WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Ромодановский дмитрий павлович полиморфизм гена cyp 2 d 6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики

НА ПРАВАХ РУКОПИСИ






Ромодановский

Дмитрий Павлович


Полиморфизм гена CYP2D6 и безопасность применения антидепрессантов в условиях реальной клинической практики






14.03.06 - Фармакология, клиническая фармакология




Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук







Москва 2011




Работа выполнена в Филиале «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН.

Научный руководитель:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор

Кукес Владимир Григорьевич

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Журавлева Марина Владимировна

Доктор медицинских наук, профессор

Чельцов Виктор Владимирович

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Защита состоится «___»____________2011 г. в__________часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (119992, г. Москва, ул.Трубекая, д. 8. стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России (117198, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49)

Автореферат разослан «____»_____________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

Доктор медицинских наук, профессор

Архипов Владимир Владимирович


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. В настоящее время известен ряд факторов, влияющих на безопасность лекарственных средств, однако считается общепринятым, что генетические особенности пациентов являются наиболее важными из них [Скакун Н.П., 1981; Соради И., 1984; Evans W.E., McLeod H.L., 2003; Середенин С.Б., 2004; Баранов В.С., 2004]. Это обусловлено тем, что до 50% всех неблагоприятных побочных реакций обусловлены генетическими особенностями пациентов, представляющими собой полиморфизмы генов, кодирующих белки, которые участвуют в фармакокинетике (ферменты биотрансформации, транспортеры) или фармакодинамике (молекулы-мишени: рецепторы, ионные каналы, ферменты и т.д.) [Kalow W., 2005; Sjqvist F., Eliasson E., 2007; Кукес В.Г., 2007]. При этом наиболее подвержены генетическому полиморфизму изоферменты цитохрома Р-450, участвующие в биотрансформации лекарственных средств, и, в частности CYP2D6 - главный фермент биотрансформации антидепрессантов [McLeod H.L., Evans W.E., 2001; Сычев Д.А., 2006; 2007; 2009], часто применяющихся в реальной клинической практике в связи с ростом частоты развития депрессивных синдромов [Александровский Ю.А., 1993; Дмитриева Т.Б., 1998], в значительной степени осложняющих течение соматических заболеваний (заболеваний сердечно-сосудистой системы, респираторных органов, ЖКТ и т.д.) [Смулевич А.Б., 2004; 2005; 2007]. В то же время, несмотря на внедрение в клиническую практику современных антидепрессантов новой генерации (ингибиторы обратного захвата серотонина), частота развития неблагоприятных побочных реакций при их применении остается высокой и достигает 20%, включая серьезные неблагоприятные побочные реакции, которые угрожают жизни пациентов (гипотония, нарушения ритма и т.д.) [Kumlien E., Lundberg P.O., 2010] и часто их можно расценить как генетически детерминированные [Meyer U.A., 2000; Rau T., et al 2004; Seeringer A., Kirchheiner J., 2008]. Поэтому актуальным является изучение влияния генетических факторов путем оценки ассоциаций между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, выявленных методом активного мониторинга [Bertilsson L. et al., 2002; Alexandrino-Silva C., et al., 2008; Mihaljevi-Peles A., et al., 2009]. Подобные исследования могут послужить основой для разработки индивидуализированного подхода к выбору как самих антидепрессантов, так и их режима дозирования, что будет способствовать повышению безопасности при проведении фармакотерапии [Sjqvist F., Eliasson E., 2007; Савельева М.И. и др., 2009; Cacabelos R., 2010] и являться путем к внедрению методологии персонализированной медицины в клиническую практику [Ginsburg G.S., McCarthy J.J., 2001; Zhou S.F. et al., 2008]. Однако внедрение подобных фармакогенетических исследований в широкую клиническую практику невозможно без знания о частотах аллельных вариантов гена CYP2D6 в различных этнических группах, особенно в условиях многонациональных регионов Российской Федерации.

Цель исследования. Целью данной работы явилась разработка подходов к повышению безопасности антидепрессантов в условиях реальной клинической практики, основанных на изучении полиморфизма гена CYP2D6.

Задачи исследования:

  1. Проанализировать частоту и структуру неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.
  2. Оценить ассоциацию между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара методом активного мониторинга путем ретроспективного анализа историй болезни.
  3. Оценить ассоциацию между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля методом активного мониторинга путем проспективного анкетирования пациентов.
  4. Сопоставить частоты аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4 в двух этнических группах коренного населения Карачаево-Черкесской Республики: карачаевцы, черкесы.

Научная новизна. Впервые в Российской Федерации проанализирована частота и структура неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях реальной клинической практики, зарегистрированных методом спонтанных сообщений.

Впервые в российской популяции пациентов обнаружена ассоциация между полиморфизмом гена CYP2D6 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара и стационара психиатрического профиля, зарегистрированных методом активного мониторинга (ретроспективный анализ историй болезни и проспективное анкетирование пациентов).

Впервые сопоставлены аллели и генотипы по CYP2D6 в различных этнических группах, проживающих на территории Карачаево-Черкесской Республики (карачаевцы, черкесы), при этом в изученных этнических группах не выявлено статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4.

Практическая значимость. Разработаны критерии отбора пациентов с депрессивными синдромами для генотипирования по CYP2D6: фармакогенетические исследования в виде выявления носительства аллельного варианта CYP2D6*4 рекомендуется проводить больным с высоким риском развития неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов для выбора индивидуального режима дозирования и программы оценки за безопасностью.

На основании данных по генотипированию по CYP2D6 населения Карачаево-Черкесской Республики сформулировано положение об отсутствии необходимости коррекции региональных стандартов лечения депрессивных синдромов с учетом этнического состава данного региона.

Внедрение в практику. Результаты исследования (значение генотипирования по CYP2D6 для повышения безопасности применения антидепрессантов) внедрены и используются в лечебно-диагностическом процессе филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН на клинической базе ГКБ № 23 им. Медсантруд.

Материалы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.

Положения, выносимые на защиту:

  1. По данным, полученным с помощью метода спонтанных сообщений, в России имеется высокая частота развития неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в т.ч. и серьезных.
  2. В российской популяции пациентов имеется ассоциация между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара и стационара психиатрического профиля.
  3. В этнических группах, проживающих в Карачаево-Черкесской Республике (карачаевцы, черкесы), нет статистически значимых различий в частотах аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4.






Личное участие автора.

Автором проведен анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений по электронной базе Росздравнадзора.

Проведен ретроспективный анализ историй болезни пациентов многопрофильного стационара, получающих амитриптилин, и установлена причинно-следственная связь между развитием серьезных неблагоприятных побочный реакций и применением антидепрессанта амитриптилина.

Автор участвовал в заборе генетического материала.

Автором была выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов с помощью программ Biostat, Statistica 6.0.

Апробация работы. Основные результаты доложены и обсуждены на совместной научно-практической конференции филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН и кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Первого МГМУ им. И.М. Сеченова («01» октября 2010 г.), Российском съезде медицинских генетиков (Ростов-на-Дону, май 2010 г.), 5-й международной конференции «Биологические основы чувствительности к психотропным средствам» (Московская область, Клязьма, июнь 2010 г.), Российском конгрессе с международным участием «Молекулярные основы клинической медицины» (Санкт-Петербург, июнь 2010 г.).

Связь задач исследований с проблемным планом. Диссертационная работа выполнена в соответствии с темой научно-исследовательской работы филиала «Клиническая фармакология» Научного центра биомедицинских технологий РАМН «Разработка и совершенствование фармакогенетических подходов к повышению эффективности и безопасности лекарственных средств» на базе ГКБ № 23 им. «Медсантруд».

Публикации по работе. По результатам выполнения исследований опубликовано 4 работы, из них 1 в журнале, рекомендованном ВАК России.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждений, выводов и практических рекомендаций, а также приложений.

Работа изложена на 116 страницах компьютерного текста, содержит 15 таблиц, 8 рисунков. Список литературы включает 53 источника отечественной и 85 источников зарубежной литературы.







СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Дизайн исследований и характеристика пациентов.

Анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений проводили с использованием электронной базы Росздравнадзора по состоянию на 1 мая 2010 года (http://www.roszdravnadzor.ru). Проводили анализ содержащихся в базе спонтанных сообщений на неблагоприятные побочные реакции на 17 зарегистрированных в РФ антидепрессантов.

Оценка ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара проводилась методом активного мониторинга путем ретроспективного анализа историй болезни госпитализированных пациентов в ГКБ № 23 им. Медсантруд г. Москвы в период с 1 января 2000 г. по 1 января 2010 года. Изучение ассоциации между носительством генотипов по аллелю CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, осуществляли путем проведения ретроспективного исследования по типу случай-контроль (методология разработана Гасановым Н.А., 2008). Причинно-следственную связь «лекарственное средство - неблагоприятные побочные реакции» оценивали по шкале Наранжо с применением on-line калькулятора: http://www.roszdravnadzor.ru/tests/1.

Оценка ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля проводилась методом активного мониторинга путем проспективного анкетирования пациентов по специально разработанным анкетам по Цветову В.М. (2007) в соответствие с данными из раздела «Побочное действие» типовых клинико-фармакологических статей Государственного реестра лекарственных средств (2009). Для выявления взаимосвязи носительства аллельного варианта CYP2D6*4 с развитием неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов было отобрано 78 пациентов с хроническими депрессивными расстройствами (70 женщин (89,7%) и 8 мужчин (10,3%)), средний возраст которых составил 41,4±13,7 лет. Длительность применения антидепрессантов - от 7 дней до 2 месяцев. Из них - 36 чел. (44,9%) принимали пароксетин, 13 чел. (18,8%) - венлафаксин, 12 чел. (11,6%) - амитриптилин, 7 чел. (10,1%) – тианептин, 4 чел. (5,8%) – флувоксамин, по 3 чел. (по 4,3%) - циталопрам и миртазапин. Все пациенты по результатам анкетирования на предмет развития неблагоприятных побочных реакций (НПР) были разделены на две группы: с наличием НПР (НПР +) и без таковых (НПР-). В первую группу (НПР +) вошло 39,1% пациентов, а во вторую (НПР-) - 60,9%. Обе группы статистически значимо не различались между собой по демографическим и клиническим показателям. Всем пациентам было проведено фармакогенетическое тестирование по CYP2D6.

Сопоставление частот аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4 в двух этнических группах Карачаево-Черкесской Республики: карачаевцы, черкесы. В исследование включили 77 человек (31 мужчин и 46 женщин), в возрасте 56±11 лет, которые сами себя идентифицировали как черкесы и 125 человек (44 мужчины и 81 женщин), в возрасте 58±11 лет, которые сами себя идентифицировали как карачаевцы. В исследование не включали лиц, с одинаковыми фамилиями. Всем участникам исследования определили аллельный состав по полиморфизму G1846A гена CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4).

Методы исследования

Определение носительства аллельных вариантов CYP2D6*4 проводили методом ПЦР-ПДРФ, предварительно выделив ДНК из лейкоцитов крови.

Установку причинно-следственной связи между приемом препаратов и развитием неблагоприятных побочных реакций проводили с помощью шкалы Наранжо.

Статистическую обработку выполняли методами параметрической (t критерий Стьюдента, критерий 2) и непараметрической статистики (метод Манна-Уитни, Уилкоксона, критерий Фишера) с помощью пакетов статистических программ Biostat, Statistica 6.0. Чувствительность, специфичность, прогностическую ценность положительного (PPV) и отрицательного (NPV) результатов рассчитывали по общепринятым формулам. Различия считали статистически значимыми при р<0,05.


РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЯ

Анализ частоты и структуры неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, зарегистрированных методом спонтанных сообщений. Всего в базе Росздравнадзора по состоянию на 1 мая 2010 года содержится 11049 спонтанных сообщений о неблагоприятных побочных реакций. Таким образом, доля неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в общей структуре неблагоприятных побочных реакций составляет 1,2%. При анализе сообщений о неблагоприятных побочных реакциях при применении антидепрессантов, оказалось, что преобладает тип А, т.е. предсказуемые реакции (125 неблагоприятных побочных реакций, 94%), в то время как тип В (аллергические реакции) при применении антидепрессантов встречается реже (8 неблагоприятных побочных реакций, 6%) (рисунок 1).

Однако из 133 неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов, расценены как серьезные неблагоприятные побочные реакции, т.е. повлекшие за собой госпитализацию или ее продление, стойкую потерю трудоспособности, инвалидизацию или потребовавшие медицинских вмешательств, - 23 неблагоприятные побочные реакции, т.е. 17%. При этом, анализируя причинно-следственную связь «неблагоприятная побочная реакция - лекарство» по шкале Наранжо, оказалось что в большинстве случаев ее можно расценить как возможную - 84 случая (63%) (рисунок 2).

 Распределение неблагоприятных побочных реакций при применении-0

Рисунок 1. Распределение неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов по типам реакций.

 Распределение неблагоприятных побочных реакций при применении-1

Рисунок 2. Распределение неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов по типу причинно-следственной связи между приемом препарата и развитием неблагоприятной побочной реакции.

Только в 2-х случаях (1,5%) неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов были зарегистрированы у детей (в возрасте 2 и 6 лет). У лиц старше 60 лет зарегистрировано 15 реакций (11,3%), а в остальных случаях неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов (116 случаев, 87,2%) развивались у лиц, относящихся к трудоспособной части населения, что отражает высокую частоту хронических депрессивных расстройств именно в этой возрастной группе. Причем, редко неблагоприятные побочные реакции были отмечены у больных с нарушениями функции печени (только в 1 случае, 0,8%) и почек (в 2-х случаях, 1,5%), а в остальных случаях не отмечались нарушения функции органов, участвующих в биотрансформации и выведении лекарственных средств. Анализируя по международному непатентованному названию антидепрессантов, наиболее часто были зарегистрированы неблагоприятные побочные реакции при применении пароксетина, амитриптилина, дулоксетина (рисунок 3).

Рисунок 3. Структура неблагоприятных побочных реакций по международному непатентованному названию антидепрессантов, при применении которых они развивались.

Нами проанализирован характер неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов. Оказалось, что наиболее часто были зарегистрированы неблагоприятные побочные реакции со стороны ЦНС: в 33 случаях (25%), чаще всего из которых было интенсивное головокружение. Подобная тенденция подтверждается во всех крупных эпидемиологических исследованиях, посвященных безопасности применения антидепрессантов [Ghaemi S.N. et al., 2010]. На втором месте по частоте идут неблагоприятные побочные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы, которые наблюдались у 19 пациентов (14%), среди них чаще всего развивались такие как гипотония (у 10 пациентов, 53%) и различные нарушения ритма сердца (у 7 пациентов, 37%). На третьем месте по частоте были неблагоприятные побочные реакции со стороны ЖКТ (у 16 пациентов, 12%), среди которых преобладали случаи интенсивной тошноты и рвоты. Следует отметить, что также часто регистрировались характерные для антидепрессантов неблагоприятные побочные реакции со стороны мочеполовой системы - у 8 пациентов (5%), среди которых были как нарушения мочеиспускания (у 5 пациентов), так и нарушения сексуальной сферы / либидо (у 3 пациентов). Такая специфическая неблагоприятная побочная реакция типа А как серотониновый синдром был зарегистрирован у 4 пациентов.


Оценка ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара. На основе архивного материала с 1 января 2000 по 1 января 2010 года было отобрано 25 наблюдений пациентов, в историях болезни, которых указывалось на предшествующий прием антидепрессантов и развитие серьезных неблагоприятных побочных реакций, связанных, предположительно с приемом амитриптилина. На другие антидепрессанты неблагоприятных побочных реакций отмечено не было. Из 25 пациентов, для уточнения анамнеза на предмет установки возможной причинно-следственной связи между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов, был осуществлен телефонный или личный контакт с 20 пациентами. С остальными 5 пациентами контакт не был осуществлен по немедицинским причинам (отказ от общения с врачом). Таким образом, всего нам удалось выявить 20 пациентов с серьезными неблагоприятными побочными реакциями, предположительно связанными с применением антидепрессанта амитриптилина. С помощью шкалы Наранжо, используя данные историй болезни и анамнеза, собранного непосредственно у пациентов во время контактов, у этих 20 пациентов мы оценивали причинно-следственную связь между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов. Из 20 пациентов сумму баллов от 5 до 9 по шкале Наранжо получили 11 пациентов, что соответствует определенной и вероятной связи между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов. При этом у 11 пациентов были зарегистрированы следующие серьезные неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов: коллапс - у 6 пациентов, пароксизмы мерцательной аритмии - у 3 пациентов, острая задержка мочи - у 2 пациентов. Менее 5 баллов по шкале Наранжо получили 9 пациентов, поэтому эти случаи при дальнейшем анализе не использовались. Таким образом, для выявления ассоциации между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов и носительством аллельного варианта CYP2D6*4, было отобрано 11 пациентов. При оценке по шкале Наранжо во всех 11 случаях связь между развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций и применением антидепрессантов определена как «вероятная». Ни в одном случае эту связь не удалось оценить как «определенную». При этом средний балл по шкале Наранжо составил 5,6±0,5 балла. Все 11 пациентов согласились придти в больницу для сдачи крови на генетическое исследование: выявление носительства аллельных вариантов CYP2D6*4. У всех 11 пациентов было взято специально разработанное информированное согласие о взятии крови на генетическое обследование, после чего в условиях процедурного кабинета был осуществлен забор крови. Из 11 пациентов, включенных в анализ, было 4 мужчин (36%) и 7 женщин (64%), средний возраст составил 67,38±16,9 лет. Длительность применения антидепрессантов у этих пациентов составила от 7 дней до 2 месяцев. Из 11 пациентов - все применяли амитриптилин (100%). Пациенты применяли амитриптилин после консультации психиатра по показанию: депрессивный синдром, сопутствующий другим основным заболеваниям соматического профиля, что было отражено в историях болезни. В качестве контрольной группы в исследование было включено 72 пациента, которым проводилось лечение амитриптилином, по аналогичным показаниям и не наблюдалось серьезных неблагоприятных побочных реакций. В контрольной группе было 27 мужчин (38%) и 45 женщин (62%), средний возраст составил 65,2±9,1 лет. Длительность применения амитриптилина, у этих пациентов составила от 1 месяца до 1 года. Группа больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении амитриптилина и группа контроля статистически значимо не различались по демографическим и клиническим характеристикам. При проведении генотипирования по CYP2D6 (выявление носительства аллельного варианта CYP2D6*4) у 11 больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессанта амитриптилина было выявлено носительство следующих генотипов:

  • CYP2D6*1/*1 - 3 человека (27%);
  • CYP2D6*1/*4 - 5 человек (46%);
  • CYP2D6*4/*4 - 3 человек (27%).

Таким образом, по носительству аллельного варианта CYP2D6*4 эти 11 пациентов можно разделить на 2 группы:

  • больные, не являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4 (больные с генотипом CYP2D6*1/*1) - 3 человека (27%);
  • больные, являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4 (больные с генотипами CYP2D6*1/*4, CYP2D6*4/*4)- 8 человек (63%).

При проведении генотипирования по CYP2D6 (выявление носительства аллельного варианта CYP2CD6*4) 72 больных из группы контроля было выявлено носительство следующих генотипов:

  • CYP2D6*1/*1 - 58 человека (81%);
  • CYP2D6*1/*4 - 13 человек (18%);
  • CYP2D6*4/*4 - 1 человек (1%).

Таким образом, по носительству аллельного варианта CYP2D6*4 эти 72 пациента можно разделить на 2 группы:

  • больные, не являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4 (больные с генотипом CYP2D6*1/*1) - 58 человека (81%);
  • больные являющиеся носителями аллельного варианта CYP2D6*4 (больные с генотипами CYP2D6*1/*4, CYP2D6*4/*4) - 14 человек (19%).

Оказалось, что носительство аллельного варианта CYP2D6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении амитриптилина по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которых не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций): 63% vs 19%, р=0,0001, 2=11,206 (рисунок 4). А это значит, что нами была обнаружена ассоциация между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций при применении амитриптилина. При этом нами было рассчитано отношение шансов (OR), которое составило 7,394 (ID95% 2,15-25,4).

 Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 у больных с-3

Рисунок 4. Частота носительства аллельного варианта CYP2D6*4 у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессанта амитриптилина (НПР+) и в группе контроля (НПР-).


Оценка ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 и развитием всех неблагоприятных побочных реакций при применении антидепрессантов в условиях стационара психиатрического профиля. Генотипирование по CYP2D6 проведено 69 пациентам. Выявлено наличие ассоциации между носительством аллельного варианта CYP2D6*4 (гетеро- и гомозиготы оценивались совместно) и наличием любых неблагоприятных побочных реакций у пациентов с хроническими депрессивными расстройствами, принимающих антидепрессанты: 2=5,039, р=0,0248, чувствительность 16%, специфичность 56%, PPV=36%, NPV=30%, OR=0,25 при 95% СI: 0,08227-0,7597 (таблица 1).



Таблица 1

Частота встречаемости аллельных вариантов и генотипов CYP2D6* у больных с ХДР, получающих антидепрессанты,

в группе (НПР +) и группе сравнения (НПР -)

Генотипы по CYP2D6*4
GG (CYP2D6*1/1) GA (CYP2D6*1/4) AA (CYP2D6*4/4)
НПР - 35 4 3
НПР + 15 9 3
Всего 50 13 6


Сопоставление частот аллелей и генотипов по аллельному варианту CYP2D6*4 в двух этнических группах Карачаево-Черкесской Республики: карачаевцы, черкесы. Частота клинически значимого аллеля 1846A гена CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4) не имеет достоверных различий между двумя исследуемыми этническими группами и составляет 15% у черкесов и 20,8% у карачаевцев (таблица 2).  

Таблица 2

Частоты аллелей по CYP2D6*4 исследуемых генов этнических выборок черкесов и карачаевцев


Ген Поли- морфизм аллель/ генотип черкесы карачаевцы (2), р
частота / кол-во аллелей частота / кол-во аллелей
CYP2D6 G1846A 1846A 15% (23 ал.) 20,8% (52 ал.) 2=1,798 р=0,180
1846G 85% (131 ал.) 79,2% (198 ал.)


Анализ генотипа по полиморфизму G1846A гена CYP2D6 выявил отсутствие достоверных различий между исследуемыми этническими группами. Частота гомозигот 1846AА, обуславливающих фенотип «медленных» метаболизаторов цитохрома Р-450 2D6, составила 2,6% у черкесов и 5,6% у карачаевцев (таблица 3).

Таблица 3

Частоты генотипов по CYP2D6*4 этнических выборок черкесов и карачаевцев

Ген Поли- морфизм аллель/ генотип черкесы карачаевцы (2), р
частота / кол-во чел. частота / кол-во чел.
CYP2D6 G1846A 1846AA 2,6% (2 чел) 5,6% (7 чел) 2=2,057 р=0,358
1846GA 24,7% (19 чел) 30,4% (38 чел)
1846GG 72,7% (56 чел) 64% (80 чел)

Таким образом, по нашим данным частоты аллелей и генотипов по 1846A гена CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4) не различались в этнических группах карачаевцев и черкесов. Кроме того, частоты аллелей и генотипов по 1846A гена CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4), обнаруженные у карачаевцев и черкесов были сопоставимы с частотами аллелей и генотипов по изучаемым аллельным вариантам в популяции русских и других европейских популяциях [Сычев Д.А., 2006; Савельева М.И. и др., 2009]. Следовательно, можно предположить отсутствие этнической чувствительности у карачаевцев и черкесов к препаратам-субстратам CYP2D6 (бета-адреноблокаторы, нейролептики, антидепрессанты и др.). Итак, на основании данных по генотипированию по CYP2D6 населения Карачаево-Черкесской Республики можно говорить об отсутствии необходимости коррекции региональных стандартов лечения депрессивных синдромов с учетом этнического состава данного региона.

ВЫВОДЫ

  1. Неблагоприятные побочные реакции при применении антидепрессантов отмечаются у 1,2% пациентов с неблагоприятными побочными реакциями, зарегистрированными методом спонтанных сообщений, причем наиболее часто развиваются реакции типа А (94%) со стороны ЦНС (25%), сердечно-сосудистой системы (14%) и ЖКТ (12%), 17% из которых оказались серьезными (в т.ч. угрожающими жизни пациентов).
  2. По результатам анализа историй болезни больных в условиях многопрофильного стационара, носительство аллельного варианта CYP2D6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с серьезными неблагоприятными побочными реакциями при применении амитриптилина по сравнению с группой контроля (больные, принимающие амитриптилин, терапия которым не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных побочных реакций): 63% vs 19%, р=0,0001, 2=11,206.
  3. По результатам активного анкетирования больных хроническими депрессивными расстройствами, в условиях стационара психиатрического профиля носительство аллельного варианта CYP2D6*4 встречалось статистически значимо чаще у больных с любыми неблагоприятными побочными реакциями при применении антидепрессантов по сравнению с группой контроля (больные, принимающие антидепрессанты, терапия которыми не осложнялась развитием серьезных неблагоприятных реакций): 42% vs 17%, р=0,0248, 2=5,039.
  4. Частота клинически значимого аллеля 1846A гена CYP2D6 (аллельный вариант CYP2D6*4) не имеет достоверных различий между двумя исследуемыми этническими группами Карачаево-Черкесской Республики и составляет 15% у черкесов и 20,8% у карачаевцев (р=0,180, 2=1,798), что следует учитывать с точки зрения возможности применения стандартов лечения и клинических рекомендаций в условиях многонационального региона.


ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

  1. Перед применением у больного в условиях стационара антидепрессантов для снижения риска неблагоприятных побочных реакций рекомендуется проведение генотипирования по CYP2D6.
  2. В условиях многонациональных регионов России для коррекции региональных стандартов лечения больных с хроническими депрессивными расстройствами рекомендуется оценка частот аллельного варианта CYP2D6*4 в каждой из проживающей на данной территории этнических групп.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ромодановский Д.П., Хапаев Б.А., Игнатьев И.В., Кукес В.Г., Каркищенко В.Н. Частоты «медленных» аллельных вариантов генов, кодирующих изоферменты цитохрома Р-450 CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 у карачаевцев и черкесов // Биомедицина. - 2010. - № 2. - С. 33 - 37.

2. Сычев Д.А., Алеева Г.Н., Ромодановский Д.П., Кукес В.Г. Генетический полиморфизм CYP2D6 не влияет на фармакокинетику оригинального российского антидепрессанта пипофезина у пациентов с легкой и среднетяжелой депрессией // Экспериментальная и клиническая фармакология. (Приложение.) Материалы 5-й международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам., Мос. область, 1-4 июня 2010, С. 85.

3. Sychev D.A., Aleeva G.N., Romodanovskiy D.P., Kukes V.G. Genetic polymorphism CYP2D6 has not effect on the pharmacokinetics of the original Russian antidepressant pipofezine in Russian patients with mild and moderate depression // Experimental and clinical pharmacology. - 2010. - Sppl. - Р. 71.

4. Ромодановский Д.П., Кукес В.Г. Полиморфизм гена CYP2D6 и серьезные неблагоприятные побочные эффекты антидепрессантов в условиях многопрофильного стационара // Медицинская генетика., Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков., Ростов-на-Дону, 14-18 мая 2010, С. 153.

Список сокращений

CYP2D6 - изофермент цитохрома Р-450 2D6

АД - артериальное давление

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЛС - лекарственное средство

МНН - международное непатентованное название

ПЦР-ПДРФ - полимеразная цепная реакция полиморфизм длин рестрикционных фрагментов






 



<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.