Клиническое значение выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе

На правах рукописи

АКИНЬШИНА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫЯВЛЕНИЯ ГЕНЕТИЧЕСКОЙ И ПРИОБРЕТЕННОЙ ТРОМБОФИЛИИ ПРИ ВЕДЕНИИ БЕРЕМЕННОСТИ, РОДОВ И ПОСЛЕРОДОВОГО ПЕРИОДА У ПАЦИЕНТОК С ТРОМБОТИЧЕСКИМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ В АНАМНЕЗЕ

14.01.01. Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2011

Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор

Александр Давидович Макацария

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор

Лали Григорьевна Сичинава

Доктор медицинских наук, профессор

Торчинов Амирхан Михайлович

Ведущее учреждение:

Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии

Защита состоится « » 2011 г. в часов

на заседании диссертационного совета Д.208.040.03 в ГБОУ ВПО Первый МГМУ имени И.М. Сеченова (111991, г. Москва, ул. Трубецкая, д. 8, стр. 2)

С диссертацией можно ознакомиться в ГЦНМБ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова (117998, г. Москва, Нахимовский пр-т, д. 49)

Автореферат разослан « » 2011 г.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Проблема тромботических осложнений в последние годы приобретает все большее значение как в акушерско-гинекологической, так и в общеклинической практике. Ее практическая значимость определяется неуклонным нарастанием частоты тромбозов при самых разнообразных заболеваниях, значительным увеличением частоты послеоперационных и посттравматических эмболий [Кириенко А.И. и соавт., 2001, Ageno W. и соавт., 2006]. В экономически развитых странах, где за последние несколько десятилетий удалось снизить материнскую смертность от геморрагических осложнений, гестозов и сепсиса, тромбоэмболии на сегодняшний выходят на лидирующую позицию в ее структуре [Серов В.Н. и соавт., 2001, Main E.K. et al., 2010]. Тромбозы магистральных сосудов сопровождаются нарушением перфузии плаценты, ухудшают маточно-плацентарное кровообращение и внутри­утробное состояние плода, предопределяя перинатальную заболеваемость и смертность [Макацария 2007 и соавт., Robertson L. et al., 2006]. Не смотря на возрастающий интерес к проблеме, активное изучение факторов риска тромбозов, более чем в половине случаев их причина остается не известной [Simioni P. et al., 2006, Coppola А. et al., 2009]. В последние годы значительное внимание уделяется изучению тромботических и нетромботических эффектов тромбофилии, которые длительное время могут оставаться скрытыми и проявляться в условиях характерной для беременности гиперкоагуляции и активации процессов системного воспаления в форме акушерских и тромботических осложнений [Rodger M.A. et al., 2010, Макацария А.Д. и соавт. 2009, Pabinger I. et al., 2009]. Эта проблема актуальна еще и в связи с очень высокой частотой генетических и приобретенных тромбофилий в общей популяции, которая по современным данным достигает 15-20% [Henke P.K. et al.,2010, De Stefano V. et al., 2006]. В тоже время роль тромбофилий в патогенезе тромбозов у женщин детородного возраста вне и во время беременности и значение выявления аномалий системы гемостаза для профилактики рецидива тромбозов не достаточно изучена, как и не определены подходы к ведению беременности и родов у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Цель исследования. Определение клинического значения выявления генетической и приобретенной тромбофилии при ведении беременности, родов и послеродового периода у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе.

Основные задачи исследования. Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить катамнез пациенток с венозными и артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе
2. Определить частоту и спектр генетических форм тромбофилии, генетических полиморфизмов компонентов системы гемостаза и антифосфолипидных антител (АФА), а также частоту гипергомоцистеинемии у пациенток с венозными и артериальными тромбозами в анамнезе
3. Оценить эффективность комплексной терапии при подготовке и ведении беременности у пациенток с тромбозами в анамнезе.

Научная новизна. Впервые у пациенток с венозными и артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе проведена детальная оценка состояния системы гемостаза, изучен широкий спектр генетических форм тромбофилии, включая дефекты системы фибринолиза, полиморфизмы генов тромбоцитарных рецепторов и провоспалительных цитокинов, одновременно с определением полного спектра АФА, уровней гомоцистеина, функции тромбоцитов, молекулярных маркеров тромбофилии и резистентности к активированному протеину С (АРС). Впервые был изучен семейный и акушерский анамнез у пациенток, перенесших венозные и артериальные тромбозы. На основании полученных данных был выработан новый подход к ведению беременности у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе и было показано, что такая терапия, начатая с фертильного цикла и ранних сроков беременности, эффективна для профилактики повторных тромбозов и тяжелых акушерских осложнений.

Практическая значимость. На основании проведенных исследований определена роль врожденных и приобретенных нарушений в системе гемостаза в патогенезе тромбозов у женщин, разработана тактика обследования и ведения беременности и послеродового периода у пациенток с венозными и артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе.

Личный вклад автора. Влад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, разработке его плана, сборе, анализе, статистической обработке, обобщении полученных результатов и подготовке публикаций. Автор принимал непосредственное участие в определении тактики ведения беременности и родов у обследованных пациенток, самостоятельно проводил анализ и мониторинг изучаемых показателей системы гемостаза.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 – «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 1, 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У подавляющего большинства обследованных пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе были выявлены тромбофилические состояния, в том числе у 94,1% женщин с венозными тромбозами и у 88,2% женщин с артериальными тромбозами в анамнезе.
2. Наиболее неблагоприятными формами тромбофилии представляются мультигенные формы, обусловленные ген-генными взаимодействиями, и сочетанные формы, при которых в условиях беременности реализуется протромботический фенотип.
3. Эффективная и безопасная профилактика повторных венозных и артериальных тромбозов и тяжелых осложнений беременности у пациенток с тромбофилией возможна при условии проведения индивидуально подобранной в зависимости от состояния системы гемостаза профилактической терапии с применением низкомолекулярного гепарина (НМГ) в сочетании с низкими дозами аспирина, антиоксидантами, высокими дозами фолиевой кислотой и витаминами группы В, начиная с фертильного цикла, в течение всей беременности и в послеродовом периоде.

Внедрение результатов работы в практику. Результаты проведенного исследования внедрены в практику Перинатального центра для беременных с сердечно-сосудистой патологией и нарушениями гемостаза на базе ГКБ №67 г. Москвы, специализированного терапевтического отделения той же больницы, родильного дома №4, родильного дома №32, Медицинского женского центра г. Москвы, а также в учебный процесс кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Апробация диссертационного материала. Апробация работы состоялась на расширенной конференции кафедры акушерства и гинекологии МПФ Первого МГМУ имени И.М. Сеченова.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 30 научных работ в отечественной и зарубежной печати, в том числе 4 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена в традиционной форме и состоит из введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 40 работ на русском языке и 95 работ на иностранных языках. Работа представлена на 166 страницах машинописного текса, иллюстрирована 13 рисунками и 26 таблицами.

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. Было обследовано 112 пациенток с венозными (ВТЭ) и артериальными тромботическими осложнениями и 60 здоровых женщин с физиологической беременностью. В проспективные подгруппы были включены пациентки с венозными (подгруппа Ia, n=20) и артериальными (подгруппа IIa, n=20) тромбозами в анамнезе, которые начиная с фертильного цикла или ранних сроков беременности получали исследуемую терапию. В ретроспективные подгруппы были включены пациентки с венозными (подгруппа Ib, n=19) и артериальными (подгруппа IIb, n=17) тромбозами в анамнезе, у которых профилактическая терапия была начата только со II или III триместра беременности в момент обращения. У 18 женщин с ВТЭ и у 22 женщин с артериальными тромбозами, которые перенесли тромботические осложнения во время настоящей беременности, был проведен анализ факторов риска тромбозов, оценка состояния системы гемостаза и исходов беременности.

У пациенток с выявленной тромбофилией проводился комплекс профилактической терапии, включавший НМГ под контролем маркеров тромбофилии, антиоксиданты (Витрум® Кардио Омега-3), витамины группы В (Мульти-табс В-комплекс) и фолиевую кислоту (фолацин) для коррекции гипергомоцистеинемии, аспирин (50-75 мг/сут.) со II триместра беременности и максимум до 34-35 недель при гиперагрегации тромбоцитов, антифосфолипидном синдроме (АФС) и у пациенток с тяжелыми гестозами в анамнезе. Утрожестан вагинально (100-600 мг/сут.) применяли у пациенток синдромом потери плода, при АФС, при угрозе прерывания беременности максимально до III триместра при условии адекватного контроля терапии НМГ. НМГ отменяли за 24 ч до кесарева сечения или с началом родовой деятельности и возобновляли через 6-8 ч после родов на срок минимум 6 недель.

У всех пациенток было проведено исследование системы гемостаза, включая определение АЧТВ, протромбинового времени (ПВ), тромбинового времени (ТВ), уровня фибриногена, антитромбина III (АТ III), тромбоэластографию (ТЭГ) (Hellige, Германия), определение агрегации тромбоцитов (Рауtоn, США), уровней D-димера (латекс-тест Dimertest, Agen, Австралия), растворимых комплексов мономеров фибрина (РКМФ), уровней гомоцистеина (иммуноферментный анализ, реактивы Axis®, Axis-Shield AS, Норвегия, прибор ANТОS 2020), определение глобальной функции протеина С («Парус»-тест, прибор «START 4», Stago, Франция), определение генетических форм тромбофилии методом ПЦР (мутации MTHFR C677T, FV Leiden, протромбина G20210A, полиморфизмы генов, регулирующих систему фибринолиза: PAI-1 675 4G/5G, фактора XIII 163G/T, t-PA I/D, фактора Хагемана 46C/T, фибриногена -455G/A; полиморфизмы генов тромбоцитарных рецепторов: GpIa 807C/T, GpIIIa 1565T/C, GpIba 434C/T, полиморфизмы генов рецептора ангиотензина II 1-го типа 1166А/C, ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) I/D, гена ангиотензиногена 1-го типа 704Т/С, генов провоспалительных цитокинов интерлейкина (ИЛ)-1b -31T/C, TNF-альфа -308G/A, CD46 5032С/G и ИЛ-6 -174G/C).

Критерии тромбофилии (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Brenner B., 2006):

• Наличие АФА, мутаций FV Leiden, протромбина G20210A, гипергомоцистеинемии, их комбинации

• 3 гомозиготных генетических полиморфизмов

• 5 гетерозиготных генетических полиморфизмов

Диагностика АФС включала определение АФА, их кофакторов (анти-бета2-гликопротеин I, анти-протромбин, анти-аннексин V) (ELISA; Stago, Asserachrom APA), волчаночного антикоагулянта (ВА) в 3 этапа (с использованием времени разведенного яда гадюки Рассела, Stago, Франция).

Статическая обработка данных проводилась с использованием программы IBM® SPSS® Statistics Версия 19. Использовались двусторонний критерий Стьюдента, критерий хи-квадрат, точный критерий Фишера, критерий Крускала-Уоллиса, Колмогорова-Смирнова, однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) и post-hoc анализ. Различия между величинами считались достоверными при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ

В группу ВТЭ (n=57) было включено 28 (49,1%) пациенток с тромбозом глубоких вен (ТГВ), 14 (24,6%) пациенток с ТЭЛА, 4 (7%) пациентки с ТЭЛА и ТГВ, 11 (19,3%) пациенток с тромбозами редких локализаций (селезеночной, яичниковой вены, тазовых, мезентериальных вен, вен сетчатки, верхних конечностей, синдром Бадда-Киари). В группу артериальных тромбозов (n=59) были включены 52 (88,1%) пациентки с ишемическими инсультами, включая 4 женщины, которые перенесли и острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) и ВТЭ, 3 (5,1%) пациентки с инфарктом миокарда, 4 (6,8%) пациентки с тромбозами периферических артерий, 2 пациентки с внутрисердечным тромбозом (3,4%). Наибольший риск тромбозов приходится на III триместр беременности и послеродовый период, однако, значительная часть ВТЭ (42,9%) и ишемических инсультов (36,8%) развились в течение I и II триместра или после прерывания беременности на ранних сроках, что свидетельствует о необходимости раннего начала профилактической терапии у пациенток из группы высокого тромботического риска (рис. 1). ВТЭ развивались в течение периода от 5 до 28 дней после родоразрешения (в среднем через 11,7±7,2 дней), а ишемические инсульты – от 7 до 60 дней (в среднем через 25,3±18,4 дней), что свидетельствует о необходимости длительной тромбопрофилактики у пациенток из группы риска в послеродовом периоде.

Рисунок 1. Частота венозных тромбозов и ишемического инсульта в зависимости от срока беременности

Основными провоцирующими факторами тромбозов было наличие системных заболеваний (системная красная волчанка [СКВ], системные васкулиты и др.) (14% в группе I и 16,9% в группе II), прием оральных контрацептивов (ОК) (10,5% и 3,4%), оперативные вмешательства и/или травмы (8,7% и 1,7%), септические осложнения (1,7% и 6,8%), ранее перенесенные тромботические осложнения (21,1% и 27,1%), а также метаболический синдром (37,3%), гипертоническая болезнь (27,1%), нарушения сердечного ритма (5,1%), наличие искусственных клапанов сердца (6,8%), неадекватная антикоагулянтная терапия у пациенток с механическими клапанами сердца (3,4%) и наличие открытого овального окна (5,1%) у пациенток с артериальными тромбозами. У пациенток с тромбозами была выявлена статистически значимо более высокая частота клапанных пороков сердца (37,3% в группе II и 21% в группе I по сравнению с 3,3% в контрольной группе, р<0,001), при этом в группе ВТЭ преобладал пролапс митрального клапана (19,3%). Эти данные представляют особый интерес не только с точки зрения риска кардиоэмболий и парадоксальной эмболии, но и в связи с выявленной взаимосвязью между заболеваниями клапанов сердца и АФС [Koniari I. и соавт., 2010]. У 57,9% пациенток из группы ВТЭ и у 38,9% пациенток из группы артериальных тромбозов явных провоцирующих фактор для развития тромботических осложнений выявлено не было. У 54,4% пациенток из группы ВТЭ и у 49,2% из группы артериальных тромбозов выявлен отягощенный наследственный анамнез по тромботическим осложнениям у близких родственников (р<0,001 по сравнению с 13,3% в контрольной группе).

У повторнородящих из группы ВТЭ и артериальных тромбозов была выявлена достоверно более высокая частота акушерских осложнений в анамнезе по сравнению с контрольной группой (68,4% и 69,4% соответственно против 18,3%; p<0,001), в частности, синдрома потери плода (21,9% и 33,3% против 0%; p<0,05 для группы ВТЭ и p<0,001 для группы артериальных тромбозов) и акушерских осложнений сосудистого генеза (гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты [ПОНРП], фетоплацентарная недостаточность [ФПН], синдром задержки роста плода [СЗРП], антенатальная гибель плода) (37,5% и 38,7% против 11,5%; p<0,05). Таким образом, женщины с тромбозами в анамнезе входят в группу риска по развитию тяжелых акушерских осложнений.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой чувствительности маркеров тромбофилии (D-димер, РКМФ), показателей функции тромбоцитов и ТЭГ при оценке исходного протромботического статуса, эффективности и адекватности проводимой терапии. Так, выявлены значимо более высокие уровни всех маркеров тромбофилии в подгруппах пациенток с ранее перенесенными тромботическими осложнениями по сравнению с контролем (р<0,05), повышенные уровни D-димера у 100% пациенток в острую фазу тромбозов. Обращает на себя внимание более высокая частота резистентности к АРС в группах венозных и артериальных тромбозов по сравнению с контролем (19,3%, 13,6% и 1,7%, р<0,05), что потребовало исключения как генетических (мутация FV Leiden), так и приобретенных (прежде всего, АФС) ее причин. В то же время результаты общеоценочных тестов (АЧТВ, ПВ, ТВ, уровни фибриногена и АТ III) по данным сравнений между подгруппами статистически значимо не различались и, более того, не отражали изменения, происходящие в острую фазу тромбозов, и достоверно не изменялись на фоне терапии НМГ, тогда как применение НМГ в большинстве случаев уже через 10 дней обуславливало нормализацию всех изученных маркеров тромбофилии.

Обнаруженная крайне высокая частота тромбофилических состояний в группе венозных и артериальных тромбозов (рис. 2, табл.1, табл. 2) (94,1% и 88,2%, р<0,001 по сравнению с 26,7% в контрольной группе) позволяет сделать вывод о ключевой роли тромбофилии в развитии тромботических осложнений в обследованной популяции. В спектре генетических форм тромбофилии как в группе ВТЭ, так и в группе артериальных тромбозов по сравнению с контролем преобладали высокотромбогенные мутации: гетерозиготная мутация FV Leiden (23,5% и 21,6%), гетерозиготная мутация протромбина G20210A (13,7% и 11,7%), а также гомозиготная (11,7% и 29,4%) и гетерозиготная (52,9% и 33,3%) мутация MTHFR С677Т.

Выявление у большинства пациенток с ВТЭ и артериальными тромбозами мультигенных дефектов фибринолиза (64,7% и 76,5%; р<0,001) позволило получить новые данные об их важной роли в возникновении тромботических осложнений. В условиях гипофибринолиза происходит десинхронизация локальных процессов имплантации и инвазии трофобласта, что, согласно современным концепциям, обуславливает формирование поздних сосудистых акушерских осложнений [Макацария А.Д. и соавт., 2007, Robertson L. et al., 2006]. Эти механизмы могут объяснять эффективность раннего начала терапии НМГ у пациенток с тромбозами в анамнезе и тромбофилией не только для профилактики рецидивов тромбозов, но и для предотвращения тяжелых акушерских осложнений.

Для гипергомоцистеинемии p<0,05 при сравнении группы I, II и контрольной группы; р < 0,001 для остальных сравнений для группы I и II по сравнению с контролем; группы I и II между собой не различаются.

Рисунок 2. Частота генетических и приобретенных форм тромбофилии у пациенток с тромбозами

Циркуляция АФА была выявлена у 49% в группе ВТЭ и у 41,2% в группе артериальных тромбозов (p<0,001 по сравнению с 6,7% в контрольной группе) с преобладанием анти-бета2-гликопротеина I (25,5% и 23,5%, p<0,001), феномена ВА (15,7% и 19,6%, p<0,05) и анти-аннексина V (13,7% и 17,6%) (p<0,05), что наряду с генетической тромбофилией могло быть одной из причин высокой частоты акушерских осложнений в анамнезе. Кроме того, эти данные свидетельствуют о плейотропности эффектов АФА, об участии сразу нескольких их подклассов в патогенезе тромбозов и о необходимости более детального обследования у пациенток с отягощенным тромботическим анамнезом, включая оценку других маркеров АФС в случае положительной реакции на ВА при скрининговой оценке системы гемостаза.

Таблица 1. Спектр генетической тромбофилии у пациенток с тромбозами

(+/+) гомозиготная форма; (+/-) гетерозиготная форма

*р<0,001 при сравнении группы I и II с контрольной; группа I и II между собой не различаются; **р<0,05 при сравнении группы I и II с контрольной; группа I и II между собой не различаются; †р<0,05 при сравнении группы II с группой I и с контрольной, группа I и контрольная группа между собой не различаются; ***р<0,05 при сравнении 3 групп

Таблица 2. Спектр АФА у пациенток с тромбозами

*р<0,001; **р<0,05

У пациенток с отягощенным тромботическим анамнезом преобладали некоторые полиморфизмы тромбоцитарных рецепторов (гомо- и гетерозиготная форма GpIa 807С/Т, гетерозиготная форма GpIba 434С/Т), что достоверно и коррелировало с четко выраженной тенденцией к гиперагрегации тромбоцитов по сравнению с контролем.

При оценке спектра провоспалительных цитокинов в группе ВТЭ и артериальных тромбозов была выявлена значимо более высокая частота гетерозиготного полиморфизма ИЛ-1b -31Т/С (46,1% и 52,4%, р< 0,05). Это новые данные о патогенезе тромбозов, которые еще предстоит подтвердить в будущих исследования, но которые представляют особый интерес с учетом современной концепции о тесной взаимосвязи между процессами воспаления и свертывания крови и скудными данными мировой литературы по вопросу участия тромбоцитарного гемостаза и медиаторов воспалительного ответа в развитии тромбозов.

В подгруппе Ia рецидив тромбоза произошел в одном случае (5%), в подгруппе Ib - у 5 (26,3%) пациенток (р=0,091). В группе артериальных тромбозов в обеих подгруппах произошло по одному случаю повторных инсультов. Следует отметить, что только один из этих случаев произошел на фоне применения НМГ, доза которого была расценена как неадекватная, у пациентки с тяжелым течением АФС, рецидивирующими ВТЭ и геморрагическими осложнениями.

Подавляющее большинство пациенток с ишемическим инсультом в анамнезе были родоразрешены путем операции кесарева сечения, абсолютным показанием к которой служило перенесенное ОНМК. Процент кесаревых сечений в подгруппах пациенток с ВТЭ в анамнезе статистически значимо не отличался (40% в подгруппе Iа и 47,4% в подгруппе Ib), однако, в подгруппе Ib достоверно чаще (26,3%, p<0,05) пришлось прибегать к экстренному родоразрешению, в том числе досрочно в 21% случаев (p<0,05), в связи с развитием акушерских осложнений (преэклампсия, критические нарушения маточно-плодово-плацентарного кровотока [НМПК]), которые дебютировали раньше и протекали более тяжело по сравнению с подгруппой Ia (p<0,05) (табл. 3). Аналогичным образом, в подгруппе IIb также достоверно чаще возникала необходимость в досрочном родоразрешении (25,3%; p<0,05) (табл. 4). В то же время в подгруппе Iа и IIа удалось полностью предотвратить тяжелые акушерские осложнения (р<0,05).

У пациенток с артериальными тромбозами в анамнезе произошел один случай антенатальной гибели плода на сроке 30 недель у пациентки с тяжелым течением СКВ, вторичным АФС, артериальной гипертензией и декомпенсированной ФПН. Раннее начало терапии в подгруппе IIa позволило достоверно улучшить перинатальные исходы и со статистической точки зрения сравнять их с результатами, выявленными у пациенток из контрольной группы с физиологическим течением беременности. При анализе перинатальных исходов у пациенток с ВТЭ в анамнезе статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было, что может быть обусловлено небольшим объемом выборки. Тем не менее, в подгруппе Ib отмечена тенденция к рождению детей с более низкой оценкой по Апгар и к более высокой частоте последствий хронической внутриутробной гипоксии и синдрома дезадаптации (р=0,052).

В то же время беременность, осложненная венозным или артериальным тромбозом, представляет крайне высокий риск для жизни и здоровья матери и плода. Один летальный исход произошел у не получавшей никакую антикоагулянтную терапию повторнородящей пациентки 40 лет с рецидивирующей

Таблица 3. Анализ течения и исходов беременности у пациенток с венозными тромбозами в анамнезе

*р<0,05 при сравнении подгруппы Ib с подгруппой Iа и с контрольной группой, подгруппа Iа и контрольная группа между собой не различаются; **р<0,05 при сравнении подгруппы Iа и подгруппы Ib и с контрольной группой, подгруппа Iа и подгруппа Ib между собой не различаются; ***р<0,05 при сравнении всех 3 групп

Таблица 4. Анализ течения и исходов беременности у пациенток с артериальными тромботическими осложнениями в анамнезе

* р<0,05 при сравнении подгруппы IIb c подгруппой IIa, подгруппа IIa и контрольная группа между собой не различаются; ** р<0,05 при сравнении подгруппы IIа и подгруппы IIb и с контрольной группой, подгруппа IIа и подгруппа IIb между собой не различаются;

*** р<0,05 при сравнении между всеми группами

недиагностированной массивной ТЭЛА на сроке 30 недель. Еще один летальный исход произошел у повторнородящей пациентки 35 лет с ОНМК и преэклампсией на фоне гипертонической болезни и метаболического синдрома на 14 сутки после экстренного кесарева сечения. По данным аутопсии бы подтвержден диагноз ишемического инсульта и выявлена массивная ТЭЛА.

Среди 17 пациенток, перенесших ишемический инсульт, связанный с беременностью, одна беременность была прервана в I триместре, у 7 пациенток беременность протекала на фоне гестоза (43,7%), у 6 (37,5%) выявлены признаки ФПН, у 3 (18,7%) развились массивные акушерские кровотечения, в 8 случаях потребовалось экстренное оперативное родоразрешение (50%), в 3 случаях произошла антенатальная гибель плода (18,7%). Среди 42 пациенток c гестационными ВТЭ 3 беременности были прерваны в I триместре, в 3 случаях произошла антенатальная гибель плода (7,7%), у 13 пациенток (33,3%) имели место тяжелые сосудистые акушерские осложнения, включая ПОНРП (n=2), гестоз (n=6), выраженные признаки ФПН (n=5), акушерские кровотечения (n=3).

Частота акушерских кровотечений в подгруппе Ib была статистически значимо выше (21%, р<0,05), что может быть связано с более высокой частотой акушерских осложнений, протекающих на фоне хронического ДВС-синдрома, который сопряжен с риском как тромботических, так и геморрагических осложнений. В подгруппах пациенток с венозными и артериальными тромбозами не было выявлено различий в частоте послеродовых осложнений, объеме кровопотери при родах, необходимости в трансфузии эритроцитной массы по сравнению с контрольной группой. При этом время отмены НМГ до операции или родов и его возобновления после родоразрешения, а также длительность применения в послеродовом периоде в подгруппах пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе статистически значимо не различались. Полученные результаты свидетельствуют о безопасности применения НМГ во время беременности и послеродового периода в изученной популяции больных.

ВЫВОДЫ

1. Выявление генетической и приобретенной тромбофилии у пациенток с тромботическими осложнениями в анамнезе имеет стратегически важное значение для проведения успешной профилактики повторных тромбозов во время гестационного процесса.
2. При ретроспективном анализе установлена крайне высокая частота отягощенного семейного тромботического анамнеза и личного анамнеза тяжелых акушерских осложнений у обследованных пациенток, перенесших венозные или артериальные тромбозы.
3. В группе пациенток с венозными тромбозами тромбофилия была выявлена в 94,1%, в том числе мультигенные формы – у 72,5%, АФА – у 49%, гипергомоцистеинемия – у 45%, мультигенные дефекты фибринолиза – у 64,7% пациенток. Среди генетических форм тромбофилии преобладали гетерозиготные мутации FV Leiden, протромбина G20210A и MTHFR C677Т.
4. В группе пациенток с артериальными тромбозами тромбофилические состояния были выявлены в 88,2%, в том числе мультигенные формы - у 84,3%, АФА – у 41,2%, гипергомоцистеинемия – у 19,6%, мультигенные дефекты фибринолиза – у 76,5% пациенток. В патогенезе артериальных тромбозов наибольшее значение могут иметь мутации FV Leiden, протромбина G20210A и MTHFR C677Т, а также полиморфизмы генов тромбоцитарных рецепторов и полиморфизмы генов, регулирующих РААС.
5. Наиболее неблагоприятными с точки зрения развития тромбозов представляются мультигенные тромбофилии, наличие гомозиготных форм, сочетание генетических и приобретенных форм тромбофилии, наличие полиморфизмов провоспалительных цитокинов. Тромботические осложнения развиваются в условиях широкого многообразия ген-генных взаимодействий и приобретенных форм тромбофилии под влиянием различных провоцирующих факторов, среди которых наиболее частыми служат беременность и применение ОК, а также наличие метаболического синдрома, артериальной гипертензии, патологии клапанного аппарата сердца в случае артериальных тромбозов.
6. Проведение профилактики, направленной на предотвращение активации процессов коагуляции и воспаления, с применением НМГ, антиагрегантов, антиоксидантов, витаминов группы В у пациенток с тромбофилией начиная уже с фертильного цикла и во время всего периода гестации под контролем маркеров тромбофилии является безопасной, высоко эффективной для предотвращения повторных тромбозов и тяжелых осложнений беременности, включая ПОНРП, преэклампсию, акушерские кровотечения, ФПН, и позволяет улучшить перинатальные исходы. В то же время назначение этой терапии в более поздние сроки беременности после завершения процессов инвазии трофобласта и плацентации значительно менее эффективно.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В период подготовки к беременности у пациенток с отягощенным тромботическим анамнезом необходимо учитывать ведущую роль тромбофилии в патогенезе повторных тромботических и гестационных осложнений.
2. Для всех пациенток с венозными и артериальными тромбозами в анамнезе в течение всей беременности характерно тромбофилическое состояние и повышенный риск рецидивов тромботических осложнений уже начиная с ранних сроков гестации.
3. Стандартной коагулограммы для полноценного анализа состояния системы гемостаза недостаточно. Наиболее эффективными функциональными методами оценки реальной тромбофилии являются молекулярные маркеры (D-димер, РКМФ), показатели агрегационной активности тромбоцитов и глобальный тест на резистентность к АРС.
4. Скрининг на генетические и приобретенные формы тромбофилии у пациенток с тромбозами и акушерскими осложнениями в личном и семейном анамнезе является оправданным и должен включать определение ВА, уровней АФА и их кофакторов, гомоцистеина, генетических форм тромбофилии, в том числе мутации FV Leiden, протромбина G20210A, MTHFR C677T, полиморфизмов генов, контролирующих фибринолиз, а также полиморфизмов генов тромбоцитарных рецепторов и генов, контролирующих РААС, в особенности у пациенток с артериальными тромбозами. Это обеспечивает дифференцированный подход к проведению вторичной профилактики тромбозов и позволяет определить тактику ведения последующей беременности.
5. Всем пациенткам с отягощенным тромботическим анамнезом необходимо назначать антитромботическую терапию, которая позволяет не только предотвратить рецидивы тромбозов, но и тяжелые акушерские осложнения, включая синдром потери плода, антенатальную гибель плода, ПОНРП, тяжелые формы гестоза и ФПН, и основными принципами которой являются:

а) Начало терапии с фертильного цикла или ранних сроков беременности до завершения процессов плацентации и инвазии трофобласта, ее продолжение в течение всей беременности и в послеродовом периоде

б) Регулярный контроль эффективности, безопасности и адекватности антитромботической терапии при помощи маркеров тромбофилии и агрегационной активности тромбоцитов один раз в 2-3 недели, а при необходимости – еще чаще.

Основу терапии должен составлять НМГ. Кроме того, в комплекс профилактической терапии следует включать:

-высокие дозы фолиевой кислоты (4 мг в сутки и более) и комплекс витаминов группы В при гипергомоцистеинемии, антиоксиданты (омега-3) начиная с фертильно цикла и в течение всей беременности

- низкие дозы аспирина (50-75 мг) при артериальных тромбозах в анамнезе, при гиперагрегации тромбоцитов, полиморфизмах тромбоцитарных рецепторов, сопровождающихся повышенной активностью тромбоцитов, при АФС, тяжелых гестозах в анамнезе на этапе подготовки к беременности, в I триместре в случае выраженных нарушений функции тромбоцитов, во II и III триместре до 34-35 недель беременности под контролем функции тромбоцитов.

-утрожестан в вагинальной форме (100-600 мг) у пациенток с синдром потери плода, угрозой прерывания беременности, при наличии прогестероновой недостаточности, в том числе в условиях АФС, при необходимости в I и II триместре беременности при условии эффективной терапии НМГ под тщательным контролем маркеров тромбофилии.

Дозы НМГ могут варьировать от профилактических (2850 МЕ анти-Ха) до полных терапевтических (100 МЕ анти-Ха/кг) в зависимости от маркеров тромбофилии и клинической картины. НМГ необходимо применять, начиная с фертильного цикла, в течение всей беременности и минимум в течение 6 недель послеродового периода, а при сохранении повышенных маркеров тромбофилии - в течение более длительного времени с переводом на варфарин при необходимости.

Критериями безопасности терапии НМГ являются: 1) отсутствие геморрагических осложнений, включая акушерские кровотечения; 2) отсутствие нарастающей тромбоцитопении по данным контроля функции тромбоцитов через 7 и 14 дней после начала терапии НМГ и затем по показаниям с интервалом в 7-28 дней; 3) нормальные показатели гемостазиограммы.

Условием безопасности терапии НМГ является его отмена за 24 часа до операции кесарева сечения или с началом родовой деятельности и возобновление через 6-8 часов после родов. Критериями эффективности длительной терапии НМГ как базового препарата являются:

Клинические: отсутствие рецидивов тромбозов; отсутствие репродуктивных потерь, тяжелых гестозов, ПОНРП; отсутствие признаков ФПН по данным мониторинга фетометрии, допплерометрии и КТГ.

Лабораторные: снижение уровней маркеров тромбофилии (прежде всего, D-димера), нормализация функции тромбоцитов и сохранение этих показателей на уровнях, приближающихся к характерным для физиологической беременности, в течение всего срока гестации.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина при тромбофилических состояниях в акушерской практике // Русский медицинский журнал. Специальный номер Мать и дитя. – 2005. – Т.13. – №1 (241). – С. 1130-1138.
2. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7. – №6. – С. 557-565.
3. Makatsariya A., Asherson R.A., Bitsadze V., Baimuradova S., Akinshina S. Catastrophic antiphospholipid (Asherson’s) syndrome and genetic thrombophilic disorders in obstetrics // Autoimmunity reviews. – 2006. – Vol. 6. – №2. – P. 89-93.
4. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбофилия и здоровье женщины // Сибирский медицинский журнал. – 2006. – Т. 21. – №5. – С. 6-8.
5. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Долгушина Н.В., Юдаева Л.С., Хизроева Д.Х., Акиньшина С.В. Антифосфолипидный синдром – иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. – М., «Триада-Х», 2007. – 456 с.
6. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической практике: Рук. для врачей. – М., ООО «Медицинское информационное агентство», 2007. – 1064 с.
7. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Патогенез и профилактика тромботических осложнений при применении заместительной гормональной терапии // Акушерство и гинекология. – 2007. – №2. – С.66-70.
8. Akinshina S.V., Makatsariya A.D., Bitsadze V.O., Baimuradova S.M. Prophylaxis of thromboembolic complications in pregnant women with thrombophilia // 21th Congress of International Society of Thrombosis and Haemostasis. July 6-12 2007, Geneva, Book of abstracts. – P. 573.
9. Макацария А.Д., Акиньшина С.В., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Механизмы патогенеза тромбоэмболических осложнений в акушерской практике // Материалы 9-го Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – Москва, 2007. – С. 151-152.
10. Макацария А.Д., Акиньшина С.В., Коркоташвили Е.С. Принципы ведения и исходы беременности у пациенток с венозными тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. – Москва, 2008. – С. 154.
11. Макацария А.Д., Акиньшина С.В., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Немировский В.Б., Коркоташвили Е.С. Течение и ведение беременности у пациенток с инсультом в анамнезе // Материалы IV съезда акушеров-гинекологов России. – Москва, 2008. – С. 155.
12. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Передеряева Е.Б., Пшеничникова Т.Б., Хизроева Д.Х., Донина Е.В., Акиньшина С.В. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии. Рук. для врачей. – М., «Триада-Х», 2008. – 152 с.
13. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиньшина С.В. Патогенез и профилактика тромбоэмболических осложнений в акушерской практике // Здравоохранение и медицинские технологии. – 2008. – №8. – С.4-10.
14. Макацария А.Д., Акиньшина С.В. Принципы ведения беременности у пациенток с венозными тромбоэмболическими осложнениями в анамнезе // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием): Материалы Четвертой Всероссийской научной конференции. – Москва, 2009. – С. 294-295.
15. Макацария А.Д., Немировский В.Б., Бицадзе В.О., Акиньшина С.В. Исследование системы гемостаза и тактика ведения беременности у пациенток с инсультом в анамнезе // Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии (с международным участием): Материалы Четвертой Всероссийской научной конференции. – Москва, 2009. – С. 306-309.
16. Akinshina S., Makatsariya A., Bitsadze V., Baimuradova S. Pregnancy in women with history of stroke: pathogenetic prophylaxis is possible // XII Congress International Society on Thrombosis and Haemostasis, July 11-16 2009, Boston, USA. J Thromb Haemost. – 2009. – Vol. 7. – Suppl. 2. –Р. 379.
17. Makatsaria A. D., Baimuradova S.M., Akinshina S.V., Khizroeva D.H., Nemirovskiy V.B. Pregnancy management in patients with history of stroke // Papers and abstracts of 3rd International Symposium on Women’s Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. February 6-8 2009, Prague, Gzech Republic. Thrombosis research. – 2009. – Vol. 123. – Suppl. 2. – S159.
18. Makatsaria A. D., Akinshina S.V., Bitsadze V.O., Baimuradova S.M. Pathogenetic prophylaxis of obstetric complications and recurrent thrombosis in pregnant women with history of stroke // XXII European Congress of Perinatal Medicine, Granada, Spain, May 26-29 2010. The Journal of Maternal-fetal Medicine. – 2010. – Vol. 23. – Suppl 1. – PS 235.
19. Makatsaria A.D., Akinshina S.V. Pregnancy, delivery and postpartum period in women with history of stroke // 21th International Congress on Thrombosis. Milan, Italy, July 6-9 2010. Phathophysiology of haemostasis and thrombosis. – 2010. – Vol. 37. – Suppl. 1. – A73.
20. Makatsaria A. D., Akinshina S.V., Bitsadze V.O., Baimuradova S.M. Pathogenetic prophylaxis of recurrent thromboembolism during subsequent pregnancy and postpartum in women with thrombophilia // 21th International Congress on Thrombosis. Milan, Italy, July 6-9 2010. Phathophysiology of haemostasis and thrombosis. – 2010. – Vol. 37. – Suppl. 1. –A81.
21. Akinshina S.V., Makatsaria A.D., Bitsadze V.O., Baimuradova S.M., Khizroeva D.H. Strategies of pregnancy and delivery management in women with history of stroke // 21th European Congress of Obstetrics and Gynecology, May 5-8 2010, Antwerpen-Belgium. Book of abstracts. – P. 194.
22. Макацария А. Д, Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., Акиньшина С.В. и др. Системные синдромы в акушерско-гинекологической клинике. Рук. для врачей. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2010. – 888 с.: ил.
23. Акиньшина С.В., Немировский В.Б., Баймурадова С.М., Макацария А.Д. Тактика ведения и исходы беременности у пациенток с инсультов по ишемическому типу в анамнезе // Материалы V ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». Вопросы практической педиатрии. – Москва, 2010. – Т. 5. – Прил. 1. – С. 3-4.
24. Акиньшина С.В., Смирнова Л.М., Макацария А.Д. Ведение беременности и родов у пациенток с тромбозами и тромбоэмболиями в анамнезе // Материалы V ежегодного конгресса специалистов перинатальной медицины «Современная перинатология: организация, технологии и качество». Вопросы практической педиатрии. – Москва, 2010. – Т. 5. – Прил. 1. – C. 4.
25. Акиньшина С.В. Ведение беременности и родов у пациенток с венозными тромбозами и тромбоэмболиями в анамнезе – акушерские и перинатальные исходы // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – Москва, 2010. – С. 11-12.
26. Макацария А.Д., Акиньшина С.В. Тактика ведения и исходы беременности у пациенток с острыми нарушениями мозгового кровообращения в анамнезе // Материалы XI Всероссийского научного форума «Мать и дитя». – Москва, 2010.– С. 135-136.
27. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Смирнова Л.М., Акиньшина С.В., Баймурадова С.М. и др. Тромбогеморрагические осложнения в акушерско-гинекологической практике. Рук. для врачей. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2011. – 1056 с.
28. Akinshina S.V., Bizadze V.O., Baimuradova S.M., Makatsaria A. D. Prevention of recurrent thromboembolic complications in women with thrombophilia // 4th International Symposium on Women’s Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis research. – 2011.– Vol. 127. – Suppl. 3. – P.82.
29. Makatsaria A. D., Akinshina S.V., Bizadze V.O. Pathogenetic prophylaxis in women with history of stroke and thrombophilia during pregnancy // 4th International Symposium on Women’s Health Issues in Thrombosis and Haemostasis. Thrombosis research. – 2011. – Vol. 127. – Suppl. 3. – P.54.
30. Акиньшина С.В., Макацария А.Д. Клиническое значение выявления тромбофилических состояний при ведении беременности у пациенток с венозными тромботическими осложнениями в анамнезе: проспективное исследование и обзор литературы // Мать и дитя в Кузбассе. – 2011. – №1. – С. 9-11.