Неинвазивная инструментальная диагностика фиброза печени при хронических гепатитах в и с
На правах рукописи
КОНОВАЛОВА
Оксана Николаевна
НЕИНВАЗИВНАЯ ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ
ДИАГНОСТИКА ФИБРОЗА ПЕЧЕНИ
ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ГЕПАТИТАХ В И С
14.01.28 – гастроэнтерология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2009
Работа выполнена в Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор МАЕВСКАЯ
Марина Викторовна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор КАЛИНИН
Андрей Викторович
доктор медицинских наук, профессор ПЛЮСНИН
Сергей Вениаминович
Ведущая организация:
Российский государственный медицинский университет
Защита состоится « » ______________ 20 г. в ч. на заседании диссертационного совета Д 208.040.10 при Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова
(119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в медицинской библиотеке Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова.
Автореферат разослан « »_______________20 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор ЭРДЕС
Светлана Ильинична
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность темы
Проблема хронических диффузных заболеваний печени, основную долю которых составляют вирусные поражения, – одна из наиболее актуальных в современной гепатологии. Гепатотропные вирусы вызывают хроническое воспаление печени с развитием фиброза. Выраженный фиброз в свою очередь вызывает нарушение архитектоники органа (дольковой структуры - цирроз печени), что сопровождается повышением внутрипеченочного сопротивления току крови, с последующим развитием портальной гипертензии [Gines P. et al., 2004]. Важная клиническая задача врача при обследовании пациента с таким заболеванием, наряду с выявлением причины, оценить его стадию и определить активность некро-воспалительной реакции в ткани печени, что способствует оперативному выбору тактики лечения, улучшению качества и продлению жизни пациента.
Основной путь прогрессирования хронического вирусного гепатита – это процесс фиброгенеза. Завершающая стадия фиброза печени - цирроз, который, как правило, клинически манифестируется своими осложнениями (печеночная недостаточность и портальная гипертензия), что во многом предопределяет плохой жизненный прогноз и короткие сроки выживаемости данной группы больных.
На сегодняшний день биопсия печени считается «золотым стандартом» в диагностике фиброза. Однако данные опубликованных в последние годы работ свидетельствуют о некоторых расхождениях в результатах, о наличии противопоказаний к проведению морфологического метода, что послужило толчком к разработке неинвазивных методов диагностики фиброза печени, а также к поиску стандартизованных протоколов обследования данной группы больных [Комарова Д.В. и др., 1999; Кунцевич Г.И. и др., 1994; Павлов Ч.С. и др., 2006, 2007; Ющук Н.Д. и др., 2002].
В последние годы активно ведутся разработки неинвазивных методов диагностики фиброза печени в двух направлениях: сывороточные маркеры фиброза и методы визуализации.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости в настоящее время является обязательным методом для диагностики заболеваний печени и используется практически во всех лечебных учреждениях, что значительно облегчает диагностику в выявлении патологии на ранней стадии болезни. Данный метод не требует дополнительных финансовых затрат, покупки дорогостоящего оборудования. Интерпретация полученных данных может быть использована врачами клиницистами для дальнейшей тактики лечения или ее коррекции.
При накоплении фиброзной ткани в печени изменяются ее физические свойства. В связи с этим весьма актуальным в настоящее время является определение эластичности ткани печени - метод эластографии. Получаемые результаты эластографии в высокой степени соответствуют стадии выраженности фиброза по результатам биопсии печени [Laharie D. et al., 2006].
Таким образом, неинвазивные методы исследования информативны при обследовании органов брюшной полости, но уточнение диагноза является прерогативой того или иного метода. Каждый из методов имеет свои показания к применению и решает определенные диагностические задачи, поэтому необходим индивидуальный подход к каждому пациенту и назначение комплексного обследования, с наиболее информативными критериями, характерными для данного заболевания.
Всё вышеизложенное определяет актуальность изучения диагностических возможностей неинвазивных методов исследования фиброза печени на разных стадиях его формирования с целью клинической оценки их применения и разработки алгоритма неинвазивной диагностики.
Цель работы
Клиническая оценка применения ультразвуковой допплерографии и ультразвуковой эластографии в неинвазивной диагностике фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Задачи исследования
1. Установить наиболее значимые гемодинамические показатели органов гепатобилиарной системы по данным ультразвуковой допплерографии, характерные для разных стадий фиброза печени.
2. Оценить диагностическую точность ультразвуковой допплерографии и определить пороговые значения гемодинамических показателей органов гепатобилиарной системы на разных стадиях фиброза печени.
3. Оценить диагностическую точность эластографии и определить пороговые значения показателя эластичности для разных стадий фиброза печени.
4. Провести сравнительный анализ диагностической точности методов ультразвуковой допплерографии и эластографии путем расчета их операционных характеристик.
5. Разработать диагностический алгоритм применения неинвазивных методов в комплексном обследовании больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях фиброза печени.
Научная новизна
Выявлены наиболее значимые допплерографические ультразвуковые показатели выраженности фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Впервые определен вклад метода ультразвуковой допплерографии в неинвазивную диагностику на разных стадиях фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами.
Впервые определена диагностическая точность методов эластографии и ультразвуковой допплерографии в комплексной неинвазивной оценке фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Разработан алгоритм применения неинвазивных методов в комплексной оценке фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами на разных стадиях болезни.
Практическая значимость
Определены значимые показатели ультразвуковой допплерографии на разных стадиях фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Показано, что диагностическая точность ультразвуковых показателей средней скорости кровотока в воротной вене, индекса пульсации селезеночной артерии на стадиях слабо выраженного фиброза (F0-F1), фиброза (F2-F3) и цирроза (F4) сопоставима с данными морфологического исследования. Все это дает возможность оценить стадию заболевания у пациентов, которые находятся как в стационарах, так и в амбулаторных условиях без выполнения биопсии печени, что экономически более выгодно.
Для определения ранних (F1-F2) стадий фиброза печени у больных хроническими вирусными гепатитами необходимо использовать не менее двух методов диагностики.
Основные положения, выносимые на защиту
1. В результате сравнительного анализа методов неинвазивной диагностики установлено, что в целом метод ультразвуковой эластографии более информативен, чем метод ультразвуковой допплерографии в оценке стадии фиброза печени.
2. Наибольший вклад в оценку фиброза печени больных хроническими вирусными гепатитами вносит индекс пульсации селезеночной артерии, определяемый ультразвуковой допплерографией.
3. Разработанный алгоритм комплексной оценки стадий фиброза печени позволяет оптимизировать применение методов неинвазивной оценки степени фиброза у больных хроническими вирусными гепатитами.
Апробация диссертации
Апробация диссертационной работы проведена на научной конференции кафедры пропедевтики внутренних болезней Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова. Материалы диссертации доложены и обсуждены в рамках Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Неделе (2007, Москва), на Двенадцатой, Тринадцатой и Четырнадцатой Всероссийских конференциях «Гепатология сегодня» (2007, 2008, 2009, Москва), на Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (2007, Москва), на конференции главного медицинского управления УД президента РФ «Диагностика и лечение болезней органов пищеварения с позиций доказательной медицины» (2007, Москва), на международном конгрессе (International liver congress-Asian Pacific Association for the study of the liver) (2008, Гонгконг), в рамках 16-той Объединенной Европейской гастронедели "UEGW 2008" (2008, Вена, Австрия), на 12 всемирном конгрессе ультразвука “WFUMB 2009” (2009, Сидней, Австралия).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ.
Объем и структура диссертации
Материалы диссертации изложены на 110 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы собственных исследований, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель содержит 136 источников литературы (57 отечественных и 79 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 25 таблицами и 20 рисунками, иллюстрирована 3 клиническими примерами.
СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
- Общая характеристика больных
Проведено комплексное обследование 150 пациентов, страдавших хронической вирусной инфекцией, диагноз у которых был верифицирован гистологически. Все пациенты находились на обследовании и лечении в отделении гепатологии клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММА им. И. М. Сеченова. По данным комплексного клинического обследования у 34 больных диагносцирован цирроз печени, у 116 больных различные стадии фиброза печени (0-3), из них с 0 стадией 20 пациентов, с 1 стадией 43 пациента, 2 стадией 27 пациента, 3 стадией 26 пациента.
Соотношение мужчин и женщин в структуре пациентов с патологией печени составило 3:2. Возраст пациентов находился в пределах от 25 до 59 лет. Были обследованы 102 больных хроническим гепатитом С и 48 больных хроническим гепатитом В.
Все пациенты обследованы по следующему единому плану:
- физикальное исследование (расспрос, осмотр, применение методов пальпации, перкуссии и аускультации);
- лабораторные исследования (клинический, биохимический анализы крови, коагулограмма, вирусологическое исследование методами ИФА и ПЦР, фибро-тест);
- инструментальные исследования (ультразвуковое исследование органов брюшной полости, включая допплерографическое исследование сосудов органов гепатобилиарной системы, эластография, ЭГДС, гистологическое исследование печени).
Диагноз устанавливался на основании комплексного анализа данных физикального обследования, результатов лабораторных и инструментальных исследований.
Таким образом, все обследованные пациенты были разделены на 2 группы:
1 группа – 100 пациентов, обследованных методом ультразвуковой допплерографии. Среди них было 55 мужчин и 45 женщин (средний возраст 44,9±14,0 лет).
2 группа - 50 пациентов, обследованных методом эластографии. Среди них было 34 мужчин и 16 женщин (средний возраст 35,6±10,9 лет).
Всем больным проведена биопсия печени.
2. Ультразвуковая допплерография
Ультразвуковое исследование выполнялось на аппарате Toshiba Nemio (SSA-550A), Япония, с использованием конвексного датчика с частотой 3,5-5 МГц и линейного датчика с частотой 7,5-10 МГц. Все исследования проводились строго натощак, воздержание от приема пищи составляло не менее 8-12 ч. Исследование начиналось в В-режиме, в горизонтальном положении пациента, на спине, затем на левом боку. Оценивались контур, структура, размер, эхогенность органов брюшной полости. В режиме цветового допплеровского картирования, с коррекцией угла инсонации, проводилась оценка сосудистого рисунка печени, после неглубокого вдоха с кратковременной задержкой дыхания измерялись диаметр, скоростные показатели воротной и селезеночной вен, а также диаметры общей печеночной артерии, селезеночной артерии в области чревного ствола и ворот селезенки, в автоматическом режиме определялись систолическая, диастолическая и средняя скорости кровотока за два - три сердечных цикла, с определением индекса резистентности и индекса пульсации. Измерения для каждого сосуда проводились трижды, выбирался средний из полученных результатов. В качестве скоростных показателей воротной вены и селезеночной вены использовалась усредненная по времени средняя скорость кровотока (TAV-time average velocity), являющаяся результатом усреднения всех составляющих допплеровского спектра за один или несколько сердечных циклов.
3. Ультразвуковая эластография
Эластография печени проводилась на аппарате «Фиброскан» (Echosens, Франция) в положении пациента на спине с максимальным отведением правой руки. Трансдуцер датчика устанавливался в VI-VIII межреберье по срединно-подмышечной линии в проекции правой доли печени. Точное позиционирование датчика проводилось с помощью окна ультразвуковой визуализации. Для обследования выбирался участок печени свободный от сосудистых структур диаметром более 5 мм, однородной структуры. Зона фокусировки датчика составляла от 25 мм до 65 мм от поверхности кожи. После правильной установки датчика проводилось 10 достоверных замеров, по результатам которых, программой вычислялась результирующая величина эластичности печени. Полученная величина выражалась в килопаскалях (кПа). Среднее время обследования на одного пациента составило 5-6 мин. Данный метод не требовал дополнительной подготовки пациента перед проведением исследования.
3. Морфологическая полуколичественная оценка
После получения информированного согласия при отсутствии противопоказаний всем больным была выполнена пункционная биопсия печени по методике Менгини. Использовались биопсийные иглы типа Менгини и Tru-Cut диаметром 14-18 G.
Результаты, полученные при ультразвуковом исследовании и эластографии, сопоставлялись с данными анамнеза, ЭГДС, лабораторными показателями, результатами гистологического исследования печени.
Статистический анализ проводился с помощью программ SPSS 16.0 для Windows и Excel 2003.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ
1. Результаты УЗ-допплерографии органов гепатобилиарной
системы у больных хроническими гепатитами В и С
Параметры кровотока и диаметры сосудов, определенные с помощью допплерографии у больных с различными стадиями заболевания печени представлены в табл. 1 в виде среднего значения ± стандартное отклонение.
Таблица 1
Параметры кровотока и диаметры исследуемых сосудов у больных с различными стадиями фиброза печени по системе METAVIR
| Параметры сосудов | F0 N=8 | F1 N=28 | F2 N=17 | F3 N=18 | F4 N=29 |
| ДВВ,мм | 9,76±1,63 | 10,30±1,51 | 10,3±0,35 | 10,8±1,05 | 10,69±2,03 |
| ССВВ, см/с | 11,19±3,53 | 10,80±2,62 | 10,05±0,07 | 9,27±0,59 | 8,01±2,32 |
| ДСВ,мм | 6,08±1,76 | 6,65±0,81 | 7,07±0,90 | 8,08±1,05 | 8,33±2,04 |
| СССВ,см/с | 9,96±2,85 | 8,55±2,39 | 8,75±0,07 | 8,83±1,60 | 11,38±2,85 |
| ДОПА,мм | 4,84±0,97 | 5,23±0,79 | 5,25±0,35 | 5,87±0,90 | 5,86±1,65 |
| ИРОПА | 0,71±0,12 | 0,71±0,08 | 0,72±0,02 | 0,76±0,14 | 0,79±0,22 |
| ИПОПА | 1,40±0,26 | 1,45±0,29 | 1,51±0,14 | 1,55±0,23 | 1,61±0,65 |
| ДСА,мм | 5,35±0,82 | 5,66±0,69 | 5,75±0,35 | 5,85±0,90 | 5,90±1,54 |
| ИРСА | 0,60±0,06 | 0,63±0,07 | 0,65±0,07 | 0,69±0,05 | 0,81±0,34 |
| ИПСА | 0,84±0,13 | 0,95±0,15 | 1,09±0,17 | 1,25±0,11 | 1,35±0,17 |
| ИРСА(ЧС) | 0,57±0,04 | 0,58±0,11 | 0,63±0,24 | 0,67±0,14 | 0,73±0,09 |
| ИПСА(ЧС) | 1,04±0,19 | 1,20±0,09 | 1,26±0,08 | 1,30±0,26 | 1,45±0,22 |
Примечание. ДВВ - диаметр воротной вены, ССВВ - средняя скорость кровотока в воротной вене, ДСВ - диаметр селезеночной вены, СССВ - средняя скорость кровотока в селезеночной вене, ДОПА – диаметр общей печеночной артерии, ИРОПА – индекс резистентности общей печеночной артерии, ИПОПА – индекс пульсации общей печеночной артерии, ДСА – диаметр селезеночной артерии, ИРСА - индекс резистентности селезеночной артерии, ИПСА – индекс пульсации селезеночной артерии.
Как видно из табл. 1, при увеличении выраженности фиброза средняя скорость воротной вены снижается, а индексы сопротивления исследуемых артерий повышаются. Имеется тенденция к расширению диаметров селезеночной и воротной вен.
Для того чтобы установить независимые параметры определения фиброза (стадии F2) и цирроза печени (стадия F4), был проведен логистический регрессионный анализ для всех исследуемых показателей. Однофакторный анализ показал, что все анализируемые показатели значимы (p<0,05). Многофакторный регрессионный анализ показал, что индекс пульсации селезеночной артерии и скорость кровотока в воротной вене могут служить независимыми параметрами определения фиброза (стадии F2) печени: для индекса пульсации селезеночной артерии отношение шансов 1,129 (р<0,001), для скорости кровотока в воротной вене отношение шансов 0,814 (р=0,007) и цирроза печени: для индекса пульсации селезеночной артерии отношение шансов 1,078 (р=0,001), для скорости кровотока в воротной вене отношение шансов 0,733 (р=0,005).
Был проведен ROC – анализ, построены и проанализированы характеристические кривые, определены площади под кривыми для каждого показателя и их 95% доверительные интервалы. Для выявления цирроза печени были использованы следующие группировки: (F0-F3) и F4, для выявления фиброза (стадии F2) – (F0-F1) и (F2-F4). Результаты представлены в графическом виде и в виде таблиц с указанием значения чувствительности, специфичности, прогностической ценности положительного результата (ПЦПР), прогностической ценности отрицательного результата (ПЦОР) и диагностической точности (ДТ).
Чувствительность, специфичность и прогностическая ценность площади под кривой для выявления фиброза (стадии F2) и цирроза печени (F4) метода УЗ допплерографии по средней скорости кровотока в воротной вене и индексу пульсации селезеночной артерии
Характеристические кривые для средней скорости кровотока в воротной вене при выявлении цирроза (стадии F4) и фиброза (стадии F2) печени представлены на рис. 1 и 2.
Прогностическая ценность площади под кривой средней скорости кровотока в воротной вене при циррозе печени составила 80,3% (AUROC 0,803; 95% ДИ 0,690-0,946; p<0,001), а при фиброзе (стадии F2) – 69,5% (AUROC 0,695; 95% ДИ 0,591-0,820; p=0,001).
Из ряда полученных пороговых значений для выявления цирроза (F4) и выявления фиброза (стадии F2) были выбраны оптимальные, соответствующие максимальной сумме чувствительности и специфичности, которые представлены в табл. 2 и 3.
Таблица 2
Пороговое значение средней скорости кровотока в воротной вене
для выявления цирроза печени (стадия F4)
| Скорость в воротной вене, см/с | Чувствительность,% | Специфич-ность,% | ПЦПР,% | ПЦОР,% | ДТ,% |
| 8,38 | 67 | 89 | 59 | 97 | 85 |
Таблица 3
Пороговое значение средней скорости кровотока в воротной вене
для выявления фиброза (стадии F2)
| Скорость в воротной вене,см/с | Чувствитель-ность,% | Специфич-ность,% | ПЦПР,% | ПЦОР,% | ДТ,% |
| 10,30 | 87 | 51 | 66 | 78 | 70 |
Характеристические кривые для индекса пульсации селезеночной артерии при циррозе (стадии F4) и фиброзе (стадии F2) печени представлены на рис. 3 и 4.
Прогностическая ценность площади под кривой индекса пульсации селезеночной артерии при циррозе печени составила 92,7% (AUROC 0,927; 95% ДИ 0,869-0,984; p<0,001), а при фиброзе (стадии F2) - 84,3% (AUROC 0,843; 95% ДИ 0,755-0,930; p<0,001)
Аналогичным образом, из ряда полученных пороговых значений индекса пульсации селезеночной артерии для выявления цирроза (F4) и выявления фиброза (стадии F2) были выбраны оптимальные, которые представлены в табл. 4 и 5.
Таблица 4
Пороговое значение индекса пульсации селезеночной артерии
для выявления цирроза печени (стадия F4)
| Индекс пульсации селезеночной артерии | Чувствитель-ность,% | Специфич-ность,% | ПЦПР,% | ПЦОР,% | ДТ,% |
| 1,34 | 75 | 92 | 82 | 88 | 86 |
Таблица 5
Пороговое значение индекса пульсации селезеночной артерии
для выявления фиброза (стадии F2)
| Индекс пульсации селезеночной артерии | Чувствитель-ность,% | Специфич-ность,% | ПЦПР,% | ПЦОР,% | ДТ,% |
| 0,95 | 56 | 96 | 88 | 80 | 82 |
2. Результаты ультразвуковой эластографии
у больных хроническими гепатитами В и С
Показатели эластичности у больных с различными стадиями заболевания печени представлены в табл. 6 в виде среднего значения ± стандартное отклонение.
Таблица 6
Значения эластичности у пациентов с различными стадиями фиброза печени по системе METAVIR
| Показатель эластичности (ПЭ), кПа | F0 N=12 | F1 N=15 | F2 N=10 | F3 N=8 | F4 N=5 |
| 3,5±0,5 | 6,5±1,5 | 8,3±1,3 | 10,1±1,5 | 14,0±1,8 |
Из табл. 6 следует, что с прогрессированием фиброза показатель эластичности печени увеличивается.
Чувствительность, специфичность и прогностическая ценность площади под кривой для выявления фиброза (стадии F2) и цирроза печени метода эластографии
Проведен анализ диагностического теста. Характеристические ROC – кривые показателя эластичности при выявлении цирроза (стадии F4) и фиброза (стадии F2) представленны на рис. 5 и 6.
Получены следующие результаты: прогностическая ценность площади под кривой при циррозе печени составила 96,3% (AUROC 0,963; 95% ДИ 0,929-0,997; p<0,001), а при фиброзе (стадии F2) - 88,8% (AUROC 0,888; 95% ДИ 0,815-0,960; p<0,001).
Из ряда полученных пороговых значений для выявления цирроза (F4) и выявления фиброза (стадии F2) были выбраны оптимальные, представленные в табл. 7 и 8.
Таблица 7
Пороговое значение показателя эластичности для выявления цирроза печени (F4)
| Показатель эластичности, кПа | Чувствитель-ность,% | Специфич- ность,% | ПЦПР,% | ПЦОР,% | ДТ,% |
| 12,9 | 88 | 92 | 87 | 91 | 90 |
Таблица 8
Пороговое значение показателя эластичности для выявления фиброза (стадии F2)
| Показатель эластичности, кПа | Чувствитель-ность,% | Специфич-ность,% | ПЦПР,% | ПЦОР,% | ДТ,% |
| 7,5 | 88 | 84 | 89 | 81 | 86 |
В результате анализа диагностического теста определения стадии фиброза печени получены следующие данные: прогностическая ценность площади под кривой показателя эластичности при разграничении стадий F0-F1 составила 83% (AUROC 0,827; 95% ДИ 0649-1,004; p=0,007), а при F1- F2 – 77,9% (AUROC 0,779; 95% ДИ 0,593-0,964; p=0,017); прогностическая ценность площади под кривой показателя эластичности при разграничении стадий F2-F3 составила 84% (AUROC 0,836; 95% ДИ 0674-0,997; p=0,005), а при F3-F4 – 94,1% (AUROC 0,941; 95% ДИ 0,884-0,997; p<0,001). Таким образом, определены оптимальные пороговые значения: 5,9 кПа для определения границы между стадиями F0-F1; 7,6 кПа для разделения F1-F2; 9,3 кПа для F2-F3 и 12,3 кПа для определения границы между F3-F4.
- Сравнительный анализ исследуемых неинвазивных методов
Суммарные результаты проведенного анализа для выявления цирроза печени (F4) приведены в табл. 9 и рис. 7.
Таблица 9
Суммарная таблица методов выявления цирроза печени (F4)
| Метод | AUROC | 95% ДИ | р | Качество метода |
| Эластография | 0,963 | 0,929-0,997 | p<0,001 | Отличное |
| УЗД (индекс пульсации селезеночной артерии) | 0,927 | 0,869-0,984 | p<0,001 | отличное |
| УЗД (средняя скорость кровотока в воротной вене) | 0,803 | 0,690-0,946 | p<0,001 | очень хорошее |
Рис. 7. ROC - кривые неинвазивных методов для выявления цирроза печени (F4)
Результаты проведенного анализа для выявления фиброза печени (стадии F2) приведены в табл. 10 и рис. 8.
Таблица 10
Суммарная таблица методов выявления фиброза печени
(стадии F2)
| Метод | AUROC | 95% ДИ | р | Качество метода |
| Эластография | 0,888 | 0,815-0,960 | p<0,001 | очень хорошее |
| УЗД (индекс пульсации селезеночной артерии) | 0,843 | 0,755-0,930 | p<0,001 | очень хорошее |
| УЗД (средняя скорость кровотока в воротной вене) | 0,695 | 0,591-0,820 | р=0,001 | среднее |
Рис. 8. ROC - кривые неинвазивных методов для выявления фиброза печени (стадии F2)
Таким образом, данные ультразвуковой допплерографии и эластографии высокоинформативны и достоверны и позволяют проводить неинвазивную диагностику фиброза печени у больных ХГС и ХГВ. Высокий уровень качества методов позволяет рекомендовать их как скрининг-тесты для определения степени фиброза печени в широкой клинической практике.
- Алгоритм диагностического процесса обследования больных хроническими вирусными гепатитами
Результаты проделанной работы позволили предложить диагностический алгоритм, определяющий основные показания к проведению, порядок проведения и возможности обследования больных ХВГ.
Практические рекомендации по использованию диагностического алгоритма определения стадии заболевания при ХВГ
При положительных результатах теста на определение маркеров вирусов гепатитов В и С и подтверждении инфекции, перед врачом стоит задача определения стадии заболевания печени и дальнейшей тактики ведения больного. На первом диагностическом этапе предлагается использовать ультразвуковое исследование в серошкальном В – режиме для определения эхоструктурных признаков патологии. Отсутствие или выявление ультразвуковых признаков заболеваний органов гепатобилиарной системы (изменение размеров, структуры и эхогенности органов) или патологии сосудов (уменьшение или увеличение диаметра, отсутствие визуализации просвета сосуда, наличие внутрипросветных структур) определяет необходимость проведения следующего этапа обследования, использование допплерографического исследования сосудов гепатобилиарной системы, а именно, измерение индекса пульсации селезеночной артерии и скорости кровотока в воротной вене. Данный этап рекомендуется начинать с исключения или подтверждения стадии F4. Так в алгоритме (стр. 19, табл. 11) показано, что если индекс пульсации селезеночной артерии 1,34 и скорость кровотока в воротной вене 8,38 см/с, для окончательного подтверждения диагноза должен быть, использован еще один из неинвазивных методов (фибротест или эластография). В нашей работе мы исследовали метод ультразвуковой эластографии, поэтому в дальнейшем остановимся на использовании именно его, хотя после анализа медицинской литературы, понятно, что фибротест может служить альтернативой ультразвуковой эластографии. Если произошло совпадение результатов с УЗ допплерографией – диагноз поставлен. В случае расхождения результатов по данным неинвазивных методов необходимо проведение биопсии печени. В том случае, если по результатам УЗ допплерографии опровергается наличие стадии F4, то необходимо продолжить выполнение алгоритма (стр. 20, таблица 12). Таким образом, если индекс пульсации селезеночной артерии больше 0,95, но меньше 1,34 для более точной постановки стадии фиброза следует применить ультразвуковую эластографию. Если произошло расхождение по результатам ультразвуковой допплерографии и эластографии, то необходимо прибегнуть к биопсии печени. В том случае, если индекс пульсации селезеночной артерии 0,95 выполняется продолжение алгоритма (стр. 21, табл. 13). Во избежание ошибок в определении стадии фиброза используется эластография. При совпадении результатов можно окончательно поставить стадию фиброза, если же результаты противоречивы, рекомендовано проведение биопсии печени.
В продолжениях алгоритма №1 и №2 на этапе проведения дополнительных методов диагностики для определения стадии фиброза печени после проведения УЗ допплерографии, предлагается использовать подтверждающий тест – ультразвуковую эластографию. Это объясняется тем, что информативность метода ультразвуковой допплерографии на этапе определения фиброза печени (стадии F2) ниже (AUROC равен 0,843), чем для определения цирроза печени (AUROC равен 0,927) и вероятность ошибки возрастает.
Таблица 11
Диагностический алгоритм, определяющий порядок проведения и возможности обследования больных ХВГ, если (индекс пульсации селезеночной артерии 1,34 & скорость воротной вены 8,38)
Таблица 12
Диагностический алгоритм, определяющий порядок проведения и возможности обследования больных ХВГ, если (0,95 индекс пульсации селезеночной артерии 1,34) Продолжение № 1
Таблица 13
Диагностический алгоритм, определяющий порядок проведения и возможности обследования больных ХВГ, если (индекс пульсации селезеночной артерии 0,95) Продолжение №2
ВЫВОДЫ
1. Прогрессирование фиброза печени сопровождается изменениями кровообращения в гепатобилиарной системе. Наиболее диагностически значимыми показателями выраженности фиброза печени по данным ультразвуковой допплерографии у больных хроническими вирусными гепатитами являются пульсационный индекс селезеночной артерии и скорость кровотока в воротной вене.
2. У пациентов ХГС и ХГВ с прогрессированием фиброза печени отмечается увеличение индекса пульсации селезеночной артерии и снижение средней скорости кровотока в воротной вене, что может свидетельствовать о перераспределении потоков крови. Рост давления в системе воротной вены приводит к увеличению сопротивления току крови по селезеночной артерии. Замедление скорости кровотока в селезеночной артерии приводит к повышению индекса сосудистого сопротивления этой артерии.
3. Ультразвуковая допплерография может использоваться в клинической практике для оценки стадии заболевания печени, так как диагностическая точность данного метода сопоставима с данными морфологического исследования печени. Для индекса пульсации селезеночной артерии в выявлении фиброза (стадии F2) диагностическая точность составляет 82%, а в выявлении цирроза печени - 86%. Для средней скорости кровотока в воротной вене диагностическая точность в выявлении фиброза (стадии F2) составляет 70%, а в выявлении цирроза - 85%.
4. Диагностическая точность метода ультразвуковой эластографии сопоставима с данными морфологического исследования печени и составляет в выявлении фиброза печени (стадии F2) - 86%, а в выявлении цирроза печени – 90%.
5. Вычисленные пороговые значения показателя эластичности могут быть использованы в клинической практике для определения ранних стадий фиброза печени (5,9 кПа для определения границы между стадиями F0-F1; 7,6 кПа для разделения F1-F2; 9,3 кПа для F2-F3 и 12,3 кПа для определения границы между F3-F4).
6. Наибольшей диагностической точностью в целом по сравнению с ультразвуковой допплерографией обладает метод ультразвуковой эластографии (эластография - AUROC 0,888 и AUROC 0,963 для выявления фиброза (стадии F2) и цирроза печени, соответственно; допплерография: индекс пульсации селезеночной артерии AUROC 0,843 и AUROC 0,927, средняя скорость кровотока в воротной вене AUROC 0,695 и AUROC 0,803, для выявления фиброза (стадии F2) и цирроза печени, соответственно), тем не менее, оба метода могут использоваться в обследовании больных хроническими вирусными гепатитами.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Диагностику ранних стадий (F0-F2) фиброза целесообразно проводить с использованием, по крайней мере, двух неинвазивных методов исследования или биопсии печени.
2. При ограничении применения эластографии (наличие асцита, возраст пациента старше 50 лет, ИМТ28 кг/м2, наличие у пациента узких межреберных промежутков и стеатоза печени) использовать ультразвуковой метод, который необходимо начинать в режиме серой шкалы (В-режим), при отсутствии существенной патологии использовать режим дуплексного сканирования и цветового допплеровского картирования.
3. Комплексную оценку качественных и количественных параметров кровотока при ультразвуковом исследовании проводить с обязательным измерением индекса пульсации селезеночной артерии.
4. Измерение количественных характеристик кровотока селезеночной артерии при ультразвуковом исследовании следует проводить в области ворот селезенки.
5. На практике для определения стадии фиброза печени рекомендуется применять разработанный алгоритм («Диагностический алгоритм, определяющий порядок проведения и возможности обследования больных ХВГ», см. табл. 11,12,13).
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Показатели УЗ-ангиографии в комплексной оценке фиброза печени у больных хроническим гепатитом С / Ч.С. Павлов, О.Н. Коновалова, В.Т. Ивашкин // Матер. Тринадцатой Российской Гастроэнтерол. нед., 22-24 окт. 2007; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2007, Т.17, №5, прилож. №30 - С. 165.
2. Вклад изучения показателей печёночного кровотока в клинической оценке активности и степени фиброза хронических вирусных гепатитов (ХВГ) / О.Н. Коновалова, Ч.С. Павлов, В.Т. Ивашкин // Матер. Тринадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 17-19 марта 2008; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008, Т.18, №1, прилож. №31 - С. 30.
3. Результаты первого Российского сравнительного исследования чувствительности и специфичности эластометрии и фибро-теста у больных хроническими вирусными гепатитами / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.Н. Коновалова, В.Б. Золотаревский, В.Т. Ивашкин // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008, Т.18, №1, прилож. №31. - С. 36.
4. Ультразвуковое ангиологическое исследование и эластометрия - перспективные направления неинвазивной диагностики фиброза печени / Ч.С. Павлов, О.Н. Коновалова, В.Т. Ивашкин // Консилиум медикум, приложение Гастроэнтерология 2008. - №2. - С.23-26.
5. Non-invasive diagnostics of the hepatic fibrosis at early stages of its development (clinical supervision) / D. Glushenkov, O. Konovalova, Ch. Pavlov, V. Zolotorevskii, V. Ivashkin // Hepatology International (official journal of Asian Pacific Associatiation for the study of liver) – june 2008, Vol. 2, Sup. 2 – P.396 - S 172.
6. Sensitivity and Specificity of Fibro Test in Patients with Chronic Hepatitis C/B at Different Stages of Hepatic Fibrosis / D. Glushenkov, O. Konovalova, Ch. Pavlov, V. Zolotorevskii, V. Ivashkin. // Hepatology International (official journal of Asian Pacific Associatiation for the study of liver) – june 2008, Vol. 2, Sup. 2 – YI-18, S48 (oral presentation).
7. The contribution of studying of parameters of hepatic blood flow in clinical estimation of activity and fibrosis degree of chronic virus hepatitis / O.N. Konovalova, Ch.S. Pavlov, V.T. Ivashkin // An International journal of Gastroenterology and Hepatology, 16th UEGW VIENNA – 18-22 October 2008,Vol. 40, S-A164, poster abstract P0293.
8. Фибротест в диагностике ранних стадий фиброза печени у пациентов с хроническим гепатитом В (ХГВ) / Ч.С. Павлов, О.Н. Коновалова, Д.В. Глушенков, В.Т. Ивашкин // Матер. Четырнадцатой Российской конф.: Гепатология сегодня, 16-18 марта 2009; Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2009 - Т.19, №1, прилож. №33. - С. 43.
9. Doppler Ultrasonography, FibroTest and Elastography in Non-Invasive Diagnostics of Liver Cirrhosis in Patients with Chronic Hepatites B and C / Ch.S. Pavlov, O.N. Konovalova, D.V. Glushenkov, V.B. Zolotarevsky, V.T. Ivashkin // Official Journal of the World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology, 12th Congress WFUMB 2009 – 30 August - 3 September, Vol. 35 Number 8S - S 187, poster abstract P1319.
10. Evaluation and Comparative Analysis of Liver Fibrosis Non- Invasive Diagnostic Methods in Patienc with Chronic Hepatitis C and B: Doppler Ultrasonography, Elastography and FibroTest / Ch.S. Pavlov, O.N. Konovalova, D.V. Glushenkov, V.B. Zolotarevsky, V.T. Ivashkin // Official Journal of the World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology, 12th Congress WFUMB – 30 August - 3 September 2009, Vol. 35 Number 8S - S 178, poster abstract P1290.
11. Study of Doppler Ultrasonography Parameters in Assessment of Liver Fibrosis Stage in Patients with Chronic Viral Hepatitis B and C / O. N. Konovalova, Ch.S. Pavlov, V.T. Ivashkin // Official Journal of the World Federation for Ultrasound in Medicine and Biology, 12th Congress WFUMB – 30 August - 3 September 2009, Vol. 35 Number 8S - S 184 poster abstract P1309.
12. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре / Ч.С. Павлов, Д.В. Глушенков, О.Н. Коновалова, В.Т. Ивашкин // Клиническая медицина. – 2009. - №11. – С. 40 - 45.
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ДИ доверительный интервал
ДТ диагностическая точность
ИФА иммуноферментный анализ
ПЦОР прогностическая точность отрицательного результата
ПЦПР прогностическая точность положительного результата
ПЦР полимеразная цепная реакция
УЗИ ультразвуковое исследование
ХГВ хронический гепатит В
ХГС хронический гепатит С
ЭГДС эзофагогастродуоденоскопия
AUROC площадь под характеристической кривой
Р вероятность
