Прогностическое значение величин мочевой экскреции метаболитов монооксида азота при острых инсультах
На правах рукописи
Депутатова Оксана Юрьевна
Прогностическое значение величин мочевой экскреции
метаболитов монооксида азота при острых инсультах
14.00.13 – «Нервные болезни»
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2007
Работа выполнена в Федеральном Государственном учреждении «Учебно-научный медицинский центр» Управления делами Президента Российской Федерации
НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ: – доктор медицинских наук, профессор
Шмырев Владимир Иванович
– доктор медицинских наук
Виноградов Николай Алексеевич
ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ: – доктор медицинских наук, профессор
Савин Алексей Алексеевич
– доктор медицинских наук, профессор
Федин Анатолий Иванович
ВЕДУЩЕЕ УЧРЕЖДЕНИЕ: «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского» Минздрава Московской области
Защита состоится __ ________________2007 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д208.041.04 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу 127473, г. Москва, ул.Делегатская, д.20/1.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу 125206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а.
Автореферат разослан __ ________________2007 год.
Ученый секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент Хохлова Т. Ю.
Общая характеристика работы, актуальность исследования.
Цереброваскулярные болезни являются серьезной медико-социальной проблемой. Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) занимают второе место среди причин смерти, инвалидизации и снижения социальной активности наиболее работоспособной части населения. Достижения науки и техники делают возможной прижизненную динамическую диагностику ОНМК, позволяющую оценивать объем и характер ОНМК, а во многих случаях и прогнозировать дальнейшее течение болезни. Настоящая работа планировалась как поиск новых неинвазивных и недорогостоящих лабораторных методов исследования больных ОНМК в динамике болезни, позволяющих прогнозировать риск неблагоприятного исхода болезни с целью коррекции лечения.
В 80-х гг. ХХ века подтвердили факт эндогенного синтеза монооксида азота (NO) организмом человека, что уточнило представления о патогенезе цереброваскулярных, сердечно-сосудистых, инфекционных, онкологических и других болезней. Журнал «Science magazine» в 1992 году назвал молекулу NO «молекулой года». В 1998 году Р.Фурчготт, Л.Игнарро и Ф.Мурад были удостоены Нобелевской премии по физиологии и медицине за цикл работ, посвященных изучению роли NO как «сигнальной молекулы».
Повреждение ткани мозга при ишемии – динамический многоэтапный процесс, называемый «ишемическим каскадом». До открытия эндогенного синтеза NO не было сведений о роли NO в «ишемическом каскаде», об изменении скорости синтеза NO в нервной ткани и в целом организме при ОНМК. В патогенезе геморрагического инсульта важны его локализация и объем уже излившейся крови, возможность повторного кровоизлияния и риск развития отека головного мозга. Вазодилятационные и антикоагулянтные свойства NO, бесспорно влияют на течение, как ишемического, так и геморрагического инсульта. Мочевая экскреция конечных устойчивых метаболитов NO (NOх) отражает скорость синтеза NO в целом организме, если в серозных полостях не скапливается жидкость (нет асцита и гидроторакса) [M.Kelm, 1999]. В доступной литературе не найдено работ по исследованию мочевой экскреции NOх у больных инсультами в динамике болезни.
Цель работы: изучить зависимость величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NO у больных в остром периоде ОНМК от характера инсульта, объема очага поражения головного мозга, течения и исхода заболевания, сопутствующей патологии и проводимой терапии и определить возможность использования динамики этих количественных показателей в качестве диагностических и прогностических критериев.
Задачи работы:
1. Определить концентрацию (мг/л) и количество (мг/12 часов) конечных устойчивых метаболитов NO (NOх) в 12-часовых ночных порциях мочи у больных в остром периоде ишемического и геморрагического церебрального инсульта в динамике болезни.
2. Провести сравнительный анализ средних показателей NOх (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от характера инсульта (ишемический, геморрагический).
3. Провести корреляционный анализ зависимости величин экскреции NOх от объема очага поражения вещества головного мозга по данным нейровизуализационных исследований.
4. Провести сравнительный анализ средних показателей NOх (мг/л и мг/12 часов) в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от срока (дни болезни) и исхода заболевания (выжившие, умершие).
5. Сравнить средние показатели NOх в группах больных ОНМК, составленных в зависимости от наличия и характера сопутствующих заболеваний.
6. Оценить влияние терапии кортикостероидами и органическими нитратами на величины мочевой экскреции NOх.
7. Оценить прогностическое значение динамики величин мочевой экскреции NOx у больных в остром периоде ОНМК.
Научная новизна:
- Впервые выполнен мониторинг мочевой экскреции NOх у больных ОНМК, позволивший сделать заключение о снижении скорости синтеза NO в организме больных ОНМК в острый период болезни.
- Впервые выявлена отрицательная корреляционная зависимость между величиной NOx и объемом очага поражения головного мозга.
- Впервые изучено влияния лекарственной терапии глюкокортикостероидами и органическими нитратами на уровень мочевой экскреции NOx у больных в остром периоде ОНМК.
Практическая значимость: впервые доказана возможность использования количественных показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NO в качестве критериев прогноза течения и исхода заболевания в остром периоде ОНМК.
Внедрение результатов исследования в практику: результаты исследования используются в работе отделения интенсивной неврологии ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ, используются в учебном процессе на кафедре неврологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ.
Личное участие. Автор самостоятельно выполнял клиническое обследование и проводил динамическое наблюдение за всеми 154 больными острыми инсультами, включенными в диссертационную работу. Автор освоил метод определения величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов монооксида азота (NOх), согласно Патенту РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года, и при непосредственном участии докт.биол.наук И.А.Журавлевой – первого автора указанного патента – диссертант выполнял количественное исследование NОх.
Публикации. По материалам диссертации опубликованы 3 печатные работы, одна из которых – в журнале, рекомендованном ВАК.
Основные положения, выносимые на защиту: мониторинг количественных показателей мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NО позволяет распознавать больных с высоким риском неблагоприятного течения церебрального инсульта в его остром периоде.
Апробация диссертации состоялась 25 апреля 2007 года на научной конференции кафедры неврологии ФГУ «Учебно-научный медицинский центр» УД Президента РФ совместно с врачами неврологических отделений ФГУ «Центральная клиническая больница с поликлиникой» УД Президента РФ и ГКБ №51. Диссертация рекомендована к защите.
Структура и объем диссертации: диссертация изложена на 117 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и списка литературы. Диссертация содержит 19 таблиц и 40 диаграмм. Список литературы содержит 249 источник (113 отечественных и 136 зарубежных авторов).
Общая характеристика больных и методов исследования.
Обследовано 154 больных острыми инсультами (основная группа). Контрольную группу составили 40 практически здоровых (20 женщин и 20 мужчин). Больных ишемическим инсультом было 119, геморрагическим – 35. Преобладание больных с ишемическим инсультом соответствует общемировой статистике. Больные инсультами были также разделены на подгруппы выживших и умерших. Среди больных преобладали женщины (таблица 1).
Согласно классификации возрастных периодов, среди обследованных нами пациентов ОНМК преобладал пожилой (62 больных) и старческий (63 больных) возраст, больных среднего возраста было 23, группа долгожителей состояла из 6 человек (таблица 2).
Таблица 1
Состав обследованных больных церебральным инсультом
| ишемический | геморрагический | ВСЕГО | |
| выжившие | 61 | 6 | 67 |
| умершие | 58 | 29 | 87 |
| женщины | 36 | 12 | 48 |
| мужчины | 83 | 23 | 106 |
| ВСЕГО | 119 | 35 | 154 |
Таблица 2
Возрастной состав больных церебральным инсультом
| ишемический | геморрагический | ИТОГО | |
| число больных | 119 | 35 | 154 |
| средний возраст | 73,1±1,1 | 68,5±1,8 | 72,7±1,3 |
| до 59 лет | 17 | 6 | 23 |
| 60–74 года | 42 | 20 | 62 |
| 75–89 лет | 55 | 8 | 63 |
| старше 90 лет | 5 | 1 | 6 |
Ишемический очаг в бассейне СМА диагностирован у 70 больных (левой СМА – 47 больных, правой СМА – 23 больных), а в ВББ – у 49 больных. Больных включали в состав обследованных, если у них диагностировали острый церебральный инсульт, и если они поступали в стационар не позднее 24 часов от начала болезни. Из состава обследованных исключали больных с полным регрессом неврологической симптоматики в течение первых 24 часов от начала болезни, исключали больных с выраженной сердечной, печеночной и/или почечной недостаточностью, с острыми урологическими, с острыми инфекционными и аллергическими болезнями (кроме острых бронхо-легочных болезней) и с другими болезнями, сопровождающимися грубыми нарушениями метаболизма и системной гемодинамики.
Больным диагностировали церебральный инсульт, его локализацию, объем и характер поражения, в соответствии с предложенной Е.В.Шмидтом (1985) классификацией сосудистых поражений головного и спинного мозга и на основании анамнестических, клинических, лабораторных (анализ ликвора) и нейровизуализационных (КТ и МРТ мозга) данных. Ежедневно всем больным проводилось клиническое обследование, включая неврологический статус. Клиническое наблюдение за больными ОНМК дополняли ежедневным количественным исследованием мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NO (NOх). В порциях мочи, взятых у больных ОНМК за 12 часовой ночной период, определяли концентрацию NOх (мг/л) и величину 12-часовой ночной мочевой экскреции NOх (мг/12 часов).
Компьютерная томография (КТ) головного мозга на объемном компьютерном томографе МСКТ-64 с шагом 2,5–5 мм была выполнена 15 больным. Магнитно-резонансная томография (МРТ) на высокопольном МР томографе-3Т (General Electric) была выполнена 12 больным.
Все обследованным больным назначалась стандартная терапия ишемического инсульта (антикоагулянты, вазоактивные средства, ноотропные препараты, сернокислую магнезию, антиоксиданты), а при необходимости – и лечение сопутствующих болезней (гипотензивные, сахароснижающие и др.).
Методы статистического анализа.
Статистический анализ количественных результатов производили программой Microsoft Excel 2000. Среднеарифметические величины и средние ошибки вычисляли в каждой из групп больных ОНМК и в контрольной группе практически здоровых. Достоверность различий между средними значениями, рассчитанными в обследованных группах, оценивали критерием Стьюдента (t). Различия считали достоверными при р<0,05. Парный корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Бравэ-Пирсона (r) проводился для оценки взаимосвязи между разными количественными показателями, полученными при обследовании больных церебральным инсультом.
Результаты исследования и их обсуждение.
В контрольной группе практически здоровых лиц средняя величина концентрации конечных устойчивых метаболитов NO (NOх) в моче составила 14,05 + 0,87 мг/л, а средняя величина 12-часовой ночной мочевой экскреции NOх составила 8,44 + 0,68 мг/12 часов. Средние NOх (мг/л и мг/12 часов), рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ишемическим инсультом (ИИ), составили 8,13 мг/л и 3,93 мг/12 часов. Средние NOх, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными геморрагическим инсультом (ГИ), составили 4,77 мг/л и 2,66 мг/12 часов. Средние NOх при ИИ были достоверно (p<0,001) выше средних NOх при ГИ. Не смотря на то, что в нашем исследовании было отмечено несколько более выраженное снижение средних величин NOx в группе больных ГИ по сравнению с группой больных ИИ, достоверных различий как между подгруппами выживших, так и между подгруппами умерших у больных этими нозологическими формами не было выявлено. Таким образом, уровень NOx невозможно применять в качестве диагностического критерия для определения характера (ишемический или геморрагический) ОНМК.
Рассчитанные с учетом всего периода наблюдения средние NOх (мг/л и мг/12 часов) были ниже контроля, как при ИИ (p<0,001), так и при ГИ (p<0,001).
Артериальная гипертония была в анамнезе у большинства обследованных нами больных острым инсультом, и обнаруженные при ОНМК низкие NOх не противоречат сведениям о замедлении скорости синтеза NO сосудистой стенкой у пациентов с артериальной гипертонией.
Средние NOх, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ИИ с благоприятным исходом болезни, составили 9,49 мг/л и 5,27 мг/12 часов, обе средние NOх были ниже (р<0,001) контроля. Средние NOх, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ИИ с летальным исходом, составили 4,54 мг/л и 2,42 мг/12 часов, обе средние NOх были также ниже (р<0,001) контроля. Обе средние NOх (мг/л и мг/12 часов) при благоприятном исходе ИИ были выше (р<0,001), чем при летальном исходе ИИ.
В 1-е сутки болезни в подгруппах больных ИИ, выживших и умерших, средние NOх (мг/л) почти не различались: у выживших – 9,91 мг/л, достоверно (р<0,001) ниже контроля, у умерших – 9,87 мг/л, достоверно (р<0,001) ниже контроля. Более высокие средние NOх у больных ИИ с благоприятным исходом по сравнению с умершими отмечены на 2-е сутки болезни (9,74 и 6,67 мг/л, p<0,05; 4,68 и 2,87 мг/12 часов, p<0,02) и на 3-и сутки болезни (13,33 и 5,91 мг/л, p<0,001; 6,23 и 2,56 мг/12 часов, p<0,001) – таблицы 3,4.
Таблица 3
Средние NOx (мг/л) при ишемическом и геморрагическом
инсультах в разные дни болезни
| дни | ИИ (В) | ИИ (У) | p< | ГИ (В) | ГИ (У) | p< |
| 1 | 9,91* | 9,87* | НД | 6,4* | 4,62* | НД |
| 2 | 9,74* | 6,67* | 0,05 | 9,36 | 4,4* | НД |
| 3 | 13,33 | 5,91* | 0,001 | 6,48* | 6,2* | НД |
| 4 | 8,07* | 8,51* | НД | 6,2* | 7,0* | НД |
| 5 | 9,62* | 9,2* | НД | 6,8* | 5,22* | НД |
| 6 | 8,97* | 8,31* | НД | 6,8* | 5,47* | НД |
| 7 | 7,49* | 7,45* | НД | 10,4 | 5,17* | НД |
| 8 | 8,73* | 7,21* | НД | 5,9* | 4,36* | НД |
| 9 | 8,84* | 7,09* | НД | 5,6* | 2,95* | НД |
| 10 | 9,04* | 4,68* | 0,001 | 6,6* | 3,18* | НД |
| 11 | 10,35* | 4,42* | 0,001 | 6,8* | 1,91* | 0,05 |
| 12 | 9,6* | 4,11* | 0,001 | 8,93 | 2,45* | НД |
| 13 | 9,37* | 3,55* | 0,001 | 7,73 | 2,07* | НД |
| 14 | 9,67* | 3,4* | 0,001 | 9,33 | 1,56* | НД |
| 15 | 9,22* | 3,46* | 0,01 | 8,1 | 2,2* | НД |
| 16 | 9,63* | 3,86* | 0,02 | 7,87 | 1,98* | НД |
| 17 | 9,91* | 3,87* | 0,002 | 7,8* | 0,89* | 0,05 |
| 18 | 9,11* | 3,18* | 0,001 | 7,73* | 2,75* | НД |
| 19 | 9,35* | 3,44* | 0,001 | 8,13 | 0,83* | НД |
| 20 | 9,17* | 1,59* | 0,001 | 8,27* | 0,88* | 0,001 |
| 21 | 10,2* | 0,83* | 0,001 | 9,07* | 0,83* | 0,05 |
*– достоверно ниже контроля,
В – выжившие, У – умершие,
ИИ – ишемический инсульт,
ГИ – геморрагический инсульт,
НД – недостоверные различия
между выжившими и умершими
Таблица 4
Средние NOx (мг/12часов) при ишемическом и геморрагическом
инсультах в разные дни болезни
| дни | ИИ (В) | ИИ (У) | p< | ГИ (В) | ГИ (У) | p< |
| 1 | 5,86* | 5,99* | НД | 4,94 | 4,92* | НД |
| 2 | 4,68* | 2,87* | 0,02 | 3,14* | 2,42* | НД |
| 3 | 6,23* | 2,56* | 0,001 | 4,3* | 2,34* | НД |
| 4 | 3,57* | 3,31* | НД | 3,25* | 4,17* | НД |
| 5 | 4,49* | 3,96* | НД | 2,84* | 3,22* | НД |
| 6 | 4,29* | 4,24* | НД | 3,09* | 2,67* | НД |
| 7 | 4,53* | 3,71* | НД | 5,65 | 2,46* | НД |
| 8 | 5,27* | 3,26* | 0,05 | 2,34* | 1,61* | НД |
| 9 | 4,9* | 2,59* | 0,001 | 3,39* | 1,41* | НД |
| 10 | 4,66* | 1,62* | 0,001 | 4,13 | 1,57* | НД |
| 11 | 4,33* | 2,33* | 0,001 | 2,66* | 1,1* | 0,05 |
| 12 | 3,99* | 2,26* | 0,001 | 4,37 | 1,04* | НД |
| 13 | 3,9* | 1,97* | 0,002 | 3,27* | 0,81* | 0,05 |
| 14 | 4,29* | 1,64* | 0,001 | 5,92 | 0,77* | НД |
| 15 | 4,25* | 1,53* | 0,002 | 3,2* | 0,74* | 0,05 |
| 16 | 4,28* | 1,51* | 0,005 | 7,08 | 0,68* | НД |
| 17 | 4,45* | 1,56* | 0,001 | 3,89* | 0,38* | 0,05 |
| 18 | 4,32* | 1,48* | 0,002 | 3,36* | 0,75* | 0,05 |
| 19 | 4,25* | 1,22* | 0,001 | 8,21 | 0,78* | НД |
| 20 | 4,12* | 0,8* | 0,001 | 5,04 | 0,67* | НД |
| 21 | 4,75* | 0,51* | 0,001 | 6,51 | 0,54* | НД |
*– достоверно ниже контроля,
В – выжившиее, У – умершие,
ИИ – ишемический инсульт,
ГИ – геморрагический инсульт,
НД – недостоверные различия
между выжившими и умершими
Таким образом, при ИИ у умерших средние NOx снижались на 2-е и 3-и сутки болезни (по сравнению с 1-ми сутками), а средние NOх на 2-е и 3-и сутки болезни у выживших по сравнению с 1-ми сутками, а у больных с благоприятным исходом болезни средние NOx на 3-е и 3-и сутки болезни (по сравнению с 1-ми сутками) оставались прежними или даже имели тенденцию к возрастанию.
В период 4–7 суток болезни средние NOх у выживших и умерших различались, но незначительно и/или недостоверно. После 7-го дня болезни средние NOx у умерших вновь оказывались ниже по сравнению с выжившими: на 8-й день болезни достоверно (p<0,05) более низкой была средняя NOx (мг/12 часов), а на 10-й день болезни достоверно (p<0,001) более низкой была средняя NOx (мг/л). Начиная с 8-го дня болезни для NOx (мг/12 часов) и начиная с 10-го дня болезни для NOx (мг/л), различия средних NOx между выжившими и умершими больными ИИ сохраняли свою достоверность (таблицы 3 и 4).
Таким образом, подгруппы выживших и умерших больных ИИ в определенные сроки болезни (исчисляемые днями от начала болезни) достоверно различались своими средними величинами NOх (мг/л и/или мг/12 часов). Сроки болезни, когда подгруппы больных ИИ достоверно различались своими средними NOх, можно назвать контрольными. Количественные показатели NOх в контрольные сроки (периоды) могут с определенной долей вероятности быть прогностическими критериями исхода болезни у больных ИИ. Вторые–третьи сутки от начала болезни – 1-й контрольной период, а, начиная с 8-х–10-х суток болезни, и в ее более поздние сроки – 2-й контрольный период. В эти периоды болезни средние NOх у больных ИИ с благоприятным исходом достоверно выше, чем у больных ИИ с летальным исходом.
Динамика показателей NOx для одного отдельно взятого больного может быть представлена как в абсолютных цифрах NOx (мг/л) и NOx (мг/12 часов), полученных в разные сроки болезни, так и в % по отношению к 1-му или 2-му дню болезни (в зависимости от алгоритма анализа). Величины NOx (мг/л) и NOx (мг/112 часов), полученные в 1-й или 2-й день болезни от каждого из больных, принимают за 100%. Каждому отдельному больному, начиная со 2-го или 3-го дня болезни, и в ее более поздние сроки, записывали показатели NOx (мг/л) и NOx (мг/12 часов) в % по отношению к 1-му или ко 2-му дню болезни.
Вся совокупность процентных показателей, полученных вышеуказанным путем от каждого отдельного больного, разделялись на группы в зависимости от сроков болезни, т.е. в одной группе оказывались процентные показатели от разных больных в одни и те же сроки болезни. В каждой из полученных групп рассчитывали средние %, которые соответствовали тому или иному дню болезни.
В таблице 5 величины NOх (мг/л и мг/12часов) в обеих подгруппах больных ИИ в 1-е сутки болезни были приняты за 100%. В последующие дни болезни повышения/снижения NOх рассчитывались в % по отношению к 1-м суткам. Достоверность различий р между выжившими и умершими, указанная в таблицах 5 и 6, относится к процентным показателям.
Таблица 5
Относительные величины NOх (в %) при ишемическом
инсульте в сравнении с 1-м днем болезни (100%)
| день болезни | NOх мг/л | NOх мг/12 часов | ||||
| У | В | р< | У | В | р< | |
| 1 | 100% | 100% | 100% | 100% | ||
| 2 | 101,90% | 43,60% | 0,002 | 41,90% | 75,82% | 0,05 |
| 3 | 27,40% | 145,20% | 0,01 | 18,75% | 136,80% | 0,01 |
| 7 | 80,05% | 113,91% | 0,05 | 96,36% | 163,67% | 0,05 |
| 8 | 71,46% | 142,60% | 0,001 | 63,97% | 175,52% | 0,001 |
| 9 | 65,40% | 124,61% | 0,01 | 68,76% | 137,13% | 0,01 |
У – умершие, В – выжившие,
достоверность различий между У и В – критерий р
Если у умерших и выживших больных ИИ принять за 100% величины NOх (мг/л и мг/12часов), соответствующие 2-м суткам болезни, то NOх (мг/л) на 3-и сутки у выживших и умерших составит 142,5% и 30,0% соответственно, а NOх (мг/12 часов) на 3-и сутки у выживших и умерших составит 136,10% и 20,80% соответственно. Различия между выжившими и умершими были достоверными, как для NOх (мг/л) – p<0,001, так и для NOх (мг/12 часов) – p<0,001 (таблица 6).
Данные таблицы 6 подтверждают возможность использования величин NOх как прогностических критериев исхода болезни у больных ИИ.
Таблица 6
Относительные величины NOх (в %) при ишемическом
инсульте при сравнении 2-го (100%) и 3-го дней болезни
| день болезни | NOх мг/л | NOх мг/12 часов | ||||
| У | В | р< | У | В | р< | |
| 2 | 100% | 100% | 100% | 100% | ||
| 3 | 30,0% | 142,5% | 0,001 | 20,8% | 136,1% | 0,001 |
У – умершие, В – выжившие
Вышеописанные закономерности, присущие больным ИИ, прослеживались и на примере больных геморрагическим инсультом (ГИ). Средние NOх, рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ГИ при благоприятном исходе болезни, составили 7,52 мг/л и 4,19 мг/12часов. Средние NOх рассчитанные с учетом всего периода наблюдения больными ГИ при летальном исходе составили 4,02 мг/л и 2,25 мг/12 часов. Все эти четыре средние величины NOх, полученные от больных ГИ, были достоверно (р<0,001) ниже контроля. Сравнения между подгруппами больных ГИ, выживших и умерших, не выявили достоверных различий между этими подгруппами, ни по средней NOх (мг/л) – 7,52 и 4,02 мг/л, ни по NOх (мг/12часов) – 4,19 и 2,25 мг/12часов, что объяснимо малочисленностью группы больных ГИ из-за количественного преобладания ИИ над ГИ.
Ежедневные измерения NOх в первые 10 дней болезни у больных ГИ не выявили достоверные различия между выжившими и умершими больными ГИ ни по NOx (мг/л), ни по NOx (мг/12 часов). Средние NOx при ГИ на 11-й день болезни были ниже у умерших по сравнению с выжившими: 1,91 против 6,8 мг/л (р<0,05) и 1,1 против 2,66 мг/12часов (р<0,05). Более низкие NOx у умерших больных ГИ по сравнению с выжившими больными ГИ были отмечены на 17-й, 20-й и 21-й дни болезни для NOх (мг/л) и на 13-й, 15-й, 17-й и 18-й дни болезни для NOх (мг/12часов) – таблицы 3,4.
Можно выделить, по крайней мере, три причины снижения NOх (мг/л и мг/12часов) у больных ИИ и ГИ в остром периоде болезни:
1) конституциональное (конститутивное) снижение эндогенного синтеза NO, присущее большинству больных с артериальной гипертонией;
2) применение глюкокортикостероидов (ГКС): одним из фармакологических свойств является подавление эндогенного синтеза NO;
3) специфичное для острого периода ОНМК эндогенное (не лекарственное) подавление эндогенного синтеза NO.
Третью из вышеупомянутых причин можно рассматривать как защитную реакцию, направленную на предотвращение побочных нежелательных действий со стороны NO на организм заболевшего ОНМК. Монооксид азота в патологических условиях может играть роль провокатора отека головного мозга и проконвульсанта. Кроме того, NO подавляет синтез АТФ в клетках организма. Замедление синтеза NO не допускает развития NO-обусловленных судорог, уменьшает выраженность отека головного мозга и сберегает энергоресурсы клеток организма. Учитывая вазодилатационные и антикоагулянтные свойства NO и способность NO повышать проницаемость сосудов, повышенная концентрация NO в нервной ткани может усилить кровоизлияние при ГИ и вызвать геморрагическое пропитывание при ИИ. Снижение концентрации NO в нейронах, нейроглии, ликворе и сосудах мозга позволит избежать этих осложнений. Высокие концентрации NO замедляют синтез белка в клетках, замедляют регенерацию отростков нейроцитов, замедляют рост и пролиферацию нейроглии. Монооксид азота – антиростовой и противоанаболический фактор. Снижение концентрации NO в нервной ткани способствует её восстановлению.
Мы сопоставили объем очага поражения головного мозга (по данным КТ и МРТ) с величинами NOх (мг/л и мг/12 часов) у 20-ти больных ИИ и 7-ми больных ГИ. Корреляция r между концентрациями NOх в моче (мг/л), измеренными в дни проведения нейровизуализационных исследований, и объемом поражения вещества головного мозга (см3) у 20-ти больных ИИ была r = 0,3373, а у 7-ми больных ГИ была r = 0,5243. Таким образом, с увеличением объема поражения вещества головного мозга концентрация NOх в моче снижалась, т.е., возможно, что показатели концентрации NOх в моче будут в дальнейшем использовать для косвенной оценки объема поражения вещества головного мозга у больных церебральным инсультом.
Сниженные показатели NOх у больных ОНМК отражают низкие концентрации NO в клетках и тканях этих больных. Ввиду бактерицидных и вироцидных свойств NO уменьшение концентрации NO во внутренней среде организма означает снижение неспецифического противомикробного и противовирусного иммунитета у больных ОНМК, что раскрывает перед нами одну из причин иммунодефицита, отмечаемого при ОНМК, вследствие чего обостряются хронические инфекции, развиваются гипостатические пневмонии.
Изучалось влияние сопутствующих болезней на мочевую экскрецию NOх у больных инсультами. Рассматривались сахарный диабет и болезни, осложнившие течение инсульта или развившиеся в острый период ОНМК: острые бронхиты и пневмонии и острый инфаркт миокарда.
Сахарный диабет не оказывал влияния на средние величины NОх (мг/л и мг/12 часов), рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ОНМК.
Средние NОх (мг/л) у больных ИИ с сахарным диабетом были достоверно ниже средних NОх (мг/л) у больных ИИ без сахарного диабета на 5-е (p<0,001) и на 14-е (p<0,05) сутки болезни.
На 10-й день болезни средняя NОх (мг/л) у больных ИИ с сахарным диабетом была достоверно (p<0,05) выше, чем у больных ИИ без сахарного диабета.
Средние NОх (мг/12часов) у больных ИИ с сахарным диабетом были достоверно выше средних NОх (мг/12часов) у больных ИИ без сахарного диабета на 5-е (p<0,05) и на 7-е (p<0,05) сутки болезни.
Средние NОх (мг/л) у больных ГИ с сахарным диабетом были достоверно ниже средних NОх (мг/л) у больных ГИ без сахарного диабета на 5-е (p<0,01) и на 6-е (p<0,05) сутки болезни.
Средние NОх (мг/12часов) у больных ГИ с сахарным диабетом были достоверно (p<0,05) ниже средних NОх (мг/12часов) при ГИ без сахарного диабета.
В острый период ОНМК острая пневмония развилась у 27-ми больных, а острые гнойные бронхиты – у 4-х больных. Острые бронхиты и пневмонии (ОБИП) развились в острый период инсульта у 22-х больных ИИ и 9-ти больных ГИ. Мочевую экскрецию NОх исследовали у больных ОНМК с ОБИП и у больных ОНМК без острых сопутствующих заболеваний. Рассчитанные с учетом всего периода наблюдения за больными ОНМК средние NОх (мг/л и мг/12 часов), были выше у больных ОНМК без острых сопутствующих заболеваний (8,34 мг/л и 4,26 мг/12 часов) по сравнению с больными ОНМК с ОБИП (7,12 мг/л и 3,58 мг/12часов), но различия не были достоверными.
На 3-й день болезни средние величины NOx при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний были выше, чем средние NOx у больных ОНМК с ОБИП: 10,92 против 3,22 мг/л (р<0,002) и 5,81 против 2,08 мг/12часов (p<0,05) – таблица 7.
Таблица 7
Средние NОх на 3-й день болезни при ОНМК с ОБИП
и при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний
| NОх | острые бронхиты и пневмонии (ОБИП) | без острых сопут- ствующих заболеваний | t | P |
| мг/л | 3,22+1,54_(n=20) | 10,92+1,58_(n=23) | 3,4840 | 0,0018 |
| мг/12часов | 2,08+1,24_(n=20) | 5,81+1,07_(n=21) | 2,2769 | 0,0328 |
Снижение NOx на 3-й день болезни, возможно, является критическим для развития ОБИП у больных ОНМК.
Больные ОНМК без острых сопутствующих заболеваний: средняя NOx (мг/л) на 3-й день болезни возросла на 64,1% по сравнению с 1-м днем (100%) и на 132,3% по сравнению со 2-м днем (100%). Больные ОНМК с ОБИП: средняя NOx (мг/л) на 3-й день болезни составила 47,9% по сравнению с 1-м днем (100%) и 36,2% по сравнению со 2-м днем (100%) – таблица 8. Расчет % в таблице 8 такой же, как и в таблицах 5 и 6, а его описание – в абзацах, предшествующих таблице 5.
Таблица 8
Изменения NOх (мг/л) к 3-му дню болезни по сравнению
с 1-м и 2-м днями болезни при ОНМК в зависимости
от наличия или отсутствия ОБИП
| ОБИП | без острых сопутст- вующих заболеваний | р | |
| 1 день=100% | 47,9% | 164,1% | <0,01 |
| 2 день=100% | 36,2% | 232,3% | <0,01 |
Таким образом, снижение у больных ОНМК концентрации NОх в моче (мг/л) на 3-й день болезни более чем на 50% по сравнению с 1-2 днями болезни может указывать на риск острых бронхитов и пневмоний и, вероятно, других инфекционных осложнений. Снижение уровня NOx в жидких средах организма – проявление дефицита монооксида азота, а следовательно, и иммунодефицита, который влечет за собой инфекционные осложнения у больных.
Средняя NOх (мг/л) у больных ОНМК, у которых в острый период был диагностирован острый инфаркт миокарда, была малоотличима от средней NOх (мг/л) при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний. Средняя NOх (мг/12часов) при ОНМК с острым инфарктом миокарда достоверно (p<0,05) превосходила среднюю NOх (мг/12часов) при ОНМК без острых сопутствующих заболеваний.
Малочисленность групп больных ОНМК, у которых острый период болезни сопровождался желудочно-кишечными кровотечениями либо тромбоэмболией легочной артерии, не позволила достоверно оценить влияние названных осложнений (острых сопутствующих заболеваний) на течение ОНМК.
Полученные нами данные о влиянии сопутствующих болезней были учтены при разработке диагностического алгоритма для больных ОНМК, предусматривающего исследование мочевой экскреции NOх (мг/л и мг/12часов).
Многие лекарственные препараты напрямую или косвенно влияют на синтез NO клетками человека и на мочевую экскрецию NOх. Метаболизм органических нитратов во внутренней среде организма пациента включает в себя высвобождение молекул NO во внутреннюю среду организма, поэтому ожидаемо, что прием органических нитратов увеличит NOх (мг/л) и NOх (мг/12часов). Глюкокортикостероиды (ГКС) подавляют эндогенный синтез NO, поэтому ожидаемо, что лечение дексаметазоном снизит NOх (мг/л) и NOх (мг/12часов). В группах больных ОНМК, составленных в зависимости от их лекарственной терапии, рассчитывали средние NОх (мг/л и мг/12 часов).
Сопоставляли средние NОх среди больных ИИ, не получавших органические нитраты, и среди больных ИИ, получавших кардикет 20–40 мг/сутки. Оказалось, что по сравнению с больными ИИ, не получавшими гитратов, у больных ИИ, принимавших кардикет, были достоверно более высокие NOх: 10,42 мг/л против 8,56 мг/л (p<0,05) и 5,81 мг/12часов против 3,94 мг/12часов (p<0,005). Несмотря на экзогенные органические нитраты, у больных ИИ, принимавших органические нитраты, обе средние NОх (10,42 мг/л и 5,81 мг/12часов) были достоверно (р<0,005) ниже контроля.
Среди 92-х больных ИИ, не принимавших нитраты, 27 больных получали дексаметазон 8–24 мг/сутки внутривенно, остальные 65 больных ИИ не получали ни ГКС, ни органических нитратов. Средние NОх у больных ИИ, получавших дексаметазон, были достоверно ниже средних NОх у больных ИИ, не получавших ни ГКС, ни нитратов: 6,4 против 9,35 мг/л (p<0,005) и 2,93 против 4,15 мг/12часов (p<0,05). Все четыре средние величины NОх, полученные от больных ИИ, не принимавших нитраты – 6,4 и 9,35 мг/л, 2,93 и 4,15 мг/12часов были достоверно (р<0,001) ниже контроля.
Больные геморрагическим инсультом (ГИ): 2 больных получали кардикет 20–40 мг/сутки без ГКС, 11 больных получали дексаметазон 8–24 мг/сутки без органических нитратов, 22 больных не получали ни ГКС, ни органических нитратов. Средние NОх у больных ГИ, получавших дексаметазон без нитратов, были ниже средних NОх у больных ГИ, не получавших ни ГКС, ни нитратов: 3,96 против 6,74 мг/л (p<0,01) и 2,12 против 4,18 мг/12часов (p<0,005).
ВЫВОДЫ.
- Острый период как ишемического, так и геморрагического церебрального инсульта с первых суток болезни характеризуется достоверным (p<0,001) снижением мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов NО по сравнению с контрольной группой здоровых.
- Величины мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NО у больных острыми церебральными инсультами не являются значимыми для дифференциальной диагностики ишемического или геморрагического характера поражения вещества головного мозга.
- Объем поражения вещества головного мозга и концентрация конечных устойчивых метаболитов NО у больных острыми инсультами имеют выраженную отрицательную корреляционную зависимость, r = -0,3373 при ишемическом и r = -0,5243 при геморрагическом инсультах.
- Больные ишемическим и геморрагическим инсультом с благоприятным исходом болезни характеризовались достоверно (p<0,001) более высокими показателями мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NО по сравнению с умершими. Наиболее выраженные различия отмечались для больных ишемическим инсультом на 2-3-е и в период с 8-х суток до конца периода наблюдения, а для больных геморрагическим инсультом на 11-е сутки болезни.
- Острые инсульты, осложнившиеся острыми бронхитами и пневмониями, характеризовались более низкими показателями мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NО на 3-й день от начала болезни по сравнению с острыми инсультами, протекавшими без острых сопутствующих заболеваний.
- Больные острыми инсультами, не получавшие глюкокортикостероидов, но получавшие кардикет 20–40 мг/сутки, характеризовались более высокой мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов NO по сравнению с больными острыми инсультами, не получавшими ни органических нитратов, ни глюкокортикострероидов. Больные острыми инсультами, не получавшие органические нитраты, но получавшие дексаметазон 8–24 мг/сутки, характеризовались более низкой мочевой экскрецией конечных устойчивых метаболитов NО по сравнению с больными острыми инсультами, не получавшими ни органических нитратов, ни ггюкокортикостероидов.
- Количественные показатели NOx имеют прогностическое значение для больных острым церебральным инсультом. Двукратное и более снижение мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NО на 3-й день болезни по сравнению с 1-м или 2-м днем болезни – индикатор высокого риска развития инфекционных осложнений у больных инсультами, а 2,5 – 3-х кратное – предиктор неблагоприятного исхода заболевания
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.
1) В остром периоде церебрального инсульта больным рекомендовано проведение мониторинга величин мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NО с целью оценки прогноза тяжести течения и исхода заболевания по схеме: ежедневно – в течение первых 3-х суток болезни, а в дальнейшем – через день.
2) Рекомендуется запатентованный метод исследования мочевой экскреции конечных устойчивых метаболитов NO (Патент РФ №2159435 от 20 ноября 2000 года).
Список статей, опубликованных по теме диссертации:
- Миронов Н.В., Шмырев В.И., Депутатова О.Ю., Архипов С.Л. Роль оксида азота в патологии, возможности клинического применения // Актуальные вопросы клинической транспортной медицины. Сборник научных трудов. Сотрудников ЦКБ№1 ОАО «РЖД». М.2005. Том 13, стр.444-459.
- Шмырев В.И., Миронов Н.В., Депутатова О.Ю., Виноградов Н.А., Журавлева И.А. Исследование содержания монооксида азота в моче больных с цереброваскулярной патологией. // Сборник материалов IX Всероссийского съезда неврологов, Ярославль, 2006. Стр. 503.
- Шмырев В.И., Депутатова О.Ю., Миронов Н.В., Журавлева И.А., Виноградов Н.А. Содержание монооксида азота в моче больных острыми инсультами // Кремлевская медицина. Клинический вестник. №1, 2006. Стр.33-35.
