Применение альфа и бета-адреноблокатора проксодолола для профилактики приступов стенокардии у больных, перенесших инфаркт миокарда

На правах рукописи

Гумба

Виктория Михайловна

ПРИМЕНЕНИЕ АЛЬФА И БЕТА-АДРЕНОБЛОКАТОРА ПРОКСОДОЛОЛА ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПРИСТУПОВ СТЕНОКАРДИИ У БОЛЬНЫХ, ПЕРЕНЕСШИХ ИНФАРКТ МИОКАРДА

14.01.05 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Новикова Нина Александровна

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович

Доктор медицинских наук, профессор Сизова Жанна Михайловна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии медицинских наук Научный центр сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН

Защита диссертации состоится «___»__________ 2012 года в «___» часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.05 при Первом Московском государственном медицинском университете имени И.М. Сеченова (119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М. Сеченова (117998, Москва, Нахимовский проспект, д. 49).

Автореферат разослан «____» ____________ 2012 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук,
профессор Волчкова Елена Васильевна

Актуальность проблемы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС), развивающаяся вследствие атеросклероза коронарных артерий, является ведущей причиной инвалидности и смертности трудоспособного населения во всем мире. В России распространенность сердечно-сосудистых заболеваний и ИБС растет, а по смертности от них страна находится на одном из первых мест в мире. Так, в 2002 году смертность от болезней ССЗ в России составила 56%. При этом около половины из них приходится на ИБС, и, к сожалению, отмечается рост этого показателя [В.И. Маколкин, 2006г., Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова, 2002г.]. При стабильном течении ИБС летальность и частота развития нефатального инфаркта миокарда составляет более 2-3% в год. Кроме того, заболевание сопровождается значительным снижением качества жизни больных. Больные стенокардией, включая уже перенесших инфаркт миокарда, составляют самую многочисленную группу больных ИБС. Это объясняет интерес практических врачей к вопросам правильного ведения больных стенокардией и выбору оптимальных методов лечения. Лечение ИБС представляет большие трудности, что определяет актуальность проблемы. При лечении ИБС все чаще исходят из стратегии, в основе которой лежит улучшение прогноза и качества жизни больного, уменьшение приступов стенокардии и ишемии миокарда. Бета-адреноблокаторы оказывают отчетливое антиангинальное действие и поэтому с начала 60-х годов используются для лечения больных ИБС. Они достоверно уменьшают смертность после инфаркта миокарда и являются основой терапии стенокардии напряжения [G.C. Fonarow, 2006г. M. Gheorghiade M., S. Goldstein, 2002г.]. До настоящего времени в литературе нет публикаций, посвященных применению альфа- и бета-адреноблокатора проксодолола у пациентов со стенокардией, и особенно, сравнительных исследований с другими препаратами из группы бета-адреноблокаторов. В этой связи определенный интерес представляет изучение возможности применения отечественного альфа- и бета-адреноблокатора проксодолола для лечения стенокардии у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Все вышеизложенное послужило основанием для проведения настоящего исследования и определило цель и конкретные задачи данной работы.

Цель исследования: изучить показатели эффективности и безопасности отечественного альфа- и бета-адреноблокатора проксодолола в профилактике приступов стенокардии у больных, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с метопрололом.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность проксодолола для профилактики приступов стенокардии напряжения у больных, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с метопрололом.
2. Изучить безопасность различных режимов дозирования проксодолола в сравнении с метопрололом.
3. Определить переносимость физической нагрузки и качество жизни больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне лечения проксодололом и метопрололом.
4. Оценить влияние проксодолола и метопролола на эхокардиографические показатели.

Научная новизна.

Впервые в отечественной практике проведена оценка безопасности применения проксодолола у больных, перенесших инфаркт миокарда, по сравнению с метопрололом.

Впервые сопоставлено антиангинальное действие проксодолола и метопролола у больных, перенесших ИМ.

Впервые проведен сравнительный анализ переносимости физических нагрузок у больных, перенесших ИМ, на фоне лечения проксодололом и метопрололом при помощи тредмил-теста.

Впервые проведен сравнительный анализ динамики КЖ у больных, перенесших ИМ, на фоне терапии проксодололом и метопрололом.

Впервые в отечественной практике проанализировано влияние терапии проксодололом на постинфарктное ремоделирование левого желудочка по сравнению с метопрололом.

Практическая значимость. Продемонстрирована эффективность отечественного альфа- и бета- адреноблокатора проксодолола для профилактики приступов стенокардии у больных, перенесших инфаркт миокарда. Выявлено, что проксодолол достоверно снижает частоту приступов стенокардии напряжения у постинфарктных больных.

Проведена оценка динамики переносимости физической нагрузки у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне терапии проксодололом и метопрололом. Полученные данные продемонстрировали, что неселективный альфа- и бета-адреноблокатор проксодолол у больных, перенесших инфаркт миокарда, не уступает метопрололу в отношении улучшения переносимости физической нагрузки.

Изучено влияние проксодолола на постинфарктное ремоделирование в сравнении с метопрололом. Показано, что терапия проксодололом и метопрололом у больных, перенесших инфаркт миокарда, способствует одинаково эффективному улучшению эхокардиографических показателей.

Изучена динамика качества жизни больных, перенесших инфаркт миокарда, с использованием Сиэтлского опросника по стенокардии и опросника SF-36. В целом продемонстрирована схожая динамика качества жизни у постинфарктных больных на фоне лечения проксодололом и метопрололом.

Положения, выносимые на защиту.

1. Терапия бета-адреноблокатором проксодололом продемонстрировала безопасность и эффективность применения у больных, перенесших инфаркт миокарда.
2. Неселективный альфа- и бета-адреноблокатор проксодолол у больных, перенесших инфаркт миокарда, не уступает метопрололу в отношении увеличения переносимости физической нагрузки и обладает сходным влиянием на показатели качества жизни.
3. На фоне терапии проксодололом и метопрололом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, одинаково эффективно улучшаются показатели ЭХО-КГ и качества жизни.

Внедрение результатов работы. Результаты исследования внедрены в повседневную работу Университетской клинической больницы №1 Первого МГМУ имени И.М. Сеченова и на кафедре профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Публикации

По теме диссертации опубликованы 3 печатные работы.

Апробация работы

Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены в тезисах на научной конференции «Неотложная кардиология- 2010» (Москва, 2010г).

Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедры профилактической и неотложной кардиологии ФППОВ Первого МГМУ им.И.М. Сеченова, клиники кардиологии клинического центра Первого МГМУ им.И.М. Сеченова 22 июня 2011 г., протокол № 6. Диссертация рекомендована к защите.

Личный вклад автора.

Автор самостоятельно сформировала и в процессе работы корректировала направление и дизайн исследования, проводила отбор пациентов в соответствии с критериями включения и исключения. С пациентами в процессе проспективного наблюдения автором производились физикальные и инструментальные осмотры. Автором самостоятельно производились и анализировались результаты инструментальных методов исследования (ЭКГ покоя, суточное мониторирование ЭКГ, нагрузочный тредмил-тест), назначалась терапия гипотензивными и антиангинальными препаратами, терапия пациентов с ИБС.

Все полученные результаты статистически обработаны лично автором. Вклад автора является определяющим на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально-теоретической и практической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику.

Структура и объем диссертации: диссертация написана на 104 страницах, содержит 36 таблицы, 6 рисунков. Состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, включающего 137 источника (32 отечественных и 105 зарубежных).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Описание хода исследования.

Настоящее исследование состояло из двух последовательных этапов. Первый этап включал в себя скрининг больных с постинфарктной стенокардией для определения критериев включения, оценки безопасности проведения нагрузочного теста.

Критерии включения в исследование:

• Мужчины или женщины в возрасте от 18 до 75 лет.
• Больные, перенесшие инфаркт миокарда в сроки до 6 мес. Диагноз инфаркта миокарда основывался на общепринятых критериях (клиническая картина, данные ЭКГ, результаты ферментной диагностики).
• Постинфарктная стенокардия напряжения.
• Информированное согласие, полученное в письменной форме.

Критерии исключения из исследования:

Общие

• Терапия другими исследуемыми препаратами в течение 30 дней до включения в настоящее исследование
• Беременность и кормление грудью

Сердечно-сосудистые заболевания

• Частота сердечных сокращений 60 и менее ударов в минуту
• Систолическое артериальное давление 100 и менее мм Hg
• Острая левожелудочковая недостаточность
• Признаки сино-атриальной блокады на ЭКГ
• Удлинение интервала PQ более 240 мс
• Признаки атриовентрикулярной блокады II и III степени
• Признаки двухпучковой блокады ножек пучка Гиса

Сопутствующие заболевания

• Бронхиальная астма (в т.ч. в анамнезе)
• Хроническая обструктивная болезнь легких тяжелой степени
• Аллергические реакции и/или непереносимость бета-адреноблокаторов
• Неспособность пациента адекватно выполнять требования и процедуры протокола исследования
• Состояния, относящиеся к стандартным противопоказаниям к проведению нагрузочных проб (гемодинамически значимые пороки сердца и т.д.) [ACC/AHA Guidelines Update for Exercise Testing, 2002, Бойцов С.А, 2001, Домницкая Т.М, 2001].

Второй этап был посвящен сравнительной оценке переносимости физических нагрузок у больных, перенесших инфаркт миокарда, на фоне терапии альфа- и бета-адреноблокатором проксодололом и бета-адреноблокатором метопрололом.

Данные назначения и дальнейший подбор доз препаратов не противоречил рекомендациям Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению ИБС, а также общепринятой отечественной клинической практике.

На каждом этапе (включение, окончание титрования препаратов, через 3 месяца по достижении целевой ЧСС) всем больным проводилось комплексное обследование, которое включало общеклиническое обследование с регистрацией ЭКГ, суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, заполнение опросников.

Дизайн работы одобрен этическим комитетом в ноябре 2008 года и представлен на рис. 1.

Рисунок 1. Дизайн исследования

Методы обследования больных.

Всем включенным в исследование больным проводились следующие исследования:

• стандартное обследование с измерением артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС), роста, веса;
• регистрация ЭКГ в 12 отведениях (система Shiller CS-200);
• трансторакальное эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ) с использованием ультразвукового аппарата VIVID 7 (General Electric, США) с определением систолических и диастолических показателей по стандартной методике [Шиллер Н. Б., Осипов М. А., 2005];
• суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру (система Schiller CS-200, Швейцария);

- тредимл-тест. Исследование проводили на беговой дорожке (Schiller, Швейцария). Для всех больных использовали единый нагрузочный протокол – BRUCE. Критерии прекращения нагрузки были стандартными [ACSM Guidelines, 2005]. Скорость движения полотна 1,7 км/ч на первых 3 минутах теста, угол наклона 10% соответственно [см. приложение 1]. В течение нагрузочного теста регистрировали изменения ЧСС, АД, ЭКГ. В течение 2 минут до нагрузки, во время нее и в течение 5 минут восстановительного периода постоянно мониторировали ЭКГ в 12 стандартных отведениях, фиксируя при этом желудочковые нарушения ритма и изменения сегмента ST. АД измеряли перед нагрузкой, каждые 2 минуты во время нагрузки и каждую минуту в восстановительном периоде.

Оценивали следующие показатели: возможность выполнения теста, неблагоприятные явления, потребовавшие преждевременной остановки; при выполнении теста – динамику ЭКГ и АД на фоне ангиангинальной терапии, толерантность к физической нагрузке, продолжительность нагрузки.

Исследование качества жизни больных. Для оценки качества жизни (КЖ) использовался опросник SF-36 (The Short Form 36-item Questionnaire), состоящий из 11 разделов. Оценка качества жизни проводилась по 8 шкалам опросника: «физическое функционирование» (PF), «ролевое физическое функционирование» (RP), «физическая боль» (BP), «общее здоровье» (GH), «жизнеспособность» (VT), «социальное функционирование» (SF), «ролевое эмоциональное функционирование» (RE), «психическое здоровье» (МH) [Ware J.J., 1992]. Полученные результаты представлены в баллах от 0 до 100 по каждой шкале. Все опросники заполнялись больными самостоятельно.

Статистический анализ результатов. Статистическая обработка данных проводилась с помощью статистических пакетов программ Statistica v.5.5А.

Для описания показателей, представленных в виде альтернативных переменных, приведены число наблюдений и доля больных (в процентах) с наличием соответствующего показателя от общего числа обследованных больных. Для описания показателей, представленных в виде количественных переменных, использовали данные описательной статистики: приведены минимальное и максимальное значения, среднее значение ± стандартное отклонение (М±).

В целях оценки значимости различий между группами использовался, критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney U test) для количественных и ранговых показателей и критерий (Хи-квадрат) для качественных показателей. Для оценки изменения количественных показателей на фоне исследуемой терапии применялись Т-критерий Уилкоксона (Wilcoxon T test) для двух временных точек и критерий Фридмана для трех временных точек. Изменения альтернативных показателей оценивались с использованием критерия Мак-Нимара (McNemar). В последнем случае попарное апостериорное сравнение средних значений в отдельных временных точках осуществлялось с использованием критерия Ньюмена-Кейлса (Newman-Keuls test).

Статистически достоверным считался уровень значимости р< 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В окончательную выборку было включено 60 пациентов, перенесших инфаркт миокарда. Среди обследованных пациентов было 43 мужчин и 17 женщин в возрасте от 37 до 75 лет (средний возраст по выборке в целом 58,90±9,26 лет). Пациенты включались в исследование в сроки до 6 месяцев после инфаркта миокарда, в среднем на 30-й день. Рандомизация пациентов в группы исследования осуществлялась при помощи метода конвертов с учетом критериев включения и исключения. Пациенты были разделены на 2 группы (по 30 больных в каждой).

Таблица 1. Клинико-демографическая характеристика больных изучаемых групп

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD
Возраст (лет)	58,90	±9,26	60,37	±7,60	0,73†
Пол					1,00‡
Мужчины Женщины	22 8	73,33% 26,67%	22 8	73,33% 26,67%
Образование Высшее	14	46,67%	12	40,00%	0,76‡
Среднее спец.	12	40,00%	12	40,00%
Среднее	4	13,33%	6	20,00%
Работа Не работает	8	26,67%	8	26,67%	0,66‡
Физическая	11	36,67%	8	26,67%
Умственная	11	36,67%	14	46,67%
Семья Живет один	4	13,33%	6	20,00%	0,48‡
Есть супруг(-а) /партнер	26	86,67%	24	80,00%
Курение Никогда	8	26,67%	10	33,33%	0,09‡
Курил ранее	12	40,00%	17	56,67%
Курит сейчас	10	33,33%	3	10,00%
Алкоголь Не употребляет	15	50,00%	17	56,67%	0.60‡
Употребляет	15	50,00%	13	43,33%
Спорт					0,55‡
Никогда	9	30,00%	9	30,00%
В молодости	17	56,67%	15	50,00%
Профессио- нально	1	3,33%	4	13,33%
До болезни	3	10,00%	2	6,67%
Продолжает	0	0,00%	0	0,00%

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

Различий по социально-демографическим показателям между группами проксодолола и метопролола не выявлено.

Данные анамнеза пациентов, включенных в первую и вторую группы, представлены в Таблице 2.

Таблица 2. Данные анамнеза пациентов, включенных в исследование.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD
Артериальная гипертензия	23	76,67%	24	80,00%	0,75‡
Длительность АГ (лет)	6,53	±6,51	7,00	±6,96	0,89†
Степень повышения АД 2	9	39,13%	14	58,33%	0,18‡
3	14	60,87%	10	41,67%
Максимальное систолическое АД (мм.рт.ст.)	166,33	±28,86	169,00	±30,89	0,89†
Максимальное диастолическое АД (мм.рт.ст.)	94,83	±12,14	94,67	±15,42	0,77†
Длительность ИБС (лет)	2,67	±3,59	2,10	±2,32	0,81†
Функц. класс стенокардии	1,53	±1,31	1,70	±1,29	0,67†
Дебют ИБС с ИМ	15	50,00%	10	33,33%	0,19‡
Число ИМ в анамнезе	1,17	±0,38	1,13	±0,35	0,82†
ИМ Q-образующий	20	66,67%	19	63,33%	0,79‡
Не Q-образ.	10	33,33%	11	36,67%
ЧКВ в анамнезе	18	60,00%	18	60,00%	1,00‡
Количество стентов	0,77	±0,77	0,87	±0,86	0,73†

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

Пациенты, принимавшие проксодолол и метопролол, достоверно не различались между собой по особенностям течения ишемической болезни сердца, артериальной гипертонии, а также прочих сопутствующих заболеваний.

Проводимая сопутствующая медикаментозная терапия в изучаемых группах. Сопутствующая терапия в изучаемых группах представлена в табл.3. Достоверных различий в назначении сопутствующей терапии в группах проксодолола и метопролола выявлено не было.

Таблица 3. Кардиотропная терапия пациентов, включенных в исследование.

Группы препаратов	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD
Ингибиторы АПФ	23	76,67%	22	73,33%	0,76†
Антагонисты РА	7	23,33%	8	26,67%	0,76†
Антагонисты Са*	6	20,00%	6	20,00%	-
Аспирин	30	100%	30	100%	-
Клопидогрел	26	86,67%	25	83,33%	0,72†
Статины	30	100%	30	100%	-
Диуретики
индапамид	6	20,00%	5	16,67%	0,74†
гипотиазид	4	13,33%	4	13,33%	-
фуросемид	3	10,00%	3	10,00%	-

* - амлодипин и нифедипин; ‡ - критерий хи-квадрат

Больным первой группы назначали неселективный альфа- и бета-адреноблокатор проксодолол. Начальная доза проксодолола составила 32,33±6.26 мг в сутки. Максимальная достигнутая доза проксодолола равнялась 72,67±17,41 мг в сутки. Больным второй группы – назначали селективный бета-адреноблокатор метопролола тартрат. Начальная доза метопролола составила 30,83±11,71 мг в сутки. Максимальная достигнутая доза метопролола равнялась 62,08±17,52 мг в сутки. Кратность приема обоих препаратов- 3 раза в день. Титрование дозы исследуемых препаратов проводилось в среднем, на протяжении 3-х недель. Критерием оптимальности дозы служило достижение целевой ЧСС 60-70 ударов в минуту в покое.

Таблица 4. Основные клинические особенности инфаркта миокарда у пациентов, включенных в исследование.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD	Число больных (n) / Cреднее знач-е (m)	% / ±SD
Тип ИМ					0,72‡
первичный	25	83,33%	26	86,67%
повторный	5	16,67%	4	13,33%
Обширность ИМ					0,79‡
Q-образующий	20	66,67%	19	63,33%
не Q-образующий	10	33,33%	11	36,67%
Локализация ИМ					0,60‡
передняя стенка	17	56,67%	19	63,33%
Нижняя стенка	13	43,33%	11	36,67%

‡ - критерий хи-квадрат

Исследуемые группы оказались сопоставимы по основным клиническим особенностям перенесенного инфаркта миокарда.

Таблица 5. Эхокардиографические показатели на момент включения в исследование.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2† Метопролол (N=30)		Р
	m Число больных (n)	±SD /%	m Число больных (n)	±SD / %
ЛП	3,92	±0,48	4,28	±0,50	0,01†
VЛП	72,32	±10,34	79,82	±14,44	0,03†
КДР ЛЖ	5,16	±0,47	5,14	±0,45	0,68†
КДО ЛЖ	123,35	±23,12	126,17	±28,39	0,76†
КСО ЛЖ	58,96	±15,62	66,05	±19,72	0,15†
ФВ ЛЖ	51,10	±7,42	47,37	5,92	0,03†
ГЛЖ	23	76,67%	23	76,67%	1,00
тЗС	1,17	±0,16	1,17	±0,17	0,56†
тМЖП	1,18	±0,20	1,14	±0,23	0,49†
ЛГ	0,53	±0,78	0,70	±0,70	0,39†
Аневризма ЛЖ	13	43,33%	13	43,33%	1,00
Е/А	0,78	±0,30	0,67	±0,21	0,45†

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

Пациенты, включенные в первую и вторую группы, достоверно не отличались друг от друга по большинству эхокардиографических показателей. В то же время у больных, рандомизированных во 2-ю группу, размер ЛП и объем ЛП оказались значимо больше, чем у пациентов группы 1. Кроме того, во 2-й группе отмечалась достоверно более низкая фракция выброса ЛЖ.

Таблица 6. Динамика эхокардиографических показателей пациентов, принимавших проксодолол и метопролол, через 6 месяцев терапии

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	m Число больных (n)	±SD /%	m Число больных (n)	±SD /%
ЛП	3,87	±0,40	4,01	±0,41	0,21
VЛП	66,43	±13,14	67,54	±13,13	0,73
КДР ЛЖ	4,93	±0,34	4,64	±0,65	0,06
КДО ЛЖ	101,73	±21,56	93,67	±19,59	0,13
КСО ЛЖ	47,15	±14,62	46,13	±17,17	0,59
ФВ ЛЖ	55,13	±6,47	55,73	±6,78	0,68
ГЛЖ (есть)	16	53,33%	16	53,33%	1,00
тЗС	1,09	±0,14	1,08	±0,15	0,90
тМЖП	1,10	±0,16	1,07	±0,15	0,40
ЛГ (есть)	0,23	±0,50	0,43	±0,57	0,28
Аневризма ЛЖ	9	30,00%	9	30,00%	1,00
Е/А	0,80	±0,35	0,73	±0,12	0,94

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

На фоне терапии обоими исследуемыми препаратами в среднем уменьшились размер и объем ЛП, КДР, КДО и КСО левого желудочка. Фракция выброса через 6 месяцев приема проксодолола и метопролола увеличилась. У пациентов, получавших метопролол, отмечено статистически достоверно большее уменьшение размера ЛП, КДО и КСО левого желудочка, а также статистически значимо более выраженное увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с больными, принимавшими проксодолол.

Рисунок 2. Сравнение размеров левого предсердия в обеих группах

Рисунок 3. Сравнительная оценка фракции выброса левого желудочка через 6 месяцев терапии в обеих группах.

Таблица 7. Данные суточного мониторирования ЭКГ на момент включения в исследование.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	m Число больных (n)	±SD /%	m Число больных (n)	±SD /%
Средняя ЧСС	72,27	±7,48	70,77	±11,02	0,60†
Мин. ЧСС	58,13	±8,79	57,23	±8,58	0,67†
Макс.ЧСС	105,57	±14,73	104,60	±17,29	0,84†
Число НЖЭ	158,60	±247,83	112,07	±227,19	0,28†
Число НЖ купл.	9,77	±40,38	2,67	±4,54	0,64†
Число ЖЭ	84,73	±124,95	114,73	±159,48	0,63†
АВ-блокада 1 ст.	4	13,33%	4	13,33%	1,00
ИнтервалPQ (мс)	185,13	±22,91	187,90	±21,18	0,63†

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

Результаты суточного мониторирования ЭКГ пациентов, рандомизированных в 1 и 2 группы, оказались сравнимыми.

Таблица 8. Динамика суточного мониторирования ЭКГ через 6 месяцев терапии исследуемыми препаратами.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	m Число больных (n)	±SD /%	m Число больных (n)	±SD /%
Средняя ЧСС	65,87	±4,70	65,73	±6,44	0,98†
Мин ЧСС	52,00	±5,95	50,83	±6,45	0,31†
МаксЧСС	96,20	±9,86	102,80	17,92	0,20†
Число НЖЭ	198,67	±397,46	160,73	±399,32	0,25†
Число НЖ купл.	3,83	±5,74	3,10	±6,07	0,15†
Число ЖЭ	58,33	±77,24	86,17	±123,37	0,77†
АВ-блокада 1 ст.	2	6,67%	5	16,67%	0,23‡
ИнтервалPQ (мс)	184,77	±18,92	186,00	±19,52	0,84†

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

На фоне терапии проксодолом статистически значимо снизились средняя, минимальная и максимальная частота сердечного ритма, а также значимо уменьшилось число желудочковых экстрасистол. На фоне терапии метопрололом достоверно снизились средняя и минимальная частота сердечного ритма. Изменения прочих показателей оказались статистически незначимыми. Интервал PQ у пациентов, принимавших проксодолол, в среднем незначительно увеличился, а в группе больных, принимавших метопролол, немного уменьшился. Изменения показателей суточного мониторирования ЭКГ в обеих группах оказались сопоставимыми (статистически достоверных различий не выявлено).

Таблица 9. Результаты исходного тредмил-теста на момент включения пациентов в исследование.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	m Число больных (n)	±SD /%	m Число больных (n)	±SD /%
Исходная ЧСС	71,80	±7,40	74,23	±9,19	0,29†
Время нагрузки	360,20	±79,87	329,93	±110,78	0,14†
Макс ЧСС	161,94	±10,14	161,03	±9,54	0,85†
Пиковая ЧСС	108,30	±11,07	116,13	±14,37	0,03†
Исходное САД	122,00	±11,57	123,17	±11,33	0,49†
ДАД	77,50	±7,63	79,33	±6,53	0,33†
Макс.САД	165,50	±19,84	172,00	±16,59	0,15†
Макс. ДАД	93,93	±11,86	94,93	±10,85	0,67†
ДП	17897,83	±3024,49	19808,57	±2881,22	0,01†
МЕТ	6,11	1,32	5,82	±1,05	0,24†
Депрессия ST нет	16	53,33%	14	46,67%	0,18‡
1 мм	12	40,00%	9	30,00%
более 1 мм	2	6,67%	7	23,33%
Боль	7	23,33%	10	33,33%	0,39‡

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

У пациентов, рандомизированных во 2-ю группу, отмечались достоверно более высокая пиковая ЧСС, а также большее двойное произведение. По всем прочим параметрам исследуемые группы статистически значимо не различались.

Таблица 10. Динамика показателей переносимости физических нагрузок в изучаемых группах.

Показатель	Группа 1 Проксодолол (N=30)		Группа 2 Метопролол (N=30)		Р
	m Число больных (n)	±SD /%	m Число больных (n)	±SD /%
Исходная ЧСС	67,37	±5,77	69,53	±6,10	0,19†
Время нагрузки	392,17	±65,92	372,87	±138,59	0,17†
Макс ЧСС	161,68	±9,65	159,90	±8,84	0,74†
Пиковая ЧСС	113,63	±14,11	123,07	±13,16	0,049†
Исходное САД	122,33	±8,38	120,00	±9,74	0,33†
Исходное ДАД	77,17	±6,52	76,00	±6,07	0,52†
Макс.САД	169,17	±14,27	165,00	±14,08	0,46†
Макс. ДАД	91,50	±8,00	90,67	±9,26	0,99†
ДП	19183,50	±2805,54	20270,33	±2501,93	0,24†
МЕТ	7,39	±1,87	6,87	±1,46	0,19†
Депрессия ST нет	21	70,00%	17	56,67%	0,49‡
1 мм	6	20,00%	10	33,33%
более 1 мм	3	10,00%	3	10,00%
Боль	6	20,00%	8	26,67%	0,54‡

† - критерий Манна-Уитни; ‡ - критерий хи-квадрат

На фоне лечения проксодололом и метопрололом в обеих группах достоверно снизилась исходная ЧСС, увеличились время нагрузки, пиковая ЧСС и выполненная нагрузка (МЕТ). В группе проксодолола достоверно увеличилось двойное произведение, а показатели артериального давления во время проведения теста статистически значимо не изменились. В группе метопролола отмечено достоверное снижение исходного диастолического АД, а также максимального систолического и диастолического АД; двойное произведение статистически значимо не изменилось.

Рисунок 4. Динамика максимального систолического АД во время нагрузочного теста.

Динамика показателей качества жизни в изучаемых группах больных по данным опросника SF-36. До начала лечения показатели качества жизни в обеих группах статистически достоверно не различались.

Таблица 11. Показатели опросника SF36 на фоне приема проксодолола.

Показатель	До лечения		Через 1 месяц лечения		Через 6 месяцев лечения		Р*
	M	±SD	M	±SD	m	±SD
PF	66,67	±20,48	76,00	±15,17	73,67	±16,81	0,21
RP	50,00	±43,55	56,67	±36,51	55,83	±22,44	0,95
BP	45,77	±21,34	76,77	±20,26	79,27	±15,77	0,0002
GH	49,00	±9,32	41,83	±11,56	44,00	±11,48	0,02
VT	57,67	±21,20	64,17	±14,51	76,00	±11,33	0,0001
SF	73,75	±22,59	80,42	±18,77	90,42	±13,00	0,0002
RE	40,00	±35,45	78,89	±36,60	86,67	±29,81	0,00001
MH	65,60	±21,80	72,27	±15,93	73,07	±13,33	0,07
PH (сумм.)	45,93	±8,25	50,23	±8,57	49,03	±6,47	0,34
MH (сумм.)	44,86	±11,87	50,89	±10,31	54,81	±9,05	0,0001

• - Критерий Фридмана

Physical Functioning (PF) - физическое функционирование, отражающее степень, в которой здоровье лимитирует выполнение физических нагрузок (самообслуживание, ходьба, подъем по лестнице, переноска тяжестей и т.п.), Role-Physical (RP) - влияние физического состояния на ролевое функционирование (работу, выполнение будничной деятельности), Bodily Pain (BP) - интенсивность боли и ее влияние на способность заниматься повседневной деятельностью, включая работу по дому и вне дома, General Health (GH) - общее состояние здоровья - оценка больным своего состояния здоровья в настоящий момент и перспектив лечения, Vitality (VT) - жизнеспособность (подразумевает ощущение себя полным сил и энергии или, напротив, обессиленным), Social Functioning (SF) - социальное функционирование, определяется степенью, в которой физическое или эмоциональное состояние ограничивает социальную активность (общение), Role-Emotional (RE) - влияние эмоционального состояния на ролевое функционирование, предполагает оценку степени, в которой эмоциональное состояние мешает выполнению работы или другой повседневной деятельности (включая большие затраты времени, уменьшение объема работы, снижение ее качества и т.п.), Mental Health (MH) - оценка психического здоровья, характеризует настроение (наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций).

На фоне терапии проксодололом показатели PF, RP, МН и суммарный РН достоверно не изменились. Показатель ВР оказался достоверно выше через месяц и через 6 месяцев лечения по сравнению с исходным уровнем. Показатель GH через месяц значимо снизился по сравнению с исходными результатами, но через 6 месяцев вновь увеличился почти до исходного уровня. Показатель VT через 6 месяцев лечения проксодололом оказался значимо выше, чем в начале исследования и через месяц терапии. Аналогичным образом, показатель SF в конце исследования значимо отличался от исходного и от результатов, полученных через месяц. Показатель RE через месяц и через 6 месяцев лечения оказался значимо более высоким, чем в начале исследования. Наконец, по сравнению с исходными данными выявлены значимо более высокие показатели суммарного МН через месяц и через 6 месяцев терапии.

Таблица 12. Показатели опросника SF36 на фоне приема метопролола

Показатель	До лечения		Через 1 месяц лечения		Через 6 месяцев лечения		Р*
	M	±SD	m	±SD	m	±SD
PF	60,50	±22,76	72,50	±19,86	70,67	±15,47	0,09
RP	33,33	±42,21	55,83	±42,39	54,17	±21,86	0,04
BP	40,33	±17,31	73,23	±22,82	71,53	±11,31	0,00001
GH	44,83	±11,41	39,33	±11,50	44,83	±12,21	0,06
VT	59,67	±20,47	60,17	±19,54	72,33	±9,98	0,02
SF	65,42	±20,15	72,92	±19,16	87,50	±13,93	0,00003
RE	41,11	±37,84	84,44	±28,68	90,00	±30,51	0,00001
MH	64,27	±21,24	68,00	±19,48	74,00	±11,69	0,06
PH (сумм.)	42,94	±7,90	49,60	±11,90	46,91	±5,96	0,005
MH (сумм.)	45,35	±10,21	49,67	±12,56	55,41	±9,34	0,005

* - Критерий Фридмана;

На фоне терапии метопрололом показатели PF, GH, и МН достоверно не изменились. Показатель RР оказался достоверно выше через месяц терапии и через 6 месяцев лечения по сравнению с исходными данными. Показатель ВР также статистически значимо повысился через месяц и через 6 месяцев лечения по сравнению с началом исследования. Показатель VT через 6 месяцев приема метопролола оказался достоверно выше, чем в начале исследования и в конце периода титрования. Показатель SF в конце исследования также значимо отличался от своего исходного уровня и от результатов, полученных через месяц лечения. Показатель RE в начале исследования был достоверно более низким, чем через месяц терапии и через 6 месяцев приема метопролола. Суммарный показатель РН через месяц терапии достоверно повысился по сравнению с исходными данными, однако через 6 месяцев лечения различия оказались недостоверными. Наконец, отмечены значимо более высокие показатели суммарного МН через месяц лечения и через 6 месяцев терапии по сравнению с исходными данными.

Полученные данные свидетельствуют о том, что показатели качества жизни пациентов, принимавших проксодолол и метопролол, через 6 месяцев лечения статистически значимо не различались.

Выводы:

1. Применение неселективного альфа- и бета-адреноблокатора проксодолола эффективно снижает частоту приступов стенокардии у больных, перенесших инфаркт миокарда.

2. Пациенты, принимавшие проксодолол, отмечали хорошую переносимость препарата. Редко (в 3,3% случаев) возникало головокружение в первые дни приема, не требовавшее отмены препарата.

3. а) Проксодолол у больных, перенесших инфаркт миокарда, достоверно улучшает переносимость физической нагрузки и не уступает метопрололу в отношении увеличения времени нагрузки (на 13,10 и 14,39% соответственно) и выполненной работы (на 24,34 и 18,45%), однако это не сопровождается значимым изменением показателей качества жизни, отражающих физическое функционирование в обеих группах.

б) При достижении целевой ЧСС и в отдаленные сроки (через 6 месяцев) в обеих группах отмечается достоверное улучшение качества жизни в основном за счет психологического компонента здоровья.

4. У больных, перенесших инфаркт миокарда, в отдаленные сроки (через 6 месяцев) на фоне терапии проксодололом и метопрололом наблюдается уменьшение левых камер сердца, уменьшение толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки левого желудочка, увеличение глобальной сократимости миокарда. У пациентов, получавших метопролол, отмечено статистически достоверно большее уменьшение размера левого предсердия, конечного систолического объема и конечного диастолического объема левого желудочка, а также статистически значимо более выраженное увеличение фракции выброса левого желудочка по сравнению с больными, принимавшими проксодолол.

Практические рекомендации

1. В комплексной терапии ИБС для профилактики приступов стенокардии напряжения у больных, перенесших инфаркт миокарда, наряду с другими бета-адреноблокаторами эффективно и безопасно может использоваться альфа- и бета-адреноблокатор проксодолол.
2. Пациентам, перенесшим инфаркт миокарда, для повышения толерантности к физической нагрузке и улучшения показателей качества жизни может быть рекомендован прием проксодолола.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Гумба В.М., Новикова Н.А., Сыркин А.Л. Особенности применения бета-блокаторов для лечения стенокардии у пациентов, перенесших инфаркт миокарда// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2010.- №5.-С.12-17.
2. Гумба В.М., Гиляров М.Ю., Новикова Н.А. Влияние терапии проксодололом на ремоделирование левого желудочка у пациентов, перенесших инфаркт миокарда// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. -2011.- №6 –С 31-35.
3. Гумба В.М., Гиляров М.Ю., Новикова Н.А. Сравнительная оценка влияния проксодолола и метопролола на толерантность к физической нагрузке и качество жизни у пациентов, перенесших инфаркт миокарда// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия.- 2012.-№ 1.-С. 14-17.

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АКШ – аортокоронарное шунтирование

АПФ – ангиотензин-превращающий фермент

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДП - двойное произведение

ЖТ – желудочковая тахикардия

ЖЭ - желудочковая экстрасистолия

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИМ – инфаркт миокарда

КАГ – коронароангиография

КДД – конечно-диастолическое давление

КДО – конечный диастолический объем

КДР – конечный диастолический размер

КСО – конечный систолический объем

КСР – конечный систолический размер

КЖ - качество жизни

ЛЖ – левый желудочек

ЛП – левое предсердие

САД - систолическое артериальное давление

тМЖП – толщина межжелудочковой перегородки

тЗСЛЖ – толщина задней стенки левого желудочка

ХОБЛ – хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ФК – функциональный класс

ФВ – фракция выброса

ФВ - фракция выброса левого желудочка

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭХО-КГ – эхокардиография

n – количество больных в группе

р – показатель достоверности