Оптимизация тактики диагностики и лечения больных с метастазами злокачественных опухолей в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага

На правах рукописи

ФЕДОРОВА

Наталья Владимировна

ОПТИМИЗАЦИЯ ТАКТИКИ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАЗАМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ В ЛИМФАТИЧЕСКИЕ УЗЛЫ ШЕИ БЕЗ ВЫЯВЛЕННОГО ПЕРВИЧНОГО ОЧАГА

14.01.12 – онкология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Уфа, 2010

РАБОТА ВЫПОЛНЕНА В ГОСУДАРСТВЕННОМ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОМ

УЧРЕЖДЕНИИ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО

ОБРАЗОВАНИЯ «ЧЕЛЯБИНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» ФЕДЕРАЛЬНОГО АГЕНТСТВА ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

(ректор – член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор И.И. Долгушин)

Научный руководитель: - доктор медицинских наук, профессор	Яйцев Сергей Васильевич
Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук, профессор - доктор медицинских наук, профессор	Решетов Игорь Владимирович Вырупаев Сергей Викторович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение высшего профессионального образования «Московская медицинская академия им И.М. Сеченова Росздрава»

Защита диссертации состоится «___»_________2010 г. в ____ часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д.208.006.04 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3).

Автореферат разослан «___»________________2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета И.Р. Рахматуллина

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Одной из сложных и актуальных задач клинической онкологии является проблема метастазирования. Особое место среди больных метастатическими опухолями занимает группа пациентов, у которых клинические признаки метастатического процесса проявляются раньше, чем первичной опухоли.

Метастазы рака при не выявленном первичном очаге по частоте среди всех злокачественных новообразования занимают 8-е место. По данным разных авторов метастатическое поражение периферических лимфоузлов составляет от 0,5% до 34,4% (Комаров Н.Г. и соавт., 2002; Яшина Н.И., 2002), такая значительная разница объясняется отсутствием единого подхода к терминологии и диагностической тактике у больных с метастазами рака при невыявленном первичном очаге.

Метастазы в лимфоузлы шеи являются наиболее частой локализацией среди всех метастатических поражений периферических лимфоузлов и составляют от 0,25% до 8% (Матякин Е.Г. и соавт., 1988; Романов И.С., 2000; Комаров Н.Г. и соавт., 2002; Яшина Н.И., 2002), причем примерно у половины больных первичный очаг - это бессимптомно протекающая опухоль области головы и шеи, что составляет от 40 % до 62% больных по данным разных авторов (Комаров Н.Г. и соавт. 2002, 2005). Это говорит о степени распространенности процесса и о том, что можно получить удовлетворительные результаты от правильно подобранного специального лечения.

Интерес к этой проблеме постоянно возрастает в связи с появлением новых диагностических и лечебных возможностей, позволяющих существенно повысить эффективность лечения и продолжительность жизни больных этой группы.

Алгоритм диагностического поиска первичного очага у больных с метастазами в шейные лимфоузлы не является общепринятым и, помимо, рентгенологического, эндоскопического и других рутинных методов обследования некоторые клиницисты включают компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию, ангиографию, определение титра антител Эпштайна-Барра (Jeremic B. et al., 1992; Sakaguchi T. et al., 2001).

Окончательно не решен и вопрос о тактике лечения больных с метастазами в шейные лимфоузлы при невыявленном первичном очаге. Очевидно, что выбор методов лечения должен зависеть от общего состояния больного, предполагаемой локализации первичной опухоли, морфологического строения метастаза, степени распространения процесса. По мнению некоторых авторов (Фалилеев Г.Ф., 1987) при низкодифференцированных формах рака наиболее эффективным методом лечения является лучевая терапия, при метастазах плоскоклеточного рака – комбинированное лечение: лучевая терапия и операция (фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи или операция Крайля). Но результаты оценки эффективности лечения противоречивы и не позволяют выработать единый стандарт лечения больных данной группы. Общая пятилетняя выживаемость больных с метастазами рака в лимфоузлы шеи при не выявленном первичном очаге после лучевого лечения по данным различных авторов составляет 23,9% - 48% (Яшина Н.И. 2002; Lombardi C.P. et al., 2007; Yam L.T. et al. 1983; Okita W. Et al., 1999), после хирургического лечения - 14,9%, после комбинированного лечения 28% - 53% (Овезова Л.Р., 1983; Соколова О.Б., 1999; Lombardi C.P. et al., 2007).

Данные авторы свидетельствуют, что больные, получавшие различные комбинации специального лечения при разном гистологическом строении метастатических опухолей, имели весьма противоречивые непосредственные и отдаленные результаты лечения, что может объясняться отсутствием диагностической тактики, неоднозначной оценкой распространенности процесса, а так же применение различных объемов хирургического вмешательства, видов и режимов облучения и схем химиотерапии.

Цель исследования

Разработать алгоритм обследования больных с метастазами рака в лимфатические узлы шеи при невыявленной первичной опухоли, установить наиболее частую локализацию первичного очага при поражении лимфоузлов разных уровней и оценить эффективность лечения данной категории больных.

Задачи исследования

1. Определить частоту метастатического поражения лимфатических узлов шеи при невыявленном первичном очаге у жителей Челябинской области;

2. Разработать рациональную тактику обследования больных с метастазами рака в лимфатические узлы шеи при не выявленном первичном очаге;

3. Установить наиболее частые локализации первичной опухоли при поражении лимфоузлов шеи разных уровней;

4. Оценить эффективность лучевой терапии, хирургического и химиотерапевтического лечения больных с метастазами рака в лимфатические узлы шеи при невыявленном первичном очаге;

5. Разработать рекомендации для проведения различных методов специального лечения больных с метастазами рака в лимфоузлы шеи при невыявленном первичном очаге в зависимости от уровня поражения лимфоузлов и гистологического строения опухоли.

Научная новизна работы

На основе проведенного исследования установлена удельный вес больных с метастазами рака в лимфоузлы шеи при не выявленном первичном очаге, что составляет 26,7 % среди других метастатических поражений.

Для более удобного и точного измерения размеров метастатически пораженных лимфатических узлов шеи нами предложено устройство названное – «Устройство для измерения диаметра объемного образования», защищенное авторским свидетельством (патент № 32992 от 21.05.2003).

Разработана лечебно-диагностическая тактика обследования больных с метастатическим поражением шейных лимфоузлов при не выявленном первичном очаге.

В процессе реализации работы оценены результаты лечения пациентов, подвергнутых комбинированному и лучевому лечению, а так же определены показания, противопоказания для проведения комбинированного и лучевого лечения больных с данной нозологией.

Практическая значимость работы

Учитывая большой удельный вес бессимптомно протекающих опухолей области головы и шеи, первым клиническим проявлением которых является метастатическое поражение лимфатических узлов шеи, разработан алгоритм диагностики первичных опухолей у больных с метастатическим поражением лимфатических узлов шеи, включающий 3 этапа.

Предложенный алгоритм инструментального исследования может использоваться в практическом здравоохранении с целью оптимизации диагностического процесса при выявлении скрыто протекающих опухолей.

Предложен рациональный алгоритм лечения больных с метастазами злокачественных опухолей при невыявленном первичном очаге.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы внедрены в лечебную практику ГЛПУ ЧОКОД, кафедру онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, кафедру онкологии и кафедру лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧГМА Росздрава.

Основные положения, выносимые на защиту

Частота поражения лимфоузлов шеи при CUP-синдрома в Челябинской области составляет 26,7% среди других метастатических поражений.

При применении предложенного алгоритма при первичном обследовании удается выявить первичный очаг у 15,2% больных, а у 9,7% выявить отдаленные метастазы в других органах.

При динамическом наблюдении, первичный очаг выявляется у 30,7% больных в сроки от 15 дней до 1 года (в среднем 2,7 мес.). У 20 (66,7%) больных первичный очаг локализовался в области головы и шеи и у 10 (33,3%) в органах, расположенных ниже ключиц.

Лучшие показатели общей и 5- летней выживаемости получены у больных, которым проведено комбинированное (73,3±8,9%), и лучевое лечение (34,8±14,4%). Разница достоверна (р<0,05) между выживаемостью у пациентов после лучевой терапии и комбинированного метода, а так же у пациентов получивших только симптоматическое лечение.

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на заседаниях Ассоциации онкологов Уральского федерального округа (Челябинск, 2006-2008 гг.), на межрегиональной научно-практической конференции «Дифференциальная диагностика и лечение рака лёгкого» (Пермь, декабрь 2004), на межрегиональной конференции с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб» (Екатеринбург, февраль 2007 г.), на совместном заседании кафедр: онкологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава (Челябинск, 2009 г.).

Апробация диссертации состоялась на расширенном заседании сотрудников кафедры онкологии и радиологии ГОУ ДПО УГМАДО Росздрава, кафедры онкологии ГОУ ВПО ЧГМА Росздрава, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии ГОУ ВПО ЧГМА Росздрава.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, 1 из которых в журнале рекомендованном ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 161 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы включающего 123 отечественных и 154 иностранных источников. Текст содержит 56 таблиц и 12 рисунков.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Характеристика материала, методов исследования и лечения

Исследование проводилось на базе Челябинского окружного клинического онкологического диспансера в сроки с 1990 по 2006 годы. Клинический материал работы основан на медицинской документации 310 больных, у которых при первичном обследовании было установлено метастатическое поражение лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага. В процессе диагностики из 310 пациентов были исключены 108 человек с лимфопролиферативными заболеваниями, либо пациенты, у которых был выявлен первичный опухолевый очаг. На основании выбывших из исследования 108 человек был разработан диагностический алгоритм.

Более подробный анализ медицинской документации проводился для оставшихся 202 больных, которые до начала лечения имели изолированное метастатическое поражение лимфатических узлов шеи без выявленного первичного очага.

Средний возраст больных составил 57,7±11,9 лет. Распределение по полу и возрасту отображено в таблице 1.

Городских жителей было преобладающее большинство – 168 человек. Жителей сельской местности – 34 человека. Жителей г. Челябинска - 75, жителей Челябинской области – 127 человек.

Таблица 1

Распределение по полу и возрасту

	До 20 лет	21-30	31-40	41-50	51-60	61-70	Старше 70 лет
Мужчины	2	2	5	30	45	62	13
Женщины	2	1	1	11	6	16	6
Всего	4	3	6	41	51	78	19

Для указания локализации метастатического поражения лимфатических узлов использовалось деление областей шеи по уровням (AJCC, 2002) (Рис. 1)

Регионарные лимфоузлы шеи:

1 уровень - подчелюстные и подбородочные лимфоузлы;

2 уровень - верхние яремные;

3 уровень - средние яремные;

4 уровень – нижние яремные;

5 уровень - задний треугольник;

6 уровень - предгортанные, претрахеальные, паратрахеальные;

7 уровень - верхние медиастинальные.

Распределение больных по уровням поражения лимфатических узлов шеи в нашем исследовании представлено в таблице 2.

Таблица 2

Распределение метастазов по уровням n= 202

Уровень поражения	Число больных	Уровень поражения	Число больных
I уровень	26	IV уровень	12
II уровень	49	V уровень	43
III уровень	39	VI уровень	7
Выход за пределы одного уровня	22	Уровень не определен	4

Для получения точных размеров исходных образований и оценке изменения опухоли в процессе и после лечения мы использовали предложенное нами устройство названное – «Устройство для измерения диаметра объемного образования», защищенное авторским свидетельством (патент № 32992 от 21.05.2003). Рисунок 2.

Рисунок 2. Устройство для измерения диаметра объемного образования.

Устройство для измерения диаметра объемного образования содержит медицинские щипцы с перекрещивающимися лицевой и тыльной браншами с рабочими поверхностями в виде губок, отличающееся тем, что оно дополнительно содержит снабженную измерительной шкалой металлическую дугу, размещенную между свободными концами бранш, одним концом жестко закрепленную на лицевой бранше и подвижно закрепленную на тыльной бранше, при этом на последней неподвижно закреплена стрелка указателя, с возможностью определения диаметра объемного образования.

Всем больным проводился стандартный перечень диагностических обследований, включающих: физикальный осмотр онколога, осмотр оториноларинголога, ларингоскопию, общеклинические исследования мочи и крови, рентгенографию органов грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства, щитовидной железы, фиброгастроскопию, фиброколоноскопию, осмотр гинеколога у женщин. По специальным показаниям выполнялись следующие исследования (таблица 3).

Таблица 3

Инструментальные и дополнительные методы исследования

Метод исследования	Количество больных	Метод исследования	Количество больных
УЗИ щитовидной железы, малого таза	110	Рентгенография черепа, носовых пазух, позвоночника	12
Рентгеноскопия желудка	62	КТ носоглотки, головного мозга, брюшной полости	9
Фиброларингоскопия с биопсией из носоглотки, ротоглотки	60	Фибробронхоскопия	8
Ректороманоскопия	37	Томография гортани	5
Ирригоскопия	36	Флебография, артериография	4
Сцинтиграфия щитовидной железы, печени, лимфоузлов	24	Прочие исследования	7
«Слепая» биопсия из носоглотки	15	Цитологическое исследование	278
Фиброларингоскопия с биопсией из ротоглотки	11

Цитологическое исследование проводилось 165 (81,7%) больным, и в 122 (74%) случаях оно было информативно (таблица 4).

Согласно заключению цитолога комплексы раковых клеток обнаружены в 50 (30,3%), недифференцированный рак - 26 (15,7%), подозрение на злокачественную опухоль – 41 (24,8%).

Таблица 4

Данные цитологического исследования

№	Цитологическое заключение	Абсолютные числа	%
1.	Недифференцированный рак	26	15,7
2.	Метастазы мелкоклеточного рака	5	3
3.	Метастазы рака	50	30,3
4.	Подозрение на рак	33	20
5.	Подозрение на злокачественную лимфому	8	4,8
6.	Не информативно	43	26,1
7.	Всего	165	81,7

Биопсия проведена 149 (74%) больным. У 78 пациентов морфологическое исследование проведено после хирургического этапа лечения.

Полученные результаты отражены в таблице 5. Плоскоклеточный рак встречался в 81 (54,4%), из них низкодифференцированный рак - 21 (13,5 %), умеренодифференцированный – 34 (23%), высокодифференцированный рак в 8 (5,7%) и плоскоклеточный рак без указания степени дифференцировки 18 (12,2%); аденокарцинома – 12 (8%); недифференцированный рак – 20 (13,4%); меланома – 8 (5,4%) и другие гистологические формы (саркома, рак альвеолярного строения, мелкоклеточный рак, лимфогранулематоз, переходно-клеточный рак, шваннома и др.), встречающиеся в единичных случаях составляют – 28 (18,8%).

Таблица 5

Морфологическое строение метастатической опухоли (n=149)

Гистологическое заключение	Абсолютные числа	%
Аденокарцинома	12	8
Плоскоклеточный рак	81	54,4
Недифференцированный рак	20	13,4
Меланома	8	5,4
Опухоли другого строения	28	18,8

В нашем исследовании 88,6% (179) больных получили специальное лечение по поводу метастатического поражения лимфоузлов шеи и 11,4% (23) больных получали симптоматическую терапию.

Лучевая терапия проводилась с использованием линейного ускорителя электронов - ЛУЭ Philips SL-15, SL-20 (используется энергия пучка 6 МэВ), на гамма-терапевтических аппаратах «Луч», «Агат – Р», «Рокус – АМ» и в центре нейтронной терапии (энергия пучка 10-12 МэВ). Использовались различные режимы фракционирования: разовые дозы: 2 Гр; 2 и 3 Гр; 1,8 и 2 Гр; 4 и 2 Гр. При ритме облучения 5 раз в неделю. Самостоятельная лучевая терапия проводилась непрерывным курсом до СОД 50-55 изоГр или расщепленным курсом до СОД 60 – 68 изоГр.

Лучевая терапия проведена 94 (46,5%) больным с подведением на очаг радикальной дозы лучевой терапии (СОД 50-75 Гр).

В плане комбинированного лечения применялась предоперационная гамма-терапия 16,8% (34 чел) в дозах СОД от 38 Гр (44 изоГр) до 46Гр по вышеперечисленным методикам с последующим проведением хирургического этапа через 10-14 дней. Лучевая терапия как 2 этап комбинированного лечения проведена 54% (13) пациентов (СОД от 50 до 64 изоГр) после проведения оперативного лечения.

Хирургическое лечение метастазов в лимфатические узлы шеи основано на топографо-анатомических данных о фасциальных листках и футляров шеи и заключалось в выполнении операции Крайля, операции фасциально-футлярное иссечение клетчатки шеи, верхнее или нижнее фасциально-футлярное иссечение шейной клетчатки и операция Ванаха. Хирургическое лечение проводилось в 20,1%, как самостоятельный метод, в 37% - первым или вторым этапом комбинированного лечения и в 4%- как этап комплексного лечения.

В качестве самостоятельного лечения операция проведена в 9,9% случаев (20 больным). Из них 7 пациентам проведены операции на щитовидной железе. Тиреоидэктомия проведена 3 больным, субтотальная тиреоидэктомия - 1, гемитиреоидэктомия – 3 человека. И 17 больным проведено хирургическое лечение, связанное с вмешательством на лимфопутях шеи. Операция Крайля – 14 больным, операция Ванаха – 3 больным.

Химиотерапевтическое лечение проведено 4,5% (9) больных. В качестве монотерапии использовался 5-фторурацил по 125 или 250 мг в/в каждый день или через день до суммарной дозы 1000 и 4000 мг. Чаще использовались схемы 5-фторурацил 5000 + циклофосфан 2400мг (+ метотрексат 60мг). Комбинация 5-фторурацил + циклофосфан с карбоплатином 450 мг, с рутомицином 40 мг, с натуланом 1000 мг, с доксорубицином 60 мг. Больным проводилось от 1 до 10 курсов химиотерапии.

Химиолучевое лечение проводилось 7,4% (15) больных. Лучевая терапия проводилась в дозе от 48 Гр до 68 Гр, в качестве радиомодификации использовались схемы 5-фторурацил 1000мг, 5-фторурацил + цисплатин 100 мг, 5-фторурацил + цисплатин + лейковорин 250 мг – 4 больных. 10 человек получили курс ДГТ в дозе от 38Гр до 68Гр с последующими курсами ПХТ от 1 до 6 по вышеуказанным схемам. И 1 человек получил курс лучевой терапии в дозе СОД 44 Гр с последующими курсами реоферона (3 млн. МЕ).

Комплексное лечение использовалось в 4,5 % (7) случаях. 4 человека начали лечение с проведения предоперационного курса гамма-терапии (СОД 44 Гр), затем проведено хирургическое лечение с дальнейшей химиотерапией, и 3 человека начали лечение с хирургического этапа с последующим ХЛТ с применением стандартных доз лучевой терапии и схем химиотерапии.

Для описания значений признаков использовалось определение выборочного среднего и выборочного стандартного отклонения (в случае если признак имел нормальное распределение), медианы и процентилей (в случае асимметричного распределения значений признака).

Оценка выживаемости в группах проводилась путем построения кривых по методу Каплана-Майера. Для сравнения показателей выживаемости в группах использовались лограноговый критерии (Log Rank (Mantel-Cox)) и обобщенный критерий Уилкоксона (Breslow (Generalized Wilcoxon)). Различия считали значимыми при p<0,05. Результаты исследования обрабатывались на персональном компьютере с использованием лицензионной статистической программы SPSS 13.0.

Результаты исследования

Основываясь на полученных данных мы установили «грубый» (интенсивный) показатель заболеваемости СUP-синдромом (таблица 6), который рассчитан на 100 тыс. населения.

Таблица 6

Интенсивный показатель заболеваемости CUP – синдромом

Интенсивный «грубый» показатель	1996	1997	1998	1999	2000	2001	2002	2003	2004	2005	2006
г. Челябинск	0,76	0,83	0,81	0,78	0,79	0,91	0,93	0,75	0,80	0,84	0,80
Челябинская область	0,67	0,79	0,8	0,74	0,82	0,88	0,87	0,82	0,89	0,90	0,84

Предложенный нами алгоритм включает в себя три этапа:

1. Предварительная оценка новообразования шеи;

2. Оценка распространенности опухолевого процесса;
3. Получение материала для морфологического исследования.

Целью каждого из этапов является - выявление первичного очага и установление распространенности онкологического процесса.

На первом этапе осуществляется сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр онколога, отоларинголога, рутинные анализы крови и мочи, ФОГ, УЗИ органов брюшной полости, а так же пункция новообразования. Исключаются больные с неонкологической патологией, а так же инкурабельные больные. После проведения данного этапа обследования из нашего исследования исключены 57 из 310 больных (18,4% от общего количества пациентов первоначально включенных в наше исследование).

Второй этап включает всестороннее обследование по органам и системам с целью определения первичного очага и/или отдаленных метастазов. Всем больным проводится стандартный набор диагностических мероприятий, включающих: осмотр онколога специализированного онкокабинета в ЧОКОД, ларингоскопия, УЗИ щитовидной железы, фиброгастроскопия, фиброколоноскопия, осмотр гинеколога у женщин. По специальным показаниям (в зависимости от локализации и строения метастаза) выполняются: фиброларингоскопия с биопсией из носоглотки, рентгенография носовых пазух, сцинтиграфия щитовидной железы, томография гортани, рентгеноскопия желудка, ирригоскопия, КТ головного мозга, ЯМР и др.

После проведения второго этапа обследования в нашем исследовании мы установили зависимость, выбираемых методов исследования от уровня поражения шейных лимфоузлов и от морфологического строения метастатической опухоли.

Чаще всего использовались УЗИ щитовидной железы, фиброларингоскопия с биопсией из рото- или носоглотки, рентгеноскопия желудка, фиброгастроскопия, фиброколоноскопия, ректороманоскопия или ирригоскопия. В единичных случаях использовались другие методы исследования, такие как рентгенография черепа, консультации «узких» специалистов, каротидная артериография, рентгенография позвоночника, ФВД, дуплексное сканирование брахеоцефальных артерий, КТ легких, носоглотки, почек. При обследовании больных с поражением лимфатических узлов I, II, III уровней акцент сделан на обследование органов области головы и шеи и при поражении лимфоузлов сIV по VII уровень чаще использовали исследования органов, расположенных ниже ключиц.

После проведения 2 этапа исключены 40 человек: у 31 выявлен первичный очаг и у 8 отдаленные метастазы в органах и тканях и у 1 больного выявлено врастание опухоли в наружную сонную артерию.

Третий этап - это морфологическая верификация с целью определения дальнейшей тактики лечения, возможной локализации первичного очага, включает гистологическое и иммуногистохимическое исследование. Биопсия проведена 160 (51,6%) больных.

После 3 этапа у 10 больных удалось выявить локализацию первичной опухоли, и у 1 больных метастазы оказались множественными и локализовались в разных органах и тканях.

При применении предложенного алгоритма нам удалось выявить первичный очаг у 47 (15,2%) больных и у 30 (9,7%) выявлены отдаленные метастазы за пределами шеи и, так же 31 (9,7%) больных исключены из исследования по другим причинам. Предложенный нами алгоритм диагностики в зависимости от уровня поражения лимфоузлов шеи схематично отражен на рисунке 3.

Таким образом, 108 (34,8%) больных были исключены из нашего дальнейшего исследования и получили специальное лечении по поводу основного заболевания или симптоматическую терапию из-за распространенности процесса. Только 202 в нашем исследовании имели изолированное поражение шейных лимфоузлов при не выявленном первичном очаге.

Рис. 3. Алгоритм диагностики при метастатическом поражении лимфоузлов шеи без выявленного первичного очага.

В нашем исследовании специальные виды лечения проведены у 179 (88,6%) больным. Из них лучевая терапия проведена 94 (46,5%), сочетание хирургического и лучевого методов - 34 (16,8%), хирургическое - 20 (9,9%), химиотерапевтическое - 9 (4,5%), химиолучевое – 15 (7,4%), комплексное – 7 (3,5%) больным.

Симптоматическое лечение проведено 23 (11,4%) больным. Причинами отказа от специальных методов послужило: общее тяжелое состояние больного, местное распространение процесса (врастание в органы и сосуды шеи) и отказ больного от лечения, наличие абсолютных противопоказаний для проведения того или иного метода специального лечения и отказ больного от специального лечения.

Учитывая полученные нами данные у пациентов с поражением I, II, III и IV уровней чаще используются лучевая терапия или комбинированный метод лечения; у больных с поражением V уровня лимфоузлов чаще применяют лучевую и симптоматическую терапию; при поражении VI уровня большинство пациентов получают лучевое и химиолучевое лечение; и при больших размерах опухоли, выходящих за пределы одного уровня чаще используют лучевое лечение или химиотерапию.

Лучевая терапия, комбинированный метод и оперативное лечение используется преимущественно у больных с поражением II и III уровней; химиотерапия при выходе опухоли за пределы одного уровня; химиолучевое лечение чаще использовалось у больных, имеющих поражение V уровня лимфоузлов; комплексный метод в равном количестве использовался у пациентов с поражением II и V уровней и симптоматическое лечение в основном применялось у больных с поражением V уровня.

Учитывая гистологическое строение метастатический опухоли были выбраны следующие методы специального лечение: при плоскоклеточном, недифференцированном раке и аденокарциноме чаще использовались лучевая терапия и комбинированный метод; при меланоме – лучевое и хирургическое лечение; в случае выявления метастазов папиллярного рака предпочтение отдавалось комбинированному и хирургическому методам; при других гистологических вариантах, таких как саркома, рак альвеолярного строения, мелкоклеточный рак, переходно-клеточный рак, шваннома и другие, лечение проводилось с учетом более вероятной локализации первичной опухоли, в нашем исследовании это в основном, лучевая и симптоматическая терапия.

Лучевую терапию чаще использовали при выявлении плоскоклеточного или недифференцированного рака; комбинированный метод использовался при таких же гистовариантах; хирургический метод чаще использовался в случае плоскоклеточного рака и меланомы; химиотерапия применялась при выявлении опухолей, чувствительных к тем или иным химиопрепаратам (например, мелкоклеточный рак); химиолучевое лечение чаще использовалось при плоскоклеточном раке; комплексное лечение – плоскоклеточный рак и другие гистологические варианты строения метастатической опухоли.

В нашем исследовании получены следующие данные: при метастазах недифференцированного рака в лимфоузлы шеи III, II уровня первичный очаг чаще локализуется в носоглотке, при выявлении метастазов плоскоклеточного рака в лимфоузлы III, I уровня первичный очаг чаще локализовался в ротоглотке, в случае метастазов плоскоклеточного рака в лимфоузлы III, II уровня первичная опухоль локализуется в гортаноглотке и гортани, при метастазах папиллярного рака в лимфоузлы шеи, не зависимо от уровня первичный очаг вероятнее всего локализуется в щитовидной железе, в случае локализации метастазов в лимфоузлах V уровня при поиске первичного очага следует руководствоваться морфологическим строением опухоли, так при метастазах альвеолярного рака первичная опухоль чаще располагается в легких, при метастазах аденокарциномы первичный очаг чаще локализуется в желудке и почке.

Лучшие показатели общей и 5- летней выживаемости получены у больных, которым проведено комбинированное (27,5 мес.; 73,3±8,9%), и лучевое лечение (12,5 мес.; 34,8±14,4%). Разница достоверна (р<0,05) между выживаемостью у пациентов после лучевой терапии и комбинированного метода, а так же у пациентов получивших только симптоматическое лечение. Кривые общей выживаемости в зависимости от метода лечения представлены на рисунке 4.

Показатели одногодичной выживаемости оказались выше у пациентов с метастазами аденокарциномы и недифференцированного рака (75,5±12,3% и 73,1±8,8% соответственно). Что, также прослеживается в показателях пятилетней выживаемости (60,4±16,7% и 60,9±10,7%). При сравнении показателей выживаемость попарно статистически значимых различий между группами больных с различным гистологическим строением опухоли выявлено не было (р>0,05).

Рис. 4. Кривые общей выживаемости в зависимости от метода лечения.

В дальнейшем, при динамическом наблюдении первичный очаг выявлен у 62 (30,7%) больных в сроки от 15 дней до 1 года (в среднем 2,7 мес.). Из них, в глотке - 40% (12) больных, в щитовидной железе – 16,6% (5), в легком – 10% (3), в желудке – 10% (3) и по одному случаю (язык, гортань, слизистая полости рта, нижняя челюсть, предстательная железа, саркома околоушного пространства, прямая кишка). Таким образом, у 20 (66,7%) больных первичный очаг локализовался в области головы и шеи и у 10 (33,3%) в органах, расположенных ниже ключиц.

ВЫВОДЫ

1. Частота поражения лимфатических узлов шеи при не выявленном первичном очаге в Челябинской области составляет 26,7% среди других метастатических поражений, и 60,8% среди метастатического поражения других периферических лимфоузлов.
2. Разработан оптимальный алгоритм обследования больных с метастатическим поражением шейных лимфоузлов при не выявленном первичном очаге с учетом уровня поражения и морфологического строения метастатической опухоли позволяющий у 15,2% выявить первичный очаг и у 9,7% отдаленные метастазы в другие органы и ткани.
3. Отмечена зависимость выявления первичного очага от уровня поражения лимфатических узлов на шеи: в лимфатические узлы I, II, III уровней чаще метастазируют опухоли из органов, расположенные выше уровня ключиц; в лимфатические узлы IV, V уровней метастазируют преимущественно опухоли, находящиеся в органах ниже уровня ключиц; однако опухоли щитовидной железы могут метастазировать в III, IV,V уровни, что характерно, как для опухолей органов выше уровня ключиц, так и для опухолей органов, расположенных ниже этого уровня.
4. Разработаны рекомендации к применению лучевой терапии, хирургическому методу и химиотерапии, а так же при сочетании этих методов.
5. Лучшие показатели общей и 5- летней выживаемости получены у больных, которым проведено комбинированное (73,3±8,9%), и лучевое лечение (34,8±14,4%). Разница достоверна (р<0,05) между выживаемостью у пациентов после лучевой терапии и комбинированного метода, а так же у пациентов получивших только симптоматическое лечение.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Алгоритм обследования должен состоять из 3 этапов. а)Предварительная оценка новообразования шеи, включая пункцию образования; б)Оценка распространенности опухолевого процесса; в)получение материала для морфологического исследования.
2. У больных с локализацией метастатически пораженных лимфатических узлов шеи на I, II и III уровнях рекомендуется применение лучевой терапии и комбинированного метода лечения (плоскоклеточный и недифференцированный рак).
3. У больных с локализацией метастатически пораженных лимфатических узлов шеи на IV, V и VI уровнях, при плоскоклеточном раке низкой степени дифференцировки, аденокарциноме, саркоме, мелкоклеточном раке, раке альвеолярного строения рекомендовано применение комплексного лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.	Федорова Н.В. Метастатическое поражение лимфоузлов шеи как первое проявление рака легкого/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// Материалы межрегионарной научно-практической конференции «Дифференциальная диагностика и лечение рака лёгкого». - Пермь, 2004. — С. 69-71.
2.	Федорова Н.В., Тактика ведения больных с метастатическим поражением лимфоузлов шеи при невыявленном первичном очаге/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев// Междисциплинарный подход к диагностике и лечению опухолей орофарингеальной зоны, головного мозга и органов зрения: Материалы Всероссийской научно-практический конференции.- Челябинск, 2005. – С.64-65
3.	Федорова Н.А. Мiсце променевоi терапii в лiкуваннi хворих з метастатичним ураженням лiмфовузлiв шиi при невиявленому первинному осередку/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// Материалы IV съезда Украинского общества терапевтических радиологов и радиационных онкологов – Харьков-Алушта, 2005 – С. 456.
4.	Федорова Н.В. Тактика ведения больных с метастатическим поражением лимфоузлов шеи при невыявленном первичном очаге/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// Совершенствование онкологической помощи населениюна основе новейших технологий диагностики, лечения и профилактики злокачественных новообразование: Материалы XVII Свердловской областной конференции онкологов, посвящённой 75-летию онкологической службы Свердловской области. - Екатеринбург, 2005 – С.403-406.
5.	Федорова Н.В. Место лучевой терапии в лечении больных с метастатическим поражением лимфоузлов шеи при невыявленном первичном очаге/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Материалы съезда - Баку, 2006 – С. 336.
6.	Федорова Н.В. // Алгоритм этапов диагностики у больных с метастазами злокачественных новообразований в лимфоузлы шеи./Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// IV съезда онкологов и радиологов стран СНГ. Материалы съезда - Баку, 2006 – С. 338.
7.	Федорова Н.В. Морфологическое строение метастатического поражения лимфоузлов шеи при невыявленном первичном очаге/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// Актуальные вопросы онкологии и онкологической помощи в системе ФМБА России: Материалы научно-практической конференции онкологов ФМБА России. - Москва, 2006 – С. 167.
8.	Федорова Н.В. Метастатические поражение лимфоузлов шеи как первый симптом злокачественной опухоли щитовидной железы/ Н.В. Федорова, А.В. Важенин, С.В. Яйцев, Е.Ю. Кандакова// Материалы межрегиональной конференции с международным участием «Рак щитовидной железы и эндемический зоб» - Екатеринбург, 2007. – С.93-94
9. 10.	Яйцев С.В. Особенности метастатического рака щитовидной железы/ С.В. Яйцев, И.А. Кулаев, Н.В. Федорова//Современные аспекты хирургической эндокринологии: Материалы XVIII Российского симпозиума с международным участием. – Ижевск, 2009. – с.301-303. Кулеев И.А. Характеристика метастазирования рака щитовидной железы / С.В. Яйцев, Н.В. Федорова // Сибирский медицинский журнал. - 2009. -№ 8. –С. 20-22.

Отпечатано в типографии BNL. Подписано в печать 19.01.2010 г.

Формат 60Р 84. Гарнитура Arial Cyr. Бумага офсетная. Печать

На ризографе. Объем 1 усл. п.л. Тираж 100 экз.