющих исключительно важную роль в регуляции костного ремоделирования с выраженной анаболической направленностью [D.E. Hughes et al., 1996; T. Bellido et al., 1995; S. Manolagas, 2000]. Такой анаболический гормон, как инсулин не проявляет в достаточной мере свой эффект в связи с развитием при уремии инсулинорезистентности [В.М. Ермоленко, 2000; А.Ю. Николаев и др., 1999; Р. Сайе, В.С. Лим, 2003].
Таблица 4- Содержание гормонов в плазме крови у больных с ТПН,
находящихся на хроническом гемодиализе
| Гормоны | Контрольная группа, n=22 | Больные с ТПН, n=38 | |
| До диализа | После диализа | ||
| Кортизол, нмоль/л | 305±27,3 (138-540) | 394±22,4а (227-611) | 288±28,3* (154-609) |
| Альдостерон, пг/мл | 151±13,8 (131-169) | 279±19,6с (154-316) | 99±24,3*** (63-197) |
| Паратгормон, пг/мл | 57±4,6 (15-57) | 577±39,3с (267-794) | 413±38,4с,*** (146-516) |
| Кальцитонин, пмоль/л | 15,3±1,3 (5,5-23,8) | 21,8±1,66а (14,6-38,5) | 16,9±1,72 (10,9-24,7) |
| Тестостерон, нг/мл (мужчины), n=14 | 6,9±0,60 (4,1-10,6) | 5,3±0,41а (2,8-11,0) | 4,7±0,54в (2,4-7,8) |
| Эстрадиол, пг/мл (женщины), n=21 | 151±18,8 (136-211) | 128±19,1 (68-159) | 111±11,9а (53-141) |
| Инсулин, пмоль/л | 91±8,2 (37-160) | 194±14,7с (49-246) | 148±13,7а,* (52-219) |
Примечание: а) - Р<0,05, в) - Р<0,01, с) - Р<0,001 с контрольной группой,
*) - Р<0,05, ***) - Р<0,001 до и после гемодиализа.
У пациентов, получающих программный гемодиализ, в междиализный период в сыворотке плазме повышены уровни ИЛ-1 и ФНО – (таблица 5), поддерживающих воспалительный процесс в почечной ткани и стимулирующих резорбтивные процессы в костях [I.B. Salusky et al., 1998; G.A. Rodan, 2000], снижено содержание ИЛ-4, подавляющего образование остеокластов и ингибирующего костную резорбцию [В.К. Казимирко и др., 2006; G.A. Rodan, 2000].
В развитии остеопороза и остеопении определенную роль играет интенсификация процессов свободно-радикального окисления, нарушая мембранный транспорт Саi, индуцируя формирование и активность остеокластов, усиливая продукцию ПГ Е, в целом, стимулируя резорбцию кости [В.К. Казимирко и др., 2006]. Проведенные исследования показали повышение содержания в крови у
Таблица 5 – Содержание в плазме крови интерлейкинов и фактора
некроза опухоли – альфа у пациентов с ТПН, получающих программный
гемодиализ, в интердиализный период
| Цитокины, пг/мл | Группы обследованных | Р | |
| Контрольная группа, n=14 | Больные с ТПН, n=24 | ||
| ИЛ-1 | 36,9±6,2 | 70,7±8,79 | <0,05 |
| ФНО – | 24,7±2,4 | 40,1±4,93 | <0,01 |
| ИЛ-4 | 60,3±10,1 | 36,4±4,96 | <0,05 |
диализных больных первичных (в 3-4 раза) и вторичных (в 2-2,5 раза) продуктов ПОЛ (Р<0,001), снижение активности супероксиддисмутазы (до 78,8 %) и каталазы (до 90,3 %) от контроля. В крови пациентов было обнаружено также снижение конечных метаболитов NO (до 60% от уровня контроля).
Таким образом, у больных с ТПН, получающих программный гемодиализ, наблюдаются существенные изменения содержания в крови системных гормонов, некоторых цитокинов, интенсивности свободно – радикального окисления липидов, способствующие развитию нарушений метаболизма кости, характерных для ВГПТ с резким усилением катаболических процессов. Предупреждение и лечение различных типов ренальной остеодистрофии у больных с терминальной стадией хронической болезни почек является сложной и не решенной проблемой. С патогенетических позиций важнейшее значение имеет снижение междиализной фосфатемии до оптимальных пределов -1,4 – 1,9 ммоль/л, а также поддержание нормального уровня кальциемии (Cai 1.05 – 1,2 ммоль/л) [М.В. Ермоленко, 2005; В.Б. Чупрасов, 2005]. Хотя в процессе гемодиализа содержание фосфора в сыворотке крови пациентов с ТПН снижалось, достигая рекомендуемых уровней, в междиализный период уровень фосфата быстро повышался, превышая физиологический в два с лишним раза. Использование у пациентов терапию карбонатом кальция в дозах до 4 г в сутки как фосфат-связывателя не оказывало ощутимого влияния.
Для восполнения дефицита витамина Д больные на программном диализе получали активный метаболит витамина Д3 -этальфу или 1(ОН )Д3 (фирма «Лео Фармасьютикал Продакс», Дания) из расчета 0.25 мкг 2 раза в сутки, Кальцитриол у больных на экстракорпоральной почечной терапии подавляет секрецию ПТГ, повышает абсорбцию кальция [Г.Я. Шварц. 2005].
В литературе имеются единичные и противоречивые сведения об эффективности применении кальцитонина для коррекции метаболизма костной ткани у диализных больных [K. Sawada et al, 1992; F. Cundy et al., 1992].
С целью определения эффективности применения миакальцика в комплексном лечении диализных пациентов на МПТК и состояние фосфорно-кальциевого обмена были определены с информированного согласия 2 группы пациентов (сравнения и основная) с ВГПТ, не отличающиеся по половому, возрастному составу, длительности нахождения на диализной терапии и другими клинико-лабораторным и биохимическим параметрам.
Использование интраназального спрея "Миакальцик " (фирма "Новартис Фарма ") в дозе 200 МЕ 1 раз в сутки в интермиттирующем режиме – 3 месяца лечения и 3 месяца перерыва в течении года у диализных больных с ВГПТ на фоне базовой терапии карбонатом кальция и этальфа правело к некоторому снижению фосфатемии с 2,28 ± 0,07 ммоль/л до 1,96±0,12 ммоль/л (Р<0,05), предотвратило снижение МПТК, которое было статически значимо по сравнению с группой контроля в проксимальной фаланге 3-его пальца кисти и нижней трети лучевой кости (таблица 6). При этом у больных снижались боли в костях, особенно в поясничном и грудном отделах позвоночника, кожный зуд и мышечная слабость.
Таблица 6 – Показатели фосфорно – кальциевого обмена и МПКТ
у диализных пациентов при использовании в комплексном лечении
миакальцика
| Показатели | Группа пациентов | |||
| Сравнения, n=40 | Основная, n=23 | |||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| T-score: Проксимальная фаланга 3-го пальца кисти Дистальная треть лучевой кости Середина диафиза большеберцовой кости | -2,41±0,12 -2,72±0,16 -2,47±0,10 | -2,72±0,19 -2,80±0,11 -2,81±0,11 | -2,38±0,21 -2,74±0,21 -2,54±0,15 | -2,27±0,12 -2,45±0,18а -2,46±0,12 |
| d/Д фаланг пальцев кисти | 0,50±0,022 | 0,53±0,013 | 0,50±0,012 | 0,51±0,01 |
| Саi, моль/л | 0,99±0,021 | 1,04±0,013 | 1,00±0,012 | 1,08±0,020 |
| Р, моль/л | 2,30±0,11 | 2,31±0,07 | 2,28±0,12 | 1,96±0,12а,б |
| ОЩФ, Е/л | 86,9±9,01 | 103,2±6,15 | 97,0±6,42 | 111,2±13,6 |
Примечание: а) Р<0,05 между группами после лечения, б) - Р<0,05 до и после лечения.
Таким образом, применение у больных с ТПН на хроническом гемодиализе миакальцика в прерывистом режиме в виде интраназального спрея в сочетании с кальций карбонатом и этальфа способствовало снижению гиперфосфатемии и сохранению МПКТ.
Препаратами первой линии с установленным подавлением костной ре-зорбции и активацией образования новой кости у пациентов с различными фор-
мами остеопороза являются азотосодержащие бисфосфонаты [О.М. Лесняк, Л.И. Беневоленская, 2009]. Особое внимание исследователей привлекает ибандроновая кислота, эффективность которой при лечении постменопаузального остеопороза женщин при приеме один раз в месяц в дозах 100мл и 150мл было доказано в ходе пилотного многоцентрового исследования [J.Y. Reginster et al., 2006; S.T. Haopis et al., 2008]. В доступной литературе данные об эффективности применения ибандроновой кислоты у больных с ТПН, получающих экстракорпоральную терапию, практически отсутствуют. Имеется сообщения о хорошем терапевтическом эффекте ее применения в интермиттирующем режиме у больных с трансплантации почек [W. Grotz et al., 2001] и характере распределения в крови, связывания с костной тканью и клиренса ибандроната при внутривенном введении больным на диализе [R. Bergner et al., 2002; 2005].
С письменного информированного согласия у 13 пациентов было проведено исследование влияние препарата " Бонвива" (фирма "Хофман -Ля Рош Лтд., Швейцария), принимаемого в дозе 150мг per os один раз в месяц в течении 6 месяцев. Группу сравнения составили 15 больных близких по возрасту, полу, длительности нахождения на программном гемодиализе, уровню ПТГ (группа с высокообменным типом почечной остеодистрофии) и другим биохимическом и клинико – лабораторным показателям. Все пациенты группы сравнения и основной группы принимали карбонат кальция и этальфу.
Применение бонвива на фоне базового лечения оказало положительное влияние на метаболизм костной ткани: через 9-10 месяцев от начала терапии у пациентов этой группы было установлено повышение МПТК во всех трех точках исследования (таблица 7). МПКТ поясничного отдела позвоночника повышалась на 7,72%, дистальной трети костей предплечья - на 4,19 %, проксимального отдела бедренной кости - на 3,74%. У пациентов этой группы также было установлено снижение иПТГ, активности ОЩФ, КЩФ и содержания С-концевых телопептидов коллагена I типа. Все эти данные позволяют констатировать, что после лечения ибандроновой кислотой на фоне базовой терапии этальфа и карбонатом кальция у больных снижается интенсивность костного метаболизма и процессов ремоделирования. Больные, принимавшие в течении 6 месяцев бонвива не предъявляли каких-либо жалоб, связанных с побочным эффектом или непереносимостью препарата.
Полученный эффект при использовании бонвива в ежемесячном режиме в течении сравнительно короткого времени (6 месяцев) возможно связан с некоторыми особенностями действия и фармакокинетики препарата. В частности, ибандроновая кислота у диализных пациентов, также как при ее использовании для лечения постменопаузального остеопороза оказывает двоякий эффект: снижает интенсивность как процессов резорбции, так и остеогенеза. Во-вторых, наиболее выраженное антирезорбтивное действие бонвива проявляется в первые 3 – 6 месяцев ее применения[J.Y. Reginster et al., 2005]. Так, при использовании per os бонвива в ежемесячном режиме по 150 мг у женщин с постменопаузальным остеопорозом в первые 3 месяца уровень СТх в периферической крови снизился на 65% от исходного, через 6 месяцев – на 70%, через 12 месяцев – лишь на 75%, а через 2 года также – на 65-70% [J.Y. Reginster et al., 2005].
Таблица 7 – Влияние бонвива на МПКТ и метаболизм кости
у диализных больных
| Показатели | Группа пациентов | |||
| Сравнения, n=15 | Основная, n=13 | |||
| До лечения | После лечения | До лечения | После лечения | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | |
| T-score: Поясничный отдел позвоночника (L1 – L4) Проксимальная отдел бедра Дистальная треть предплечья | -3,21±0,33 -1,90±0,22 -3,19±0,42 | -3,26±0,36 -1,93±0,25 -3,30±0,77 | -2,98±0,62 -1,87±0,19 -2,87±0,38 | -2,75±0,53 -1,80±0,37 -2,75±0,58 |
| Саi, моль/л | 0,95±0,020 | 1,02±0,022 | 0,94±0,018 | 1,03±0,019в |
| Р, моль/л | 2,31±0,14 | 2,51±0,17 | 2,38±0,22 | 2,28±0,14 |
| иПТГ, пг/мл | 543±18,4 | 531±20,5 | 603±22,0 | 508±19,8в |
| КЩФ, T-score | 6,2±0,22 | 6,4±0,19 | 6,8±0,23 | 4,4±0,18а,в |
| – Cross Laps, T-score | 18,1±1,28 | 18,4±1,14 | 17,7±1,41 | 10,4±1,25а,в |
| ОЩФ, Е/л | 84,8±6,99 | 103,7±6,84 | 90,9±6,91 | 81,2±5,14а |
Примечание: а) Р<0,05 между группами после лечения, в) - Р<0,05 до
и после лечения.
В-третьих, у пациентов с ХБП, получающих диализную терапию, концентрация ибандроновой кислоты при внутривенном введении в течении 4-х недель была в 2-3 раза выше, чем у пациентов с остеопорозом, имеющих нормальную функцию почек, что свидетельствует о вероятности более высокого связывания и накопления препарата в костной ткани и возможности достижения клинического эффекта или при меньшей его дозировке, или при сокращении продолжительности его приема, поскольку бонвива обладает весьма длительным периодом полувыведения [M.C. Monier – Fauger et al., 1999; R. Begner et al., 2005].
Таким образом, применение бонвива в режиме 150 мг per os ежемесячно в течении 6 месяцев на ограниченном контингенте больных диализных больных с вторичным гиперпаратиреозом дал положительные результаты, свидетельствующие о необходимости проведения дальнейших исследований с целью использования азотосодержащих бисфосфонатов третьего поколения для регуляции интенсивности костного метаболизма при ренальной остеодистрофии и профилактики снижения МПТК, переломов костей и улучшения качества жизни у данной группы пациентов.
Выводы
1.Больные с хронической болезнью почек, находящиеся на программном гемодиализе, характеризуются уменьшением минеральной плотности кости, выраженность которой связана с длительностью диализного лечения. При этом у мужчин более интенсивно снижается минеральная плотность кортикальной (компактной) кости, у женщин - трабекулярной (губчатой). Выраженность гиперфосфатемии и гипокальциемии не зависит от продолжительности экстракорпоральной заместительной терапии.
- У пациентов, получающих программный гемодиализ, наблюдается
смещение гормонального и цитокинового профиля периферической крови. В
междиализный период в плазме крови обнаруживается повышение содержа-
ния кортизола, альдостерона, паратгормона, кальцитонина, инсулина, ИЛ -1
и ФНО -, снижение ИЛ - 4, тестостерона у мужчин и эстрадиола у женщин.
Процедура гемодиализа способствует снижению уровня гормонов, однако
концентрации паратгормона и инсулина, остаются повышенными.
3. В междиализный период у больных с терминальной почечной недос-
таточностью в плазме крови существенно увеличено содержание первичных
и вторичных продуктов ПОЛ, ингибирована активность супероксиддисмутазы и каталазы. По мере удлинения срока диализной терапии наблюдается снижение уровня конечных стабильных продуктов метаболизма оксида азота.
4. Неинвазивные методы исследования - определение уровней кальция,
фосфора, интактного паратгормона, общей и костной щелочной фосфатазы, С-концевых телопептидов коллагена типа I ( - Cross Laps) выявляют следующую частоту основных типов ренальной остеодистрофии: высокоинтенсивный тип метаболизма кости или вторичный гиперпаратиреоз - у 52,7% обследованных диализных пациентов, адинамическая болезнь кости или низкоинтенсивный тип метаболизма кости - у 36,6%,смешанный тип - у 10,7%.
5. Распространенность остеопороза в общей популяции диализных больных составляет при исследовании минеральной плотности середины диафиза большеберцовой кости 48,7%, дистальной трети лучевой кости -35,5%, проксимальной фаланги 3-го пальца кисти -38,8%. Остеопороз наиболее часто выявляется у пациентов с вторичным гиперпаратиреозом в 47-55%, при адинамической болезни кости - в 29-41%, смешанной форме, почечной остеодистрофии - в 0-10% в зависимости от исследуемой зоны скелета.
- Включение в терапию диализных больных с вторичным гиперпара-
тиреозом курсового лечения миакальциком на фоне ежедневного приема ак-
тивных метаболитов витамина Д (этальфа) и карбоната кальция способствует снижению гиперфосфатемии и предупреждает уменьшение минеральной плотности кости. - Использование у диализных больных с терминальной почечной недостаточностью с высокообменным типом ренальной остеодистрофии ибан-дроновой кислоты на фоне базовой терапии этальфа и карбонатом кальцияповышает минеральную плотность костной ткани, снижает содержание ин-
тактного паратгормона и интенсивность метаболизма костной ткани.
Практические рекомендации
- Всем больным, страдающим терминальной почечной недостаточностью,
вне зависимости от наличия или отсутствия факторов риска остеопороза ре-
комендуется периодическое исследование стандартных зон скелета для анализа показателей минеральной плотности костной ткани. - При выявлении остеопороза или выраженной остеопении в любой зоне
скелета показано проведение исследований по определению типа ренальной
остеодистрофии в целях коррекции базового лечения по регуляции фосфорно
- кальциевого обмена и метаболизма костной ткани. - При проведении лечебных мероприятий у больных с терминальной почеч-
ной недостаточностью, находящихся на программном гемодиализе, при развитии почечной остеодистрофии с высоким обменом кости возможно применение в интермиттирующих режимах миакальцика в виде назального спрея или бонвива в таблетках.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. Хатмуллина, Л.Р. Гормональный профиль плазмы крови у больных с терминальной почечной недостаточностью, находящихся на диализе / Л.Р. Хатмуллина, А.В. Дмитриев, Ф.Х. Камилов // Медицинская наука и образование Урала. – 2008. - №4. – с.24-27.
2. Хатмуллина, Л.Р. Оксид азота, интенсивность липерпероксидации и уровень артериального давления у пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности на программном гемодиализе / Л.Р. Хатмуллина, А.В. Дмитриев, Ф.Х. Камилов // Тюменский медицинский журнал. – 2008. - №1. – с.37-41.
3. Камилов, Ф.Х. Влияние миакальцика на фосфатно – кальциевый обмен и минеральную плотность костной ткани у больных хронической почечной недостаточностью, получающих диализную терапию / Ф.Х. Камилов, Л.Р. Хатмуллина, Л.М. Рамазанова, А.В. Дмитриев // Медицинский вестник Башкортостана. – 2008. - №2. – с.28-30.
4. Хатмуллина, Л.Р. Уровень оксида азота и артериального давления у больных с хронической почечной недостаточностью на программном гемодиализе /Л.Р. Хатмуллина, Л.М. Рамазанова // Вопросы теоретической и практической медицины: Материалы 73-й итоговой Республиканской конференции студентов и молодых ученых. – Уфа, 2008. – Т.2, с.98-99.
5. Иванова, Г.В. Характеристика минеральной плотности костной ткани и гормональный статус пациентов, находящихся на программном гемодиализе / Г.В. Иванова, Л.Р. Хатмуллина, Г.М. Абдуллина, Р.М. Муллагалиев // Астраханский медицинский журнал. – 2008. – Т.3, №3. – с.162-165.
6. Хатмуллина Л.Р.Характеристика минеральной плотности костной ткани и фосфорно-кальциевого обмена у пациентов, находящихся на программном диализе, при лечении пероральным ибандронатом (предварительное сообщение) /Л.Р. Хатмуллина, А.В. Дмитриев, Г.М. Абдуллина, Л.М. Рамазанова и др. // Медицинский вестник Башкортостана. - №5. –с.37-40.
Список сокращений
АГ - артериальная гипертензия
ВГПТ - вторичный гиперпаратиреоз
ДК - диеновые конъюгаты
ИЛ - интерлейкин
иПТГ - интактный паратиреоидный гормон
ИПФР - инсулиноподобный фактор роста
КД - кетодиены
КМБ - костный морфогенный белок
КЩФ - костная щелочная фосфатазы
ЛПВП - липопротеины высокой плотности
МПКТ - минеральная плотность костной ткани
ОБ - остеобласты
ОК - остеокласты
ОЩФ - общая щелочная фосфатаза
ПОД - почечная остеодистрофия
ПТГ - паратиреоидный гормон
СКФ - скорость клубочковой фильтрации
СТ - сопряженные триены
ТПН - терминальная почечная недостаточность
ФНО– - фактор некроза опухоли - альфа
ХБП - хроническая болезнь почек
ХПН - хроническая почечная недостаточность
цАМФ - циклический аденозинмонофосфат
ЭР - эстрогенные рецепторы
Саi - кальций ионизированный
СТх ( – Cross Laрs) - синтетические стабильные аналоги С - концевых телопептидов коллагена типа I
NOx - стабильные конечные продукты обмена оксида азота
OPG - остеопротегерин
RANK - receptor activator nuclear factor kappa B
RANKL - receptor activator nuclear factor kappa B ligand
