WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Особенности течения заболевания и прогноз жизни больных циррозом печени с резистентным асцитом

На правах рукописи

ФЕДОСЬИНА
Екатерина Александровна

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОЗ ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ С РЕЗИСТЕНТНЫМ АСЦИТОМ

14.00.47 гастроэнтерология

А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2006

Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор ШЕПТУЛИН

Аркадий Александрович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор КАЛИНИН

Андрей Викторович

доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН

Игорь Геннадиевич

Ведущая организация:

3-й Центральный военный клинический госпиталь имени А.А.Вишневского.

Защита состоится «18» декабря 2006 г. в ч. на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской Медицинской академии имени И.М. Сеченова

(119992, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке

Московской Медицинской академии имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр., д. 49)

Автореферат разослан « »_______________2006г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Светлана Ильинична Эрдес

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

За последние 15-20 лет изучению цирроза печени (ЦП) и его осложнений, таких как резистентный асцит, гепаторенальный синдром (ГРС), спонтанный бактериальный перитонит (СБП) и гипонатриемия разведения, посвящено множество клинических и экспериментальных исследований. Достигнуты успехи в изучении этиологических и предрасполагающих к этому состоянию факторов, применяются новые методы лечения таких пациентов. Вместе с тем, многие вопросы патогенеза этих осложнений остаются недостаточно изученными, а результаты научных исследований, проводимых в этом направлении, - противоречивыми. До настоящего времени отсутствует единая концепция о причинах возникновения асцита, его резистентности к лечению и методах его коррекции. Наиболее правомочной считается теория периферической вазодилации [Arroyo V., 2005], однако и она не дает ответа на все существующие вопросы.

В патогенезе резистентного асцита первостепенное значение имеет функциональное состояние почек и нарушения водно-электролитного баланса, что приводит к развитию гепаторенального синдрома и гипонатриемии разведения. Диагностика инфекционных осложнений у больных ЦП затруднена из-за стертой клинической симптоматики у этих больных, а развитие СБП приводит к смерти большинства (свыше 50%) пациентов [Rimola A., 2003].

У больных с ЦП и резистентным асцитом отмечается высокая летальность, наиболее эффективным методом лечения служит трансплантация печени, что в условиях дефицита органов диктует необходимость точной оценки состояния больного и определение времени пересадки. В настоящее время для определения степени тяжести больных ЦП чаще всего применяются системы Child-Pugh и MELD [Durand F., 2004]. Другие авторы рекомендуют учитывать уровень сывороточного натрия в шкале MELD для повышения точности прогноза. Однако по этому вопросу было выполнено только ограниченное число исследований.

Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения особенностей развития резистентного асцита, прогноза жизни таких пациентов и служит предпосылкой для постановки цели и основных задач настоящего исследования.

Цель работы: Изучить особенности течения заболевания и прогностические критерии у больных циррозом печени с резистентным асцитом.

Задачи исследования:

  1. Определить частоту развития резистентного асцита и СБП у больных ЦП.
  2. Выявить факторы, влияющие на резистентность асцита к лечению.
  3. Изучить варианты инфицирования асцитической жидкости (АЖ) у больных ЦП.
  4. Оценить показатели и независимые факторы риска, влияющие на инфицирование АЖ.
  5. Провести анализ независимых факторов риска, обусловливающих летальный исход заболевания у больных ЦП с резистентным асцитом.

Научная новизна

  1. Впервые проведен сравнительный анализ больных ЦП с резистентным и контролируемым асцитом и определены факторы, влияющие на рефрактерность асцита к лечению.
  2. Изучены варианты инфицирования АЖ и определены независимые факторы риска развития СБП у больных ЦП с резистентным асцитом.
  3. Выполнен анализ независимых факторов риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом.

Практическая значимость

  1. Показано, что инфицирование асцитической жидкости развивается только у пациентов с резистентным асцитом, наиболее частый вариант – мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит, характеризующийся положительным результатом посева асцитической жидкости и содержанием в ней нейтрофилов менее 250 в 1 мм3.
  2. Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения СБП.
  3. К независимым факторам риска возникновения СБП относятся тяжесть течения цирроза печени, соответствующая классу С по Child-Pugh, низкое содержание альбумина в плазме крови, высокий уровень сывороточного креатинина, высокая концентрация интерлейкина-6 в выворотке крови и низкое содержание общего белка в асцитической жидкости.
  4. Независимыми факторами риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом служат низкий уровень альбумина и высокое содержание билирубина и креатинина в сыворотке крови, высокие показатели МНО, низкий уровень сывороточного натрия, низкие показатели среднего АД и высокие значения MELD.

Реализация результатов исследования

Основные положения диссертационной работы нашли практическое применение в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова.

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней ММА им. И.М. Сеченова.

Материалы диссертационной работы доложены на 10, 11-ой Всероссийских конференциях “Гепатология сегодня” (март 2005 г., март 2006 г., Москва).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

  1. У больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом статистически достоверно отмечаются более низкое содержание натрия в сыворотке крови, более низкие уровень сывороточного альбумина и показатели артериального давления, что отражает более выраженные гемодинамические нарушения и более значительные нарушения синтетической функции печени у больных циррозом печени с резистентным асцитом.
  2. У больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом достоверно чаще встречается гипертермия, а также обнаруживаются более высокий уровень СОЭ и более высокое содержание лейкоцитов в крови, что объясняется присоединением инфицирования асцитической жидкости, развивавшегося только у больных с резистентным асцитом.
  3. У больных циррозом печени с резистентным асцитом при инфицировании асцитической жидкости выявляется чаще всего мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит, характеризующийся положительным результатом посева асцитической жидкости и содержанием в ней нейтрофилов менее 250 в 1 мм3. Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения спонтанного бактериального перитонита.
  4. К независимым факторам риска возникновения спонтанного бактериального перитонита относятся резистентный асцит, тяжесть течения цирроза печени, соответствующая классу С по Child-Pugh, низкое содержание альбумина в плазме крови, высокий уровень сывороточного креатинина, высокая концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови и низкое содержание общего белка в асцитической жидкости.
  5. Концентрация интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ- в асцитической жидкости и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных циррозом печени с резистентным асцитом с инфицированием асцитической жидкости статистически достоверно выше уровня цитокинов в крови больных ЦП без инфицирования.
  6. Независимыми факторами риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом служат низкий уровень альбумина, высокое содержание билирубина и креатинина в сыворотке крови, высокие показатели МНО, низкий уровень сывороточного натрия, показатели среднего АД ниже 75 мм рт.ст. и высокие значения MELD. Дополнительное исследование этих простых и доступных параметров позволяет более точно оценить прогноз жизни больных ЦП с резистентным асцитом.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста и включает: введение, 5 глав собственных наблюдений, выводы, практические рекомендации, список литературы из 95 источников (15 отечественных и 80 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 30 таблицами и 14 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

Материалы и методы исследования

В исследование было включено 366 пациентов с циррозом печени, из них у 63 течение заболевания осложнилось развитием асцита. Эти больные, в соответствии с поставленными задачами, были разделены на две группы: 37 больных с контролируемым асцитом и 26 пациентов с резистентным асцитом (именно эта группа пациентов стала объектом детального изучения), у 8 из них отмечалось инфицирование асцитической жидкости. Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И. М. Сеченова (заведующая – д.м.н. М. В. Маевская) в период с 2004 по 2005 год.

В исследование не включались пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой, опухолью другой локализации и с тяжёлыми сопутствующими заболеваниями различной этиологии.

Пациенты обследованы по единому плану, который, в соответствии с задачами настоящего исследования, предусматривал проведение:

  • физикального исследования (расспрос, осмотр, применение методов пальпации, перкуссии и аускультации);
  • лабораторных исследований (клинический, биохимический анализы крови, коагулограмма);
  • лечебно-диагностического парацентеза с исследованием асцитической жидкости (биохимический, цитологический анализ, подсчет содержания нейтрофилов в 1 мм3, посев на микрофлору);
  • инструментальных исследований (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия).

Стационарное и амбулаторное ведение больных осуществлялось совместно с д. м. н. М. В. Маевской, с.н.с. к.м.н. Ч. С. Павловым.

Диагноз ЦП устанавливали на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторных и инструментальных исследований.

Общий анализ крови, мочи, кала, биохимическое исследование крови и асцитической жидкости, цитологическое, микробиологическое исследование асцитической жидкости выполнялись в лабораториях ММА им. И. М. Сеченова. Посев асцитической жидкости проводился на питательные среды для роста гемокультуры и на анаэробные среды (в соответствии с рекомендациями ВОЗ).

Концентрацию цитокинов IL-1, IL-6, TNF в сыворотке крови и асцитической жидкости больных с резистентным асцитом и клиническими признаками СБП определяли методом иммуноферментного анализа (ELISA). Для исследования концентрации IL-1, IL-6, TNF использовались коммерческие тест-наборы «Протеиновый контур» (Санкт-Петербург). Исследование проводилось в лаборатории института эпидемиологии и микробиологии РАМН им. Н. Ф. Гамалеи. Постановка всех реакций осуществлялась в соответствии с инструкциями фирм-изготовителей.

Определение степени тяжести ЦП проводилось в соответствии с модифицированной классификацией степени тяжести циррозов по Child-Pugh, представленной в таблице 1, и шкале MELD - Model for End-Stage Liver Disease.

Таблица № 1. Классификация степени тяжести цирроза по Child-Pugh

Показатель Баллы
1 2 3
Асцит Нет Небольшой Умеренный/ большой
Энцефалопатия Нет Небольшая/ умеренная Умеренная/ выраженная
Уровень билирубина (мг/дл) < 2.0 2 - 3 > 3.0
Уровень альбумина (мг/л) > 3.5 2.8 – 3.5 < 2.8
Удлинение ПВ (сек.) 1 - 3 4 - 6 > 6.0
Общее количество баллов Класс
5 – 6 А
7 – 9 В
10 – 15 С


Индекс MELD рассчитывался по следующей формуле:

MELD = 10 (0,957Ln (уровень креатинина)+ 0,378Ln (уровень общего билирубина) + 1,12(МНО) + 0,643 Х), где Х = 0 при алкогольной или холестатической этиологии, Х = 1 при другой причине заболевания). Правила расчета: минимальное значение для любой из трех переменных – 1 мг/дл, максимальный возможный уровень креатинина – 4 мг/дл, максимальное значение для индекса MELD – 40.

Асцит расценивался как резистентный по следующим критериям Международного клуба по изучению асцита:

  1. длительность лечения: пациенты получали интенсивную терапию мочегонными препаратами (антагонисты альдостерона 400 мг/сут и фуросемид 160 мг/сут) в течение 1 недели при соблюдении диеты с содержанием соли до 5,2 г/сут
  2. отсутствие ответа на лечение: снижение массы тела менее 0,8 кг каждые 4 дня
  3. ранний возврат асцита: возврат 2-3 степени асцита в течение 4 недель от начала лечения
  4. осложнения, связанные с приемом диуретических препаратов:
  • печеночная энцефалопатия, развившаяся в отсутствие других провоцирующих факторов
  • почечная недостаточность – повышение уровня сывороточного креатинина более чем на 100% до уровня > 2 мг/дл у пациентов, отвечающих на лечение
  • гипонатриемия – понижение уровня сывороточного Na больше, чем на 10 ммоль/л до уровня менее 125 ммоль/л
  • гипокалиемия – снижение уровня сывороточного К меньше 3,5 ммоль/л
  • гиперкалиемия - повышение уровня сывороточного К выше 5,5 ммоль/л

При установлении диагноза ГРС использовались следующие международные критерии:

  • уровень креатинина сыворотки крови выше 1,5 мг/дл;
  • отсутствие других причин для развития почечной недостаточности (шок, сепсис, недостаток объема жидкости, применение нефротоксичных лекарств);
  • отсутствие улучшения функции почек, несмотря на отмену мочегонных препаратов и восполнение объема плазмы внутривенным введением 1,5 литров физиологического раствора;
  • отсутствие протеинурии или ультразвуковых признаков обструкции мочевыводящих путей и поражения паренхимы почек.

ГРС 1 типа - быстропрогрессирующий, уровень сывороточного креатинина выше 2,5 мг/дл. ГРС 2 типа имеет медленное течение, уровень креатинина сыворотки 1,5-2,5 мг/дл.

Гипонатриемия разведения (дилюционная гипонатриемия) у пациентов с декомпенсированным ЦП определялась как снижение сывороточного натрия 130 ммоль/л при условии увеличенного внеклеточного объема жидкости, что проявляется наличием асцита и/или периферических отеков у больных, не получающих петлевые диуретики.

Диагноз СБП выставлялся с учетом соглашения Международного клуба по изучению асцита и основывался на:

  • особенностях клинических проявлений (лихорадка, боли в животе, усиление признаков ПЭ без видимых причин, рвота, парез кишечника);
  • данных объективного обследования (напряжение мышц живота);
  • наличии лейкоцитоза крови;
  • особенностях показателей лабораторных исследований асцитической жидкости (уровень общего белка < 2.5 г/дл, сывороточно-асцитический градиент 1.1 г/дл);
  • содержании нейтрофилов в 1 мм3 асцитической жидкости выше 250;
  • положительных результатах посева асцитической жидкости.

Диагноз мономикробного ненейтрофильного бактериального асцита ставился на основании тех же данных, при содержании нейтрофилов в 1 мм3 асцитической жидкости меньше 250.

Обработка данных проводилась с помощью статистического пакета “SPSS”, Ver. 10.0. Применялись параметрические и непараметрические статистические методы: описательная статистика, сравнение средних величин с расчётом t – критерия Стьюдента и оценкой его значимости P, сравнение ранжированных величин критерием Манна-Уитни с оценкой их значимости Р. Анализ качественных признаков производился с использованием критерия 2 и оценкой его значимости P. Выявление независимых факторов риска выполнялось с помощью метода бинарной логистической регрессии с оценкой её значимости P. За уровень достоверности статистических показателей принято P < 0.05

Результаты исследований и их обсуждение

По нашим данным, резистентный асцит имел место у 41.26 % больных ЦП с асцитом, что составило 7.1 % применительно ко всем больным с ЦП. Эти цифры несколько превышают данные, приводимые в литературе. В зарубежных исследованиях указывается, что резистентный асцит выявляется только у 10 % больных с ЦП, осложненным асцитом [Gines P., Arroyo V., 2005]. Различия, вероятно, связаны с тем что, мы наблюдали больных, находившихся в стационаре, которые, как правило, госпитализируются при декомпенсации заболевания.

Для того чтобы выявить факторы, влияющие на устойчивость асцита к лечению, сравнивались две группы больных ЦП – с резистентным асцитом и асцитом, поддающимся лечению мочегонными препаратами.

Средний возраст пациентов с ЦП и контролируемым асцитом составлял 48,5 ± 10,1 лет, а пациентов с ЦП и резистентным асцитом - 47,00 ± 13,6 лет (различия статистически не достоверны), соотношение мужчин и женщин в обеих исследуемых группах также статистически достоверно не различалось.

Таблица № 2. Распределение больных ЦП с асцитом по этиологии

Этиология ЦП Больные с ЦП и контролируемым асцитом (n = 37) Больные ЦП с резистентным асцитом (n = 26) Достоверность различий P (критерий 2)
Алкогольный 19 (51.35%) 15 (57.69%) 0.956
Вирусный 8 (21.62%) 4 (15.38%) 0.847
Криптогенный 6 (16.22%) 5 (19.23%) 0.943
ПБЦ 3 (8.12%) 1 (3.85%) 0.326
ПСХ 1 (2.7%) 0 0.847
Болезнь Вильсона 0 1 (3.84%) 0.873

В обеих группах преобладали пациенты с алкогольной этиологией цирроза (более половины больных обеих групп), значительную часть составили также пациенты с вирусным и криптогенным ЦП, однако статистически достоверных различий в частоте того или иного этиологического фактора в обеих группах не получено (таб. 2).

Синдром диспепсии и такие клинические проявления декомпенсированного ЦП, как желтушность кожи и склер, периферические отёки, геморрагический синдром (кровоточивость дёсен, периодические носовые кровотечения и петехиальные высыпания на коже) обнаруживались у больных обеих групп, но статистически достоверных различий в их частоте у больных с резистентным асцитом и контролируемым асцитом выявлено не было. У пациентов с резистентным асцитом выраженность астенического синдрома была статистически достоверно выше, чем у больных с контролируемым асцитом (Р = 0.005). Для всех наблюдавшихся больных были характерны проявления печёночной энцефалопатии.

Следует обратить внимание, что повышение температуры тела (до субфебрильных цифр) было характерно для больных с резистентным асцитом и встречалось у них статистически достоверно чаще, чем у больных с контролируемым асцитом (Р = 0.031). Гипертермия у таких пациентов сопровождалась болями в животе, положительными симптомами раздражения брюшины, нарастанием симптомов ПЭ без выявленных пусковых факторов, что давало основание предполагать у них инфицирование АЖ, которое было в дальнейшем подтверждено микробиологическими исследованиями АЖ и посевом. Инфицирование АЖ было доказано более чем у 30 % больных ЦП с резистентным асцитом, что статистически достоверно (Р = 0.006) отличалось от второй группы, где таких больных не было.

При оценке гемодинамики обращало на себя внимание снижение среднего АД у пациентов с резистентным асцитом (69.2% пациентов), (Р = 0.048), что свидетельствует о большей выраженности гемодинамических нарушений в этой группе по сравнению с больными с контролируемым асцитом, у которых отмечались преимущественно нормальные цифры среднего АД.

При ЭГДС у всех больных были выявлены признаки портальной гипертензии в виде варикозно расширенных вен пищевода различной степени, статистически достоверных различий в частоте той или иной степени ВРВП у больных обеих групп не выявлено.

Для оценки тяжести течения заболевания был произведён подсчёт баллов для определения класса ЦП по системе Child-Pugh и определен индекс MELD. По классификации Child-Pugh в группе больных с ЦП и контролируемым асцитом 16 человек принадлежали к классу В, 21 – к классу С. В группе пациентов с ЦП и резистентным асцитом 6 человек относились к классу В, 20 – к классу С. При оценке тяжести течения ЦП по системе MELD у двух третей больных ЦП с контролируемым асцитом показатели по шкале MELD составили 10-20 баллов. В группе пациентов с резистентным асцитом также более чем у половины пациентов число баллов по шкале MELD достигало 10 – 20, при этом статистически достоверных различий в распределении больных по системам Child-Pugh и MELD в обеих группах пациентов выявлено не было.

Нами также был проведён сравнительный анализ показателей лабораторных исследований (клинического, биохимического анализов крови и биохимического, цитологического, микробиологического анализов АЖ) у наблюдавшихся больных.

Уровень лейкоцитов в крови и СОЭ у больных ЦП с резистентным асцитом по сравнению с пациентами, имевшими контролируемый асцит, также были выше (5.61 ± 1.61 х 109/мл против 7. 29 ± 3.33 х 109/мл и 15.71 ± 7.1 мм/час против 18.69 ± 7.5 мм/час соответственно, Р = 0.01 и Р = 0.045).

Содержание тромбоцитов во второй группе оказалось статистически достоверно ниже (Р = 0.01). Тромбоцитопения, обнаруженная у пациентов обеих групп, объясняется проявлениями гиперспленизма, а повышение уровня лейкоцитов и СОЭ согласуется с предположением об инфицировании АЖ и отражает воспалительную реакцию организма. Средние показатели содержания гемоглобина, эритроцитов, значения цветового показателя, гематокрита у больных этих двух групп достоверно не различались.

Средний уровень печеночных ферментов (трансаминаз, ГГТ, ЩФ) и креатинина в крови, показателей синтетической функции печени (холинэстераза, ПИ, МНО), за исключением содержания альбумина, статистически достоверно не различался у больных с контролируемым и резистентным асцитом (Р > 0.851). Показатели содержания общего билирубина имели значительный размах (0.5 16.3 мг/дл в первой группе, 0.7 30.2 мг/дл во второй), при этом средние показатели в обеих группах различались недостоверно.

Уровень сывороточного натрия у больных ЦП с резистентным асцитом составлял 133.1 ± 5.63 ммоль/л, у пациентов с контролируемым асцитом - 135.5 ± 3.86 ммоль/л (Р = 0.049). Низкое АД и гипонатриемия, обнаруженные у больных с резистентным асцитом, отражают выраженные гемодинамические нарушения у этой категории лиц и могут являться факторами, влияющими на устойчивость асцита к терапии. Снижение АД у больных с циррозом печени считается одним из самых ранних и важных клинических показателей нарушений в гомеостазе внеклеточной жидкости [Arrovo V., 2004]. В дальнейшем происходит стимуляция барорецепторов, активация симпатической нервной системы и системы ренин-ангиотензин-альдостерон. Эти изменения вызывают повышение продукции антидиуретического гормона, клиническим выражением чего служит гипонатриемия [Arrovo V., Colmenero J., 2003]. Низкий уровень натрия в сыворотке крови у больных с ЦП и асцитом – это один из факторов, ограничивающих применение мочегонных препаратов, и может рассматриваться как причина рефрактерности асцита [Heuman D.M., 2004].

Снижение уровня альбумина у данной группы больных (2.77 ± 0.38 г/дл соответственно против 2.99 ± 0.46 г/дл, Р = 0.05) объясняется более значительной степенью печеночной недостаточности у пациентов с резистентным асцитом, что находит подтверждение в некоторых исследованиях [Moreau R., 2004].

У всех пациентов проводился анализ АЖ.

Таблица № 3. Сравнительная характеристика основных показателей биохимического и цитологического анализа АЖ у больных ЦП с контролируемым и резистентным асцитом

Показатели Больные с контролируемым асцитом (n = 37) Больные ЦП с резистентным асцитом (n = 26) Достоверность различий P (дисперсионный анализ)
Общий белок (г/дл) ( ± ) 2.4 ± 0.9 2.1 ± 0.4 0.118
СААГ (г/дл) ( ± ) 1.6 ± 0.9 1.6 ± 0.4 0.784
Нейтрофилы (в мм3) 72.8 ± 27.5 108.1 ± 40.9 0.001
Положительный посев АЖ 0 8 (30.7 %) 0.006

Как видно из данных, представленных в таб. 3, содержание общего белка и СААГ, статистически достоверно не различалось в обеих группах больных (Р = 0.118 и 0.784 соответственно).

Статистически достоверно (Р = 0.001) более высокое содержание нейтрофилов в 1 мм3 АЖ у больных с резистентным асцитом объясняется наличием в данной группе пациентов с инфицированием асцитической жидкости, о чем будет подробно говориться ниже.

Проблема диагностики и лечения инфекционных осложнений ЦП, особенно СБП в настоящее время достаточно актуальна. Это тяжелые пациенты с плохим жизненным прогнозом, у которых инфицирование АЖ часто вовремя не диагностируется и больные погибают. По нашим данным, среди всех больных с ЦП и асцитом пациенты с инфицированием АЖ составляли 12.7 %, а среди всех больных с ЦП – 2.19 %.

На протяжении многих лет наблюдения за больными с ЦП и асцитом мы обратили внимание, что СБП в нашей клинике встречается редко. Преимущественно мы видим больных с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом (ММНБА) [Rimola A., Garcia-Tsao G., Navasa M. еt al., 2000]. При ММНБА результаты посева АЖ положительные, однако, количество нейтрофилов в 1 мм3 составляет менее 250. Эта форма инфицирования встречается у больных с менее тяжелым поражением печени. Однако, тактика ведения пациентов с клиническими симптомами инфицирования АЖ и положительными результатами посева АЖ аналогична таковой при лечении больных СБП, несмотря на небольшое число нейтрофилов в 1 мм3. Поэтому внимание следует обращать, в первую очередь, на больных с клинической картиной СБП, пусть даже не подтвержденной лабораторными исследованиями АЖ. Таким пациентам следует своевременно назначать антибактериальную терапию.

Полученные нами результаты отличаются от зарубежных исследований [Rimola A., 2000; Garcia-Tsao G., 2004; Runyon B.A., 2004], в которых СБП диагностируется у 7-30 % больных ЦП с асцитом. В нашем исследовании СБП, соответствующий критериям соглашения Международного клуба по изучению асцита, был диагностирован только у 1 пациента, остальным 7 больным с инфекцией АЖ выставлен диагноз ММНБА (количество нейтрофилов составило меньше 250 в 1 мм3 при положительных результатах посева АЖ).

Проведенный анализ показал, что больные без инфицирования АЖ и с таковым статистически достоверно не различаются по возрасту, полу, этиологии заболевания и распределению по классам системы Child-Pugh и индексу MELD. У больных с СБП чаще встречались разлитая боль в животе, гипертермия, симптомы раздражения брюшины, нарастание ПЭ без других пусковых факторов (Р < 0.022), определялся достоверно более низкий уровень тромбоцитов (Р = 0.024). При исследовании АЖ у пациентов с СБП отмечалось более низкое содержание общего белка в асцитической жидкости (Р = 0.001), большее количество нейтрофилов в 1 мм3 (Р = 0.001), и только в группе больных с инфицированием посев АЖ был положительный (Р = 0.002).

Учитывая разнородность данных литературы, касающихся уровня цитокинов при инфицировании АЖ, мы исследовали концентрации интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ- в АЖ и сыворотке крови. Нами выявлено статистически достоверное повышение уровня цитокинов в АЖ, и интерлейкина-6 в сыворотке крови больных с инфицированием АЖ. Так, при исследовании концентрации интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ- в АЖ было обнаружено статистически достоверное повышение уровня всех цитокинов при инфицировании АЖ (120.51 ± 39.76 против 99.56 ± 40.78 пг/мл; 153.1 ± 47.54 против 80.28 ± 23.27 пг/мл; 56.08 ± 22.48 против 37.16 ± 14.76 пг/мл соответственно, Р < 0.05). Уровень всех цитокинов в сыворотке крови был также повышен у больных с инфицированием АЖ, однако статистически достоверные различия касались только концентрации интерлейкина – 6 (153.1 ± 47.54 пг/мл у больных с инфицированием АЖ, 80.28 ± 23.27 пг/мл у пациентов без инфицирования АЖ, Р = 0.01). Таким образом, определение уровня цитокинов в АЖ можно использовать для дифференциального диагноза наличия/отсутствия инфицирования АЖ. Полученные данные сходны с результатами других исследований [Navasa M., 2000].

Мультифакторный анализ с использованием метода бинарной логистической регрессии позволил выявить независимые факторы риска возникновения СБП, к которым были отнесены: высокий балл по Child-Pugh (Р = 0.038), низкий уровень альбумина сыворотки (Р = 0.048) и общего белка АЖ (Р = 0.036), высокий уровень креатинина (Р = 0.036) и концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови (Р = 0.036). Так, первый показатель характеризует степень тяжести поражения печени, низкий уровень альбумина обусловлен снижением функции печени. Низкое содержание общего белка в АЖ свидетельствует о снижении бактерицидной активности АЖ, а повышение уровня сывороточного креатинина отражает присоединение почечной недостаточности. Таким образом, особое внимание при оценке вероятности развития СБП следует уделять больным с классом С по Child-Pugh, почечной недостаточностью и низким содержанием общего белка в АЖ.

Пациенты с ЦП и резистентным асцитом – это тяжелая группа больных, характеризующаяся низкой выживаемостью, поэтому особый интерес представлял анализ осложнений и причин смерти у этой категории пациентов.

Таблица № 4. Сравнительная характеристика осложнений у больных ЦП с резистентным и контролируемым асцитом

Осложнения Больные ЦП с контролируемым асцитом (n = 37) Больные ЦП с резистентным асцитом (n = 26) Достоверность различий Р (критерий 2)
Гипонатриемия разведения 5 (13.5 %) 11 (42.3 %) 0.092
Гепаторенальный синдром (всего) ГРС 1 типа ГРС 2 типа 2 (5.4 %) 0 2 (5.4 %) 8 (30.8 %) 2 (7.7 %) 6 (23.1 %) 0.050 0.873 0.153
СБП 0 8 (30.8 %) 0.006

Как следует из полученных данных, у пациентов с резистентным асцитом статистически достоверно чаще развивался СБП (Р = 0.006) и ГРС (Р = 0.050), отмечалась статистически недостоверная тенденция к более высокой частоте случаев гипонатриемии разведения (Р = 0.092).

Обращало на себя внимание, что в первой группе за период наблюдения (2003-2004 г. включительно) умерло 4 человека (10.8 %), во второй группе умерших (11 или 42,3 %) было статистически достоверно большим (Р = 0.05). Сравнительная частота причин летального исхода у больных обеих групп представлена в таблице 5.

Таблица № 5. Сравнительная частота причин летального исхода у больных ЦП с контролируемым и резистентным асцитом

Причины летального исхода заболевания Больные ЦП с контролируемым асцитом (n = 37) Больные ЦП с резистентным асцитом (n = 26) Достоверность различий Р (критерий 2)
Кровотечения из ВРВП 2 (5.4 %) 2 (7.7 %) 0.858
Печеночная недостаточность (кома) 2 (5.4 %) 4 (15.4 %) 0.442
ГРС 0 5 (19.2 %) 0.038
Всего 4 (10.8 %) 11 (42.3 %) 0.050

Как следует из приведённых в таблице данных, причиной летального исхода у больных ЦП с резистентным асцитом в большинстве случаев был ГРС (в 19.23 % случаев); у больных с ЦП и контролируемым асцитом смертельного исхода от этого осложнения не встречалось (различия статистически достоверны, Р = 0.038). Печеночная недостаточность служила причиной смерти у 5.4 % больных в первой группе и у 15.4 % во второй (различия статистически недостоверны, Р = 0.442). От кровотечения из ВРВП в обеих группах умерло 7.7 % и 5.4 % соответственно, при этом статистически достоверных различий выявлено не было (Р = 0.858).

Для того чтобы выявить, какие факторы влияют на исход заболевания у больных ЦП с резистентным асцитом, мы исследовали группы выживших и умерших пациентов. Первая группа составила 15 человек, вторая - 11.

При сравнении у выживших и умерших больных ЦП с резистентным асцитом показателей, входящих в прогностические модели Child-Pugh и MELD (уровень альбумина, креатинина, общего билирубина в сыворотке, МНО) получены достоверные различия. Так, уровень альбумина в сыворотке у умерших и выживших пациентов составил соответственно 2.5 ± 0.4 г/дл и 2.9 ± 0.3 г/дл (Р = 0.001); сывороточного креатинина - 1.6 ± 0.4 мг/дл и 1.1 ± 0.3 мг/дл (Р = 0.006), МНО - 1.9 ± 0.3 и 1.7 ± 0.2 (Р = 0.001), общего билирубина в сыворотке - 12.75 ± 15.33 мг/дл и 3.6 ± 5.3 мг/дл (Р = 0.001). Эти параметры определяют функциональное состояние печени и почек.

Обращало на себя внимание, что и уровень сывороточного натрия у умерших пациентов с резистентным асцитом (129.1 ± 3.6 ммоль/л) оказался статистически достоверно ниже, чем у выживших (136.05 ± 5.24 ммоль/л, Р = 0.001). Аналогичные результаты получены и другими авторами [Gines P., 2004; Porcel A., 2002]

Умершие пациенты с резистентным асцитом имели более высокую сумму баллов при оценке по системам Child-Pugh и MELD, чем выжившие больные, что отражало более тяжелое течение заболевания у больных первой группы.

По данным некоторых авторов [Kamath P.S. с соавт., 2001], на продолжительность жизни больных влияет и этиология ЦП (при алкогольном и холестатическом ЦП выживаемость выше), однако наши исследования не подтвердили эту точку зрения. По нашим наблюдениям, среди умерших пациентов с ЦП и резистентным асцитом преобладали больные с алкогольным ЦП (45.46%), однако статистически достоверных различий с его частотой в группе выживших больных отмечено не было (Р = 0.046).

При исследовании независимых факторов риска развития смертельного исхода у больных ЦП с резистентным асцитом (метод бинарной логистической регрессии) выявлено, что исход заболевания зависит от низкого уровня альбумина (Р = 0.004), сывороточного натрия (Р = 0.008), среднего АД (Р = 0.04), и высокого уровня билирубина (Р = 0.016), креатинина (Р = 0.012), МНО (Р = 0.04) и значения MELD (Р = 0.001). Эти показатели входят в прогностические системы Child-Pugh и MELD, за исключением среднего АД и уровня натрия сыворотки. Наши данные подтверждают результаты зарубежных авторов, рекомендующих включить уровень сывороточного натрия в прогностические шкалы для оценки состояния больных ЦП с асцитом. Heuman D.M. с соавт. 2004, считают, что модификация «MELD + концентрация сывороточного натрия» значительно повысит точность оценки состояния больных ЦП с асцитом, особенно со значением индекса MELD ниже 21.

Таким образом, по нашим данным, у больных ЦП с резистентным асцитом имеются более выраженные гемодинамические нарушения и более значительные нарушения синтетической функции печени. У этих пациентов чаще развиваются инфекционные осложнения, наиболее характерным оказался мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит. Пациенты, требующие пристального внимания в плане развития СБП – это больные, принадлежащие к классу С по Child-Pugh, со сниженной синтетической функцией печени и гепаторенальным синдромом. Для более точной оценки прогноза жизни больных ЦП с резистентным асцитом дополнительно к прогностическим системам применимы очень простые и доступные исследования – определение уровня АД и натрия сыворотки крови.

ВЫВОДЫ

  1. Больные циррозом печени с резистентным и контролируемым асцитом существенно не различаются между собой по полу, возрасту, этиологии цирроза печени, большинству клинических проявлений и лабораторных показателей. В то же время у больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом статистически достоверно отмечаются более низкое содержание натрия в сыворотке крови, более низкий уровень сывороточного альбумина и показатели артериального давления, что отражает более выраженные гемодинамические нарушения и более значительные нарушения синтетической функции печени у больных циррозом печени с резистентным асцитом.
  2. У больных циррозом печени с резистентным асцитом по сравнению с пациентами с контролируемым асцитом достоверно чаще встречается гипертермия (соответственно в 34.7 % и 5.4 % случаев), а также обнаруживаются более высокий уровень СОЭ и более высокое содержание лейкоцитов в крови, что объясняется присоединением инфицирования асцитической жидкости, развивавшегося только у больных с резистентным асцитом.
  3. У больных циррозом печени с резистентным асцитом при инфицировании асцитической жидкости выявляется чаще всего мономикробный ненейтрофильный бактериальный асцит, характеризующийся положительным результатом посева асцитической жидкости и содержанием в ней нейтрофилов менее 250 в 1 мм3. Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения спонтанного бактериального перитонита.
  4. К независимым факторам риска возникновения спонтанного бактериального перитонита относятся резистентный асцит, тяжесть течения цирроза печени, соответствующая классу С по Child-Pugh (Р = 0.038), низкое содержание альбумина в плазме крови (Р = 0.048), высокий уровень сывороточного креатинина (Р = 0.036), высокая концентрация интерлейкина-6 в сыворотке крови и низкое содержание общего белка в асцитической жидкости (Р = 0.036).
  5. Концентрация интерлейкина-1, интерлейкина-6 и ТНФ- в асцитической жидкости и интерлейкина-6 в сыворотке крови (Р = 0.01, Р = 0.05, Р = 0.03, Р = 0.02 соответственно) больных циррозом печени с резистентным асцитом с инфицированием асцитической жидкости статистически достоверно выше уровня цитокинов у больных ЦП без инфицирования.
  6. Независимыми факторами риска летального исхода у больных циррозом печени с резистентным асцитом служат низкий уровень альбумина (Р = 0.004) и высокое содержание билирубина (Р = 0.016) и креатинина в сыворотке крови (Р = 0.012), высокие показатели МНО (Р = 0.04), низкий уровень сывороточного натрия (Р = 0.008), показатели среднего АД ниже 75 мм рт ст (Р = 0.04) и высокие значения MELD (Р = 0.001). Эти показатели, за исключением среднего АД и уровня сывороточного натрия, входят в прогностические системы Child-Pugh и MELD. Дополнительное исследование двух последних простых и доступных параметров позволяет более точно оценить прогноз жизни больных с резистентным асцитом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Учитывая более выраженные гемодинамические нарушения и частое развитие ГРС у больных циррозом печени с резистентным асцитом, таким пациентам показано назначение вазоконстрикторов и высоких доз альбумина.
  2. С учетом большей вероятности развития СБП у больных ЦП с резистентным асцитом, при клинических симптомах инфицирования АЖ необходимо выполнение диагностического парацентеза.
  3. Больные с мономикробным ненейтрофильным бактериальным асцитом с клинической картиной инфицирования асцитической жидкости подлежат лечению в соответствии с принципами, предусмотренными для лечения спонтанного бактериального перитонита.
  4. Контроль за уровнем АД и сывороточного натрия позволяет более точно оценить состояние больных ЦП с резистентным асцитом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Федосьина Е.А., Александрова И.В., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Случай своевременной диагностики и успешного лечения спонтанного бактериального перитонита. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2005 г., приложение № 24, Том XV, №1, с. 39.
  2. Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Случай диагностики спонтанного бактериального перитонита у пациентки с синдромом Бадда-Киари. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
  3. Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Александрова И.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Новые подходы к диагностике спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
  4. Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Александрова И.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Частота спонтанного бактериального перитонита у больных циррозом печени различной этиологии. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
  5. Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Маевская М.В., Александрова И.В., Шептулин А.А., Ивашкин В.Т. Нерешенные вопросы лечения резистентного асцита у больных циррозом печени различной этиологии. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 27, Том XVI, №1, с. 15.
  6. Федосьина Е.А., Павлов Ч.С., Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Андрейцева О.И., Александрова И.В., Чжао А.В.,Шептулин А.А. Сравнительный анализ клинических симптомов и лабораторных показателей, влияющих на жизненный прогноз больных с резистентным асцитом. /Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии / 2006 г., приложение № 28, Том XVI, №5, с. 88.


 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.