Психические нарушения у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, развивающиеся на фоне проведения противовирусной терапии хронического гепатита с

На правах рукописи

ВОЛКОВ АЛЕКСЕЙ ВЛАДИМИРОВИЧ

ПСИХИЧЕСКИЕ НАРУШЕНИЯ

У БОЛЬНЫХ ОПИЙНОЙ НАРКОМАНИЕЙ И АЛКОГОЛИЗМОМ, РАЗВИВАЮЩИЕСЯ НА ФОНЕ ПРОВЕДЕНИЯ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С

14.01.06 – "Психиатрия"

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2011

Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Кинкулькина Марина Аркадьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Бобров Алексей Евгеньевич

доктор медицинских наук, профессор Овсянников Сергей Алексеевич

Ведущая организация: ФГУ Государственный Научный Центр социальной и судебной психиатрии им. В.П. Сербского Минздравсоцразвития России.

Защита состоится 20 июня 2011 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.040.07 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 119991, г. Москва, ул. Трубецкая, д.8 стр.2.

С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д.49

Автореферат разослан «_____»__________________ 2011г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета

доктор медицинских наук, профессор Дамулин Игорь Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Хронические вирусные гепатиты являются одними из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, вызывают тяжелые медицинские и социальные последствия. По оценкам Всемирной Организации Здравоохранения на 2009 г., в мире более 500 000 человек больны хроническим гепатитом С. В странах Западной Европы и Северной Америки вирусом гепатита С инфицировано 1,2%-1,8% населения, в некоторых странах Африки гепатит С встречается более чем у 13% населения. Хронический гепатит С долгое время протекает бессимптомно и, вероятно, истинное число больных в популяции еще выше. По данным российской и мировой медицинской эпидемиологии, заболеваемость гепатитом С продолжает расти [Игнатова Т.М., 2000; Ивашкин В.Т. 2001; Мухин Н.А с соавт., 2004; Шахгильдян И.В с соавт., 2008; Sarbah A.S. et al., 2000; Goldberg R.W., 2004; De Montjoye B. et al., 2006; Geppert C. et al., 2007; Mauss S. et al., 2009].

Заболеваемость хроническим гепатитом С тесно связана с болезнью зависимости от психоактивных веществ (ПАВ). По данным литературы, у больных опийной наркоманией хронический гепатит С выявляется более чем в 90% случаев; у больных алкоголизмом в 5-35% случаев, что значительно превышает средне-популяционные показатели. Хронический гепатит С ухудшает прогноз лечения и реабилитации больных наркоманией и алкоголизмом, снижает продолжительность и качество их жизни [Волчкова Е.В с соавт., 2002; Жмуровская Л.С., 2002; Кошкина Е.А. с соавт., 2004; Маевская М.В. с соавт., 2004; Иванец Н.Н. с соавт., 2008; Шахгильдян И.В с соавт., 2008; Yovtcheva S.P. et al., 2001; Campollo O. 2002; De Bie J. et al., 2005; Cullen W. et al., 2006; Mistler L.A. et al., 2006; Schaefer M. et al., 2004; 2007; Novick D.M. et al., 2008; Ebner N. et al., 2009; Huckans M. et al., 2010].

Хронический гепатит С приводит к циррозу печени. Эффективной вакцины от гепатита С в настоящее время не существует. Основным препаратом для лечения хронического гепатита С является интерферон-альфа, чаще в комбинации с другими противовирусными препаратами. Продолжительность лечения - 24–48 недель и более; в течение этого времени больной гепатитом С постоянно получает интерферон в высоких дозах. Противовирусная терапия считается эффективной, если после окончания курса лечения репликация вируса гепатита С не выявляется методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С у больных, строго соблюдающих режим (высокий compliance) достигает 70-80% при генотипах вируса «3» и «2», и около 50% при генотипе «1» [Игнатова Т.М., 2000; Иоаниди Е.А. 2000; Минушкин О.Н. с соавт., 2000; Ивашкин В.Т. с соавт., 2001; Надинская М.Ю., 2002; Мухин Н.А с соавт., 2004; Wong J.B. et al., 1998; Booth J.L. et al., 2001; Mehta et al,. 2002; Strader D.B. et al., 2004; Armstrong G.L. et al. 2006; Kuntz E, 2008; Freedman K. et al., 2009; Mauss S. et al., 2009].

В условиях реальной клинической практики эффективность противовирусной терапии гепатита С ниже, т.к. многие больные в той или иной степени нарушают врачебные рекомендации (низкий compliance). Основная причина нарушений режима и отказов от приема интерферона - плохая переносимость лечения. Противовирусная терапия сопровождается выраженными побочными действиями (гриппоподобный синдром, тяжелая астения), и нередко вызывает другие нежелательные явления, включая психические расстройства (в первую очередь – депрессии) [Игнатова Т.М., 2000; Бабкин Д.И., 2001; Ивашкин В.Т. 2001; Мухин Н.А с соавт., 2004; Морозов А.О. 2006; Маджумдер И.С. с соавт., 2007; Огурцов П.П. с соавт., 2008; Dieperink E. et al., 2000; Booth J.L. et al., 2001; Yovtcheva M.D. et al., 2001; Lang J.P. et al., 2002; Gohier B. et al., 2003; Kraus M.R. et al., 2003; Crone C. et al., 2004; Maes M. et al., 2004; Strader D.B. et al., 2004; Romanciuc I. 2005; Asnis G.M. et al., 2006; Keefe B, 2007].

Риск развития психических расстройств при проведении противовирусной терапии значительно возрастает при лечении хронического гепатита С у больных наркоманией и алкоголизмом, кроме того, эффективность противовирусной терапии значительно ниже при любом варианте болезни зависимости от ПАВ [Бондаренко А.Н., 2006; Schaefer M. et al., 2008]. В ряде работ показана возможность проведения интерферонотерапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией, продолжающих употреблять наркотики во время противовирусного лечения (или получающих заместительную терапию метадоном или героином), однако другие исследователи сообщают о плохом compliance этой категории пациентов, частом преждевременном выходе из программы противовирусного лечения [De Bie J. et al., 2005; Kalyoncu O.A. et al., 2005; Novick D.M. et al., 2008; Schaefer А. et al., 2009; Schaefer M. et al., 2004, 2007]. Наличие алкогольной зависимости большинство авторов считают абсолютным противопоказанием к противовирусной терапии хронического гепатита С [Ондос Ш.А. с соавт., 2008; Тихонова Ю.Г., 2008; Czarnecki M. et al., 2005; Robaeys G. et al., 2005; Freedman K. et al., 2009; Huckans M. et al., 2010].

Таким образом, до настоящего времени недостаточно изучена возможность проведения ПВТ у больных с зависимостью от ПАВ, не определены предикторы возникновения и не разработаны принципы терапии психических расстройств, развивающихся при ПВТ у больных алкоголизмом и наркоманией.

Этим определяется высокая актуальность настоящего исследования.

Целью работы является клинико-психопатологическое изучение психических расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, развивающихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С, и разработка на полученной основе дифференцированных терапевтических рекомендаций для данной категории больных.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности психических расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С.
2. Изучить клинико-психопатологические особенности психических расстройств, возникающих при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом.
3. Проанализировать взаимосвязь анамнестических и клинико-психопатологических данных для определения факторов риска развития депрессии у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С.
4. Оценить эффективность применения различных методов психофармакотерапии депрессий, развивающихся у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С, и на основании полученных данных разработать дифференцированные терапевтические рекомендации.

Научная новизна

Впервые на репрезентативном клиническом материале проведено целенаправленное клинико-психопатологическое изучение психических расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, развивающихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С. Впервые проведен сравнительный анализ клинико-анамнестических особенностей больных хроническим гепатитом С с опийной наркоманией и алкоголизмом, и больных хроническим гепатитом С без болезни зависимости от ПАВ; впервые проанализированы психические расстройства, развивающиеся при проведении противовирусной терапии у этих категорий больных. Выявлены достоверные отличия в частоте встречаемости, распределении синдромов и симптомов, предикторах развития, динамике на фоне лечения и эффективности различных схем психофармакотерапии депрессий, развивающихся при ПВТ у пациентов с болезнью зависимости и без. Обосновано предположение, что депрессивная симптоматика, развивающаяся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, является одним из компонентов синдрома патологического влечения к ПАВ. На основе полученных результатов предложены практические рекомендации по ранней диагностике и индивидуальному дифференцированному выбору психофармакотерапии аффективных расстройств, возникающих у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С.

Практическая значимость

Проведенное исследование позволило определить предикторы развития психических расстройств, в первую очередь депрессий, при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом. Знание предикторов позволяет более точно и своевременно проводить диагностику психических расстройств у данных больных, выделяя группы наибольшего риска. На основании результатов исследования разработаны дифференцированные подходы к применению различных психофармакопрепаратов для лечения депрессивных расстройств, развивающихся при проведении ПВТ у больных с зависимостью.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С, психические расстройства встречаются достоверно чаще, чем у больных без зависимости от ПАВ. Наиболее часто выявляются: астенический синдром, субдепрессии с эмоциональной лабильностью и расстройства личности, в основном в рамках психоорганического синдрома.
2. При проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом депрессивные расстройства развиваются чаще и протекают тяжелее, чем у больных без наркологической патологии. Наиболее часто развивается депрессивно-дисфорическая симптоматика, в то время как у больных без зависимости от ПАВ преобладает тревожно-депрессивный синдром.
3. Предикторы развития депрессий, возникающих у больных опийной наркоманией и алкоголизмом на фоне проведения противовирусной терапии хронического гепатита С, значительно отличаются от аналогичных предикторов у больных без зависимости от ПАВ.
4. Динамика депрессивных расстройств, возникающих у больных опийной наркоманией и алкоголизмом на фоне проведения противовирусной терапии хронического гепатита С, практически совпадает с динамикой синдрома патологического влечения к ПАВ.
5. Для лечения депрессий, возникающих при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, наиболее эффективно применение антидепрессантов в сочетании с антипсихотическим препаратом или стабилизатором настроения.
6. Выявленные особенности клиники и терапии аффективных расстройств, возникающих у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С, подтверждают качественные отличия этих состояний от депрессий, развивающихся у больных без зависимости от ПАВ. Противовирусная терапия у больных опийной наркоманией и алкоголизмом вызывает ухудшение психического состояния за счет усиления выраженности стержневого психопатологического синдрома болезни зависимости – синдрома патологического влечения к ПАВ. Депрессивные расстройства являются наиболее ярким клиническим проявлением синдрома патологического влечения и могут маскировать другие его компоненты.

Внедрение результатов исследования

Полученные результаты используются в учебно-педагогической работе кафедры психиатрии и медицинской психологии Первого МГМУ имени И.М. Сеченова. Разработанные автором терапевтические подходы применяются в лечебном процессе в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева и в Клинике психиатрии им. С.С. Корсакова.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены на I Российском национальном конгрессе по наркологии (Москва, 2009 г.); на ежегодной научно-практической конференции «Современные технологии терапии психических расстройств» в Клинике психиатрии им. С.С. Корсакова (Москва, 2010 г., 2011 г.), на V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010 г.).

Диссертация апробирована на конференции кафедры психиатрии и медицинской психологии ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (протокол № 18 от 02.02.2011 г.).

Публикации по теме диссертации

По материалам диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них в журналах, рекомендованных ВАК, 3 статьи.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 289 страницах машинописного текста и содержит введение, 4 главы (обзор литературы по теме исследования; характеристика материалов и методов исследования; психопатологические расстройства у больных хроническим гепатитом С опийной наркоманией и алкоголизмом, возникающие до начала и при проведении противовирусной терапии; фармакотерапия депрессий, возникающих на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом); заключение; выводы; указатель цитированной литературы из 335 источников (из них 84 отечественных и 251 зарубежных). Работа содержит 49 таблиц и 41 рисунок. В приложении к диссертации содержится описание и анализ клинических примеров, формализованная карта исследования, использованные психометрические шкалы.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКОГО МАТЕРИАЛА

И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Учитывая цели настоящего исследования, в него включались больные опийной наркоманией и больные алкоголизмом, страдающие хроническим гепатитом С и получающие противовирусную терапию. Больные проходили стационарное или амбулаторное лечение в Клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова с 2005 по 2010г. В основную группу было включено 47 больных хроническим гепатитом С, из них 25 больных опийной наркоманией и 22 больных алкоголизмом. Продолжительность ремиссии на момент включения в исследование составляла от 6 месяцев до 4 лет. Для сравнительного анализа была сформирована контрольная группа из случайно выбранных 47 пациентов хроническим гепатитом С без болезни зависимости от ПАВ, поступавших в клинику для прохождения курса противовирусной терапии в тот же временной промежуток, что и больные основной группы.

В исследование не включались больные, у которых продолжительность воздержания от приема наркотиков и алкоголя была менее 6 месяцев до начала исследования. Также исключались: больные с шизофренией и шизоаффективным расстройством, с острыми психотическими состояниями; больные, имеющие проявления печеночной энцефалопатии, больные с тяжелой соматической патологией, приводящей к появлению дополнительной психопатологической симптоматики.

Для унификации оценки состояния больных была разработана формализованная карта исследования, включающая следующие сведения о больном: социально-демографические - пол, возраст, трудовой и семейный статус; наследственность по психической и соматической патологии; данные о психическом и соматическом состоянии больного до начала заболевания наркоманией или алкоголизмом, включая преморбидные личностные особенности; реакция на известие о диагнозе гепатита С; дальнейшее течение болезни зависимости от ПАВ и других психических расстройств на фоне хронического гепатита С. Отдельно фиксировался наркологический анамнез (при возможности с учетом объективных данных – сведений от родственников, медицинской документации): первые пробы ПАВ; формирование патологического влечения, психической и физической зависимости; появление абстинентного синдрома и его особенности; формы злоупотребления; число и длительность ремиссий (спонтанных или после лечения); психические расстройства в ремиссии; сомато-неврологические осложнения алкоголизма и наркоманий; социальные последствия болезни зависимости от ПАВ.

Оценку соматического состояния больных, назначение и коррекцию противовирусной терапии проводил лечащий врач - терапевт-гепатолог. Все больные обследовались по стандартной программе лабораторной и инструментальной диагностики при лечении хронического гепатита С. В карте исследования фиксировались клинические характеристики хронического гепатита С: длительность заболевания, тип вируса; активность гепатита по клиническим и лабораторным данным, осложнения гепатита С, динамика соматического состояния на фоне лечения. Фиксировались препараты, назначаемые при противовирусной терапии, их дозировки и длительность применения.

Для решения поставленных задач был выбран метод наблюдательного (описательного) исследования с проспективным наблюдением и открытым сравнением 2 групп больных хроническим гепатитом С (с болезнью зависимости от ПАВ и без болезни зависимости) на фоне противовирусной терапии без рандомизации групп.

Для оценки состояния больных использовался клинико-психопатологический метод; применялись стандартизированные психометрические шкалы: шкала оценки патологического влечения к алкоголю ПВА (Н.В.Чередниченко, В.Б. Альтшулер, 1992), шкала оценки патологического влечения к наркотику ПВН (Н.Н.Иванец, М.А.Винникова, 2001), шкала оценки депрессий Монтгомери-Асберга (Montgomery-Asberg Depression Rating Scale -- MADRS; Montgomery S.A. et al., 1979), шкала самооценки депрессии Бека (Beck Depression Inventory -- BDI; Beck A.T. et al., 1961), шкала общего клинического впечатления (Clinical Global Impression -- CGI; 1976). Нозологическая квалификация психических расстройств проводилась в соответствии с критериями МКБ-10. Тип расстройств личности определялся по классификации, предложенной Личко А.Е. (1983) и сопоставлялся с соответствующими разделами МКБ-10. Для синдромальной оценки депрессии использовалась классификация, предложенная Тигановым А.С. (1999), выделялись варианты тоскливой (меланхолической); тревожной, адинамической, апатической и дисфорической депрессии. Тяжесть депрессии оценивалась клинически и по шкале MADRS. Состояние больных оценивалось до начала противовирусной терапии, в течение первого месяца терапии больные осматривались еженедельно, затем один раз в месяц. Общая продолжительность наблюдения каждого больного составляла не менее 6 месяцев.

В случае развития психических расстройств больным назначалась психофармакотерапия. Длительность наблюдения каждого больного от начала психофармакотерапии составляла не менее 12 недель, состояние оценивалось еженедельно. Все пациенты с депрессией получали антидепрессанты, в виде монотерапии или в сочетании с препаратами других фармакологических групп: антипсихотиками, антиконвульсантами, анксиолитиками. Выбор антидепрессанта проводился в соответствии с синдромальной структурой депрессии, соматическим состоянием больного, возрастом, индивидуальной переносимостью. Доза подбиралась индивидуально, в зависимости от особенностей психического состояния больного и переносимости, с учетом терапевтических доз, рекомендованных при лечении больных с заболеваниями печени. Комплексная терапия применялась при недостаточной эффективности антидепрессанта (в основном для купирования бессонницы, психопатоподобной и дисфорической симптоматики).

Больным назначались следующие антидепрессанты: амитриптилин, миртазапин, тианептин, миансерин, пароксетин, флувоксамин, эсциталопрам, пирлиндол в малых и средних терапевтических дозах. В комплексном лечении использовались: антипсихотики (галоперидол, клозапин, тиоридазин, перициазин, кветиапин) в малых дозах; антиконвульсанты-нормотимики (карбамазепин, депакин, габапентин, топирамат) в малых и средних терапевтических дозах, анксиолитики (феназепам, гидроксизин, диазепам) в малых дозах.

Эффективность психофармакотерапии оценивалась по клиническому улучшению состояния (динамика аффективного симптомокомплекса, симптомов осознанного и неосознанного патологического влечения к ПАВ), и по психометрическим шкалам (MADRS, шкалы оценки ПВН и ПВА). Регистрировались побочные эффекты психофармакотерапии. Группы больных с различной эффективностью психофармакотерапии сравнивались по клинико-анамнестическим параметрам и структуре психофармакотерапии. Учитывая отсутствие рандомизации, при выявлении достоверных отличий обязательно проводился анализ сопоставимости сравниваемых групп по значимым факторам, при необходимости – многофакторными методами.

Обработка результатов исследования проводилась при помощи следующих методов статистического анализа: описательная статистика; сравнение выборок с помощью методов непараметрической статистики (критерии Манна-Уитни, Вилкоксона для количественных и порядковых признаков; критерий хи-квадрат с поправкой Йетса и критерий Фишера для качественных и бинарных признаков). Для определения связи количественных признаков применялся коэффициент корреляции r Спирмана, (гамма-корреляция) и (тау Кендалла). Для более точной оценки значимости отдельных факторов проводился логистический регрессионный анализ. Статистическая обработка проводилась с помощью пакета программ Statistica for Windows 8.0 (StatSoft Inc. 2008).

Результаты исследования

При оценке состояния больных до начала противовирусной терапии выявлены следующие психические расстройства: астенический синдром, субклинические аффективные расстройства, психоорганический синдром (астенический, реже психопатоподобный варианты); расстройства личности.

Наследственность у больных гепатитом С с зависимостью от ПАВ достоверно чаще отягощена психическими расстройствами (в 70,2% случаев; 25,5% в группе сравнения), как и у большинства больных наркоманией и алкоголизмом [ Энтин Г.М. с соавт., 2002г.; Гофман А.Г., 2003; Кошкина Е.А., Киржанова В.В., 2004; Иванец Н.Н., 2008; Шайдукова Л.К., 2008; Yovtcheva S.P. et al, 2001; Schaefer M. et al, 2004; Jamal M.M. et al, 2005]. Исключение - наследственность по аффективным расстройствам, которая встречалась с одинаковой частотой в обеих группах больных (р~1,0).

Средний возраст в группе больных хроническим гепатитом С с наркоманией и алкоголизмом был достоверно ниже (в среднем на 10 лет), чем в группе сравнения. Эти отличия связаны с более ранними сроками инфицирования гепатитом С у больных наркоманией и алкоголизмом и более быстрым прогрессированием гепатита (особенно у больных алкоголизмом). Больные без наркологической патологии в среднем позже обращаются к врачу в связи с длительным бессимптомным течением гепатита С (низкая активность гепатита, медленное развитие фиброза печени и отчетливых клинических симптомов нарушения печеночных функций), отсутствием субъективных «подозрений» на наличие парентеральной инфекции.

По данным литературы, диагностика хронического гепатита С у больных без болезни зависимости от ПАВ является более тяжелой психотравмой, чем у больных наркоманией и алкоголизмом, психологически «готовых» к заражению [Волчкова Е.В. с соавт., 2002; Лесная И.Н., 2002; Бондаренко А.Н., 2006; Befrits R. et al., 1995; Schiff E.R., 1997; Loguercio C. et al., 2000; Campollo O., 2002; Edlin B.R., 2002; Asselah T. et al., 2003; Golub E.T. et al., 2004; Dalgard O. 2005; Jamal M.M. et al, 2005; Mueller S. et al., 2009]. Среди изученной выборки отчетливые затяжные психогенные реакции на диагностику хронического гепатита С выявлены приблизительно у 30% больных без отличий между группами.

Сравнительный анализ до начала противовирусной терапии показал, что у больных наркоманией и алкоголизмом в анамнезе достоверно чаще встречаются психические расстройства (помимо болезни зависимости от ПАВ), чем у больных без болезни зависимости. Аффективные расстройства, включая один депрессивный эпизод, выявлены у половины больных основной группы; два и более депрессивных эпизода (рекуррентное аффективное расстройство) встречались более чем у 75%. В 66% случаев диагностирован психоорганический синдром (в основном травматического генеза); у 80% отмечались расстройства личности (из них 4/5 - уровня психопатии). Распределение по частоте и нозологическим формам сопутствующих психических расстройств между больными опийной наркоманией и алкоголизмом достоверно не отличалось.

В группе сравнения преморбидные аффективные нарушения отмечены у 17% больных (рекуррентное аффективное расстройство). Психоорганический синдром диагностирован у 25% больных, личностные расстройства у 23% (из них 2/3 –акцентуации характера).

Полученный результат совпадает с данными литературы, указывающими на высокую распространенность психических расстройств (кроме, собственно зависимости от ПАВ) у больных наркоманиями и алкоголизмом [Крылов Е.Н. с соавт., 2002; Энтин Г.М. с соавт., 2002; Ерышев О.Ф. с соавт., 2004; Агибалова Т.В, 2007; Кинкулькина М.А., 2007; Иванец Н.Н., 2008; Horikawa N. et al., 2003; Campbell J.V. et al., 2006; Edlin B.R., Carden M.R., 2006; Stoller E.P. et al., 2006; MacNeil S.J., 2007; Nelligan J.A. et al., 2008; Ebner N. et al., 2009].

Основные клинические характеристики хронического гепатита С у больных с зависимостью от ПАВ и без болезни зависимости не отличались. Достоверные отличия выявлены только по показателю сывороточного уровня АСТ и соотношению АСТ/АЛТ (коэффициент де Ритиса): у больных без наркологической патологии коэффициент де Ритиса в среднем = 0,67, больных с зависимостью от ПАВ = 1,6. Этот результат соответствует литературным данным: при неосложненном вирусном гепатите коэффициент де Ритиса приблизительно равен 0,6-0,8; токсическое (особенно алкогольное) поражение печени повышает это значение до 1,4 и выше [Sorbi D., 1999].

Астенический синдром был диагностирован у всех (100%) больных хроническим гепатитом С, включенных в исследование. Многие авторы считают астенический синдром типичным психопатологическим проявлением хронического гепатита С [ Угрюмов Б.Л., 1979; Бабкин Д.И., 2001; Канищев А.В., 2004; Дьякова И.П., 2005; Тихонова Ю.Г., 2008; Singh N. et al, 1997; Dwight M.M. et al, 2000; McDonald J. et al. 2002; Strader D.B. et al., 2004; Blasiole J.A. et al., 2006; Forton D.M. et al., 2006; Groessl E.J. et al., 2008]. Астения у больных гепатитом С с наркоманией и алкоголизмом отличается большей тяжестью, отдых не улучшает состояние больных, что может быть обусловлено ее психоорганическим генезом.

При клиническом и психометрическом обследовании до начала противовирусной терапии у больных обеих групп аффективных расстройств не выявлено. Результаты оценки по MADRS и BDI в 90% случаев не превышали порогового значения для ремиссии в обеих группах, в остальных 10% случаев превышение порога ремиссии составляло 1-2 балла и не имело клинического значения.

Оценка по шкалам ПВА и ПВН показала достаточно низкий средний суммарный балл (ПВН – 0,78, ПВА – 0,72). Данный результат отражает характер выборки больных, включенных в исследование: длительность ремиссии болезни зависимости от ПАВ составляла 6 месяцев и более. На фоне низкой суммарной выраженности патологического влечения отмечался более высокий уровень аффективного компонента (средний балл субшкалы ПВН – 1,16; ПВА – 1,27), что типично для больных наркоманией и алкоголизмом в ремиссии [Энтин Г.М. с соавт., 2002; Гофман А.Г., 2003; Янкин Е.В., Малин Д.И. 2003; Ерышев О.Ф. с соавт., 2004; Агибалова Т.В, 2007; Кинкулькина М.А., 2007; Иванец Н.Н., 2000; 2008; Schaefer M. et al., 2004; Jamal M.M. et al., 2005; Campbell J.V. et al.., 2006; Edlin B.R., Carden M.R., 2006; Stoller E.P. et al., 2006; MacNeil S.J., 2007; Nelligan J.A.et al., 2008; Ebner N. et al., 2009]

При проведении противовирусной терапии хронического гепатита С в обеих группах больных развивались психические расстройства. В течение периода наблюдения в изучаемой выборке больных отмечались только депрессии. Маниакальные, галлюцинаторно-бредовые и другие психические расстройства, которые, по данным литературы, могут возникать при проведении противовирусной терапии, в нашем исследовании не отмечены.

Большая часть депрессий (92,1% в основной и 96,3% в контрольной группе) развилась на 3-8 неделе противовирусной терапии, сроки манифестации у больных с зависимостью от ПАВ не отличались от группы сравнения. Суммарная доля больных с депрессиями (после 6 месяцев наблюдения в процессе проведения противовирусной терапии) у пациентов с болезнью зависимости от ПАВ составила 80,1%; в группе сравнения – 57,5% (отличия достоверны; р=0,026); межгрупповые различия достоверны со второго месяца противовирусной терапии. (рис.1.).

Рисунок 1. Развитие депрессий у больных хроническим гепатитом С (ХГС) с наркоманией и алкоголизмом и больных без зависимости от психоактивных веществ (ПАВ) в течение 6 месяцев противовирусной терапии.

* - р < 0,05

Полученные результаты подтверждают данные о более высоком риске развития депрессии при противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом [Лесная И.Н., 2002; Бондаренко А.Н., 2006; Маджумдер И.С. с соавт., 2007; Ондос Ш.А. с соавт., 2008; Granovsky M.O. et al., 1998; Sarbah A.S. et al., 2000; Yovtcheva S.P. et al., 2001; Schaefer M. et al., 2004; Sulkowski M. et al., 2005; Czarnecki M. et al., 2005; De Bie J. et al., 2005; Romanciuc I., 2005; Cullen W. et al., 2006; Mistler L.A. et al., 2006; Schaefer M. et al., 2007; Novick D.M. et al., 2008; Ebner N. et al., 2009; Huckans M. et al., 2010].

Распределение депрессивных синдромов достоверно отличалось между основной и контрольной группами. У больных с болезнью зависимости от ПАВ наиболее часто встречался депрессивно-дисфорический синдром (р=0,012), в контрольной группе - тревожно-депрессивный синдром (р=0,046). (рис. 2).

Рисунок 2. Распределение депрессивных синдромов у больных ХГС с наркоманией и алкоголизмом и без болезни зависимости от ПАВ.

Тяжесть депрессий при клинической и психометрической оценке (по MADRS) у больных с опийной наркоманией и алкоголизмом была достоверно выше, чем в группе сравнения. (рис. 3).

Рисунок 3. Тяжесть депрессии у больных ХГС, получающих ПВТ, в группе больных наркоманией и алкоголизмом и в группе без болезни зависимости от ПАВ

В случае развития депрессии на фоне противовирусной терапии у больных с опийной наркоманией и алкоголизмом достоверно повышается суммарная тяжесть патологического влечения к ПАВ (средний балл ПВН - 1,61; ПВА - 1,46), причем отмечается достоверный рост значений по всем субшкалам. Наиболее высокий прирост отмечен по шкале аффективных нарушений (и для больных опийной наркоманией, и для больных алкоголизмом), что соответствует преобладанию симптомов депрессии в психическом статусе больных. Усиление идеаторного и поведенческого компонентов патологического влечения к наркотику и к алкоголю при клинической оценке часто скрывается за депрессивным «фасадом».

Анализ клинико-анамнестических данных выявил следующие предикторы развития депрессий у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С:

- для больных опийной наркоманией: психоорганический синдром.

- для больных алкоголизмом: расстройства личности, более старший возраст (тенденция), сопутствующая соматическая патология (тенденция), более высокий показатель отношения АСТ/АЛТ.

Длительность болезни зависимости от ПАВ, число и продолжительность ремиссий, а также сама нозология (наркомания или алкоголизм) не влияют на вероятность развития депрессий.

Для больных без зависимости от ПАВ предикторы развития депрессий на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С отличались от вышеперечисленных. Риск депрессии у данных больных повышался при: наследственной отягощенности по психическим расстройствам; депрессиях в анамнезе (интерферон облегчает возникновение повторных депрессивных фаз при рекуррентном аффективном расстройстве), сопутствующих соматических заболеваниях (кроме гепатита С; тенденция), генотипе 3а вируса гепатита С.

Выявленные факторы риска развития депрессий при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом не совпадают с факторами риска для пациентов без болезни зависимости от ПАВ и отличаются от факторов, приведенных в ряде литературных источников. Многие авторы указывали, что вероятность развития депрессии во время противовирусного лечения гепатита С достоверно повышается у больных с депрессиями в преморбиде [Тихонова Ю.Г., 2008; Огурцов П.П., Мазурчик Н.В., 2008; Van Thiel D.H. et al., 1999; Dieperink E. et al., 2000; Ho S.B.et al., 2001; Fontana R.J. et al., 2002; Crone C., Gabriel M.G., 2003; Gohier B. et al., 2003; Loftis J.M., Hauser P., 2003; Beratis S. et al., 2005; Kraus M.R. et al., 2005; Raison C.L. et al., 2005; Schaefer M. et al., 2005; Romanciuc I., 2005; Mistler L.A. et al., 2006; Freedman K., Nathanson J., 2009; Alvarez-Uria G. et al., 2009]. Полученные в нашем исследовании результаты указывают, что у больных опийной наркоманией и алкоголизмом факт наличия депрессий в анамнезе не является прогностически значимым.

Тяжесть депрессий, развившихся на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, была выше при наличии следующих факторов: отчетливой психогенной реакции на диагностику гепатита С; генотипе вируса 1b; противовирусной терапии интерферонами пролонгированного действия; лечении двумя и более противовирусными препаратами одновременно; более высоком уровне АЛТ и более низком АСТ.

Не влияли на тяжесть депрессии: психопатологическая наследственность, депрессии в анамнезе, психоорганический синдром, расстройства личности, возраст больных, продолжительность текущей ремиссии наркомании или алкоголизма.

У больных без зависимости от ПАВ:

- депрессии были тяжелее при: отягощенной психопатологической наследственности, депрессиях в анамнезе;

- не влияли на тяжесть: пол больного, психогенная реакция на диагностику хронического гепатита С, лекарственная форма интерферона (пролонгированная или нет).

У больных опийной наркоманией и алкоголизмом выявлена сильная и достоверная корреляция между тяжестью депрессии, развившейся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С, и выраженностью синдрома патологического влечения к ПАВ. Эти результаты указывают, что у данных больных депрессия является одним из проявлений синдрома патологического влечения к ПАВ (рис. 4 и 5).

Рисунок 4. Корреляция тяжести депрессии и патологического влечения к наркотику (по суммарному баллу MADRS и шкалы ПВН) у больных ХГС с опийной наркоманией.

Рисунок 5. Корреляция тяжести депрессии и патологического влечения к алкоголю (по суммарному баллу MADRS и шкалы ПВА) у больных ХГС с алкоголизмом.

Оценка эффективности лечения депрессий, развившихся при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, выявила следующие результаты. Ответ на терапию (клиническое улучшение состояния и снижение суммарного балла MADRS на 50% и более) к 12 неделе лечения отмечен у 52,6% больных опийной наркоманией и алкоголизмом, ремиссии достигли 28,9% больных (по клинической оценке и снижению суммарного балла MADRS ниже порогового значения 12 баллов). Эффективность психофармакотерапии у больных без зависимости от ПАВ была достоверно выше: доля респондеров к 12 неделе терапии составила 81,5%, 74,1% больных достигли ремиссии. (рис. 6).

Рисунок 6. Уровень ответа на психофармакотерапию и доля больных в ремиссии после 12 недель лечения депрессий, возникших на фоне ПВТ ХГС: в группе больных наркоманией и алкоголизмом и больных без болезни зависимости от ПАВ.

Сравнение эффективности психофармакотерапии различными антидепрессантами не выявило достоверных отличий по уровню респондеров и доле ремиссий.

Оценка скорости развития эффекта терапии показала, что у больных с зависимостью от ПАВ более быстрый эффект развивается при использовании антидепрессантов с преобладанием седативного и снотворного компонентов действия (амитриптилин, миртазапин, миансерин). Субъективное облегчение состояния больных (снижение уровня тревоги и улучшение качества сна с первого дня лечения) подтверждается при психометрической оценке: 3-й и 4-й пункты MADRS (тревога и бессонница) демонстрируют опережающую динамику, на 2-3 неделе лечения отличия достоверны.

В контрольной группе скорость развития эффекта терапии при использовании различных антидепрессантов достоверно не отличалась.

Быстрота развития эффекта психофармакотерапии имеет большое значение при лечении депрессий, возникших на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С. Быстрое уменьшение симптомов депрессии повышает продуктивность сотрудничества врача и больного, помогает удерживать больного в программе противовирусного лечения.

Оценка динамики патологического влечения при лечении депрессий у больных опийной наркоманией и алкоголизмом показала, что после 12 недель терапии тяжесть каждого симптома и суммарная выраженность патологического влечения к ПАВ в среднем достоверно снизилась. При этом следует отметить, что редукция отдельных компонентов синдрома на протяжении 12 недель лечения происходит не одновременно.

Анализ психофармакотерапии депрессивных расстройств, возникших при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С, показал, что у большинства (92,1%) больных наркоманией и алкоголизмом монотерапия антидепрессантами была недостаточно эффективна. Дополнительно к антидепрессантам назначались препараты других групп (антипсихотики в малых и средних дозах и/или антиконвульсанты-нормотимики в средних терапевтических дозах) для коррекции идеаторного и поведенческого компонентов патологического влечения. Из антипсихотических препаратов наиболее часто использовались тиоридазин и галоперидол; из антиконвульсантов – вальпроаты и карбамазепин; из анксиолитиков – феназепам. У больных опийной наркоманией из антипсихотиков чаще применялись клозапин, галоперидол и кветиапин, у больных алкоголизмом – тиоридазин и галоперидол (статистическая тенденция); дозировки антипсихотиков и антиконвульсантов у больных наркоманией были в среднем выше, чем у больных алкоголизмом. Выявленные тенденции, вероятно, связаны с большей тяжестью патологического влечения к опийным наркотикам в сравнении с алкоголем, однако для получения достоверных результатов требуется исследование с большей численностью групп больных.

Переносимость психофармакотерапии при лечении депрессий, развившихся на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С, была высокой и у больных с болезнью зависимости от ПАВ, и в группе сравнения, без достоверных отличий. Антидепрессанты удовлетворительно переносилось и при проведении монотерапии, и в комплексе с другими препаратами. Все возникавшие нежелательные явления психофармакотерапии расценивались как легкие или умеренно выраженные и не требовали отмены препаратов.

Определение предикторов эффективности лечения депрессий, развившихся на фоне противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, показало следующее.

В группе больных наркоманией эффективность лечения депрессий выше в случае: меньшей длительности болезни зависимости; у женщин; в более молодом возрасте. У больных алкоголизмом эффективность психофармакотерапии выше при: отсутствии сопутствующей соматической патологии; более низком уровне АСТ; при возможности проведения монотерапии антидепрессантами. Лечение депрессии более эффективно для всех пациентов с болезнью зависимости при тревожной депрессии (статистическая тенденция); выраженной психогенной реакции на диагностику хронического гепатита С; при генотипе вируса 1b; при более тяжелой депрессии.

Предикторы меньшей эффективности лечения для больных наркоманией и алкоголизмом: депрессии в анамнезе; большая длительность болезни зависимости от ПАВ; старший возраст; мужской пол; возбудимый и неустойчивый типы личности; сопутствующая соматическая патология; более высокий уровень АСТ; меньшая тяжесть депрессии; депрессивно-дисфорический синдром; противовирусная терапия интерфероном пролонгированного действия; необходимость применения комплексной психофармакотерапии (сочетание антидепрессанта с препаратом другой группы).

Эффективность лечения депрессий у больных опийной наркоманией достоверно не отличалась от таковой у больных алкоголизмом.

В группе больных хроническим гепатитом С без болезни зависимости выявлены следующие предикторы лучшей эффективности лечения депрессий: психические расстройства невротического спектра в анамнезе (кроме депрессий); женский пол. Предикторы меньшей эффективности: мужской пол; возбудимый и неустойчивый типы личности. Не влияют на эффективность терапии: факт наличия (или отсутствия) расстройств личности; применяемый антидепрессант; в группе больных без зависимости от ПАВ - ведущий депрессивный синдром.

Результаты согласуются с данными литературы [Морозов А.О., 2006; Тихонова Ю.Г, 2008; Schramm T.M. et al., 2000; Musselman D.L. et al., 2001; Gleason O.C. et al., 1999, 2002; Farah A., 2002; Hauser P. et al., 2002; Lang J.P. et al, 2002; Loftis J.M. et al., 2003; Maddock C. et al., 2004; Beratis S. et al., 2005; Kraus M.R. et al, 2005; Scalori A. et al., 2005; Asnis G.M. et al., 2006; Hafizi S. et al., 2007; Malek-Ahmadi P. et al., 2007; Morasco B.J. et al., 2007; Schaefer M. et al., 2007; Nelligan J.A. et al., 2008; Alvarez-Uria G. et al., 2009; Sockalingam S. et al., 2009], описывающими равную и высокую эффективность различных антидепрессантов при лечении депрессий, возникающих при противовирусной терапии хронического гепатита С.

В группе больных опийной наркоманией и алкоголизмом проводилась оценка динамики симптомов патологического влечения к наркотику и алкоголю на протяжении 12 недель лечения депрессии, развившейся при проведении противовирусной терапии (Рисунок 7 и Рисунок 8).

Рисунок 7. Динамика депрессивных расстройств и патологического влечения к наркотику у больных хроническим гепатитом С.

Рисунок 8. Динамика депрессивных расстройств и патологического влечения к алкоголю у больных хроническим гепатитом С.

В течение всего периода наблюдения отмечена сильная и достоверная положительная корреляция между тяжестью депрессии и интенсивностью патологического влечения к ПАВ. Это подтверждает, что депрессивные нарушения, развивающиеся у больных наркоманией и алкоголизмом при противовирусной терапии хронического гепатита С, являются проявлением синдрома патологического влечения к ПАВ и отражают интенсивность влечения. Своевременная диагностика обострения патологического влечения позволяет назначить адекватное лечение. Купирование обострения патологического влечения к ПАВ предотвращает рецидив болезни зависимости, позволяет провести противовирусную терапию в полном объеме.

ВЫВОДЫ

1. У больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С, выявляются следующие психические расстройства: астенический синдром, субдепрессии с эмоциональной лабильностью и расстройства личности, в основном в рамках психоорганического синдрома. Частота и тяжесть психических расстройств достоверно выше, чем у больных хроническим гепатитом С без зависимости от психоактивных веществ.
2. Противовирусная терапия хронического гепатита С у большинства больных сопровождается развитием депрессий. У больных опийной наркоманией и алкоголизмом депрессии развиваются чаще, протекают тяжелее, наиболее частый синдром - депрессивно-дисфорический; у больных без зависимости от психоактивных веществ депрессии встречаются реже, имеют меньшую тяжесть, преобладает тревожно-депрессивный синдром.
3. Предикторы развития депрессий при противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом отличаются от таковых у больных без болезни зависимости от психоактивных веществ.
4. Сравнительный анализ эффективности психофармакотерапии депрессий, возникающих при противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом и у больных без болезни зависимости, выявил следующее:
1. эффективность лечения депрессивных расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом в среднем достоверно ниже, чем у больных без болезни зависимости от психоактивных веществ;
2. предикторы эффективности психофармакотерапии депрессий у больных опийной наркоманией и алкоголизмом не совпадают с аналогичными предикторами у больных без зависимости от психоактивных веществ;
3. психофармакотерапия депрессивных расстройств у больных с зависимостью от психоактивных веществ эффективна при сочетании антидепрессантов с седативным компонентом действия с антипсихотиками и антиконвульсантами-нормотимиками;
5. Депрессии у больных наркоманией и алкоголизмом, развивающиеся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С, являются проявлением усиления патологического влечения к психоактивному веществу. Об этом свидетельствуют: высокая частота возникновения, тяжесть, особенности синдромальной структуры, необходимость комплексной психофармакотерапии и корреляция динамики депрессивных расстройств с динамикой патологического влечения к психоактивным веществам.
6. Противовирусная терапия приводит к обострению синдрома патологического влечения к психоактивным веществам. Своевременная диагностика обострения патологического влечения позволяет назначить адекватное лечение. Купирование обострения патологического влечения к ПАВ предотвращает рецидив болезни зависимости и позволяет проводить противовирусную терапию в полном объеме.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При проведении противовирусной терапии у больных опийной наркоманией и алкоголизмом необходимо обращать особое внимание на изменение психического состояния пациентов. Появление симптомов депрессивного круга, как правило, свидетельствует об усилении патологического влечения к психоактивным веществам и угрозе рецидива болезни зависимости.
2. Факторы риска развития психических расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С отличаются от таковых у пациентов без зависимости от психоактивных веществ. Особое внимание следует обращать на больных с фоновой психоорганической патологией, расстройствами личности, старшего возраста, дополнительными соматическими заболеваниями.
3. Для лечения депрессий, развившихся при противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, следует назначать антидепрессанты с преобладанием седативного и снотворного компонентов действия (амитриптилин, миртазапин, миансерин).
4. Психофармакотерапию депрессий, развившихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, необходимо проводить комплексом препаратов: антидепрессанты в сочетании с антипсихотическими препаратами и/или антиконвульсантами – стабилизаторами настроения. Комплексную терапию следует продолжать длительное время, так как психофармакологический контроль симптоматики патологического влечения к ПАВ снижает риск рецидива наркомании и алкоголизма и позволяет проводить противовирусную терапию хронического гепатита С в полном объеме.
5. Психофармакотерапия депрессий, развившихся при проведении противовирусной терапии хронического гепатита С у больных опийной наркоманией, требует применения более высоких дозировок лекарств и более высокоактивных препаратов, чем у больных алкоголизмом. В комплексной терапии больных наркоманией лучше использовать такие антипсихотики, как галоперидол, кветиапин и клозапин; у больных алкоголизмом – тиоридазин и галоперидол (в меньших дозах).

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Морозов А.О., Волков А.В., Авдеева Т.И. Психические нарушения у больных хроническим вирусным гепатитом С. – Материалы XIV съезда психиатров России. // М., 15-18 ноября 2005г. - с. 150-151.

2. Кинкулькина М.А., Волков А.В., Тихонова Ю.Г., Морозов А.О. Опыт применения миансерина при лечении астено-депрессивных состояний у больных хроническим гепатитом С, получающих противовирусную терапию. – Материалы ХIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». // М., 03-07 апреля 2006г. - с. 90.

3. Кинкулькина М.А., Тихонова Ю.Г., Волков А.В., Авдеева Т.И. Опыт применения миртазапина при лечении депрессивных состояний у больных хроническим гепатитом С. – Материалы ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». // М., 16-20 апреля 2007г. - с. 73.

4. Кинкулькина М.А., Тихонова Ю.Г., Волков А.В., Авдеева Т.И., Изюмина Т.И. Опыт применения миртазапина при лечении депрессивных состояний у больных хроническим гепатитом С и с психическими расстройствами вследствие злоупотребления психоактивными веществами. – Материалы ХIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». // М., 2007, - с. 226.

5. Кинкулькина М.А., Волков А.В., Тихонова Ю.Г., Авдеева Т.И. Опыт применения миртазапина при лечении астено-депрессивных состояний у больных хроническим гепатитом С, получающих противовирусную терапию. Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». // М., 9-11 октября 2007г. - с. 375-376.

6. Кинкулькина М.А., Тихонова Ю.Г, Волков А.В., Авдеева Т.И. Психические расстройства у больных хроническим вирусным гепатитом С. Материалы Российской конференции «Взаимодействие науки и практики в современной психиатрии». // М., 9-11 октября 2007г. - с. 90.

7. Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Волков А.В., Авдеева Т.И. Психические расстройства у больных хроническим вирусным гепатитом С: клиника и терапия аффективных расстройств. Труды конференции посвященной 120-летию клиники психиатрии им. С.С.Корсакова. // М., 2007г., с. 110-120.

8. Иванец Н.Н., Мухин Н.А., Кинкулькина М.А., Игнатова Т.М., Морозов А.О., Тихонова Ю.Г., Волков А.В. Депрессия у больных хроническим гепатитом С, получающих противовирусную терапию. Клиническая гепатология. // М, 2007, 3(1), с. 12-19.
9. Кинкулькина М.А., Игнатова Т.М., Авдеева Т.И., Морозов А.О., Волков А.В., Тихонова Ю.Г. Депрессивные расстройства при проведении противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С. -- Клиническая медицина. // М, 2007, 85 (7), с. 58 – 63.

10. Игнатова Т.М., Кинкулькина М.А., Авдеева Т.И., Тихонова Ю.Г., Волков А.В., Иванец Н.Н., Мухин Н.А. Депрессии у больных хроническим гепатитом С. – Врач, 2008, № 7, с. 19-24.

11. Тихонова Ю.Г., Волков А.В., Авдеева Т.И., Кинкулькина М.А. Аффективные расстройства у больных опийной наркоманией и алкоголизмом при проведении противовирусной терапии гепатита С. Материалы I Российского национального конгресса по наркологии. // М., 24-27 ноября 2009г. - с. 120-121.

12. Кинкулькина М.А., Волков А.В., Тихонова Ю.Г., Авдеева Т.И., Игнатова Т.М. Лечение депрессий у больных хроническим гепатитом С. Психиатрия и психофармакотерапия. М, 2009, 11 (5), с. 9-14.

13. Авдеева Т.И., Волков А.В., Морозов Д.И., Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Лечение депрессивных расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С и получающих противовирусную терапию. – Материалы XV съезда психиатров России. // М., 9-12 ноября 2010 г. – с.234-235.

14. Морозов Д.И., Волков А.В., Авдеева Т.И., Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Особенности аффективных расстройств у больных опийной наркоманией и алкоголизмом, страдающих хроническим гепатитом С и получающих противовирусную терапию. – Материалы XV съезда психиатров России. // М., 9-12 ноября 2010 г. – с.260-261.

15. Волков А.В., Тихонова Ю.Г., Кинкулькина М.А., Иванец Н.Н. Лечение депрессий у больных хроническим гепатитом С (сообщение 2). – Российский психиатрический журнал, № 2, 2011, с. 41-47.