Клинико-фармакологический анализ фармакодинамических эффектов алискирена, в ал са ртана и их комбинаций у больных артериальной гипертонией i - ii степени с микроальбуминурией

На правах рукописи

ДЕРБЕНЦЕВА

Екатерина Александровна

Клинико-фармакологический анализ

фармакодинамических эффектов алискирена,

Валсартана и их комбинаций у больных

артериальной гипЕРТонией i-II степени С

микроальбуминурией

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

14.01.04 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2011

Работа выполнена в Центре клинической фармакологии ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России и в ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия»

Минздравсоцразвития России

Научные руководители:
доктор медицинских наук, профессор	Стародубцев Алексей Константинович
доктор медицинских наук, доцент	Эсаулова Татьяна Алексеевна
Оффициальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор	Ших Евгения Валерьевна
доктор медицинских наук, профессор	Чельцов Виктор Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный

медико-стоматологический университет Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится «____»_____________2011 г. в ____часов на

заседании диссертационного совета Д.208.040.13 при ГОУ ВПО Первый

Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Минздравсоцразвития России (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в центральной научной медицинской

библиотеке ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова по адресу: 117998,

г. Москва, Нахимовский проспект, 49.

Автореферат разослан «_______»______________ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д.208.040.13

доктор медицинских наук,

профессор Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Артериальная гипертония (АГ) продолжает занимать лидирующие позиции среди заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на обилие имеющихся в арсенале практического врача антигипертензивных лекарственных средств, остается актуальной проблемой современной медицины. АГ является одним из важнейших и модифицируемых факторов риска сердечно-сосудистых осложнений таких, как инсульт, инфаркт миокарда, сердечная и почечная недостаточность, определяющим прогноз заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний среди населения России (Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации 2010 г. (четвертый пересмотр); Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., 2006; Марцевич С.Ю. с соавт., 2009; ESC, 2007. Guidelines for the management of arterial hypertension, 2007; Шальнова С.А. с соавт., 2006).

Фармакотерапия АГ должна преследовать цель не только снизить артериальное давление (АД) и поддерживать его на целевом уровне, но и защищать органы, являющиеся «мишенью» воздействия повышенного АД. Прежде всего, это эндотелий сосудов, почки, миокард (Карпов Ю.А., 2009; Остроумова О.Д. с соавт., 2009; Подзолков В.И., Осадчий К.К., 2009).

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) играет центральную роль в возникновении АГ и выступает в качестве непременного участника сердечно-сосудистого континуума. Препаратами, способными уменьшать активность РААС, являются -адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, агонисты имидазолиновых рецепторов, блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а также новый класс антигипертензивных препаратов - прямые ингибиторы ренина (ПИР). Первым представителем ПИР, эффективность которого подтверждена в контролируемых клинических исследованиях, стал алискирен. Применение алискирена является пока единственным способом устранения повышенной активности ренина плазмы, индуцированной применением ИАПФ или БРА, особенно в случаях, когда избыток ренина наиболее нежелателен (АГ с поражением органов-мишеней или в сочетании с ассоциированными клиническими состояниями или факторами риска) (Арутюнов Г.П., 2009; Мухин Н.А., Фомин В.В., 2009; Чазова И.Е. с соавт., 2009).

Изучение ангиопротективных, кардиопротективных и нефропротективных эффектов нового класса антигипертензивных препаратов, способных заблокировать РААС на начальном этапе ее активации – ПИР и их первого зарегистрированного для клинического применения представителя – алискирена, является перспективным направлением, которое может помочь в лечении больных АГ. Также представляет практический интерес изучение органопротективных свойств и целесообразности комбинации ПИР с одним из наиболее эффективно воздействующих на РААС классов препаратов – БРА. Сведений о влиянии указанной комбинации на органы-мишени недостаточно. Кроме того, большинство клинических исследований, подтверждающих нефро- и кардиопротективные свойства БРА и ПИР было проведено среди пациентов с сахарным диабетом, а данные о вазопротективных эффектах препаратов названных групп и их комбинаций в литературе не освещены. Все это делает проведение настоящего исследования актуальным и своевременным.

Цель исследования

Провести сравнительный анализ фармакодинамических эффектов прямого ингибитора ренина алискирена и блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана и их комбинаций у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.

Задачи исследования

1. Провести сравнительное изучение гипотензивного эффекта алискирена и валсартана при монотерапии и при их комбинациях по влиянию на среднесуточные значения АД у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
2. Изучить и сравнить нефропротективный эффект алискирена, валсартана и их комбинаций у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
3. Изучить и сравнить вазопротективный эффект алискирена, валсартана и их комбинаций по влиянию на показатели эндотелиальной дисфункции у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
4. Провести изучение кардиопротективного эффекта алискирена, валсартана и их комбинаций по данным эхокардиографии у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.
5. Оценить зависимость выраженности фармакодинамических эффектов комбинаций алискирена и валсартана от назначаемой дозы.
6. Определить взаимосвязь между степенью изменения изучаемых показателей на фоне антигипертензивной терапии алискиреном, валсартаном и их комбинациями у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией.

Научная новизна исследования

Впервые изучено и проведено сравнение влияния монотерапии алискиреном, валсартаном и их разнодозовых комбинаций на показатели АД по данным суточного мониторирования, функцию эндотелия, индекс массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) и другие показатели эхокардиографии (ЭхоКГ) у больных АГ I-II степени с микроальбуминурией (МАУ).

Впервые проведено изучение динамики МАУ у больных АГ I-II степени при лечении алискиреном, валсартаном и их разнодозовыми комбинациями, определяемой иммуноферментным методом в утренней порции мочи с подсчетом соотношения альбумин/креатинин (Ал/Кр).

Впервые выявлен и изучен с использованием вазодилатационных проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином вазопротективный эффект алискирена, валсартана и их комбинаций у больных АГ I-II степени с МАУ.

Впервые определена дозозависимость органопротективных эффектов комбинаций алискирена и валсартана у больных АГ I-II степени с МАУ. Впервые выявлена взаимосвязь между положительной динамикой эндотелиальной дисфункции (ЭД) и МАУ, ЭД и показателями ЭхоКГ, МАУ и показателями ЭхоКГ у больных АГ I-II степени с МАУ на фоне комбинированной терапии алискиреном и валсартаном.

Практическая значимость

Результаты анализа влияния терапии алискиреном, валсартаном и их разнодозовыми комбинациями на ЭД, эхокардиографические показатели, МАУ и АД доказывают органопротективные эффекты этих препаратов у больных АГ I-II степени с МАУ, которые более выражены при их совместном применении и дают возможность эффективно лечить больных АГ с МАУ.

Проведенная оценка клинической эффективности и безопасности применения алискирена и валсартана в режиме монотерапии и их комбинаций в разных дозах у больных АГ I-II степени с МАУ позволяет оптимизировать фармакотерапию у данной категории пациентов.

Комбинированная терапия препаратами с различным механизмом действия на РААС позволяет получать более выраженные органопротективные эффекты, что является особенно желательным при вариантах АГ с поражением органов-мишеней.

Полученные сведения имеют рекомендательную ценность для проведения рациональной гипотензивной терапии у больных АГ I-II степени с МАУ.

Положения, выносимые на защиту

1. Монотерапия алискиреном 300 мг в сутки и валсартаном 160 мг в сутки оказывает сходный гипотензивный эффект у больных АГ I-II степени с МАУ и позволяет достигнуть целевых значений САД в 31,8 % и 42 %, а ДАД в 45,5 % и 47,4 % случаев соответственно.

2. Комбинированная терапия алискиреном 300 мг и валсартаном 160 мг в сутки имеет более выраженный гипотензивный эффект, чем монотерапия этими препаратами, при этом целевые значения САД были достигнуты у 76,2 %, а ДАД у 61,9 % больных АГ I-II степени с МАУ.

3. Валсартан, алискирен и их комбинации (в большей степени) обладают кардио-, нефро- и вазопротективными свойствами, которые при комбинированной терапии носят дозозависимый характер.

Внедрение результатов в практику

Основные положения и результаты работы используются в учебном процессе на кафедре фармакологии Астраханской государственной медицинской академии, а также внедрены в практику работы отделения терапии и поликлиники НУЗ «Медико-санитарная часть» Газпрома г. Астрахань.

Полученные в проведенном исследовании данные вошли в отчет о научно-исследовательской работе «Эффективный и безопасный выбор комбинаций лекарственных средств для лечения гипертонии» Центра клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России.

Апробация работы

Апробация работы состоялась на совместном заседании Секции Ученого Совета ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России, кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова, филиала «Клиническая фармакология» Учреждения Российской академии медицинских наук Научного центра «Биомедицинских технологий» РАМН и ГКБ № 23 им. «Медсантруд» г. Москвы (протокол № 29/11 от 21 января 2011 г.).

Результаты работы представлены и доложены на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых» (г. Астрахань, 2010 г.), на 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины» (г. Астрахань, 2010 г.), на ежегодной научно-практической конференции Астраханской государственной медицинской академии (2010 г.), на итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» (г. Москва, 2010 г.).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, 3 из них в российских рецензируемых научных журналах, включенных в перечень изданий, рекомендованных ВАК для публикаций результатов диссертаций.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 138 страницах машинописного текста, иллюстрирована 20 рисунками, содержит 23 таблицы. Состоит из введения, обзора литературы, глав описания материалов и методов, собственных результатов и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций. Библиографический указатель содержит 93 отечественных и 134 зарубежных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Данное исследование запланировано как проспективное открытое рандомизированное в Центре клинической фармакологии ФГБУ «НЦЭСМП» Минздравсоцразвития России г. Москвы, где также разработан дизайн, осуществлялась обработка и анализ полученных результатов. Сбор клинического материала проводился на базе негосударственного учреждения здравоохранения «Медико-санитарная часть» Газпрома г. Астрахани, являющегося клинической базой кафедры госпитальной терапии с курсом функциональной диагностики ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России. Проведение исследования одобрено этическим комитетом ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия» Росздрава (протокол № 4 от 16.12.2009 г.).

В исследование включались больные мужчины и женщины 45-75 лет с «офисным» АД > 139/89 мм рт. ст. и наличием 1 из показателей: ИММЛЖ 125 г/м2 у мужчин, ИММЛЖ 110 г/м2 у женщин; эндотелиальной дисфункции; МАУ (>20 мг/л по данным экспресс-метода).

Критериями исключения были: протеинурия > 200 мг/л, гиперкалиемия >5,5 ммоль/л, СКФ <90 мл/мин, двухсторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, нестабильная стенокардия, острое нарушение мозгового кровообращения, тяжелая хроническая сердечная недостаточность (III-IV функциональный класс по NYHA), декомпенсированный сахарный диабет, тяжелые эндокринные нарушения, требующие медикаментозного лечения, беременность, лактация, женщины детородного возраста, не пользующиеся надежной контрацепцией, психические заболевания.

Пациенты находились на стационарном лечении или лечились амбулаторно. На начальном этапе в исследование было отобрано 138 больных от 47 до 74 лет (средний возраст составил 61,5±7,0 лет) обоего пола: 65 (47,1%) мужчин и 73 (52,9%) женщины с АГ II степени -108 (78,3%) и АГ I степени – 30 (21,7%) человек. Включенные в исследование пациенты ранее не получали постоянную антигипертензивную терапию, либо она была малоэффективной и отменялась не менее, чем за 2 недели до включения в исследование. После получения информированного согласия проводили сбор анамнеза, осмотр, «офисное» измерение АД, ЭКГ, определение МАУ (с помощью тест-полосок). При соответствии показателей больного критериям включения проводилось исследование функции эндотелия, ЭхоКГ, количественное определение МАУ в утренней порции мочи, расчет соотношения альбумин/креатинин (Ал/Кр) в разовой порции мочи, оценивалось качество жизни, после чего больные рандомизировались в группы лечения валсартаном (Валсафорс, ОАО «Синтез», г. Курган, Россия по заказу компании «Farmaplant Fabrication chemister Produkte GmbH»), алискиреном (Расилез, Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария) и их комбинацией. Кроме того была выделена контрольная группа, получающая монотерапию эналаприлом (Энап, KRKA, Словения).

Повторный сокращенный физикальный осмотр с оценкой уровня АД на основе офисного измерения, осуществлялся через 1, 2, 4, 8 и 12 недель, через 12 недель дополнительно повторяли лабораторные исследования.

На завершающем этапе через 16 недель поддерживающей терапии проводился полный клинический осмотр, лабораторные методы исследования, измерение «офисного» АД, СМАД, ЭхоКГ, исследование функции эндотелия, количественное определение МАУ в утренней порции мочи, расчет соотношения Ал/Кр в разовой порции мочи, оценивалось качество жизни пациентов.

Таким образом, включенные в исследование пациенты, на начальном этапе лечения были рандомизированы в 3 основные стартовые терапевтические группы: монотерапия алискиреном 300 мг в сутки, монотерапия валсартаном 160 мг в сутки, комбинированная терапия алискиреном 150 мг+валсартаном 80 мг в сутки, а также контрольную группу монотерапии эналаприлом 20 мг в сутки.

Эффективность антигипертензивной терапии оценивалась путем «офисных» измерений АД через 1, 2, 4, 8 и 12 недель.

При недостижении значений АД при офисном измерении ниже 140/90 мм рт.ст. через 2 недели пациентам основных групп антигипертензивная терапия усиливалась либо путем присоединения второго препарата в группах монотерапии, либо увеличением доз алискирена или валсартана в группе комбинированной терапии (распределение пациентов в группы с увеличенной дозой одного из препаратов проводилось методом простой рандомизации).

Через 4 недели при необходимости в группах комбинированной терапии увеличивалась доза одного из изучаемых препаратов, при этом максимально допустимой дозой алискирена считалась доза 300 мг, валсартана – 160 мг в сутки. Период поддерживающей терапии составил во всех группах лечения 16 недель.

Из исследования выбыло 18 человек (13%), из них 11 мужчин и 7 женщин: 5 по причине неэффективности монотерапии эналаприлом, 3 из-за развития сухого кашля при приеме эналаприла, 4 отказались от лечения по различным причинам немедицинского характера, с 5-ю пациентами связь прервалась, 1 был госпитализирован в хирургическое отделение с некардиологической патологией. Таким образом, исследование продолжили и завершили 120 пациентов (87%).

В итоге сформировались 5 основных терапевтических групп, получающих валсартан или алискирен в виде монотерапии и в комбинациях, а также 1 контрольная группа, получающая монотерапию эналаприлом (таблица 1).

Таблица 1. Группы лечения

Группы терапии	Номер группы	Число больных в группах
Алискирен 300 мг	1	22
Алискирен 300 мг + Валсартан 80 мг	2	11
Алискирен 300 мг + Валсартан 160 мг	3	21
Алискирен 150 + Валсартан 160 мг	4	22
Валсартан 160 мг	5	19
Эналаприл 20 мг	6	25

Характеристика больных. Общую группу, получающую терапию в течение 16 недель исследуемыми препаратами, составили 120 больных, средний возраст 62,3±6,8 лет, из них мужчин – 54 (45%), женщин – 66 (55%), больных с АГII степени – 101 (84,2%) человек, с АГ I степени - 19 (15,8 %) человек. Длительность АГ от 2,8 до 7 лет (среднее значение 4,9±1,4 лет). Средние значения АД по данным СМАД составили 162,1±11,6/99,5±8,7 мм рт. ст. Показатели креатинина крови не превышали нормальных – среднее значение 93,4±12,5 мкмоль/л. Результаты общего анализа крови, мочи у всех пациентов не имели клинически значимых отклонений. Основные характеристики больных, в группах лечения суммированы в таблице 2.

Таблица 2. Клиническая характеристика больных в группах лечения

	Алискирен 300 мг	Алискирен 300 мг + Валсартан 80 мг	Алискирен 300 мг + Валсартан 160 мг	Алискирен 150 мг + Валсартан 160 мг +	Валсартан 160 мг	Эналаприл 20 мг
Число больных, n	22	11	21	22	19	25
Мужчины	9	6	12	8	8	11
	40,9%	54,5%	57,1%	36,4%	42,1%	44,0%
Женщины	13	5	9	14	11	14
	59,1%	45,5%	42,9%	63,6%	57,9%	56,0%
Возраст, годы	62,7±7,1	63,2±6,0	63,0±7,3	57,7±6,3	65,9±6,2	61,1±5,9
Длительность АГ, годы	4,2±0,6	4,9±0,6	3,7±0,8	4,6±1,1	3,6±0,8	5,2±0,7
Степень АГ n, % I	4 18,2%	1 9,1%	3 14,3%	4 18,2%	2 10,5%	5 20,0%
II	18 81,8%	10 90,9%	18 85,7%	18 81,8%	17 89,5%	20 80,0%

Всем пациентам проводились следующие клинические и лабораторно-инструментальные методы обследования: сбор анамнеза, физикальный осмотр, включая измерение роста, веса, вычисление ИМТ, измерение «офисного» АД, биохимическое исследование крови (креатинин, глюкоза, холестерин). ЭКГ покоя регистрировали на 12-ти канальном электрокардиографе Cardiette Ar 2110 view (Et Medical Devices SpA, Италия). Суточное мониторирование АД проводили на системе MEDILOG PRIMA-OSCAR 2 (Англия).

Изучение эндотелиальной функции проводили по методике, предложенной D.S.Celermajer и соавт. с использованием вазодилатационных проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином. Регистрацию диаметра плечевой артерии и показателей кровотока осуществляли с помощью ультразвукового сканирования плечевой артерии на сканере экспертного класса Toshiba Aplio (Япония), оснащенном линейным датчиком с частотой 10 МГц.

Эхокардиографическое исследование сердца проводилось на ультразвуковом аппарате Toshiba Aplio (Япония) в В- и М-режимах по стандартной методике в соответствии с рекомендациями Американского Эхокардиографического Общества (ASE). Массу миокарда ЛЖ рассчитывали по формуле R. Devereux N. Reichek.

Скрининг пациентов на наличие МАУ для включения в исследование проводился с помощью тест-полосок Micral-Test, компании «Roche», Германия. Определение МАУ в утренней порции мочи проводилось на биохимическом анализаторе NycoCard reader II (Норвегия). Для вычисления соотношения Ал/Кр использовалась разовая порция мочи, полученная в середине первой половины дня (10.00-12.00 ч.), так как она в наибольшей степени корреллирует с суточной альбуминурией. Альбумин определялся по вышеописанной методике в мг/л, креатинин - в моль/л в этой же порции.

Для оценки влияния антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами на качество жизни больных использовали визуально-аналоговую шкалу (ВАШ) «Термометр здоровья» опросника EuroQol.

Статистичекая обработка и анализ данных выполнялись с использованием пакета статистических программ STATISTICA 7.0, Excel 7.0. Для количественных показателей вычисляли среднее арифметическое значение (m), стандартное отклонение (SD). Данные представлены в виде m±SD. Качественные признаки описаны абсолютными (n) и относительными значениями (%). Различия между изучаемыми показателями считали статистически значимыми при р<0,05. При обработке результатов использовались параметрические и непараметрические методы подсчета количественных и качественных данных в независимых и зависимых группах. При выполнении корелляционного анализа использовался коэффициент линейной корелляции Пирсона и непараметрический ранговый критерий Спирмана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Во всех группах лечения через 16 недель антигипертензивной терапии произошло достоверное снижение среднесуточного систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) (таблица 3).

Таблица 3. Влияние антигипертензивной терапии на

среднесуточные показатели АД

Группы	Номер группы	САД до лечения, мм рт.ст.	САД через 16 недель, мм рт.ст.	ДАД до лечения, мм рт.ст.	ДАД через 16 недель, мм рт.ст.
Алискирен 300 (n=22)	1	164,5± 12,0	147,8± 15,0*2, 3, 4, 6	99,3± 9,1	88,1± 11,6*2, 3, 4
Алискирен 300 + Валсартан 80 (n=11)	2	155,0± 9,9	133,6± 12,9*1, 5, 6	99,8± 8,5	81,4± 11,7* 1, 5, 6
Алискирен 300 + Валсартан 160 (n=21)	3	161,6± 10,1	136,3± 14,2*1, 5, 6	96,2± 9,2	77,6± 10,8*1, 5, 6
Алискирен 150 + Валсартан 160 (n=22)	4	156,8± 13,3	136,1± 17,4*1, 5, 6	98,7± 8,3	82,0± 15,0*5, 6
Валсартан 160 (n=19)	5	161,4± 9,7	146,5± 9,9*2, 3, 4	98,4± 7,9	89,5± 10,3*2, 3, 4
Эналаприл 20 (n=25)	6	167,2± 11,4	153,4± 14,8*1, 2, 3, 4	100,2± 8,5	91,3± 12,0*2, 3, 4

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными до лечения

1-6 – надстрочные индексы указывают на достоверность различий с соответствующей группой (р<0,05)

При монотерапии наиболее значимая динамика САД была получена в группе алискирена – 10,2 %, что сопоставимо с группой валсартана – 9,2 % и достоверно больше, чем в группе эналаприла – 8,3 % (различия между группами достоверны по средним значениям, р<0,05). Различия в степени снижения САД между группами монотерапии валсартаном и эналаприлом статистически незначимы. Снижение САД во всех группах монотерапии: 1, 5, 6 было менее выраженным по сравнению с группами комбинированной терапии: 2, 3, 4.

Наибольшего снижения среднесуточных показателей САД (на 15,7 %) по данным СМАД удалось достичь в 3-й группе (Алискирен 300 мг+Валсартан 160 мг). Меньшая динамика была получена во 2-й группе (Алискирен 300 мг+Валсартан 80 мг) – 13,8 % и в 4-й группе (Алискирен 150 мг+Валсартан 160 мг) - 13,2 %. Различия между группами комбинированной терапии не достигли статистической значимости. Динамика ДАД в группах монотерапии 1, 5, 6 достоверно не различалась и составила 11,3 %, 9,0 % и 8,9 % соответственно. Наибольшего снижения среднесуточных показателей ДАД по данным СМАД удалось достичь в группах комбинированной терапии: 2, 3, 4 по сравнению с группами монотерапии: 1, 5, 6. Снижение среднесуточного ДАД было сопоставимым во всех группах комбинированной терапии и составило 18,4 % - для 2-й группы (Алискирен 300 мг+Валсартан 80 мг), 19,3 % - для 3-й группы (Алискирен 300 мг+Валсартан 160 мг) и 16,9 % - для 4-й группы (Алискирен 150 мг+Валсартан 160 мг).

По данным среднесуточных показателей СМАД в группе монотерапии алискиреном удалось достичь целевых значений по САД у 31,8 %, по ДАД у 45,5 % человек, в группе валсартана – по САД у 42 %, по ДАД у 47,4 % пациентов. Наибольший процент достижения целевых цифр АД был получен в группах комбинированной терапии, максимальный в 3-й группе (Алискирен 300 мг+Валсартан 160 мг): 76,2 % случаев по САД и 61,9 % по ДАД.

Переносимость и безопасность и терапии оценивалась на каждом визите путем опроса и осмотра пациента. Кроме того, проводился мониторинг уровня калия и креатинина крови. За весь период исследования среди больных, получающих алискирен и валсартан как в монотерапии, так и в составе разнодозовых комбинаций, пациентов, выбывших по причине непереносимости препаратов или возникновения нежелательных лекарственных реакций, не было. В группе, получавшей монотерапию эналаприлом 20 мг в сутки, из исследования выбыло 3 пациента вследствие развития сухого кашля.

Результаты количественной оценки пациентами своего состояния при помощи ВАШ «Термометр здоровья» через 16 недель показали, что по окончании периода наблюдения во всех группах лечения отмечалось улучшение самочувствия.

МАУ на фоне антигипертензивной терапии изучаемыми препаратами в течение 16 недель достоверно уменьшилась во всех группах. При сравнении динамики МАУ в группах алискирена, валсартана и эналаприла выявлено, что валсартан и эналаприл вызывали сходное снижение МАУ на 24,9 % и 24,0 % соответственно. В группе алискирена аналогичный показатель был достоверно ниже - 19,0 % (различия между группами достоверны по средним значениям, р<0,05). Во всех группах комбинированной терапии динамика МАУ была более значительной, чем в группах монотерапии. Наибольший нефропротективный эффект, оцениваемый по снижению МАУ получен в группе комбинированной терапии алискиреном 300 мг и валсартаном 160 мг в сутки – 35,0 %. Динамика МАУ в % представлена на рисунке 1.

Рисунок 1. Динамика МАУ (%) через 16 недель терапии

Примечание: * - р<0,05 (статистически значимое различие) по сравнению с данными до лечения

Соотношение Ал/Кр снижалось более значительно в группе монотерапии валсартаном - 29,1 %, чем в группах эналаприла - 23,2 % (различия между группами по средним значениям статистически незначимы) и алискирена - 22,4 % (различия между группами достоверны по средним значениям, р=0,04). В группах комбинированной терапии динамика соотношения Ал/Кр была наиболее выражена, однако, различия между группами моно- и комбинированной терапии не во всех случаях достигли статистической значимости. Максимальный нефропротективный эффект, проявляющийся в снижении соотношения Ал/Кр, получен в 3-й группе (Алискирен 300 мг+Валсартан 160 мг) – 38,1 %. В 4-й (Алискирен 150 мг+Валсартан 160 мг) и 2-й (Алискирен 300 мг+Валсартан 80 мг) группах динамика соотношения Ал/Кр составила – 36,2 % и 35,8 % соответственно (различия между группами комбинированной терапии по средним значениям статистически незначимы) (рисунок 2; данные представлены в %).

Рисунок 2. Динамика соотношения Ал/Кр (%) через 16 недель терапии

Примечание: * - р<0,05 (статистически значимое различие) по сравнению с данными до лечения

Анализируя влияние алискирена, валсартана и их комбинаций, на показатели ЭД, было выявлено статистически значимое улучшение ЭЗВД и ЭНВД во всех группах лечения причем при комбинированной терапии более выраженное, чем при монотерапии. Алискирен и валсартан как при монотерапии, так и в комбинациях более значительно влияли на показатель ЭЗВД, причем комбинация алискирена и валсартана в больших дозах (Алискирен 300 мг+Валсартан 160 мг) увеличивала прирост диаметра плечевой артерии в пробе с постокклюзионной гиперемией на 92,1 %, что достоверно больше (различия между группами достоверны по средним значениям, р<0,001), чем монотерапия этими препаратами: 53,6 % для алискирена и 56,7 % для валсартана. Динамика ЭЗВД на фоне монотерапии эналаприлом 20 мг в сутки составила 55,3 % (различия между группами монотерапии по средним значениям недостоверны) (рисунок 3; данные представлены в %).

Рисунок. 3. Изменение ЭЗВД (%) под влиянием антигипертензивной терапии

Примечание: * - р<0,05 (статистически значимое различие) по сравнению с данными до лечения

Улучшение ЭНВД было достоверным во всех группах, но незначительным. Нормальных значений ЭНВД ни в одной из групп достигнуто не было. Через 16 недель терапии ЭЗВД нормализовалась у 79 (94%) человек из 84. У остальных 5 (6,0%) пациентов показатели ЭЗВД улучшились, но не достигли нормальных показателей. Больные, не достигшие нормальных показателей ЭЗВД, получали монотерапию и по данным среднесуточных показателей СМАД не достигли целевого АД. Таким образом, и алискирен, и валсартан как при монотерапии, так и в комбинациях (в большей степени) достоверно улучшают функцию сосудистого эндотелия.

При изучении влияния моно- и комбинированной терапии алискиреном и валсартаном на ЭхоКГ параметры, было выявлено, что ранее других достоверно меняющимися являются ИММЛЖ и фракция выброса (ФВ). ИММЛЖ уменьшается, а ФВ увеличивается в большей степени при комбинации алискирена в дозе 300 мг и валсартана в дозе 160 мг в сутки (на 11,1 % и 11,4 % соответственно). При применении алискирена и валсартана в составе комбинированной терапии в меньших дозах динамика ИММЛЖ и ФВ составила в группе алискирен 300 мг+валсартан 80 мг 10,3 % и 9,3 %, в группе алискирен 150 мг+валсартан 160 мг - 9,9 % и 9,6 % соответственно. При монотерапии этими препаратами динамика ИММЛЖ и ФВ достоверна, но менее выражена: для алискирена - 8,9 % и 7,4 %, для валсартана - 7,2 % и 7,9 % (при сравнении по средним значенииям р=0,07 и р=0,5) соответственнно. Эналаприл 20 мг в сутки уменьшал ИММЛЖ на 7,1 %, что сопоставимо с валсартаном 160 мг в сутки и достоверно меньше алискирена 300 мг в сутки (при сравнении по средним значениям р<0,05). ФВ увеличивалась при монотерапии эналаприлом на 8,4 % (р<0,001 при сравнении по средним значениям с группой алискирена, р=0,4 - с группой валсартана). Изменения изучаемых ЭхоКГ параметров суммированы в таблице 4.

Таблица 4. Динамика ЭхоКГ в группах через 16 недель терапии

Группы	Номер группы	ИММЛЖ до лечения г/м2	ИММЛЖ через 16 недель, г/м2	ФВ до лечения, %	ФВ через 16 недель, %	УО до лечения, мл	УО через 16 недель, мл	КДО до лечения, мл	КДО через 16 недель, мл
Алискирен 300 (n=22)	1	130,6±7,9	119,0± 8,3* 3, 6	52,9 ±2,8	56,8± 3,2*2, 3, 4	77,4 ±14,7	78,5± 15,0 3,4	139,5±33,9	133,8± 32,6 2, 3, 4, 5, 6
Алискирен 300 + Валсартан 80 (n=11)	2	129,9±10,8	116,5± 9,3*5, 6	52,5 ±3,2	57,4± 3,7*1, 3	79,0 ±10,5	80,0± 10,6 3, 4	143,5±31,1	129,6± 28,0 1, 3, 5, 6
Алискирен 300+ Валсартан 160 (n=21)	3	135,7±14,6	120,7± 13,6*1, 5, 6	54,4 ±3,9	60,6± 3,8* 1, 2, 5, 6	78,9 ±12,3	80,8± 12,6 1, 2, 4, 5, 6	135,3±31,4	120,3± 26,8 1, 2, 4, 5, 6
Алискирен 150+ Валсартан 160 (n=22)	4	130,4±12,6	117,5± 11,9*5, 6	55,1 ±3,4	60,4± 3,9*1, 3, 5	77,7 ±10,7	79,3± 10,9 1, 2, 3, 5	140,9±30,1	129,0± 27,8 1, 3, 5, 6
Валсартан 160 (n=19)	5	129,4±12,3	120,1± 12,3* 2, 3, 4	57,1 ±3,7	61,6± 3,9*3, 4	77,6 ±16,6	78,7± 16,9 3, 4	134,0±37,7	125,2± 35,5 1, 2, 3, 4
Эналаприл 20 (n=25)	6	130,8±13,1	121,5± 12,2*1, 2, 3, 4	51,1 ±4,2	55,4± 4,3* 3	78,2 ±11,2	79,5± 11,4 3	136,5±43,0	128,1± 40,4 1, 2, 3, 4

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с данными до лечения

1-6 –надстрочные индексы указывают на достоверность различий с соответствующей группой (р<0,05)

Через 16 недель получена тенденция к увеличению ударного объема (УО) и уменьшению конечного диастолического объема (КДО) как при монотерапии, так и в составе разнодозовых комбинаций. Выраженность этих изменений была достоверно меньше (р<0,05 при сравнении по средним значениям) в группах монотерапии и нарастала в группах комбинированной терапии с увеличением доз применяемых препаратов.

Корелляционный анализ в группах комбинированной терапии выявил прямую связь между степенью снижения САД и МАУ в утренней порции мочи (r=0,26, p=0,046), а также САД и соотношения Ал/Кр (r=0,27, p=0,03) у пациентов, получающих алискирен и валсартан в различных комбинациях. Достоверных корелляций между динамикой показателей дисфункции почек (МАУ, Ал/Кр) и динамикой ДАД в группах комбинированной терапии выявлено не было.

Прямая связь была выявлена между уменьшением показателей эндотелиальной дисфункции и изучаемыми эхокардиографическими показателями. Между ЭЗВД и ИММЛЖ (r=0,36, p=0,01), ЭЗВД и ФВ (r=0,4, p=0,001), ЭЗВД и УО (r=0,52, p=0,0001). Между ЭНВД и ИММЛЖ (r=0,42, p=0,002), ЭНВД и ФВ (r=0,43, p=0,002), ЭНВД и УО (r=0,66, p=0,000001), ЭНВД и КДО (r=0,33, p=0,02).

Также прямая связь обнаружена между динамикой эндотелиальной дисфункции и степенью уменьшения альбуминурии: ЭЗВД и МАУ (r=0,52, p=0,0001), ЭЗВД и соотношение Ал/Кр (r=0,36, p=0,01), ЭНВД и МАУ (r=0,64, p=0,000001), ЭНВД и соотношение Ал/Кр (r=0,29, p=0,04).

Выявлена прямая связь между уменьшением МАУ и положительной динамикой изучаемых эхокардиографических показателей: ИММЛЖ (r=0,31, p=0,01), ФВ (r=0,42, p=0,0007), УО (r=0,58, p=0,000001), КДО (r=0,4, p=0,001).

В группе монотерапии алискиреном взаимосвязь выявлена только между степенью увеличения ЭЗВД и ФВ (r=0,67, p=0,0006). В группе валсартана выявлена взаимосвязь между положительной динамикой соотношения Ал/Кр и УО (r=0,55, p=0,01).

ВЫВОДЫ

1. Прямой ингибитор ренина алискирен в дозе 300 мг в сутки, блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан в дозе 160 мг в сутки и ингибитор АПФ эналаприл в дозе 20 мг в сутки при монотерапии у больных артериальной гипертонией I-II степени с МАУ достоверно снижают САД по данным СМАД на 10,2 %, 9,2 % и 8,3 и ДАД - на 11,3 %, 9,0 % и 8,9 % соответственно.
2. Комбинированное применение алискирена 300 мг и валсартана 160 мг в сутки у больных артериальной гипертонией I-II степени с МАУ вызывало снижение САД и ДАД по данным СМАД на 15,7 % и 19,3 %, что достоверно больше по сравнению с монотерапией алискиреном 300 мг в сутки (р<0,001 и р=0,001 по средним значениям) или валсартаном 160 мг в сутки (р<0,001 по средним значениям), и позволило достичь целевых значений АД у 76,2 % и 61,9 % пациентов соответственно.
3. При оценке нефропротективного эффекта алискирена и валсартана у больных артериальной гипертонией I-II степени с МАУ получено статистически значимое уменьшение МАУ и соотношения Ал/Кр при монотерапии и более выраженное в группе комбинированной терапии алискиреном 300 мг и валсартаном 160 мг в сутки – 35 % для показателя МАУ (р<0,001 по средним значениям при сравнении с монотерапией алискиреном или валсартаном) и 38,1 % для соотношения Ал/Кр (р<0,001 по средним значениям при сравнении с группой алискирена и р=0,01 – с группой валсартана).
4. Алискирен и валсартан при монотерапии и при комбинациях в различных дозах оказывают достоверный вазопротективный эффект у больных артериальной гипертонией I-II степени с МАУ в виде улучшения эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, в большей степени при комбинированной терапии алискиреном 300 мг и валсартаном 160 мг в сутки на 92,1 % и 5,5 % (р<0,001 и р=0,01 по средним значениям при сравнении с группой алискирена и р<0,001 и р=0,003 – с группой валсартана) соответственно.
5. Выявлен достоверный кардиопротективный эффект алискирена и валсартана как при монотерапии, так и при комбинациях в различных дозах у больных артериальной гипертонией I-II степени с МАУ, проявляющийся уменьшением ИММЛЖ и увеличением ФВ, более значительно при комбинированной терапии алискиреном 300 мг и валсартаном 160 мг в сутки на 11,1 % и 11,4 % (р=0,02 и р<0,001 по средним значениям при сравнении с группой алискирена и р<0,001 – с группой валсартана) соответственно.
6. При использовании разнодозовых комбинаций алискирена и валсартана у больных артериальной гипертонией I-II степени с МАУ отмечена достоверная дозозависимость фармакодинамических эффектов: антигипертензивного, вазопротективного, нефропротективного, кардиопротективного.
7. При комбинированной терапии алискиреном и валсартаном достоверные корелляции были выявлены между положительной динамикой большинства изучаемых показателей (САД и МАУ; ЭЗВД, ЭНВД и МАУ, ИММЛЖ, ФВ, УО; МАУ и ИММЛЖ, ФВ, УО, КДО) по сравнению с монотерапией этими препаратами, где: в группе алискирена статистически значимая взаимосвязь была выявлена только между ЭЗВД и ФВ; в группе валсартана – между Ал/Кр и УО.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У больных АГ I-II степени с МАУ алискирен и валсартан могут являться препаратами выбора, благодаря сочетанию антигипертензивного, нефропротективного, вазопротективного и кардиопротективного эффектов как при монотерапии, так и в комбинациях.
2. У больных АГ I-II степени с МАУ комбинированная терапия ПИР алискиреном и БРА валсартаном обеспечивает более выраженный антигипертензивный и органопротективные эффекты и предпочтительнее у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, чем монотерапия этими препаратами.
3. Для определения эффективности гипотензивной терапии алискиреном и валсартаном у больных АГ I-II степени с МАУ рекомендуется оценивать динамику АД в сочетании с динамикой МАУ и функции сосудистого эндотелия.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В., Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш., Стародубцев А.К. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валтасаран и селективный ингибитор ренина алискирен в лечении больных с артериальной гипертонией // Астраханский медицинский журнал. – 2010. Т. 5. - №3. - С. 80-84.
2. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л, Стародубцев А.К, Эсаулова Т.А, Дубина Д.Ш. Эффективность прямого ингибитора ренина алискирена, блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана и их комбинации у больных артериальной гипертензией с эндотелиальной дисфункцией и микроальбуминурией // Биомедицина. - 2010. - №3. - С. 66-67.
3. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В., Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш. Антигипертензивная эффективность и нефропротективные свойства дженерика валсафорса у больных артериальной гипертензией // Биомедицина. – 2010. - №4. – С. 79-81.
4. Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Белякова Г.А., Максимов М.Л. Современные подходы к фармакотерапии артериальной гипертонии при метаболическом синдроме // Материалы научно-практической конференции с международным участием «Достижения клинической фармакологии в России». - Клиническая фармакология и терапия. – 2009. - №6 (дополнительный). - С. 147-148.
5. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дубина Д.Ш., Эсаулова Т.А., Стародубцев А.К. Возможности фармакологической коррекции микроальбуминурии у больных с артериальной гипертонией // Материалы 7-й международной научно-практической конференции «Достижения фундаментальных наук в решении актуальных проблем медицины». - Астраханский медицинский журнал (приложение). – 2010. –Т. 5. - №1. - С. 183-185.
6. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш., Стародубцев А.К. Влияние на дисфункцию эндотелия 12-ти недельной терапии валсартаном, алискиреном и их комбинации у больных с артериальной гипертензией II и III степени // Материалы межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы кардиологии детей и взрослых – 2010 (современные аспекты кардиологии и кардиохирургии)». – Астрахань. - 2010. - С. 138-140.
7. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дубина Д.Ш., Эсаулова Т.А., Стародубцев А.К. Гипотензивная и нефропротективная эффективность прямого ингибитора ренина, аликсирена, блокатора ангиотензиновых рецепторов валсартана и их комбинации у больных артериальной гипертензией с эндотелиальной дисфункцией и микроальбуминурией // Материалы II Всероссийского научно-практического семинара для молодых ученых «Методологические аспекты экспериментальной и клинической фармакологии». - Вестник Волгоградского государственного медицинского университета (приложение). - Волгоград. – 2010. - С. 8-9.
8. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Стародубцев А.К.,. Эсаулова Т.А., Дубина Д.Ш. Антигипертензивная эффективность прямого селективного ингибитора ренина алискирена у больных артериальной гипертензией II степени // Актуальные вопросы современной медицины: Труды Астраханской государственной медицинской академии. – Астрахань. – 2010. - Том 41 (LXV). - С. 110.
9. Тишакова В.Э., Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Максимов М. Л. Эффективность и безопасность валсартана в лечении артериальной гипертонии у больных с хронической болезнью почек // Мечниковские чтения-2010. Профилактическая медицина-2010: Сборник материалов 83-й конференции студенческого научного общества, посвященной 65-летию победы в Великой отечественной войне. - Санкт-Петербург. – 2010. - С. 249-250.
10. Харламов К.А., Дербенцева Е.А., Дралова О.В., Максимов М.Л. Изменение уровня микроальбуминурии при применении блокатора рецепторов ангиотензина II валсартана у пациентов с артериальной гипертонией // Мечниковские чтения-2010. Профилактическая медицина-2010: Сборник материалов 83-й конференции студенческого научного общества, посвященной 65-летию победы в Великой отечественной войне. - Санкт-Петербург. – 2010. - С. 252.
11. Зайцева Е.Л., Максимов М.Л., Дербенцева Е.А., Комбинированная гипотензивная терапия с применением прямого ингибитора ренина алискирена у больных с метаболическим синдромом // Тезисы итоговой научной конференции молодых исследователей с международным участием «Татьянин день» - ММА им. И.М. Сеченова, Москва. - 2010. - С. 58.

Список сокращений

АГ	Артериальная гипертония
Ал/Кр	Альбумин/Креатинин
БРА	Блокаторы рецепторов ангиотензина
ВАШ	Визуально-аналоговая шкала
ДАД	Диастолическое артериальное давление
ИАПФ	Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
ИВД	Индекс вазодилатации
ИММЛЖ	Индекс массы миокарда левого желудочка
КДО	Конечный диастолический объем
ПИР	Прямые ингибиторы ренина
РААС	Ренин-ангиотензин-альдостероновая система
САД	Систолическое артериальное давление
СМАД	Суточное мониторирование артериального давления
УО	Ударный объем
ФВ	Фракция выброса
ЭД	Эндотелиальная дисфункция
ЭЗВД	Эндотелийзависимая вазодилатация
ЭНВД	Эндотелийнезависимая вазодилатация
ЭхоКГ	Эхокардиография