Центральные механизмы влияния даларгина на ритмогенез сердца в условиях коронароокклюзии
На правах рукописи
РОМАШИНА
Наталия Владимировна
ЦЕНТРАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВЛИЯНИЯ ДАЛАРГИНА НА
РИТМОГЕНЕЗ СЕРДЦА В УСЛОВИЯХ КОРОНАРООККЛЮЗИИ
03.00.13 – физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата биологических наук
Москва - 2007
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор С.Д.Михайлова
Научный консультант:
акад.РАМН, доктор медицинских наук, профессор Г.И.Сторожаков
Официальные оппоненты:
доктор биологических наук, профессор В.Ф.Фокин
(НИИ мозга РАМН)
доктор медицинских наук, профессор Е.А.Демуров
(Российский университет Дружбы Народов)
Ведущая организация:
Московская государственная медицинская академия им. И.М.Сеченова
Защита состоится «6 ноября 2007 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава(117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1)
Автореферат разослан «15» сентября 2007 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент Т.Е.Кузнецова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Ишемическая болезнь сердца остается важнейшей проблемой современной кардиологии (Чазов Е.И., 2002, Lopera G.et al., 2000). Эта патология распространена среди взрослого населения и лиц молодого возраста (Какулия М.Ш., 2001, Чазов Е.И., 2002, CHoudhury L., Morsh J., 1999). Развитие желудочковых нарушений ритма у больных ишемический болезнью сердца представляет наибольшую опасность (Кулешова Э.В. с соавт., 2005, Трешкур Т.В., 2002, Podrid P.J., Myerburg R.J., 2005).
Фибрилляция желудочков сердца – результат не только процессов, развивающихся в миокарде, но и глубоких нарушений нейро-кардиальных взаимодействий (Горожанин С.Л., 1987, Ибатов А.Д. с соавт., 2004, Меерсон Ф.З., 1984, Попов В.В. и соавт., 1998, Ульянинский Л.С. с соавт, 1981, Lown B., et al., 1980, Schauerte P., Sherlag B.J., 2000).
В настоящее время идет активный поиск форм коррекции нарушений, возникающих в центральной нервной системе при патологии сердца. Значительный интерес в этом плане представляют опиоидные пептиды. Иммуногистохимическими методами выявлено наличие опиоидных пептодов и аффинных к ним рецепторов во всех отделах центральной нервной системы, в том числе в зонах мозга, которые имеют непосредственное отношение к центральной регуляции сердечно-сосудистой системы (µ- и - и - опиатные рецепторы) (Dhawan B.N. et al., 1996, Hokfelt et al., 1978, McDowell, Kitchen, 1987, Регt, Snyder, 1973, Hughe et al., 1977, Sharif N.A. et al., 1990). Стимуляция центральных µ- и - опиатных рецепторов повышает устойчивость сердца к аритмогенным воздействиям адреналина (Лишманов Ю.Б. с соавт., 1995, 1997). Возможность воздействия опиоидов на вегетативную нервную систему обусловлена локализацией опиатных рецепторов на симпатических и парасимпатических афферентных и эфферентных волокнах (Caffrey J.L., 1984). Опиатные рецепторы так же широко представлены в тканях спинного мозга, что объясняет их участие в системе антиноцицепции (Xyxo, 1990).
Плотность опиатных рецепторов в сердце сопоставима с таковой в головном мозге (Caffrey J., Gang J. 1985, Terenius L., 1973, 1974). В сердце представлены -, – и - рецепторы (Иваницкий Г.Р. и соавт., 1981, Лишманов Ю.Б., 2000, Illes P. et al., 1987, Lang R.E. et.аl., 1983, Caffrey et.al., 1985, Ventura C., 1992, Wegener K. et al., 1994). Ventura C. (1991) предполагает наличие опиатных рецепторов непосредственно на мембране кардиомиоцитов. Биохимически выявленно наличие мет- и лей- энкефалинов в симпатических нервах сердца (Lang R.E., et al., 1983).
При экстремальных воздействиях и острых патологических состояниях энкефалины проявляют антистрессорное действие, что подтверждается изменением их концентрации в крови (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1997, 1998, Лишманов Ю.Б., 1998, 1999). Так, концентрация лей-энкефалина в крови значительно снижается при более тяжелом течении инфаркта миокарда (Слепушкин В.Д. и соавт., 1988). Кроме того, они способны оказывать кардиопротективное действие (Меерсон Ф.3., 1984, Takasaki et. al., 1999). Вместе с тем, в настоящее время роль опиоидных пептидов в регуляции деятельности сердца изучена недостаточно.
Цели и задачи исследования. Целью данного исследования явилось изучение нервных механизмов влияния даларгина (лиганда - и - опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока.
Были поставлены следующие задачи:
- Изучить влияние агониста - и - опиатных рецепторов даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на ритмогенез сердца в условиях нарушения коронарного кровотока при сохраненной иннервации сердца.
- Провести сравнительный анализ антиаритмического эффекта даларгина в тех же дозах при нарушении коронарного кровотока в условиях ограничения парасимпатической нервной системы.
- Исследовать характер изменений импульсной активности нейронов узловатого ганглия на фоне введения даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер.
- Исследовать роль µ-, - и к- опиатных рацепторов в развитии ишемических аритмий в условиях раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга.
Научная новизна и практическая значимость исследования. Установлено, что даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда.
Впервые показано, что даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата.
Установлено, что даларгин оказывает протективный эффект на развитие фибрилляции желудочков как через систему блуждающих нервов, так и непосредственно влияя на центральные структуры, регулирующие деятельность сердца.
Впервые показано, что даларгин в дозах, в которых он проникает и не проникает через гематоэнцефалический барьер, изменяет импульсную активность нейронов узловатого ганглия. Введение даларгина увеличивает импульсную активность интегративных нейронов и уменьшает импульсную активность кардиоваскулярных нейронов.
Антифибрилляторный эффект даларгина при его введении в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, обусловлен в основном активацией - опиатных рецепторов.
Апробация материалов диссертации. По теме диссертации опубликовано 17 печатных работ.
Материалы работы представлены на VI Всесоюзном симпозиуме «Актуальные вопросы физиологии и патологии кровообращения» (Ростов-на-Дону, 1991), Международном симпозиуме «Вариабельность сердечного ритма: Теоретические аспекты и практическое применение» (Ижевск, 1996), IV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 1997), IV Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 1997), Всероссийском научно-практическом семинаре «Современные возможности холтеровского мониторирования» (Санкт-Петербург, 2000), II Конгрессе патофизиологов (Россия, 2000), XIXсъезде Физиологического общества им. И.П.Павлова (Екатеринбург, 2004), съезде патофизиологов (Москва, 2004), VI Международном симпозиуме по сравнительной электрофизиологии (Сыктывкар, 2004), ХХ съезде Физиологического общества России (Москва, 2006), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2006), IV Всероссийской конференции по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний» (Тюмень, 2006), III Международном Симпозиуме по интервенционной аритмологии совместно с учебным семинаром Европейского аритмологического общества (госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, 2007).
Объем и структура диссерации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания методов и материалов исследования, четырех глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов. В работе 5 таблиц и 25 рисунков. Библиографический указатель включает 276 наименований работ, в том числе 179 отечественных и 97 зарубежных авторов.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Всего выполнено 189 острых экспериментов на взрослых кошках обоего пола массой 2,5 - 4,0 кг под тиопенталовым наркозом (40 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких.
Для изучения ишемии миокарда использовали метод обратимого нарушения коронарного кровотока путем окклюзии огибающей ветви левой коронарной артерии вблизи места ее отхождения от основного ствола с помощью управляемой петли из додероновой нити с последующим восстановлением кровотока. Характер развития нарушений сердечного ритма наблюдали в течение 15 минут после пережатия коронарного сосуда и при последующей 15-ти минутной реперфузии. В этих условиях регистрировали следующие идиовентрикулярные нарушения ритма сердца: групповые экстрасистолы, желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков. В экспериментах регистрировали электрокардиограмму (ЭКГ) во II стандартном отведении и артериальное давление в бедренной артерии.
Влияние опиоидных пептидов на частоту возникновения идиовентрикулярных аритмий при ишемии миокарда исследовали при внутривенном введении неселективного синтетического аналога лей-энкефалина – даларгина, селективных агонистов -, -, - опиатных рецепторов DAGO, DSLET, динорфина А1-13. В опытах использовали пептиды производства лаборатории «Пептидный синтез» ВКНЦ (рук. Беспалова Ж.Д.).
Даларгин вводили в дозе, в которой он не проникает через гематоэнцефалический барьер (10 мкг/кг) и в дозе, в которой он проникает через гематоэнцефалический барьер (500 мкг/кг), DAGO и DSLET в дозе 20 мкг/кг, динорфин А1-13 - 40 мкг/кг внутривенно капельно (Афонская Н.И. и соавт., 1990; Тимошин С.С. и соавт., 1990, Шитин А.Г., 1987, Ярыгин К.Н., 1987).
Для изучения роли парасимпатического отдела вегетативной нервной системы в развитии нарушений сердечного ритма при ишемии миокарда выполняли двустороннюю перерезку блуждающих нервов в области шеи. Перерезку блуждающих нервов проводили за 5 минут до окклюзии коронарной артерии. Введение опиоидных пептидов проводили одновременно с пережатием коронарного сосуда.
Для изучения афферентной импульсации был использован метод внеклеточной регистрации импульсной активности нейронов узловатого ганглия, который позволяет провести анализ импульсной активности на уровне отдельного чувствительного нейрона в условиях полностью сохраненной иннервации сердца. Регистрация потенциалов действия нейронов проводилась с помощью микроэлектродов, изготовленных из стекла “Пирекс”. Электроды заполнялись 2,5 М раствором КСl. Поиск нейронов производился в срединной и верхней частях ганглия (Mei N., 1970). В каждом эксперименте регистрировалась импульсная активность нейрона, ЭКГ во II стандартном отведении, артериальное давление в бедренной артерии с помощью электроманометра ЕМТ-35 и пневмограмма с помощью резистора. Для усиления сигналов использовались усилитель биопотенциалов УБП 2-03 и четырехканальный миограф М-42 фирмы “Медикор”. Регистрация осуществлялась с помощью 4-х канального магнитографа SDR-41 фирмы NIHON-KOHDEN на магнитную пленку. Воспроизведение проводилось с использованием 4-х канального катодного регистратора фирмы MEDICOR на 70 мм пленку, а также компьютерное воспроизведение с помощью программы обработки нейронов (разработана в ЦНИЛ РГМУ). При анализе импульсной активности нейронов учитывали количество импульсов в залпе, длительность залпа, частоту импульсации.
Электрическую стимуляцию коры осуществляли по методу Т.Б.Александровой (1973). Раздражение коры больших полушарий производили в области передней и задней сигмовидных извилин. Для раздражения зоны коры использовали монополярные шариковые серебряные электроды с диаметром кончика 0,8 мм. Индифферентный электрод закрепляли в кости лобной пазухи черепа. Раздражение сенсомоторной зоны осуществляли с помощью электростимулятора ЭСЛ-2, подавая прямоугольные импульсы длительностью 1 мс с частотой 30 Гц. Интенсивность раздражения находилась в пределах 2,5 – 6,6 мА. Величину раздражающего тока определяли с помощью осциллографа С1- 48Б по падению напряжения на известном сопротивлении, включенном последовательно в электрическую цепь. Продолжительность электрической стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга составляла 20 секунд (за 10 секунд до окклюзии коронарной артерии и 10 секунд после ее пережатия).
Оценку статистической достоверности полученных результатов проводили по методам, описанным Г.Ф.Лакиным (1980) с использованием t-критерия Стьюдента, критерия 2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Влияние даларгина на развитие острой ишемии миокарда
в условиях сохраненной иннервации сердца
В связи с поставленной задачей необходимо было изучить влияние даларгина (лиганда -, - опиатных рецепторов) на регуляцию ритмогенеза сердца при нарушении коронарного кровотока в дозах, в которых препарат проникает и не проникает через гематоэнцефалический барьер и провести сравнительный анализ полученных результатов.
В первой серии экспериментов (17 опытов) была изучена частота развития сердечных аритмий при пережатии коронарной артерии в условиях интактной иннервации сердца без введения даларгина. Пережатие коронарной артерии сопровождалось достоверным снижением артериального давления уже к 30 с от момента пережатия коронарной артерии (р<0,05). Исходное артериальное давление у животных этой группы составляло 139,0±4,7/90,6±4,2 мм.рт.ст., а через 30 с после пережатия падало до 123,1±4,8/75,3±3,6 мм.рт.ст. (р<0,05). У этих животных идиовентрикулярные нарушения ритма сердца зарегистрированы в 76% опытов (в том числе групповые экстрасистолы – в 53%, желудочковая тахикардия – в 29%, фибрилляция желудочков – в 59%). Таким образом, пережатие коронарного сосуда, сопровождалось падением артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда и в большинстве случаев осложнялось развитием нарушений сердечного ритма, включая фибрилляцию желудочков.
В следующей серии (16 опытов) было изучено влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг на развитие нарушений ритма сердца при коронароокклюзии. Результаты экспериментов показали, что введение даларгина в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда (Рис.1А). Известна зависимость между уровнем падения артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда и возникновением в дальнейшем фибрилляции сердца (Косицкий Г.И. с соавт., 1985, Горожанин С.Л., 1987).
А Б
1 2 1 2
Рис. 1. Изменение артериального давления (%) при пережатии коронарного сосуда при введении даларгина в дозе 10 мкг/кг (А) и 500 мкг/кг (Б)
1 – изменение артериального давления при коронароокклюзии;
2 – то же при введении даларгина.
Полученные результаты показали, что введение даларгина почти в 3 раза сокращает количество случаев развития фибрилляции желудочков по сравнению с контрольной серией экспериментов (р<0,05) (Рис.2). Таким образом, предотвращая резкое падение артериального давления после пережатия коронароного сосуда, даларгин создает условия для более благоприятного развития ишемии миокарда, уменьшая количество опытов, в которых наблюдается развитие фибрилляции желудочков.
А Б
Рис. 2. Влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг на развитие фибрилляции желудочков (%) в условиях коронароокклюзии
А – частота развития фибрилляции желудочков при коронароокклюзии;
Б – то же при введении даларгина;
Темный сектор – процент опытов, закончившихся фибрилляции желудочков.
С целью выяснения действия даларгина на центральную нервную систему была изучена частота развития ишемических аритмий сердца на фоне внутривенного введения даларгина в дозе 500 мкг/кг. Введение даларгина в дозе, в которой он проникает через гематоэнцефалический барьер, предотвращает падение артериального давления на ранних сроках развития ишемии миокарда (Рис.1Б), обладает антиаритмическим эффектом и в 7 раз снижает число случаев развития фибрилляции желудочков (Рис.3). Таким образом, антифибрилляторный эффект даларгина в дозе, проникающей через гематоэнцефалический барьер, более выражен по сравнению с контрольной серией экспериментов (р<0,05).
Рис. 3. Влияние даларгина в дозе 500 мкг/кг на развитие ишемических аритмий сердца (%) при коронароокклюзии
1-общее число идиовентрикулярных нарушений сердечного ритма;
2-групповые экстрасистолы;
3-желудочковая тахикардия;
4-фибрилляция желудочков;
светлые столбики - частота развития идиовентрикулярных нарушений ритма сердца при коронароокклюзии;
темные столбики – частота развития идиовентрикулярных нарушений ритма сердца при коронароокллюзии при введении даларгина.
Влияние даларгина на развитие острой ишемии миокарда
в условиях ограничения парасимпатической иннервации сердца
Известна роль вегетативной нервной системы в патогенезе ишемических аритмий сердца. В патогенезе «ранних» нарушений сердечного ритма большую роль играют изменения характера нейрогуморальной регуляции деятельности сердца, в частности холинергического компонента (Литвицкий П.Ф., 1982, 1994, Зиятдинов Н.И., Зефиров Т.Л., 2002). Литературные данные свидетельствуют о неоднозначном влиянии парасимпатической нервной системы на аритмогенез. Так Gilmour R.F., Zipes D.P. (1982) показали, что блуждающие нервы, ограничивая выделение норадреналина из симпатических окончаний и уменьшая уровень внутриклеточного ц-АМФ, повышают электрическую стабильность сердца. Вместе с тем, имеются данные и о том, что повышение холинореактивности при возбуждении блуждающих нервов приводит к развитию сердечных аритмий (Розенштраух Л.В., 1988, Kent, 1974).
С целью изучения роли парасимпатической нервной системы в антиаритмическом эффекте даларгина при развитии ишемии миокарда вначале была изучена частота развития ишемических нарушений сердечного ритма при двусторонней перерезке блуждающих нервов без введения даларгина (13 опытов). В этих условиях развитие ишемии миокарда также часто осложнялось развитием фибрилляции желудочков, как и при сохраненной иннервации сердца ( 46% и 59% соответственно).
Далее изучалось влияние даларгина, в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, на развитие нарушений сердечного ритма при ишемии миокарда в условиях двусторонней ваготомии (12 опытов). Полученные данные свидетельствуют о том, что развитие ишемии миокарда на фоне билатеральной ваготомии при введении даларгина в дозе, непроникающей через гематоэнцефалический барьер, осложняется развитием фибрилляции желудочков в 3 раза чаще, чем при сохраненной иннервации сердца и наблюдается так же часто, как и в условиях сохраненной иннервации сердца без введения даларгина (Рис.4А). Таким образом, перерезка блуждающих нервов снимает протективный эффект даларгина в дозе, в которой он не проникает через гематоэнцефалицеский барьер, на частоту развития ишемической фибрилляции желудочков, что свидетельствует о важной роли вагуса в антифибрилляторном действии даларгина при ишемии миокарда.
В 11 опытах показано, что в условиях ограничения парасимпатических влияний даларгин в дозе, проникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует развитию ишемической фибрилляции миокарда (р<0,01) (Рис. 4Б). Сохранение антифибрилляторного эффекта даларгина в этих условиях может свидетельствовать о непосредственном влиянии его на центральные структуры, принимающие участие в регуляции деятельности сердца.
А 1 2 3
Б 1 2 3
Рис. 4. Влияние даларгина в дозе 10 мкг/кг (А) и 500 мкг/кг (Б) на развитие фибрилляции желудочков (%) в условиях коронарооклюзии
1 – развитие фибрилляции желудочков при коронароокклюзии;
2 – то же при введении даларгина в условиях сохраненной иннервации сердца;
3 – то же при введении даларгина на фоне ограничения парасимпатических влияний;
темный сектор – процент опытов, закончившихся фибрилляцией желудочков.
Таким образом, результаты экспериментальных исследований свидетельствуют о том, что антифибрилляторный эффект даларгина опосредуется рецепторными приборами сердечно-сосудистой системы так и нервными структурами, регулирующими деятельность сердечно-сосудистой системы.
Импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном ведении даларгина
Известно, что при ишемии миокарда, осложняющейся в дальнейшем фибрилляции желудочков, наряду с изменениями в миокарде, большое значение имеет изменение импульсной активности нейронов бульбарного сердечно-сосудиcтого центра (Косицкий Г.И. с соавт., 1987, Михайлова С.Д. с соавт., 2001). Эти изменения при ишемии миокарда обусловлены многими факторами в том числе информацией поступающей от рецепторных приборов сердечно-сосудистой системы по блуждающим нервам. Нейроны узловатого ганглия по-разному изменяют импульсную активность при ишемии миокарда, осложненной и неосложненной фибрилляцией желудочков. При коронароокклюзии, сопровождающейся развитием фибрилляции желудочков импульсная активность кардиоваскулярных нейронов значительно возрастает по сравнению с неосложненным течением ишемии миокарда (Михайлова С.Д. с соавт., 1985,1986).
Учитывая, что протективный эффект даларгина на частоту развития фибрилляции желудочков сердца не связан с эфферентным отделом блуждающих нервов, целью данного исследования явилось изучение импульсной активности афферентных нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении даларгина в разных дозах.
Вначале была изучена импульсная активность различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении раствора Рингера в объеме 1 мл (22 опыта). Анализ импульсной активности 10 кардиоваскулярных нейронов, получающих информацию от рецепторов сердечно-сосудистой системы, и 11 интегративных нейронов, получающих информациию как от рецепторов сердечно-сосудистой, так и дыхательной систем организма, показал, что при внутрипредсердном введении раствора Рингера они не изменяли импульсную активность.
В следующей серии опытов (39 опытов) была исследована импульсная активность этих групп нейронов при внутрипредсердном введении даларгина в дозах 10 мкг/кг и 500 мкг/кг.
Результаты экспериментов показали, что нейроны узловатого ганглия одинаково реагируют на введение даларгина в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер. Интегративные нейроны (21) увеличивают импульсную активность (р<0,001) (рис.5). Кардиоваскулярные же нейроны (15) уменьшают импульсную активность (р<0,05) (рис.6).
Рис.5. Реакция кардио-пульмонального нейрона на введение даларгина в дозе 10 мкг/кг А – фоновая активность; Б – реакция на введение даларгина;
сверху вниз: импульсная активность нейрона; ЭКГ (отклонение от изолинии соответствует началу воздействия); артериальное давление в бедренной артерии; пневмограмма.
Рис.6. Реакция кардио-васкулярного нейрона на введение даларгина в дозе 10 мкг/кг А – фоновая активность; Б – реакция на введение даларгина; сверху вниз: импульсная активность нейрона; ЭКГ (отклонение от изолинии соответствует началу воздействия); артериальное давление в бедренной артерии; пневмограмма.
Даларгин, уменьшая импульсную активность кардио-васкулярных нейронов узловатого ганглия, тормозит возрастающий при ишемии миокарда поток афферентной информации, поступающий в бульбарный сердечно-сосудистый центр. С другой стороны, увеличивая импульсную активность интегративных нейронов, даларгин стимулирует активность дыхательных нейронов бульбарного центра.
Таким образом, механизм антифибрилляторного эффекта даларгина при ишемии миокарда связан как с модуляцией деятельности нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра, так и с включением компенсаторных реакций со стороны дыхания.
Влияние селективных агонистов опиатных рецепторов на развитие ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга
Известно, что активация корковых структур в условиях стресса приводит к нарушению взаимоотношений симпатической и парасимпатической систем, что повышает вероятность внезапной смерти (Natelson & Chang, 1993). Раздражение сенсомоторной зоны коры головного мозга приводит к развитию сердечных аритмий (Александрова Т.Б. с соавт., 1969, Самонина Г.Е. с соавт., 1972, Удельнов М.Г. соавт., 1976 и др.). Горожанин С.Л. (1987) показал, что пережатие коронарной артерии на фоне раздражения сенсомоторной зоны коры головного мозга в 100% случаев сопровождается развитием идиовентрикулярных нарушений ритма.
В коре головного мозга широко представлены -, -, - опиатные рецепторы (Д.Делла Бесела и соавт., 1981). Даларгин является агонистом -, - опиатных рецепторов. В литературе есть данные, что антиаритмический эффект даларгина связан с - рецепторами, т.к. эффект снимается при их блокаде (Нарыжная Н.В. соавт., 2002). Вместе с тем, существуют данные и о том, что кардиотропное влияние энкефалинов опосредуется через - рецепторы (Лишманов Ю.Б., Маслов Л.Н., 1994).
В результате исследований было показано, что даларгин в дозе 10 мкг/кг и 500 мкг/кг обладает высоким антифибрилляторным эффектом. Эти эффекты сохраняются при введении даларгина в тех же дозах на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга (Михайлова С.Д. с соавт., 1997).
Чтобы выяснить с каким типом рецепторов связан антифибрилляторный эффект даларгина, необходимо было провести серии экспериментов с участием селективных агонистов опиатных рецепторов (-, -) на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга. В контрольной серии экспериментов (22 опытов) ишемия миокарда на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга во всех случаях сопровождалась развитием тяжелых нарушений сердечного ритма, в том числе фибрилляцией желудочков в 60 %.
Во второй серии экспериментов (9 опытов) раздражение коры осуществлялось на фоне введения селективного агониста - опиатных рецепторов DAGO. В этой серии экспериментов пережатие коронарного сосуда сопровождалось развитием идиовентрикулярных нарушений ритма сердца в 56% опытов, из них фибрилляция желудочков развивалась в 22% экспериментов.
В третьей серии экспериментов (9 опытов) в тех же условиях вводили селективный агонист - опиатных рецепторов DSLET. В этих случаях ишемия миокарда осложнялась развитием идиовентрикулярных нарушений ритма сердца лишь в 11% опытов (р<0,001), желудочковая тахикардия и фибрилляция желудочков не зарегистрированны ни в одном опыте (р<0,01).
Учитывая широкое распространение -опиатных рецепторов в коре головного мозга, в сравнительном аспекте было изучено влияние селективного агониста этих рецепторов динорфина А1-13 на развитие ишемической фибрилляции желудочков при стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга. В этой серии (8 опытов) идиовентрикулярные нарушения ритма сердца наблюдались в 38% (р<0,01), желудочковая тахикардия – в 13%, фибрилляция желудочков не зарегистрирована ни в обном опыте (р<0,05).
При ишемии миокарда, развивающейся на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга, селективные опиоидные пептиды (DAGO, DSLET, динорфин А1-13) имеют более выраженный антиаритмический эффект, включая развитие фибрилляции желудочков, чем неселективный пептид даларгин, причем селективные агонисты -, - опиатных рецепторов полностью предотвращают развитие фибрилляции желудочков (Рис. 7).
- 2
3 4
Рис. 7. Развитие фибрилляции желудочков (%) при коронароокклюзии на фоне стимуляции сенсомоторной зоны коры головного мозга при введении селективных опиоидных пептидов
1 – развитие фибрилляции желудочков при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга;
2 – то же при введении агониста - рецепторов DAGO;
3 – то же при введении агониста - рецепторов DSLET;
4 – то же при введении агоноста - рецепторов динорфина А1-13.
Подытоживая полученные данные в целом, можно придти к заключению, что при ишемии миокарда антифибрилляторный эффект синтетического аналога лей-энкефалина даларгина (агониста - и - опиатных рецепторов) связан, в основном, с активацией - опиатных рецепторов, расположенных как на рецепторных приборах блуждающих нервов, так и непосредственно в центральных структурах, регулирующих деятельность сердца.
ВЫВОДЫ
1. Даларгин в дозах, проникающей и непроникающей через гематоэнцефалический барьер, препятствует падению артериального давления на ранних сроках развития острой ишемии миокарда.
2. Даларгин обладает антифибрилляторным эффектом, выраженность которого зависит от дозы вводимого препарата.
3. Нейроны узловатого ганглия одинаково реагируют на введение даларгина в разных дозах. Импульсная активность интегративных нейронов увеличивается. Кардиоваскулярные же нейроны уменьшают импульсную активность.
4. Полученные результаты позволяют предположить, что антифибрилляторный эффект даларгина обусловлен его коррегирующим влиянием на деятельность бульбарного сердечно-сосудистого центра через афферентный отдел блуждающих нервов и на опиатные рецепторы (главным образом -), расположенные в центральных структурах, регулирующих деятельность сердца.
Практические рекомендации
Полученные результаты о нейрогенных механизмах влияния даларгина на ритм сердца при коронароокклюзии могут быть использованы для коррекции нарушений сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца.
Новые данные о нейрогенных механизмах действия даларгина на развитие отстрой ишемии миокарда используются при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре общей патологии ГКА им. Маймонида, введены в курс лекций на кафедре нормальной физиологии СГМУ и рекомендуются для введения в программу обучения студенов медицинских ВУЗов и биологических факультетов.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
1. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Н.А.Бебякова, Н.В.Глущенко, Т.М.Семушкина. К механизму взаимодействия нейронов бульбарного сердечно-сосудистого центра и нервных клеток узловатого ганглия при нарушении коронарного кровотока. // Тезисы докладов VI Всесоюзного симпозиума «Центральная регуляция кровообращения», 1991.- Ростов-на-Дону, 1991.-с.105-106.
2. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Н.А.Бебякова, Н.В.Глущенко, Т.М.Семушкина. Механизм действия даларгина при экспериментальной ишемии миокарда // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.- 1992.-№10.-с. 345-348.
3. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Т.М.Семушкина, Н.В.Ромашина, Н.А.Бебякова, А.В. Соколов, А.В. Кудинова О роли тонической активности блуждающих нервов в протективном действии опиоидных пептидов на нарушения сердечного ритма при ишемии миокарда. // «Вариабельность сердечного ритма: теоретические аспекты и практическое применение». Тезисы докладов международного симпозиума.- Ижевск.-1996.-с. 44-45.
4. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Н.В.Ромашина, А.В.Кудинова, Т.М.Семушкина. О роли нейрогенных механизмов в антиаритмическом эффекте больших доз даларгина при ишемии миокарда. // IV Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.- Москва.- 1997.- с.86.
5. А.В. Кудинова, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, Н.В.Ромашина, Г.И.Сторожаков. О развитии опиоидных пептидов на развитие ишемических притмий при раздражении сенсомоторной зоны коры. // IV Международный симпозиум по сравнительной электокардиологии. Тезисы докладов.- Сыктывкар.-1997.-с.96.
6. С.Д.Михайлова, Н.В.Глущенко, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. О различии эффектов селективных агонистов опиатных рецепторов на возникновение ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры у кошек. // Бюллетень эксприментильной биологии и медицины.-2000.-Том 129.-№5.-с.504-506.
7. Г.И.Сторожаков, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, А.В.Соколов, Н.В.Глущенко. Влияние лазерного облучения на течение ишемических аритмий сердца. // Всеросийский научно-практический семинар «Современные возможности холтеровского мониторировния».-Санкт-Петербург.- 25-29 мая 2000.-с.86.
8. С.Д.Михайлова, Г.И.Сторожаков, Т.М.Семушкина, Р.В.Глущенко. Об участии различных опиоидных рецепторов в развитии ишемических аритмии сердца. // Конгресс патофизиологов.-Россия.-2000.-с.68.
9. Н.В.Ромашина, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. Влияние даларгина на нейроны узловатого ганглия. // ХIХ съезд Физиологического общества им. И.П.Павлова. Тезисы докладов 20-24 сентября 2004.-Екатеринбург.-2004.-с.105.
10. С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. К механизму антифибрилляторного эффекта даларгина. // Съезд патофизиологов.-Москва.-2004.-с.90.
11 С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. Участие нейронов узловатого ганглия в протективном эффекте даларгина на частоту развития фибрилляции миокарда. // VI Международный симпозиум по сравнительной электрофизиологии 21-23 июня 2004.-Сыктывкар.-2004.-с.64.
12. С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. Микроэлектрофизиологический анализ импульсной активности различных типов нейронов узловатого ганглия при внутрипредсердном введении даларгина. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-2005.-Т.139.-№3.-С.244-246.
13. С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина,Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков, Н.А.Бебякова. Выраженность антиаритмического эффекта опиоидных пептидов с различной селективностью при ишемии миокарда. // IV Всероссийская конференция по профилактической кардиологии «Жизнесохраняющие технологии в профилактике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний». Тюмень.- 8-10 ноября 2006.-с.53-54.
14. С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков. Сравнительный анализ влияния селективных агонистов опиатных рецепторов на частоту развития ишемических аритмий сердца при раздражении сенсомоторной зоны коры головного мозга. // ХIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство». Тезисы докладов.- Москва.- 6-7 апреля 2006.-с.540.
15. С.Д.Михайлова, Н.В.Ромашина, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков Участие нейронов узловатого ганглия в реализации эффекта даларгина на ритмогенез сердца. // ХХ Съезд Физиологического общества России. Тезисы докладов 4-8 июня 2007.-с.78.
16. Н.В.Ромашина, С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, А.В.Соколов Развитие сердечных аритмий при нарушении коронарного кровотока у кроликов. // ХХ Съезд Физиологического общества России. Тезисы докладов 4-8 июня 2007.-Москва.-2007.-с.46.
17. С.Д.Михайлова, Т.М.Семушкина, Г.И.Сторожаков, А.В.Соколов, Н.В.Ромашина. Механизм антифибрилляторного эффекта селективных и неселективных опиоидных пептидов при ишемии миокарда. // III Международный Симпозиум по интервенционной аритмологии совместно с учебным семинаром Европейского аритмологического общества (госпиталь им. акад. Н.Н. Бурденко, Москва, 2007).-с.38.
