Критериев выживаемости
На правах рукописи
Данилова Ирина Анатольевна
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЙ И ПОПУЛЯЦИОННЫЙ АНАЛИЗ РАКА ЖЕЛУДКА С ОЦЕНКОЙ КРИТЕРИЕВ ВЫЖИВАЕМОСТИ
14.03.02 – патологическая анатомия
14.01.12 – онкология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Санкт-Петербург – 2011
Работа выполнена на кафедре патологической анатомии государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. И.И. Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные консультанты:
член-корреспондент РАМН, заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Николай Мильевич Аничков
доктор медицинских наук, профессор Вахтанг Михайлович Мерабишвили
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Маргарита Григорьевна Рыбакова
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор Игорь Моисеевич Кветной
доктор медицинских наук, профессор Марк Абрамович Забежинский
Ведущая организация: Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования
Защита состоится «____» ____________2011 года в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.090.03 при ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (адрес: 197022, г. Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6/8, зал Ученого совета).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика И.П. Павлова
Автореферат разослан «____»_________ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор В.Ф. Митрейкин
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования. Рак желудка (РЖ) характеризуется многофакторной природой возникновения, течения и исхода, стабильно высокой (второй по частоте) заболеваемостью, низкой (до 30%) 5-летней выживаемостью, крайне неблагоприятным прогнозом (Crew et al., 2006, Lochhead et al., 2008; Sant et al., 2009). Наметившаяся положительная динамика заболеваемости и смертности при РЖ неотчетлива, не распространяется на эндемические регионы и большинство стран Европы, Азии, Центральной и Южной Америки и относится лишь к прогностически благоприятным формам опухоли (Wu et al., 2007; Zhou et al., 2007; Fock et al., 2008; Bertuccio et al., 2009). Неудовлетворительные отечественные медико-демографические показатели по РЖ двукратно превышают общемировые: второе-третье место - по заболеваемости, первое-второе - по смертности (14,4%-у мужчин, 11,5 %-у женщин) (Мерабишвили, 2007). Северо-Западный федеральный округ (СЗФО), включая Санкт-Петербург, отличают наивысшие (второй/11,2%-четвертый/7,4%) и стабильные уровни онкологической заболеваемости: в 2007-2009 гг. у мужчин-40,0, 36,8 и 36,7; у женщин-30,4, 30,1 и 29,0 (Мерабишвили, 2010; Старинский и др., 2010). Спорны или имеют начальный (по Cervantes et al., 2007, «младенческий») уровень представления об этиологии, патогенезе, прогнозе РЖ (Данилова и др., 2009; Freedman et al., 2007). Недостаточно изучены современные клинико-морфологические (гендерные, возрастные, топографические, макро-, микроскопические, морфофункциональные, молекулярно-генетические) особенности опухоли (Калиновский и др., 2008; Mills et al., 2007; Nagel et al., 2007; Selser, 2007; Harris, 2009; Yang et al., 2009). Представления о преимущественно «мужских» группах риска (37, 3 при числе женщин-18, 3 на 100000) не соответствуют стремительному росту РЖ у молодых женщин (Brenner et al., 2009; Ihemelandu et al., 2009). Это подтверждается сходной половой структурой РЖ в 2009 г. по Санкт-Петербургу: 755 (50,64%) мужчин и 736 (49,36%) женщин из 1491 (8,1%) заболевших (Мерабишвили, Щербук, 2010 г.). Положение об «омоложении», высокой биологической агрессии опухоли и целесообразности профилактической лапароскопической гастрэктомии (Hackenson et al., 2010) не поддерживается редкостью (4%-9%) «семейного» РЖ у лиц моложе 35 лет (Medina-Franco et al., 2007; Smith et al., 2009).
Низкая возможность излечения как диссеминированных, так и местно-регионарных и локализованных форм РЖ (соответственно 0%-21%-56%) доказывает прогностическую значимость не только критериев «р-TNM», но и биологических параметров опухолевого роста (Давыдов, 2008; Пальцев и др., 2009; Barbierei et al., 2007; Harris, 2007; Kato еt al., 2007; Peter et al., 2007; Fock et al., 2008; Mantovani et al., 2008). Это соответствует «биологической модели» карциногенеза (Correa, 2004) на фоне хронических воспалительных, атрофических, метапластических, диспластических изменений слизистой оболочки желудка (СОЖ), доказательная предраковая сущность которых остается нераскрытой (Аруин, 1999; Мозговой и др., 2009; Chandrasoma et al., 2007; Nadrone et al., 2007). Послеоперационная прогностическая и клинико-морфологическая оценка вариабельного по гистологическому строению РЖ основана на субъективных, как правило, множественных и описательных признаках и является предметом дискуссий. Их основное направление определяет постулат о «прогностической безнадежности» гистологической классификации (ГК) РЖ (по Stout-AFIP, 1953). Между тем, еще в 40-х гг. ХХ столетия выдвигается положение о предпочтительности группового классификационного подхода с выделением базовых гистологических форм (ГФ) опухоли (Hamperl, 1956; Ackerman et al., 1962; Rosen et al., 1993). В соответствии с этим классификационное выделение ГФ РЖ основывают на особенностях: гистогенеза, макро/микроскопической характеристики; направлениях и уровнях тканевой/клеточной дифференцировки; морфофункциональной активности; внутри- и внеорганного распространения; тканевой реакции (Краевский, 1979; Lauren, 1965; Nakamura et al.,1968; Kubo, 1971; Mulligan, 1972; Ming, 1977; Kato et al.,1981; Grundmann et al., 1982; Japanese Research Society for Gastric Cancer, 1985; Haot et al., 1989; Goseki et al., 1992; Martin et al., 1994; Carneiro et al., 1995; Demirkan et al., 2002). Из вышеперечисленного система ВОЗ (2000) включает только ГК РЖ, по P. Lauren (Lauren, 1965), распределяющую фенотипически гетерогенный РЖ на две, клинико-морфологические и прогностически значимые ГФ: кишечную (КРЖ), диффузную (ДРЖ), а также значительную (до 14%) «неклассифицируемую» группу РЖ (НКРЖ). Существенными проблемами действующей ГК ВОЗ остаются: спорность трактовки РЖ как «железистой» опухоли при частоте диффузных, солидных форм роста; множественность и разнонаправленность принципов кодирования; субъективность оценки вариантного пролиферата; отсутствие взаимосвязи с типовыми ГФ и p-TNM-критериями; сохранение группы НКРЖ с неясной диагностической, рубрикационной, предсказательной сущностью, что предопределяет описательно-формальную госпитальную и популяционную оценку РЖ (Данилова и др., 2008) Проблемы госпитального стандарта современного морфологического исследования РЖ снижают качество и значение комплексного гистологического исследования хирургического материала, что определяет актуальность, цель и задачи настоящего исследования.
Цель работы: комплексное сравнительное исследование современных медико-демографических особенностей и критериев комплексной диагностической, клинико-морфологической (гистологической, гистохимической, иммуногистохимической), прогностической госпитальной и популяционной оценки РЖ.
Задачи исследования: 1. Популяционный анализ эпидемиологических клинико-морфологических, прогностических особенностей и принципов госпитальной оценки РЖ у жителей Санкт-Петербурга (1994-2006 гг.).
2. Госпитальный клинико-морфологический и прогностический анализ РЖ (формы; показатели внутри-, внеорганного распространения-р-TNM; клиническая стадия) за период 1991-2006 гг.
3. Комплексная сравнительная клинико-морфологическая (топографическая, макроскопическая, гистологическая, морфофункциональная, гистохимическая) и прогностическая характеристика паренхиматозно-стромальных взаимоотношений при основных (кишечной, диффузной) ГФ РЖ (ВОЗ-P.Lauren, 2000).
4. Сравнительное клинико-морфологическое и прогностическое изучение неклассифицируемой формы РЖ (ВОЗ, 2000) с выявлением комплекса гистологических, иммуногистохимических (ИГХ), прогностических критериев сходства и различия с типовыми классификационными формами.
5. Сравнительное ИГХ изучение пролиферативных (Ki67, PCNA), апоптотических (bcl-2), ферментативных (матриксные металлопротеиназы-ММР-2, ММР-9; циклооксигеназа-СОХ-2), ангиогенных (VEGF, CD31) особенностей основных ГФ РЖ.
6. Комплексное клинико-морфологическое изучение ранних опухолевых изменений СОЖ.
7. Разработка дифференциально-диагностического классификационного, клинико-морфологического и предсказательного алгоритма выделения основных ГФ РЖ.
Научная новизна исследования. Впервые проведено многоуровневое (популяционное, госпитальное) и многоплановое (клинико-морфологическое, ИГХ, прогностическое) исследование РЖ. Научно обоснованы современные медико-демографические клинико-морфологические и прогностические особенности РЖ: возрастно-половая, с установлением контингентов риска, и морфологическая структура; показатели выживаемости; методологические основы госпитальной морфологической и учетно-статистической верификации. Впервые обоснована клинико-морфологическая и прогностическая рациональность выделения из категории НКРЖ (ГК ВОЗ, 2000) смешанной (сочетанной) ГФ РЖ (СРЖ). Получены новые научные данные о гисто- и морфогенетических, клинико-морфологических, гистохимических и ИГХ (PCK-,Ki67-,PCNA-,bcl-2-,CD31-,VEGF-обусловленных) особенностях паренхиматозного, стромального компонентов РЖ и их взаимоотношениях. Впервые в выделенных ГФ РЖ изучен метаболизм ферментов циклооксигеназы (СОХ)-2, матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) и обоснованы морфогенетические механизмы формирования внеклеточного опухолевого матрикса. Впервые исследованы топографические, качественные и количественные особенности стромально-клеточных реакций (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20, CD56, CD68) при выделенных ГФ РЖ на разных этапах внутриорганного роста. Получены принципиально новые научные данные о комплексе биомолекулярных (Ki67,PCNA,bcl-2,CD31,VEGF,ММР-2, ММР-9, СОХ-2-опосредованных) показателей параопухолевой СОЖ.
Практическая значимость исследования
Данными об эпидемиологических особенностях РЖ обоснована необходимость разработки федеральных скрининг-программ. Внесением конкретных и новых предложений усовершенствована комплексная диагностическая клинико-морфологическая и прогностическая оценка РЖ на дооперационном (фиброгастроскопия), интраоперационном (биопсия) и послеоперационном (хирургический материал) госпитальных этапах. Впервые применены и усовершенствованы критерии диагностики раннего (без узлообразования) РЖ (Murakami, 1979). Подтверждена эффективность выявления основных и вариантных форм РЖ при широкой вырезке онкологического хирургического материала. Усовершенствован способ фиксации операционного материала (рационализаторское предложение «Модификация метода изготовления гистологических препаратов» № 1826 от 23.10.2009 г.; заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г.; в соавторстве). Разработаны критерии направленного морфологического исследования опухоли и фона с учетом групповых особенностей внутриорганного распространения РЖ. Обоснована возможность интраоперационной оценки микроскопических (горизонтальных, вертикальных) границ опухоли с коррекцией объема резекции при ИГХ исследовании экспрессии СОХ-2. Конкретизированы направления интраоперационной ревизии регионарного и отдаленного лимфатического русла с учетом особенностей лимфогенного распространения КРЖ, ДРЖ, СРЖ. Установленными клинико-морфологическими и прогностическими особенностями дополнительно выделенной смешанной формы ГФ РЖ обоснована рациональность ее включения в ГК ВОЗ (2000). Представленными показателями выживаемости при КРЖ, ДРЖ, СРЖ оптимизирована диагностическая, клинико-морфологическая и предсказательная значимость гистологического исследования РЖ. Обоснована рациональность включения гистологической формы опухолевого роста в комплексную систему госпитальной оценки РЖ. Разработаны и рекомендованы к использованию в клинической морфологии рабочие «Алгоритмы диагностической, клинико-морфологической, прогностической верификационной оценки основных ГФ РЖ (табл. 8, 9, 10).
Положения, выносимые на защиту:
1. Современная популяционная структура опухолей желудка характеризуется рядом существенных клинико-морфологических особенностей, требующих сравнительного комплексного изучения на госпитальном материале.
2. Классификационные критерии действующей системы ВОЗ (2000) снижают эффективность популяционной и госпитальной лечебно-диагностической, учетно-статистической, прогностической оценки РЖ.
3. Современная классификационная оценка с выделением кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ) и неклассифицируемой (НКРЖ) форм РЖ требует дополнительного выделения из НКРЖ смешанной формы опухолевого роста.
4. Рекомендацию выделения и включения в ГК ВОЗ-P.Lauren смешанного РЖ (СРЖ) определяет:
- значительное число опухолей с различным топографическим и качественно-количественным сочетанием структур КРЖ и ДРЖ;
- особенности внутри- и внеорганного опухолевого роста;
- наиболее неблагоприятный прогноз.
5. РЖ на разных этапах распространения, независимо от формы роста, характеризует сочетание широкой (в пределах нозологической формы и отдельного наблюдения) морфологической вариабельности и топографического, количественно-качественного и морфогенетического постоянства паренхиматозно-стромальных взаимоотношений.
6. Морфологическая предоперационная, интраоперационная и послеоперационная диагностика ранних опухолевых изменений СОЖ (в том числе в краях резекции) оптимизируется рядом биомолекулярных (пролиферативных/Ki67+, PCNA+, апоптотических/bcl-2+,коллагенолитических/MМР-2+,ММР-9+, ангиогенных/CD31+, VEGF+, провоспалительных/COX-2+) паренхиматозно-стромальных показателей.
7. Биологические и прогностические групповые (в выделенных ГФ) особенности РЖ определяют рациональность включения микроскопических показателей в рабочий стандарт исследования опухоли, наряду с системой «р-TNM», не учитывающей ее морфологический профиль.
Внедрение результатов исследования в практику. Результаты диссертационной работы широко используются в учебном и лечебно-диагностическом процессе ряда федеральных ВУЗов и стационаров: г.Санкт-Петербурга (патологоанатомическое, хирургическое отделения больницы им. императора Петра Великого; кафедры патологической анатомии, хирургических болезней №1 СПбГМА; лаборатория морфологических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины им. А.М. Никифорова МЧС России); г.Уфы (патологоанатомическое отделение республиканской больницы, кафедры патологической анатомии и общей хирургии Башкирского медуниверситета); г.Смоленска (областной институт патологии, кафедра патологической анатомии медицинской академии); г. Челябинска (областное патологоанатомическое бюро, кафедра патологической анатомии с секционным курсом медицинской академии); г.Миасса (патологоанатомическое отделение городской больницы); г.Саранска, Республика Мордовия (кафедра патологии с курсом патологической физиологии Мордовского госуниверситета им. Н.П. Огарева); г.Витебска, Республика Беларусь (областное патологоанатомическое бюро, кафедры патологической анатомии и онкологии медицинской академии).
Результаты диссертационной работы отражены в 2 главах «Атласа патологии опухолей человека» (учебное пособие для системы послевузовского профессионального образования врачей, 2005); 9 учебно-методических пособиях по патологической анатомии (общий, частный курс), секционно-биопсийному курсу и «Микроскопической технике» для студентов и врачей-патологоанатомов (1995; 1996; 2005; 2008).
Апробация работы. Основные положения исследования доложены и обсуждены на научно-практических конференциях: в СПбГМА им. И.И. Мечникова (1997;2003;2005-2008), 10-й и 17-й Российских гастроэнтерологических неделях (2004;2011); заседаниях Санкт-Петербургского научно-медицинского общества патологоанатомов (2008;2009); юбилейном заседании кафедры биологии СПбГМА им. И.И. Мечникова (2009); на научных конференциях, съездах: Всероссийских конференциях с международным участием СПбМАПО (2005;2007;2009-2011); Всероссийских научно-практических конференциях ВМА им. С.М. Кирова (2007;2009); Всероссийской научно-практической конференции онкологов «Аналитические информационные системы онкологической службы России» (СПб,2008); Всероссийской научно-практической патологоанатомической конференции (Челябинск,2008; Миасс,2008); Всероссийской юбилейной научно-практической конференции патологоанатомов с международным участием (Красноярск,2008); III-ем Съезде Российского общества патологоанатомов (Самара,2009); Российско-Белорусской конференции «Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов» при поддержке РФФИ (проект № 09-04-99708) (Смоленск,2009); Дальневосточной научно-практической конференции (Владивосток, 2011); на международных научных конференциях и конгрессах SSMI (Iasi, Romania,2008;), AIMSC (Arkhangelsk,2008), ICMS (Sofia, Bulgaria, 2008), ERS (Berlin,2008), 15th ISCOMS (Groningen, the Netherlands,2008).
Публикации по материалам исследования. По теме диссертации опубликованы 52 научные работы, в том числе в журналах, рецензируемых ВАК-14 (их них 1-принята к публикации). Изданы методические рекомендации для врачей-патологоанатомов по «Микроскопической технике» (1995). Подана заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации», регистрационный № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г.
Личный вклад автора. Автором осуществлялись все этапы работы: определение объема, характера материала, методов исследований; сбор, анализ, статистическая обработка полученных данных. Лично автором выполнено до 95% работы по анализу базы популяционных и госпитальных данных - 14636 наблюдений (Раковый регистр СПб; прозектура больницы им. императора П. Великого; кафедра патологической анатомии СПбГМА им. И.И. Мечникова); вырезке и гистологическому исследованию 750 госпитальных операционных наблюдений; анализу ИГХ результатов. Личное участие в публикационной работе по теме диссертации - 95%.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 365 страницах машинописного текста, состоит из введения, характеристики современного состояния проблемы, описания материалов и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы (398 источников, из них 78 - отечественных, 320 - зарубежных). Иллюстративный материал представлен 82 таблицами, 171 рисунками и фотографиями.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
С 2003 по 2009 гг. изучено 14636 ретроспективных и текущих наблюдений РЖ: 13211 - популяционных, из них первичных поражений желудка - 13162, в том числе с РЖ - 13058/99,72% (Популяционный раковый регистр СПб/ПРР; 1994-2006 гг.); 1425 - госпитальных (рис.1). Качественно-количественную статистическую репрезентативность исследования определяли: план, программа, объем, единица исследования (целевой бесповторный отбор первичного случая заболевания, смерти от РЖ); основные (количественные, атрибутивные) показатели отчетов онкологических служб амбулаторно-поликлинических учреждений СПб (форма государственной отчетности №7, №35) (Мерабишвили и др., 2010) (табл. 1). Проанализирован комплекс динамических медико-демографических показателей заболеваемости, смертности, прогноза РЖ: возрастно-половая структура; численность, индекс накопления контингентов больных; доля морфологического учета; стадия; доля хирургического, в том числе радикального лечения; одногодичная летальность с комплексной оценкой параметров наблюдаемой, скорректированной, относительной выживаемости с учетом таблиц «дожития» Госкомстата (Мерабишвили и др., 2005).
Таблица 1
Методические основы популяционного и госпитального изучения РЖ
| Методы/уровни | Популяционный | Госпитальный |
| Клинический/ эпидемиологический | Пол, возраст, р-TNM-критерии, динамика численности, индекса накопления, радикально пролеченного контингента | Пол, возраст; объем операции; внутриорганная локализация; р-ТNM, р-R-критерии, клиническая стадия |
| М о р ф о л о г и ч е с к и й | ||
| Макроскопический | Анатомические, топографические особенности; размер, форма роста | |
| Микроскопический (гематоксилин и эозин; альциановый/толуидиновый синий; муцикармин; пикрофуксин-по Ван-Гизону; пикриновая кислота, метиленовый синий-по Herovici-Cook, метиловый зеленый-пиронин-по Браше; ШИК-реакция; импрегнация серебром-по Гордону-Свиту). | ||
| Светооптический | Гистологический вариант/форма; р-TNM-критерии | Гистологическая форма/вариант; тип роста, характер прогрессии; реактивные, фоновые процессы |
| Морфометрический | Тканевые (клеточно-стромальные) реакции; топография опухоли | |
| Иммуногистохимический (Ki-67,PCNA,bcl-2,PCK,ММР-2,ММР-9,VEGF,CD31,СОХ-2,CD3,CD4, CD8, CD16, CD20, CD56, CD68) | ||
| С т а т и с т и ч е с к и й | ||
| Прогностический (по Каплану-Мейеру) | Одногодичная (наблюдаемая) выживаемость | Одногодичная, средняя, пятилетняя выживаемость |
| Одно/многофакторный дисперсионный анализ; ошибка средней, достоверность (хи-квадрат, критерий Стьюдента) | ||
На госпитальном этапе изучена рабочая документация: журналы учета госпитализации (65) и морфологического исследования (25); операционные журналы (28); истории болезни (1658). Морфологически исследовано 1041 (из 1425) операционное наблюдение: нативные/фиксированные ткани резецированного/экстирпированного желудка, сальника, смежных органов; 3702 лимфатических узла (залитые парафиновые и замороженные гистологические препараты); разработан комплекс клинико-морфологических показателей; сформирована база данных.
 |  |
| а - популяционная (ПРР СПБ;1994-2006 гг.) | б - госпитальная (архив прозектуры больницы П.Великого;1991-2006 гг.) |
| Рис. 1 а-б – Структура изученных наблюдений рака желудка | |
Применяли стандартную и усовершенствованную (40% полигексаметиленгуанидина гидрохлорид) фиксацию. Макроскопически исследовали внутриорганную анатомическую локализацию; диаметр; форму первичного опухолевого узла; комплекс минимальных изменений СОЖ (Серов, 1970 г.; Пальцев, 2003; Murakami, 1979). При широкой вырезке (центр, периферия опухоли; края резекции, фон; лимфоузлы; сальник; смежные органы) исследовали не менее 7-10 залитых тканевых образцов с обзорной и элективной окраской (табл. 1) (Головин, 1981; Kubben et al., 2006). Морфометрически определяли масштаб типовых и сочетанных опухолевых структур; показатели тучно-, плазмоклеточной реакции (Takanami et al., 2000). С учетом ГФ РЖ изучали комплекс типовых и вариантных паренхиматозно-стромальных взаимоотношений; тип инвазивного роста (Ming, 1977); р-TNM-показатели; топографию, индекс лимфогенного поражения; клиническую стадию. ИГХ верифицировали гистогенетические (PCK), пролиферативные (Ki-67,PCNA), апоптотические (bcl-2), ферментативные (ММР-2,ММР-9,СОХ-2), ангиогеннные (VEGF;CD31); иммунокомпетентные (CD3,CD4,CD8,CD16, CD20,CD56,CD68) особенности РЖ. Использовали оптические микроскопы «МС20», Nikon Eclipse E400, компьютер на базе Intel Pentium 4 с программным обеспечением «Видеотест-Морфология 5.0» (Смирнова и др., 2010). Проводили мониторинг послеоперационной одногодичной, пятилетней, средней выживаемости с учетом комплекса критериев: 1.сроки жизни (не менее 2,5 месяцев); 2. стадия инвазивного роста (рТ2-р-Т3); 3.хирургический (некомбинированный) метод лечения; 4.радикальность (р-R0) операции. Однофакторным и многофакторным регрессионным анализом (табл. 2) изучали прогностическую значимость группы признаков (пол, возраст; стадия; локализация, форма, диаметр опухоли; ГФ; р-ТNR-показатели; внутриорганные эмболы).
Таблица 2
Параметры многофакторного регрессионного анализа
| № п/п | Источник вариации | Сумма квадратов | Степени свободы (Df) | Средний квадрат | F-отношение | Достигнутый уровень значимости |
| 1. | Межгрупповая вариация | 44883,4 | 10 | 4488,34 | 3,02 | 0,0018 |
| 2. | Внутригрупповая вариация | 194843,0 | 131 | 1487,35 | ||
| 3. | Обобщенное стандартное отклонение | 239726,0 | 141 |
Послеоперационную выживаемость исследовали моментным методом Каплана-Мейера. Статистическую обработку и анализ полученных данных проводили с использованием собственной реляционной базы данных, пакета прикладных программ (Statgraphics Centurion XV; Statistica for Windows 6.0; табличный процессор Excel) и методов параметрической и непараметрической статистики (относительные и средние величины; показатели ошибки средней величины; критерий согласия Пирсона-; критерий наименьшей значимой разницы Фишера; дисперсионный однофакторный и многофакторный анализ). Критерий уровня достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.
Приношу искреннюю благодарность за помощь в проведении ИГХ исследований: профессору К.М. Пожарисскому – заведующему референтной лабораторией иммуногистохимии ФГУ Российского научного центра радиологии и хирургических технологий Росмедтехнологий; к.м.н. И.Н. Костючек – врачу патологоанатомического отделения ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН; доценту В.Н. Эллиниди – начальнику лаборатории морфологических исследований ВЦЭРМ им. А.М. Никифорова МЧС России.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Впервые проведенным в Российской Федерации многоплановым популяционным эпидемиологическим и клинико-морфологическим изучением 13162 злокачественных опухолей желудка дополнен, уточнен и скорректирован ряд важнейших медико-демографических показателей РЖ. Популяционным исследованием структуры опухолевого поражения желудка установлено абсолютное преобладание рака-13058 (99,2%) наблюдений. Показана относительная пропорциональность половой структуры: 7095 (54,4%) мужчин, 5955 (45,6%) женщин; соотношение по полу-1,19, что не подтверждает устойчивых представлений о мужском поле как независимом факторе риска РЖ (De Stefani et al., 2004; Brenner et al., 2009). Тенденция «омоложения» РЖ (Parkin et al., 2005; Smith et al., 2009) не соответствует установленной нами строгой корреляции возраста и частоты опухоли: редкой - у молодых (до 44 лет), умеренной - у лиц 45-59 лет, максимальной - у пожилых (соответственно 697/5,3%, 3056/23,4%, 9297/71,2%). В отличие от мировых представлений (Barbierei et al., 2007; Mousavi et al., 2009) возрастно-половыми контингентами риска развития РЖ являются: мужчины моложе 59 лет (2287/61%; женщин-1466/39%; соотношение по полу-1,56) и лица старше 60 лет обоего пола (4808/52% мужчин, 4489/48% женщин; соотношение по полу-1,07). Анализом первичного материала обнаружены: неполная (без р-Т-рубрикации) клинико-морфологическая оценка РЖ в стационарах СПб - в 1519 (11,64%) из 13050 (99,9%) наблюдений; крайняя редкость первичной диагностики неинвазивного (in situ) и раннего (интра-, субмукозного/р-Т1) инвазивного РЖ (только 8/0,06% и 373/3,23% случаев); заметное преобладание опухолей с глубоким (р-Т2-р-Т4) интрамуральным, субсерозным, внеорганным ростом (соответственно 2807/24,34%, 4169/36,15%, 4182/36,27%). Установлением сопоставимой численности больных с первично учтенной IY-й клинической стадией в 2009 г. (23,9%) и 1990 г. (26,9%) документирована стабильно неудовлетворительная динамика ранней диагностики РЖ в СЗФО с научно-практическим обоснованием перспективности федеральных скрининг - программ.
Регистрационный учет гистологической структуры РЖ предельно низкий: преобладают наблюдения без рубрикации ГФ опухоли, по ВОЗ, с использованием формы «рак БДХ (без дополнительной характеристики)»-10744 (82,3%). Низкий уровень классификационной гистологической оценки с клинически, морфологически и прогностически неясной категорией «РЖ БДХ» распространяется на все исследованные нами половые и возрастные контингенты: мужчин-5938 (45,5%), женщин-4806 (36,82%); лиц моложе 59 лет-2865 (21,95%), старше 60-7879 (60,37%). Таким образом, распространение гистологической рубрикации лишь на 2306 (17,7%) из 13050 изученных популяционных наблюдений свидетельствует о резком преобладании гистогенетического, а не гистологического учетного принципа, формализации индивидуальной послеоперационной оценки РЖ и проблемах стандарта морфологического исследования онкологического материала на федеральном уровне. При этом оценка РЖ по классификационным критериям ВОЗ (1931/14,80%) основана на множественных (до 10), разнонаправленных, описательных и трудно сопоставимых признаках (375/2,87%): биологических, макроскопических, гистогенетических, архитектонических, цитологических, морфофункциональных. Следовательно, преобладает (1905/98,65%) описательный многовариантный подход к определению микроскопической формы с учетом уровней и направлений гистологической дифференцировки (тубулярной, папиллярной, муцинозной, плоскоклеточной); формообразования; морфофункциональной активности с выделением железистого (239/1,83%), низкодифференцированного (553/4,24%), перстневидноклеточного (1113/8,53%) РЖ. Групповая верификация РЖ, по ВОЗ-P.Lauren, за 12-летний период изучения применялась лишь в 26 (0,20%) наблюдениях. В целом, критериям ГК ВОЗ не соответствует подавляющая часть изученных наблюдений РЖ – 1119 (85,20%), что свидетельствует о субъективных и объективных (методических) трудностях классификационной оценки РЖ (табл. 3). Однако даже малочисленная популяционная выборка с выделенной ГФ указывает на преобладание (1691/73,3%) прогностически неблагоприятного перстневидноклеточного и недифференцированного (анапластического, плеоморфного, гигантоклеточного, крупно/мелкоклеточного) РЖ - 1113(48,3%) и 578 (25,1%). Собственными данными подтверждена нарастающая (с 0,3 до 1,8 на 100000) частота перстневидноклеточных форм в различных (половых, возрастных, этнических) популяционных контингентах (Henson et al., 2004), что делает спорным положение ВОЗ о РЖ как опухоли с «железистой дифференцировкой», выявленной лишь в 479 (20,77%) собственных наблюдениях.
Таблица 3
Классификационная популяционная оценка РЖ (ПРР; 1994-2006 гг.)
| Рубрикационный признак | Число наблюдений (абсолют./относит., %) |
| Не соответствуют критериям ВОЗ | 11119 / 85,20 |
| РЖ «БДХ» (без указания гистологического варианта/формы) | 10744 / 82,33 |
| РЖ с субъективной гистологической оценкой: | 375 / 2,87 |
| - гистогенеза - «малигнизированная аденома» | 38 / 0,29 |
| - уровня прогрессии - «поверхностно растущая аденокарцинома» | 12 / 0,09 |
| - выраженности десмопластической реакции - «скиррозная аденокарцинома (рак)» | 105 / 0,80 |
| - морфофункциональной активности - «слизеобразующая аденокарцинома» | 142 / 1,09 |
| - различных уровней, направлений дифференцировки | 78 / 0,60 |
| Соответствуют критериям ВОЗ | 1931 (14,80%) |
| Гистологический вариант - аденокарцинома | |
| - направление дифференцировки - тубулярная, папиллярная, плоскоклеточная | 147 / 1,13 |
| - направление дифференцировки, морфофункциональная активность: муцинозная, перстневидноклеточная | 92 / 0,70 1113 / 8,53 |
| - уровень дифференцировки - низко/недифференцированая | 553 / 4,24 |
| Гистологическая форма | 26 / 0,20 |
| Кишечная | 1 / 0,008 |
| Диффузная | 25 / 0,19 |
| Итого | 13050 / 100 |
Установленные исследованием масштаб и характер трудностей популяционной оценки ГФ РЖ не исключают возможности выявления важных возрастно-половых корреляций. Во всех (возрастных, половых) изученных группах преобладает перстневидноклеточный и низкодифференцированный РЖ: до 44 лет-131 (5,68%) и 39 (1,69%); в 45-59 лет-350 (15,17%) и 152 (6,59%); старше 60 лет-632 (27,40%) и 387 (16,78%). Скиррозный РЖ имеет обратную возрастную зависимость: третье (17/0,73%) по частоте место - у лиц до 44 лет; пятое (33/1,43%)-в 45-59 лет; только шестое (55/2,38%)-у пожилых.
Субъективная (вариантная), а не объективная оценка РЖ обусловливает предельный количественный (26,8%-100%) разброс показателей послеоперационного прогноза. По собственным данным, популяционные показатели выживаемости коррелируют не только с инвазивным (р-Т) уровнем, но и рядом клинико-морфологических (половых, возрастных, гистологических) параметров. Наихудшая выживаемость характеризует мужчин с диагнозами: «РЖ «БДХ», перстневидноклеточный, солидный, сложной дифференцировки» (43,85%, 43,2%, 40,7%, 33,2%); женщин-с формулировками: «РЖ «БДХ», редкой дифференцировки, солидный, низкодифференцированный» (41,85%, 40,4%, 35%, 33,3%) (рис. 2 а). Низкая одногодичная выживаемость (62,1%-60,5% для мужчин, 58,8%-55% для женщин) при низкодифференцированном скиррозном и муцинозном РЖ не подтверждает распространенную оптимальную прогностическую оценку последнего (Leteurtre et al., 2006) Наши результаты расходятся с данными Smith et al. (2009) о потенциально низкой курабельности рака «молодых» и устанавливают четкую обратную взаимосвязь послеоперационного прогноза с возрастом и ГФ РЖ (рис. 2 б). У пациентов моложе 44 лет оптимальная (до 100%) одногодичная выживаемость связана с муцинозным РЖ, удовлетворительная (81,25%, 63,8%, 60,0%)-со скиррозным, перстневидноклеточным, редкой дифференцировки.
 |  |
| а - с учетом пола | б - с учетом возраста |
| Рис. 2 а-б – Одногодичная наблюдаемая выживаемость при вариантной гистологической оценке РЖ (ПРР СПб, %; 1994-2006 гг.) | |
У лиц 45-59 лет оптимальные (100%-е) показатели одногодичной выживаемости не только отсутствуют, но и существенно снижены при РЖ: низкодифференцированном (50,67%), солидном «БДХ» (50%), перстневидноклеточном (48,9%), редкой дифференцировки (26,88%). У лиц старше 60 лет показатели оптимальной (100%) и удовлетворительной (90,9%-75%) выживаемости коррелируют не с ГФ, а с поверхностным (р-Т1) уровнем роста, что подчеркивает значимость ранней диагностики (Jee et al., 2009). Наихудший групповой прогноз связан с большинством ГФ РЖ: слизеобразующей (44,7%), скиррозной (44,06%), сложной «БДХ» (40,9%), перстневидноклеточной (40,7%), редкой (36,53%), солидной БДХ (33,3%).
Госпитальным клинико-морфологическим исследованием 1041 операционного наблюдения изучен комплекс показателей РЖ: клинических (контингенты больных; р-TNM, клиническая стадия; объем операции); морфологических (внутриорганная анатомическая, топографическая, макроскопическая характеристика; паренхиматозно-стромально-клеточные отношения); молекулярно-биологических; прогностических. Соответствие половой госпитальной и популяционной структуры РЖ подтверждено сопоставимым распределением по полу (1,14 и 1,19) и относительно однородным контингентом больных: 555 (53,3%) мужчин, 486 (46,7%) женщин. Сходство возрастной госпитальной и популяционной структуры опухоли подтверждено редкостью РЖ в молодом (до 50 лет), приоритетностью-в пожилом, невысокой частотой-в старческом возрасте (соответственно 167/16,1%, 824/79,2% и 50/4,8%). Анатомическая структура РЖ свидетельствует о сопоставимой частоте поражения средней, нижней и верхней трети желудка (соответственно 321/30,8%, 293/28,1%, 270/26%), что не подтверждает данные о преобладании «проксимального» РЖ (Wu et al., 2007). В валовом операционном материале част эндофитный макроскопический (749/71,9%) рост при редком экзофитном (177/17%), субтотальном (126/12,1%), многофокусном (18/1,7%), рецидивном (13/1,2%). На момент операции, как правило, имеются четкие макроскопические признаки опухоли, что не противоречит неспецифическому минимальному (без узлообразования) опухолевому поражению СОЖ - 834 (80,1%) и 67 (6,4%) наблюдений. Аналогично популяционному материалу в госпитальной выборке преобладает глубокий (р-Т2-р-Т4) вертикальный опухолевый рост (530/50,91%). Нередки (203/19,5%) сочетания инвазивного и аппозиционного, горизонтального опухолевого роста, не соответствующие клинической оценке радикальности операции. Относительная частота (190/18,25%) опухолевого роста в краях резекции, в том числе в обоих (21/2,02%), определяет целесообразность срочного (интраоперационного) исследования. Крайняя редкость (17/1,6%) пери-, интраневрального роста служит морфологическим обоснованием позднего болевого синдрома. Преобладает лимфогенное внутриорганное, внеорганное регионарное (р-N) распространение РЖ: нередко (99/9,5%) обширное (р-N2) и топографически распространенное (132/12,7% и 473/45,4%). Гематогенный (М) рост клинически верифицирован лишь в 39 (3,7%) случаях РЖ. Частота прогрессирующего РЖ на собственном госпитальном материале объективно характеризует позднюю диагностику, однако определяет возможность направленного количественно-качественного исследования опухоли с позиций уровней, направлений гистологической дифференцировки, топографической, качественной, количественной характеристики паренхиматозно-стромально-клеточных взаимоотношений.
Классификационные критерии ВОЗ распространяются лишь на 289/27,76% (из 1041) госпитальных операционных наблюдений РЖ. Рубрикацию остальных 752 (72,24%) случаев объективно затрудняет морфологическое разнообразие паренхимы: топографическое (многофокусный рост), качественное, количественное: 2-5 направлений гистологической дифференцировки в пределах одной опухоли; 778-в пределах группы. Отсюда, методика ВОЗ по оценке ГФ в эпицентре опухолевого узла не учитывает органоспецифические особенности РЖ, чем снижает диагностическую, классификационную и прогностическую значимость исследования хирургического материала. Нами впервые установлена значимость распределения наблюдений РЖ, в том числе не классифицируемых ВОЗ, по типу роста паренхимы: тканевому, нетканевому, смешанному. При тканевом типе (214/28,46%) пределы одной опухоли содержат вариантную железистую дифференцировку паренхимы: тубулярную, железисто-солидную, железисто-сосочковую, коллоидную, железисто-плоскоклеточную. С учетом формообразовательных особенностей такие опухоли целесообразно отнести к кишечному типу РЖ (КРЖ) (рис. 3).
 |
Рис. 3 – Многокомпонентная гистологическая структура КРЖ
(ВОЗ, 2000; собственные рекомендации)
Нетканевой (диффузный) тип роста (152/20,21%) в пределах одной опухоли представлен как собственно диффузными (перстневидноклеточными, анапластическими, мелкоклеточными лимфоцитоподобными, анапластическими, гистиоцитоподобными, эозинофильноподобными) и низкодифференцированными железистыми (микроацинарными), так и сочетанными пролифератами. По типу роста эти опухоли целесообразно отнести к диффузному типу РЖ (ДРЖ) (рис. 4).
Рис. 4 – Гистологическая многокомпонентная структура ДРЖ
(ВОЗ, 2000; собственные рекомендации)
Смешанный (тканевой, нетканевой) тип опухолевого роста как наиболее част (386/51,33% из 752 наблюдений), так и крайне сложен для классификационной оценки. Его основополагающий признак - различное топографическое и количественное представительство вышеперечисленных паренхиматозных структур КРЖ и ДРЖ без/с наличием морфологических переходов (стыковых зон) между ними в зависимости от уровня прогрессии. Проведенная систематизация РЖ подчеркивает многообразие гистологической дифференцировки и типа роста паренхимы в пределах единой онконозологической формы и свидетельствует о преимуществах группового рубрикационного выделения. Классификационная оценка собственного материала подтверждает необходимость унификации многочисленных ГК, альтернативных системе ВОЗ, и разработки единого методического подхода. Его отсутствием, по сути, узаконена современная послеоперационная прогностическая оценка органоспецифически вариабельного РЖ с основой на критерии внутри- и внеорганного распространения (р-TNM), но не гистологические особенности опухолевого роста (Аруин, 1999; Данилова, 2005, 2008; Gurbuz et al., 2005). Принципиальным отличием собственного исследования является выделение и многоплановое комплексное (клинико-морфологическое, прогностическое) изучение не только основных (кишечной, диффузной) (ГК ВОЗ-P.Lauren, 2000), но и «неклассифицируемой» ГФ РЖ. Следует подчеркнуть, что НКРЖ составляет от 7,5% (Baressi et al., 2006), 14% (Lauren, 1965), 26% (Matsuda et al., 2007) до 31% (Almeida et al., 2010), 38,5% (Carneiro еt al., 1995) и даже 40% (Han et al., 2009) операционных наблюдений. Приоритетность и рациональность проведенного сравнительного (группового, индивидуального) исследования РЖ документирует ряд существенных дифференциально-диагностических клинико-морфологических и прогностических особенностей КРЖ (383/36,79% случая), ДРЖ (272/26,13%), СРЖ (386/37,08%) (табл. 4).
Таблица 4 Клинико-морфологические нозологические и групповые особенности РЖ
| Клинико-морфологический | Гистологическая форма РЖ абсолютные/относительные показатели (%) | |||
| признак | РЖ (n=1041) | КРЖ (n=383) | ДРЖ (n=272) | СРЖ (n=386) |
| Пол: мужчины | 563 (54,08) | 210 (20,17) | 144 (52,94) | 209 (54,14) |
| женщины | 478 (45,92) | 173 (45,17) | 128 (47,05) | 177 (45,85) |
| соотношение по полу | 1,17 | 1,21 | 1,13 | 1,18 |
| Возраст (средний): мужчины/ женщины | 60,95±0,83: 58,94±1,16/ 62,96±1,38 | 61,9±0,82: 59,82±1,09/ 63,98±1,2 | 60,21±0,99: 57,32±1,29/ 63,10±1,46 | 60,75±0,91: 59,69±1,1/ 61,80±1,48 |
| Возрастно-половое соотношение: до 50 (в т.ч. моложе 40) / после 50 лет | 1,1 (66/6,34) / 1,19 | 1,52 (16/1,54) / 1,17 | 0,81 (28/2,69) / 1,23 | 1,13 (22/2,11) / 1,19 |
| Возрастно-половой пик опухолевого роста: всего | 61 – 70: 366 (35,16) | 51 – 60; 61 - 70: по 114 (29,76) | 61 – 70: 94 (34,55) | 61 - 70: 158 (40,93) |
| мужчины | 201 (19,31) | 51 – 60: 74 (19,32) | 51 – 60: 57 (20,96) | 61 - 70: 83 (21,50) |
| женщины | 165 (15,85) | 71 – 80: 31 (8,09) | 61 – 70: 41 (15,07) | 61 - 70: 75 (19,43) |
| Первичная опухоль | ||||
| Локализация (треть): - верхняя | 270 (26,0) | 106 (27,68) | 50 (18,38) | 85 (22,02) |
| - средняя | 321 (30,8) | 130 (33,93), | 87 (31,99) | 97 (25,13) |
| - нижняя | 293 (28,1) | 100 (26,11) | 70 (25,74) | 128 (33,16) |
| Опухолевый узел: - отсутствует | 71 (6,82) | 35 (9,14) | 15 (5,51) | 21 (5,44) |
| - крупный (более 5 см) | 647 (62,15) | 206 (53,78), | 170 (62,5) | 271 (70,21) |
| Макроскопическая форма: | ||||
| - эндофитная | 741 (71,18) | 253 (66,06) | 208 (76,47), | 280 (72,54) |
| - экзофитная | 131 (12,58) | 58 (15,14), | 24 (8,82) | 49 (12,69) |
| - экзо-эндофитная | 98 (9,41) | 37 (9,66) | 25 (9,19) | 36 (9,33) |
| Уровень инвазивного роста: р-Т1; | 195 (18,73) | 81 (21,15) | 52 (19,11) | 62 (16,06) |
| р-Т2 – р-Т4 | 846 (81,27) | 302 (78,85) | 220 (80,88) | 324 (83,9) |
| Опухолевый рост в краях резекции (р-R1), в т.ч. в двух | 190 (18,25) 21 (2,02) | 60 (15,67) 2 (0,52), | 80 (29,41) 8 (2,94) | 50 (26,88) 11 (5,91) |
| Внутриорганный лимфогенный рост | 45 (11,75) | 25 (9,19) | 39 (10,10) | |
| Внеорганная прогрессия | ||||
| Лимфогенная: р-N1; р-N2; | 407 (39,09) | 133 (34,73), 35 (9,14) | 95 (34,93) 8 (2,94) | 179 (46,37) 33 (8,55) |
| р-N3 | 2 (0,19) | 2 (0,52) | 0 | 0 |
| Гематогенная (М) | 46 (4,42) | 18 (4,69) | 7 (2,57) | 21 (5,44) |
Примечание: - критерий ; 1р<0,05 (в сравнении с СРЖ); 2р<0,05 (в сравнении с СРЖ); 3р<0,05 (в сравнении с ДРЖ).
Установлено, что незначительное на общем материале превышение численности мужчин (563/54,08% при числе женщин-478/45,92%; соотношение по полу-1,17) коррелирует с кишечной (210/20,17%) и смешанной (209/20,08%) ГФ (соотношение по полу-1,21 и 1,18). Средневозрастной параметр-58,94 лет - снижается при ДРЖ (57,32) и возрастает (59,69-59,82) при СРЖ и КРЖ. Наиболее наглядна вариабельность частоты РЖ с учетом ГФ и пола у лиц моложе 50 лет: пропорциональное (1,1) общее соотношение снижается до 0,81 - при ДРЖ (преимущественно за счет женщин), но возрастает до 1, 13-1,52 - при СРЖ и КРЖ (преимущественно за счет мужчин). В старшей (свыше 50 лет) возрастной группе частота РЖ не зависит ни от пола пациента, ни от ГФ опухоли: общее соотношение-1,19; при выделенных ГФ - 1,17-1,23. Возрастной пик РЖ на общем материале - 61-70 лет (мужчин-201/19,31%, женщин-165/15,85%) - соотносится только с СРЖ (мужчин-83/21,50%, женщин-75/19,43%). При КРЖ и ДРЖ имеется его 20-летняя протяженность: 51-60 лет (соответственно 114/29,76% и 74/27,21%) и 61-70 лет (114/29,76% и 94/34,55%). При сходной общей внутриорганной топографии РЖ в верхней, средней и нижней трети органа (соответственно 270/26,0%, 321/30,8% и 293/28,1% наблюдений) частота опухоли в теле желудка коррелирует с КРЖ и ДРЖ (130/33,93% и 87/31,99%), в нижней трети-с СРЖ (58/35,58%). Опухоли без визуально определяемого узла (71/6,82%) чаще соотносятся с КРЖ (35/9,14%), в то время как крупные (более 5 см) размеры узла более характеризуют ДРЖ и СРЖ (170/62,5% и 271/70,21%). В целом, редкий (131/12,58%) экзофитный опухолевый рост чаще соответствует КРЖ и СРЖ (58/15,14% и 49/12,69%).
В пределах выделенных групп определяются практически значимые взаимосвязи внутри- и внеорганного распространения РЖ. Глубокий (р-Т2 - р-Т4) вертикальный рост (846/81,27%) коррелирует с КРЖ и ДРЖ (81/21,15% и 52/19,11%), тогда как аппозиционный рост - с ДРЖ и СРЖ (80/29,41% и 50/26,88%). Внутриорганное (эмболия, метастазы) и местно-регионарное лимфогенное (р-N) распространение более характерно для КРЖ (45/41,28%; 170/44,39%) и СРЖ (39/35,78%; 212/54,92%). КРЖ и СРЖ также характеризуются обширными (р-N2-р-N3) лимфогенными поражениями (соответственно 35/9,14% и 2/0,52%; 33/8,55%). Это согласуется с наибольшей (11,1%) частотой метастазирования поверхностного умереннодифференцированного РЖ сравнительно с низкодифференцированным (0,9%) (Wu et al., 2009). Групповые различия частоты и масштаба лимфогенных метастазов дополняются их топографической избирательностью. КРЖ и СРЖ характеризуются обширностью поражения лимфоузлов малой/большой кривизны: 61 (15,93%) и 111 (28,76%), в том числе р-N2-9 (2,35%) и 16 (4,15%) и отдаленных 59 (15,40%) и 54 (13,99%), в том числе р-N2- 21 (5,48%) и 13 (3,37%), р-N3-2 (0,52%). В 12 (3,13%) наблюдениях КРЖ лимфогенные метастазы сопровождали ранние (р-Т1) этапы прорастания стенки желудка; при СРЖ – только 3 (0,78%). При ДРЖ чаще поражались лимфоузлы малой/большой кривизны и большого сальника (61/22,43% и 23/8,46%, в т.ч. р-N2-5/1,84% и 3/1,10%), что редко (4/1,47%) сочеталось с ранними (р-Т1) этапами роста. Установление взаимосвязи ГФ РЖ с расчетными показателями (индекс, «р-N1-р-N3») подчеркивает важность обширной интраоперационной ревизии регионарных и отдаленных лимфатических коллекторов, особо значимой с учетом перехода с международного «топографического» критерия «р-N» на его «количественный» аналог (TNM>
Таблица 5
Прогностические показатели КРЖ, ДРЖ, СРЖ
| № п/п | Клинико-морфологический показатель | Гистологическая форма РЖ/ абсолютные/относительные показатели (%) | ||
| Число наблюдений | КРЖ (n=312) | ДРЖ (n=197) | СРЖ (n=308) | |
| 1 | Ранние (1-2) клинические стадии: | 268 / 85,89 | 156 / 79,18 | 237/ 76,94 |
| 1.1 1.1.1 1.1.2 | 1, в т.ч.: 1 а 1 б | 175/56,09 56/7,95 119/38,14 | 58/21,32 14/7,10 44/22,34 | 124/32,12 45/14,61 79/25,65 |
| 1.2 | 2 | 93/29,81 | 98/49,75 | 113/36,68 |
| 2 | Послеоперационная выживаемость (мес.) | |||
| 2.1 2.2 2.3 | Однолетняя Отдаленная (60 мес.) Средняя | 55 (76,39%) 26 (36,11%) 49,17 | 59 (57,28%) 23 (22,33%) 28,32 | 47 (52,80%) 8 (8,98%) 23,25 |
Относительно невысокая доля ранних (1-2) клинических стадий РЖ соотносится со смешанной и диффузной ГФ в отличие от кишечной-237 (76,94%), 156 (79,18%) и 268 (85,89%). Однофакторным анализом определена независимая (р<0,05) прогностическая значимость группы важнейших клинико-морфологических признаков РЖ: ГФ; клинической стадии; внутриорганного (эмболического, инвазивного вертикального/р-Т, горизонтального, в краях резекции/р-R) и внеорганного лимфогенного/р-N роста. Возрастно-половые и анатомические (локализация, макроскопическая форма, диаметр узла) признаки опухоли достоверной прогностической значимости не имели. Многофакторным регрессионным анализом установлена комплексная прогностическая значимость: ГФ РЖ (с учетом КРЖ, ДРЖ, СРЖ), макроскопической формы, эмболического, инвазивного (р-Т), аппозиционного (р-R), лимфогенного (р-N) роста, клинической стадии (р=0,0018). Исследованием катамнеза 758 (72,81%) наблюдений РЖ и мониторингом 528 (50,72%), из них с КРЖ-144 (27,27%), ДРЖ-206 (39,01%), СРЖ-178 (33,71%), определен различный прогноз изученных ГФ. 12 месяцев после операции пережили: 110 (76,39%) пациентов с КРЖ, 118 (57,28%)-с ДРЖ, 94 (52,80%)-с СРЖ; 36 месяцев - соответственно: 78 (54,17%), 76 (36,89%) и 48 (26,96%); 60 месяцев-только 52 (36,11%), 46 (22,33%) и 16 (8,98%) пациентов. Отдаленные (60-120 месяцев) сроки пережили: при КРЖ-всего 38 больных, из них 26 (18,06%)-84 месяца, 12 (8,33%)-120 месяцев; при ДРЖ-42 пациента, соответственно срокам-32 (15,53%) и 10 (4,85%); при СРЖ-10 пациентов, соответственно срокам-8 (4,49%) и 2 (1,12 %). Обнаруженные прогностические закономерности ГФ РЖ подтверждены показателями средней послеоперационной выживаемости: оптимальной (49,17 месяцев) - при КРЖ, существенно меньшей (28,32) - при ДРЖ, наименьшей (23,25) - с СРЖ, а также методикой Каплана-Мейера, что подчеркивает прикладное значение выделения базовых форм опухолевого роста: КРЖ, ДРЖ, СРЖ (рис. 5).
Рис. 5 – Послеоперационная выживаемость пациентов при выделенных
ГФ РЖ: I - КРЖ, II - ДРЖ, III - СРЖ (по методу Каплана-Мейера).
В целом, групповой подход к оценке опухоли не только не исключает многовариантную гистологическую дифференцировку паренхимы РЖ, но и впервые логически соотносит ее с гистологической формой роста (табл. 7). Теоретическим и практическим обоснованием рекомендованных дополнений к действующей ГК ВОЗ, среди прочего, являются наихудший прогноз СРЖ, по собственным данным, и частота генерализованных неклассифицируемых опухолей различной анатомической локализации, по данным литературы (Калиновский и др., 2008; Matsuda et al., 2007; Kuroda et al., 2008; Han et al., 2009).
Таблица 7
Внутригрупповые направления гистологической дифференцировки РЖ
| Гистологическая форма/внутригрупповой вариант РЖ | ||
| КРЖ | ДРЖ | СРЖ |
| Аденокарцинома (высоко/ умереннодифференцированная) | Аденокарцинома (низко-дифференцированная) | КРЖ/ДРЖ |
| Макроальвеолярная | Микроальвеолярная | Различное топографическое и качественно-количест-венное сочетание гисто-логических дифференци-ровок, присущих КРЖ и ДРЖ |
| Сосочковая | Перстневидноклеточная | |
| Цистаденопапилломатозная | Гистиоцитоподобная | |
| Ворсинчатая | Лимфоцитоподобная | |
| Коллоидная | Анапластическая | |
| Железисто-солидная (солидная) | Эозинофильноподобная | |
| Железисто-плоскоклеточная (плоскоклеточная) | ||
Госпитальным гистологическим, гистохимическим, иммуногистохимическим исследованием впервые установлен комплекс типовых (для РЖ) и групповых (для КРЖ, ДРЖ, СРЖ) диагностических, классификационных, морфогенетических закономерностей. Кишечная форма РЖ (383/36,79% случая) характеризуется: железистым типом формообразования с преобладанием темноклеточной умеренно/высокодифференцирован-ной аденокарциномы при менее характерных низкодифференцированной солидно-криброзной и их сочетаниях (соответственно 169/44,13%, 120/31,33% и 94/24,54%). Основная клеточная форма КРЖ - темноклеточный эпителиоцит с полярно расположенным цилиндрическим ядром, четким апикальным краем, интенсивным клеточным обновлением (bcl-2/1+), выраженной пролиферативной (Ki67/4+; PCNA/3+) и вариабельной морфофункциональной активностью с устойчивой «просветной» топографией слизи смешанного гистохимического состава. Диффузную форму РЖ (272/26,13%) определяет выраженная цитологическая вариабельность паренхимы (перстневидноклеточная, мелкоклеточная лимфоцитоподобная, анапластическая, гистиоцитоподобная, реже-эозинофильноподобная, гигантоклеточная) при диффузном, низкодифференцированном железистом или сочетанном типах роста (соответственно 120/44,12%, 85/31,25% и 67/24,63%). Установленная исследованием клеточная «пестрота» ДРЖ не противоречит преобладанию перстневидноклеточной дифференцировки (83/38,24%), что подтверждает постулат ВОЗ о ее полипатентном гистогенетическом потенциале. ИГХ исследованием паренхимы ДРЖ установлен: низкий (Ki67+/25%/2+), умеренный (PCNA+/50%/3+) пролиферативный и низкий (bcl-2+/50%/3+) апоптотический потенциал. Даже при значительном снижении гистологической дифференцировки сохраняется внутриклеточное слизеобразование со смешанным гистохимическим составом секреторного продукта. Смешанную форму РЖ (386/37,08%) определяет целый ряд гистологических особенностей при различном топографическом, качественном и количественном сочетании высоко/умеренно дифференцированных и диффузных гистологических структур, характерных для КРЖ и ДРЖ (соответственно 56/48,70% и 59/51,30%; соотношение-0,94). Преобладает (36/31,30%) перстневидноклеточная дифференцировка при менее частых: коллоидной, высоко/умеренно/низкодифференцированной железистой, железисто-солидно-криброзной, диффузной (соответственно 22/19,13%, 20/17,39%, 17/14,78%, 14/12,17%, 6/5,22%). Поздние этапы инвазивного роста характеризуются значительным тканевым разнообразием и преобладанием диффузных структур (соотношение-0,79): низкодифференцированных железистых (130/16,71%), перстневидноклеточных (124/15,94%), диффузных, в том числе анапластических (181/23,26%), а также высоко/умереннодифференцированных железистых и коллоидных (по 119/15,30%), железисто-солидно-криброзных (90/11,57%). В СРЖ рационально выделять три топографических типа роста паренхимы: многофокусный (без топографической связи очагов друг с другом) - 45 (72,58%); сочетанный (без стыковых зон - морфологических переходов между структурами КРЖ и ДРЖ) - 12 (19,35%); сочетанный, с многочисленными морфологическими переходами - 5 (8,06%) наблюдений. ИГХ особенности паренхимы СРЖ: устойчивая (8/80%) Ki67+/3+-экспрессия и постоянство (10/100%) bcl-2+-, PCNA+-реакций, коррелирующих как с кишечным (2+/3+), так и с диффузным (4+) компонентами роста.
Паренхиматозно-стромальные отношения при РЖ соответствуют общим закономерностям прогрессии эпителиальных опухолей, установленным в основном отечественными авторами (Гаршин, 1939; Журавлева и др., 1986; Журавлева, 1988; De Wever et al., 2003). Независимо от этапа прогрессии, РЖ характеризуется устойчивым морфогенезом стромообразования: стадийным аргирофильным, пикринофильным, ШИК-позитивным, метилен-положительным волокнообразованием, последующей коллагенизацией и изменением тинкториальных и импрегнационных свойств. Нами установлена морфогенетическая особенность стромообразования при РЖ: постоянство сочетания коллагенопластики и ферментативной (ММР-2, ММР-9-обусловленной) деструкции коллагена, что определяет разнообразную гистологическую характеристику опухолевой стромы и сосудов в участках усиленного ангиогенеза. При этом общие особенности стромообразования не противоречат четким межгрупповым диагностическим и рубрикационным топографическим качественно-количественным паренхиматозно-стромально-клеточным, в том числе ангиогенным различиям РЖ. Дифференциально-диагностическими критериями кишечной формы РЖ являются: перигландулярный (базально-мембранный) «групповой» ограничительный характер стромообразования; экспансивный (формирующий опухолевый «фронт») тип роста паренхимы, количественно преобладающей над стромой; редкость скиррозной трансформации (17/4,44%%); четкая «органоидная» (Коган, 2003) топографическая взаимосвязь инвазивных клеточно-стромальных структур. К дифференциально-диагностическим критериям диффузной формы РЖ относятся: раннее (р-Т1) межклеточное «индивидуальное» стромообразование; инфильтративный (без формирования опухолевого «фронта») тип роста паренхимы; «гистиоидная» топографическая взаимосвязь инвазивных клеточно-стромальных структур с их условным разграничением; количественное преобладание стромального компонента с частой (183/67,28%) скиррозной трансформацией, наиболее характерной для диффузного (102/37,5%), в том числе перстневидноклеточного (94/34,56%) варианта; относительная частота пери-, интраневрального (13/4,78%) и аппозиционного (в краях резекции) роста (80/29,41%), что опровергает представления о барьерной роли скиррозной трансформации (Suk et al., 1986). Смешанную (сочетанную) форму РЖ, выделенную из группы НКРЖ (ГК ВОЗ), характеризует значительная фенотипическая гетерогенность паренхиматозного, стромального компонентов и их взаимоотношений, что определяет объективные трудности морфологической верификации. Впервые структурная вариабельность (тканевая «анархия») СРЖ объективно обоснована представительством и внутригрупповыми особенностями роста паренхиматозно-стромальных структур, свойственных КРЖ и ДРЖ. СРЖ, очевидно, типовая, но наименее устойчивая форма РЖ с наибольшей широтой потенциала направлений и уровней гистологической дифференцировки, реализуемых на этапах опухолевой прогрессии. Таким образом, выделение СРЖ как дополнения к ГК ВОЗ-P.Lauren имеет как диагностическое, так и терминологическое, смысловое и прогностическое значение.
Представляют теоретическую, практическую и классификационную значимость результаты изучения активности матриксных металлопротеиназ (ММР-2, ММР-9) при КРЖ, ДРЖ, СРЖ, имеющих прямое отношение к метаболизму внеклеточного, в частности, базально-мембранного матрикса (Безуглова и др., 2008; Большакова, 2008; Сагиндикова и др., 2008; Seo et al., 2007; Shim et al., 2007). Паренхима КРЖ характеризуется постоянством высокой/умеренной протеолитической активности (ММР-2-18/69,23%; ММР-9-11/50,0% наблюдений), паренхима ДРЖ - постоянством преимущественно низкой (ММР-2-17/65,38%; ММР-9-22/95,65%) реакции. При СРЖ ММР-2, ММР-9-экспрессия наблюдается преимущественно в зонах роста кишечных паренхиматозных структур: 44,03% ММР-2- и 52,79% ММР-9-позитивных клеток; показатель произведения доли иммуноспецифических клеток и оптической плотности-22,04 и 25,73. Аналогичные показатели в зонах роста диффузных паренхиматозных структур значительно ниже: 13,74% и 26,06%; 6,70 и 12,8. Таким образом, биологической особенностью паренхимы кишечного типа при КРЖ и СРЖ является высокая протеолитическая активность с преобладанием процессов деградации и нестабильностью мембранно-базального, ангиогенного компонентов опухолевого матрикса. Установленные нами ИГХ показатели, очевидно, определяют особенности внутриорганного и внеорганного распространения выделенных форм. В то же время, биологическим свойством паренхимы диффузного типа при ДРЖ и СРЖ является низкая ММР-2, ММР-9-активность с преобладанием процессов синтеза, стабильностью и частой скиррозной трансформацией мембранно-базального, ангиогенного компонентов опухолевого матрикса. Показатели экспрессии ММР-2, ММР-9 взаимосвязаны с показателями VEGF- и CD31-реакций, наиболее высокими в КРЖ (до 50% клеток/3+; свыше 50% клеток/4+) и кишечном компоненте СРЖ (50%/3+; 5%-25%, в среднем, 14,5%/2+), и параметрами внутри- и внеорганного сосудистого роста (45/11,75% и 170/44,39%), в том числе на р-Т1-этапе (28/62,22% и 12/3,85%). ДРЖ, в отличие от КРЖ, характеризуют: слабо выраженная (до 25%/2+), непостоянная (только на р-Т1-уровне) VEGF- и умеренная (до 50%/3+) CD31+-реакция. ИГХ отличиями диффузного компонента СРЖ являются стабильный VEGF-иммунонегативный, но высокий CD31+-иммунопозитивный профиль (10,0%-75,0%, в среднем-28,78%/3+), свидетельствующий о непостоянстве, избирательности и низкой ангиогенной активности. Собственные результаты cогласуются c данными о корреляции внутриопухолевого ангиогенеза с уровнем опухолевой дифференцировки (Lazr et al., 2008) и структурными различиями внутриопухолевого сосудистого русла (Nakayama et al., 2004): при низкодифференцированном опухолевом росте - адвентициально-фибробластического, CD34-положительного; при высоко/умереннодифференцированном - эндотелиоцитарного, CD31-положительного. В соответствии с этим предположительны различные механизмы внутриопухолевого неоангиогенеза при РЖ: при КРЖ-с преобладанием собственно неоангиогенеза (CD31+), при ДРЖ-не столько с новообразованием, сколько с рекрутированием предсуществующих сосудов стромы (CD34). С учетом ангиогенной, провоспалительной, проопухолевой биологической сущности циклооксигеназы (СОХ)-2-го типа (Lavalle et al., 2009; Ozbudak et al., 2009) и редкости ее исследования при РЖ (Lindblad et al., 2005) нами изучен метаболизм фермента в выделенных ГФ РЖ. Установлением высокой экспрессии СОХ-2 как в первичной опухоли, так и во внутриорганных эмболах, метастазах определены перспективы выявления опухолевых структур за пределами основного узла. КРЖ отличает постоянство и выраженность (2+/4+) СОХ-2-реакции при отрицательной (до 1+/2+) динамике на этапах инвазивного (р-Т) роста; кишечный компонент СРЖ - преимущественно низкие (менее 10) и редкие умеренные уровни (9/75,0% и 3/25,0%). ДРЖ, независимо от уровня инвазивного роста, характеризуют: слабая оптическая плотность, непостоянство и низкая экспрессия маркера; диффузный компонент СРЖ - устойчивая, но низкая реакция с динамическим снижением на этапах роста: р-Т1-3,87; р-Т2-р-Т3-0,84. Впервые установленным постоянством умеренной (1+/2+) многофокусной СОХ-2-иммунопозитивности параопухолевой СОЖ определена условность границ опухолевого узла на светооптическом уровне и подчеркнута важность их ИГХ детализации. Обнаруженной СОХ-2-иммунопозитивностью нераковой СОЖ намечены предпосылки выявления неинвазивных и ранних (р-Т1) инвазивных форм РЖ, что согласуется с данными об устойчивой экспрессии маркера в аденоматозных (50%) и раковых пролифератах (53,1%) и ее корреляции с высоким неоангиогенезом (Honjo et al., 2004). Особенности метаболизма СОХ-2 документируют перспективность прикладного использования фермента в решении диагностических и прогностических задач, в частности, идентификации опухолевых (инвазивных, аппозиционных, внутрисосудистых, метастатических) структур. Теоретическую и практическую значимость имеет и установленное нами постоянство сочетания высокой экспрессии СОХ-2 с интра-, периопухолевой и фоновой реакцией иммунокомпетентных свободных клеток стромы (CD68+, CD4+, CD8+, CD3+, CD20+) при независимом от ГФ РЖ преобладании CD8+-инфильтрата, его прямой корреляции с уровнем инвазивного роста и обратной - со скиррозной трансформацией стромы. Определена топографическая и качественно-количественная взаимосвязь клеточных реакций с выделенными ГФ РЖ. КРЖ ассоциируется с преимущественно интра-, периопухолевой, ограничительной, умеренно/резко (р-Т1) и/или вариабельной (р-Т2-р-Т3) диффузной и/или очаговой лимфогистиоцитарной, тучноклеточной инфильтрацией, что подтверждает электронно-микроскопические данные об активации тучных клеток при РЖ (Caruso et al., 2007; Piazuelo et al., 2008). ДРЖ отличается слабо/умеренно выраженной, чаще диффузной, преимущественно интраопухолевой лимфогистиоцитарной реакцией, что согласуется с положением об отсутствии корреляции клеточно-стромальной реакции с низкодифференцированным (полиморфно-, перстневидноклеточным) РЖ в отличие от высокодифференцированного (Дикштейн и др., 1988; Евтушенко и др., 2008),, и соответствует выявленным нами различиям метастатического потенциала КРЖ и ДРЖ. При СРЖ максимальная вариабельность клеточной реакции подтверждена, в том числе, редчайшей (6 мировых сообщений) макрофагально-гигантоклеточной (CD68+) пролиферацией (единичное собственное наблюдение), что с учетом крайне неблагоприятного прогноза этой формы согласуется с представлениями об амбивалентности внутриопухолевого реактивного инфильтрата (Siveen et al., 2009).
*****Таким образом, сравнительным комплексным популяционным и госпитальным клинико-морфологическим (гистологическим, гистохимическим, иммуногистохимическим) и прогностическим исследованием установлены общие и частные закономерности опухолевого роста при РЖ, свидетельствующие о целесообразности и существенном прикладном (клинико-диагностическом, прогностическом) значении выделения основных (базовых) ГФ - кишечной, диффузной, смешанной. Проведенной комплексной групповой клинико-морфологической оценкой органоспецифически вариабельного РЖ значительно сужены рамки сборной, не классифицируемой системой ВОЗ группы опухолей. Получены новые научные данные о гистологических и биомолекулярных особенностях паренхиматозного, стромального компонентов, их взаимоотношений при основных и дополнительно выделенной формах опухолевого роста, что может оптимизировать современный стандарт госпитального и популяционного исследования РЖ.
В Ы В О Д Ы:
1. На основании комплексного сравнительного исследования 14203 наблюдений (13162-популяционных, 1041-госпитального) нами впервые установлен ряд важных клинико-морфологических, иммуногистохимических, классификационных и прогностических особенностей рака желудка.
2. В популяционной нозологической структуре злокачественных новообразований желудка в Северо-Западном федеральном округе, главным образом в Санкт-Петербурге, преобладает рак (13058/99,2% из 13162 наблюдений за 1994-2006 гг.). В контингент высокого возрастно-полового риска входят лица старше 60 лет (9297/71,2%), а также мужчины моложе 59 лет (2287/61%; соотношение по половому признаку - 1,56).
3. В популяционной клинико-морфологической структуре первично диагностированного рака желудка преобладают формы с глубоким (р-Т3/р-Т4) инвазивным ростом (10308/78,94%). Это свидетельствует о недостаточно эффективной ранней диагностике указанной опухоли в Северо-Западном федеральном округе.
4. На уровне первичного онкологического звена гистологическая форма опухоли далеко не всегда учитывается при популяционном анализе. Происходит замена этой формы на категорию «рак БДХ (без дополнительной характеристики)» - 10744 (82,3%) наблюдений, не соответствующую гистологической классификации ВОЗ (2000). Это снижает лечебно-диагностическое, прогностическое, статистическое значение послеоперационной морфологической оценки опухоли.
5. Окончательная классификационная рубрикация форм рака желудка, изученных морфологически, связана с субъективными и объективными различиями в качестве госпитальной гистологической диагностики (разные термины, разные методики, разная оснащенность патологоанатомических отделений). Из изученных нами 13050 популяционных наблюдений гистологическая форма учтена лишь в 2306 (17,67%), а критериям ВОЗ из них соответствовало только 1931 (14,80%).
6. При комплексном клинико-морфологическом исследовании (1041 операционное наблюдение) мы установили общие для всех форм рака желудка особенности:
- широкое органоспецифическое сочетание направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхиматозного компонента с различным формообразованием железистых и низкодифференцированных структур с нередкими морфологическими переходами между ними;
- наличие трех основных гистологических типов роста - тканевого (169/16,23%), диффузного (120/11,52%), смешанного (752/72,24%);
- морфогенетическое постоянство стромообразования с сочетанием коллагенопластики, коллагенолиза (ММР-2-,ММР-9-опосредованного), а также ангиогенных (CD31-,VEGF-опосредованных) и провоспалительных (COX-2-опосредованных) паренхиматозных и стромальных реакций;
- постоянство изученных топографических, количественных и качественных паренхиматозно-стромальных показателей, коррелирующих с направлениями и уровнями гистологической дифференцировки опухолевой паренхимы, а также р-TNM-показателями.
7. Комплекс изученных морфофункциональных показателей рака желудка соответствует групповому разделению на три классификационные гистологические формы: кишечную - 383 (36,79%), диффузную - 272 (26,13%), смешанную - 386 (37,08%). Рациональность и актуальность усовершенствованной нами гистологической классификации P. Lauren подтверждается корреляцией прогностических показателей среднемесячной послеоперационной выживаемости больных: при смешанной форме - 23,25, при диффузной - 28,32, при кишечной - 49,17.
8. Кишечная форма рака желудка характеризуется:
- железистым экспансивным типом роста с преобладанием паренхиматозного компонента, перигландулярным стромообразованием, наличием четкого инвазивного фронта;
- внутригрупповыми (вариантными) сочетаниями направлений и уровней гистологической дифференцировки паренхимы (железистой, железисто-сосочковой, солидно-криброзной, коллоидной, цистаденопапилломатозной, железисто-плоскоклеточной) с преобладанием темноклеточной умеренно/ высокодифференцированной аденокарциномы (169/44,13%), постоянством слизеобразования и внеклеточной топографией секреторного продукта;
- умеренной/высокой пролиферативной (PCNA/3+; Ki67/4+) и апоптотической (bcl-2/1+) активностью паренхимы; умеренной/высокой экспрессией матриксных металлопротеиназ - ММР-2 (18/69,23%), ММР-9 (11/50,0%), связанной с протеолитическими механизмами разрушения и нестабильностью новообразованного внеклеточного матрикса.
9. Диффузная форма рака желудка характеризуется:
- диффузным инфильтративным типом роста (120/44,12%), а также редкой «примитивной» железистой (85/31,25%) и/или сочетанной (67/24,63%) разновидностью, межклеточным (перицелюлярным) стромообразованием, отсутствием четко выраженного фронта инвазии;
- внутригрупповым разнообразием цитологической дифференцировки паренхимы (преобладающая перстневидноклеточная - 104/38,24%, а также мелкоклеточная лимфоцитоподобная, анапластическая, гистиоцитоподобная, эозинофильноподобная, гигантоклеточная), различной (внутриклеточной, стромальной) топографией секреторного продукта, определяемой строением опухолевых структур;
- низкой/умеренной пролиферативной (Ki67/2+; PCNA/3+) и апоптотической (bcl-2-/3+) активностью, низкой экспрессией ММР-2 (17/65,38%) и ММР-9 (22/95,65%) при стабильности новообразованного внеклеточного матрикса и частоте (122/44,85%) скиррозной трансформации.
10. Смешанную форму рака желудка характеризует:
- большое топографическое (внутриорганное) разнообразие направлений и уровней гистологической дифференцировки с почти одинаковой частотой высоко/умереннодифференцированных (56/48,70%) и диффузных (59/51,30%) форм на ранних (р-Т1) этапах роста и увеличением частоты наблюдений диффузных структур - на поздних (р-Т2) этапах роста;
- три основных типа роста - многоочаговый (без топографической связи очагов) - 45 (72,58%), сочетанный, без морфологических переходов (стыковых зон) - 12 (19,35%), сочетанный, с морфологическими переходами-5 (8,06%) наблюдений.
11. Иммуногистохимические показатели смешанной формы рака желудка коррелируют с гистологическим строением опухоли: выраженная экспрессия Ki67 (3+), PCNA (3+) и умеренный апоптоз (bcl-2/2+) - с зонами структур кишечного типа; выраженная/резко выраженная экспрессия Ki67 (3+), PCNA (4+), bcl-2(4+) - с зонами структур диффузного типа. Это указывает на морфологическое и клеточно-молекулярное своеобразие смешанной формы опухоли.
12. Рациональность выделения трех предлагаемых нами гистологических форм рака желудка подтверждается показателями внутриорганного и внеорганного распространения опухоли (р-TNM; p-R).
- Кишечная форма характеризуется: высокой частотой внутриорганной и внеорганной лимфогенной генерализации процесса (45/11,75% и 170/44,39%), нередко на ранних (р-Т1) этапах инвазивного роста (28/62,22% и 12/3,85%) при высокой ангиопластической (VEGF/3+; CD31/4+) и протеолитической (ММР-опосредованном) активности паренхимы.
- Диффузная форма характеризуется: высокой частотой глубокого вертикального (р-T) и горизонтального (в краях резекции) аппозиционного (p-R) роста опухоли при относительной редкости пери-, интраневрального, внутриорганного внутрисосудистого и местно-регионарного распространения (соответственно 80/29,41%, 13/4,78%, 25/9,19% и 103/37,87%), невысокой (2+), непостоянной (исключительно при р-Т1-уровне) VEGF-экспрессии, умеренной (3+) CD31+-реакции, низкой ММР-опосредованной активности.
- Смешанную форму характеризуют: сочетанные формы прогрессии с внутриорганным (внутрисосудистым, аппозиционным) и внеорганным лимфогенным распространением (соответственно 39/10,10%, 50/26,88% и 212/54,92%) при высокой активности матриксных металлопротеиназ-2, 9 и избирательном проангиогенном профиле кишечного (VEGF/3+-, CD31/2+-) и диффузного (VEGF/0-, CD31/3+-реакция) компонентов.
13. С помощью впервые проведенного нами при раке желудка изучения метаболизма циклооксигеназы (СОХ)-2 установлено диагностически важное для всех гистологических форм постоянство (3+/4+) экспрессии маркера как в первичном узле, так и за его пределами (десквамированные клетки опухоли, эмболы, метастазы). Групповые особенности метаболизма фермента: при кишечной форме - постоянство, выраженность (2+/4+), обратная корреляция с уровнем инвазивного роста (1+/2+); при диффузной форме - преимущественно низкая/умеренная (1+/2+) реакция, отсутствие корреляции с уровнем инвазивного роста; при смешанной форме - наибольший разброс показателей, связанный со строением паренхимы опухоли; преобладание низкой (9/75,0% при средней-7,94), редко умеренной (3/25,0%) экспрессии - в зонах роста кишечных структур и низкой (12/100%), прогрессивно снижающейся (с 3,87/р-Т1 до 0,84/р-Т2-3) экспрессии - в зонах роста диффузных структур.
14. Предлагаемое нами выделение кишечной, диффузной и смешанной форм рака желудка определяет возможность как более точной диагностической, так и прогностической оценки опухоли. Относительная редкость ранних (I-II) клинических стадий (237/76,94% и 156/79,18%) и низкие сроки одногодичной, отдаленной и средней послеоперационной выживаемости (соответственно 47/52,80%, 8/8,98%, 23,25 и 59/57,28%, 23/22,33%, 28,32 пациентов) ассоциируются со смешанной и диффузной формами; наиболее оптимальные показатели (55/76,39%; 26/36,11%; 49,17) - с кишечной формой опухоли.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Результаты проведенного исследования могут улучшить дооперационную (фиброгастроскопия), интраоперационную (биопсия) и послеоперационную (хирургический материал) диагностическую и прогностическую оценку рака желудка.
1. При диагностике относительно редких (71/6,82%) ранних форм рака с минимальными изменениями слизистой оболочки желудка следует применять мало используемую в отечественной гистологической практике классификацию T. Murakami (1979) с собственными дополнениями.
2. Для адекватного распознавания трех выделенных гистологических форм рака желудка - кишечной, диффузной и смешанной - необходимо выполнение полноценной гистологической вырезки хирургического материала с изучением центральных и периферических отделов опухоли, а также краев резекции и внешне не измененной слизистой оболочки желудка.
3. Особенно важно направленное (с учетом гистологической формы) изучение краев резекции опухоли, что связано с относительной частотой выявления аппозиционного роста (190/18,25%) и сочетанных (инвазивная, периневральная, внутриорганная внутрисосудистая, метастатическая, имплантационная) форм распространения.
4. Интраоперационное гистологическое исследование краев резекции с определением гистологической формы рака желудка важно для определения объема оперативного вмешательства.
5. Рекомендованное нами исследование экспрессии СОХ-2 в фоновой слизистой оболочке желудка служит предпосылкой эффективного выявления ранних форм рака на эндоскопическом биопсийном материале.
6. Результаты исследования определяют необходимость изучения лимфатического русла с учетом его топографического (регионарного, отдаленного) уровня и гистологической формы опухоли.
7. В целях повышения эффективности диагностической и прогностической работы клиницистов и патологов предложен алгоритм комплексной оценки кишечной (КРЖ), диффузной (ДРЖ), смешанной (СРЖ) форм рака желудка (табл. 8, 9, 10).
Таблица 8
Рабочий протокол исследования операционного материала
| ФИО, пол, дата рождения пациента | Оперативное вмешательство: павильон; дата; характер (первичное, по поводу рецидива); наличие предоперационной биопсии | |
| 1 | 2 | |
| 1 Макроскопическая характеристика | ||
| 1.1 Характер материала (резецированный, экстирпированный): | 1.1.1 Частичная (парциальная) гастрэктомия 1.1.2 Субтотальная гастрэктомия 1.1.3 Тотальная гастрэктомия 1.1.4 Эзофагогастрэктомия | |
| 1.2. Длина образца (малая кривизна): | мм | |
| 1.3. Длина образца (большая кривизна): | мм | |
| 1.4. Резекция смежных органов/размеры: - сальник (малый, большой); - селезенка; - поджелудочная железа; - 12-перстная кишка; - пищевод | Да/нет | |
| 1.5 Анатомическая внутриорганная локализация опухоли (отдел): | 1.5.1 Пилорический 1.5.2 Антральный | 1.5.3 Тело 1.5.4 Гастроэзофагеальный стык |
| 1.6 Топографическая внутриорганная локализация опухоли: | 1.6.1 Малая кривизна 1.6.2 Большая кривизна | 1.6.3 Передняя стенка 1.6.4 Задняя стенка |
| 1.7 Макроскопическая форма роста (см. описание в тексте): | 1.7.1 По классификации T. Murakami (1979); 1.7.2 По классификации В.В. Серова-М.А. Пальцева (1970 г.; 2003) 1.7.3 По классификации Р. Боррманн (Borrmann R., 1926) | |
| 1.8 Размеры опухолевого узла (длина, ширина, глубина – толщина): | мм | |
| 1.9 Мультицентрический рост: | Да/нет/характер | |
| 1.10 Расстояние от края опухолевого узла до дистального края резекции: | мм | |
| 1.11 Расстояние от края опухолевого узла до проксималь-ного края резекции: | мм | |
| 2 Микроскопическая характеристика | ||
| 2.1 Гистологический тип опухоли (по классификации Р.Lauren-ВОЗ, 2000 г.): | ||
Продолжение таблицы 8
| 1 | 2 | |
| 2.2 Гистологический вариант опухоли (по классификации ВОЗ, 2000 г.): | ||
| 2.3 Гистологическая дифференцировка эпицентра опухоли на разных уровнях прорастания: | 2.3.1 р-Т1а, б 2.3.2 р-Т2 | 2.3.3 р-Т3 2.3.4 р-Т4 |
| 2.4 Гистологическая дифференцировка инвазивного края опухоли (в сравнении со структурами, преобладающими в эпицентре): | 2.4.1 Аналогичная 2.4.2 Более высокая | 2.4.3 Менее высокая 2.4.4 Другое |
| 2.5 Тип опухолевого роста (по S-C. Ming, с собственными добавлениями): | 2.5.1 Экспансивный 2.5.2 Инфильтративный | 2.5.3 Преимущественно экспансивный 2.5.4 Преимущественно инфильтративный |
| 3 Формы внутриорганной и внеорганной прогрессии опухоли | ||
| 3.1 Внутриорганная прогрессия | ||
| 3.1.1 Уровень инвазивного роста – р-Т (по классифика-ции ВОЗ, 2000 г.): | 3.1.1.1 р-T1а (внутрислизистый) 3.1.1.2 р-T1б (внутрислизистый/подслизистый) 3.1.1.3 р-T2 (интрамуральный рост) 3.1.1.4 р-T2 a-р-Т3 (интрамуральный/субсерозный) 3.1.1.5 р-T4 (перигастральный) | |
| 3.1.2 Опухолевый рост в краях резекции (р-R): - локализация (дистальный, проксимальный, оба); - характер (подрастание, эмболия, внутриорганный метастаз); - вид исследования (залитой/замороженный материал) | 3.1.2.1 р-R-0 (отсутствие) 3.1.2.2 р-R-1 (микроскопические структуры) 3.1.2.3 р-R-2 (макроскопические структуры опухоли) | |
| 3.1.3 Другие формы внутриорганной прогрессии: - внутрисосудистая; - пери-, интраневральная; - внутриорганные метастазы | ||
| 3.2 Внеорганная прогрессия. | ||
| 3.2.1 Лимфогенная (р-N): - число исследованных лимфатических узлов; - число пораженных лимфатических узлов; - локализация лимфатических узлов; - характер материала (обнаружены при вырезке; доставлены отдельно) | р-N0 (отсутствие поражения) р-N1 (1-6 вовлеченных лимфатических узлов) р-N2 (7-15) р-N3 >15 | |
| 3.2.2 Гематогенная (М) – по клиническим/ морфологи-ческим данным (гистологически подтвержденные метастазы) | р-М | |
| 4 Фоновые патологические изменения СОЖ | ||
| 4.1 Хронический гастрит (топография, морфологический вариант, степень выраженности) | ||
| 4.2 Атрофические, метапластические изменения | ||
| 4.3 Язвенные поражения | ||
| 4.4 Другие изменения (эктопия, порок развития) | ||
| 5 Гистопатологическое и клиническое стадирование | ||
| 5.1 p- T | ||
| 5.2 p- N | ||
| 5.3 p- M | ||
| 5.4 р-R (радикальность операции) | ||
| 5.4 Клиническая стадия | ||
Таблица 9
Алгоритм диагностической верификационной оценки КРЖ, ДРЖ, СРЖ
| Морфологический признак | Гистологическая форма роста | ||
| КРЖ (n=383) | ДРЖ (n=272) | СРЖ (n=386) | |
| Паренхима | |||
| Внутригрупповые гистологические варианты: | - сосочковый (цистаде-нопапилломатозный); - ворсинчатый; - коллоидный; - солидный; - плоскоклеточный | - перстневидноклеточный; - гистиоцитоподобный; - лимфоцитоподобный; - анапластический; - эозинофильный; - железистый | - сочетанные структуры КРЖ и ДРЖ; соотношение (р-Т1)- 0,94; р-Т2 - 0,79 |
| Преобладающий гистологический вариант: | - высоко / умеренно дифференцированная аденокарцинома - 169 (44,13%) | - перстневидноклеточный (в т.ч. сочетанный) - 104 (38,24%) | р-Т1-коллоидная-22 (19,13%)/ перстне-видноклеточная - 36 (31,30%)*; р-Т2- желе-зистая, коллоидная - по 119 (15,30%)*/; перстне-видноклеточная - 130 (16,71%) |
| Эпителий | |||
| Цитологические особенности: | - темноклеточный, ци-линдрический, полярный | -мономорфный, лимфогис-тиоцитарный,темнокле-точный | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Ядерные: | - «сигарообразные», ги-перхромные, базально расположенные ядра | - округлые гипо/гипер-хромные, центральные (эксцентричные) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Ядерно-цитоплазматический индекс: | - низкий | - высокий | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Клеточный атипизм и полиморфизм: | - резко / умеренно выра-женный (163/42,56%) | - умеренно / слабо выраженный (82/30,15%) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Митотическая активность: | - высокая / умеренная (160/41,78%) | - умеренная / низкая (88/32,35%) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Слизеобразование: | |||
| Топография: | - преимущественно вне-клеточная («просветная») | - преимущественно внутри-клеточная («индивидуаль-ная») / «стромальная» | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Количество: | - варьирует | - варьирует | - варьирует |
| Качество: | - смешанный гистохими-ческий состав (57,6%) | - чаще нейтральный состав (58,82%) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Внутриопухолевые некрозы | 80 (20,89%) | 33 (12,13%) | 20 (6,17%) |
| Стромальный компонент | |||
| Морфогенез | Стадийный | Стадийный | |
| Тип | Групповой (перигландулярный) | Индивидуальный (перицеллюлярный) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Топография | Базально-мембранная | Стромальная | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Количество | Преобладает паренхима | Преобладает строма | - определяется ткане-вым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Наличие скиррозной трансформации | Нехарактерно (17/4,44%%) | Характерно (183/67,28%) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Паренхиматозно-стромальные отношения | |||
| Разграничение паренхимы и стромы | Четкое | Нечеткое | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Тип инвазивного роста | Экспансивный | Инфильтративный | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Наличие опухолевого «фронта» | Характерно | Нехарактерно | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Атрофия параопухолевых тканей | Характерна | Нехарактерна | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Клеточно-стромальный инфильтрат | |||
| Количественная характеристика | р-Т1 - умеренно/резко выражен-ная; р-Т2-р-Т3 - вариабельная | р-Т1-р-Т3 - слабо/умеренно выраженная (13/4,78%) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Качественный состав | Лимфогистиоцитарный, тучно-клеточный | Лимфогистиоцитарный | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Тип тканевой реакции | Диффузный; очаговый (с формированием лимфоидных фолликулов); смешанный | Диффузный; редко – очаговый и смешанный | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Топография | Периопухолевая (ограничительная); внутриопухолевая; смешанная | Внутриопухолевая | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Коррелятивная связь с уровнем опухолевой дифференцировки | Прямая | Прямая | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
| Коррелятивная связь со скиррозной трансформацией | Обратная (9/2,35%) | Обратная (5/1,84%) | - определяется тканевым (кишечным, диффузным) компонентом |
Таблица 10
Клинико-морфологические особенности КРЖ, ДРЖ, СРЖ
| Клинико-морфологический признак | Гистологическая форма роста | ||
| Возрастно-половая структура | КРЖ | ДРЖ | СРЖ |
| Соотношение по полу: м/ж | 1,21 | 1,13 | 1,18 |
| Соотношение по возрасту: до 50 лет/свыше 50 лет | 1,52/ 1,17 | 0,81/ 1,23 | 1,13/1,19 |
| Средний возраст | 61,9 | 60,21 | 60,75 |
| Внутриорганная прогрессия | |||
| Опухолевый рост в краях резекции (р - R1) | 60 (15,67%) | 80 (29,41) | 50 (26,88) |
| Лимфогенная прогрессия | 45 (11,75%) | 25 (9,19) | 39 (10,10) |
| Периневральный рост | Не выявлен | 13 (4,78) | 4 (2,15) |
| Внеорганная прогрессия | |||
| р - N0 р - N1 р - N2/ р - N3 | 142 / 37,07 133 / 34,73 37 / 9,66 | 94 / 34,55 95 / 34,93 8 / 2,94 | 96 / 24,87 179 / 46,37 33 / 8,55 |
| Число лимфоузлов /из них с метастазами | 625/42,66 (из 1465) | 342/39,72 (из 861) | 1027/74,64 (из 1376) |
| Локализация лимфоузлов | |||
| Малая / большая кривизна Малый сальник Большой сальник Отдаленные | 536 (36,59) / 210 (39,18) 152 (10,37) / 38 (25,0) 324 (22,12) / 115 (35,5) 453 (30,92) / 262 (57,83) | 497 (57,72) / 218 (43,86) 64 (7,43) / 13 (20,31) 184 (21,37) / 80 (43,48) 116 (13,47) / 31 (26,72) | 728 (52,91) / 555 (76,24) 118 (8,58) / 104 (88,13) 164 (11,92) / 96 (58,54) 366 (26,59) / 272 (74,32) |
| Выживаемость (мес.) | |||
| Однолетняя Отдаленная (60 мес.) Средняя | 55 (76,39%) 26 (36,11%) 49,17 | 59 (57,28%) 23 (22,33%) 28,32 | 47 (52,80%) 8 (8,98%) 23,25 |
Список наиболее значимых публикаций по теме диссертации
Статьи в журналах, рекомендованных ВАК:
1. Анализ современного патоморфоза рака желудка на популяционном уровне // Мед. акад. журн. - 2008. - Т. 8, № 3. - С. 35-45 (соавт. Мерабишвили, В.М., Аничков, Н.М., Чепик, О.Ф).
2. К вопросу о клинико-морфологических вариантах рака желудка // Арх. патол. - 2005. - Т. 67, № 5. - С. 32-34.
3.Клинико-морфологическая характеристика рака желудка на ранних этапах прогрессии // Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2006. - № 3 (7). - С. 111-115.
4. Комплексное изучение основных морфологических форм рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки // Арх. патол. - 2009. - Т. 71, № 5. - С. 27 - 31. (соавт. Аничков, Н.М.).
5. К проблеме классификационной госпитальной и популяционной оценки рака желудка // Профилактическая и клиническая медицина- 2011. - №1. - С. 34 - 42.
6. Морфологические особенности паренхиматозного компонента основных гистологических форм рака желудка // Росс. мед.-биол. вестн. им. И.П. Павлова. - 2011. - №1. - С. 8-13.
7. Основные морфологические формы рака желудка в связи с показателями их прогностической оценки // Мед. акад. журн. - 2009. - Т. 9, № 4. - С. 27-30 (соавт. Аничков, Н.М.).
8. Паренхиматозно-стромальные взаимоотношения при раке желудка кишечного типа // Арх. патол.. - 2011 г. - № 3 (принято в печать) (соавт. Аничков, Н.М.).
9. Первичная остеосаркома легкого, симулирующая рак желудка // Арх. патол. - 2007. - Т. 69, № 3. - С. 50-53 (соавт. Горделадзе, А.С., Антонова, И.В.).
10. Применение раствора полигуанидина для фиксации биологических и анатомических объектов // Морфология. - 2010. - № 1. - С. 58-61 (соавт. Аничков, Н.М., Васильев, О.Д., Рябинин, И.А., Кипенко, А.В.).
11. Состояние и перспективы современной клинико-морфологической популяционной оценки рака желудка // Росс. мед. - биол. вестн. им. И.П. Павлова. - 2010. - №4. - С. 15-23.
12. Стромообразование и матриксные металлопротеиназы-2, 9 в основных гистологических формах рака желудка // Вестн. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2009. - № 4. - С. 157-159.
13. A Сase of Atypical Gastric Carcinoma With Osteoclast Like Giant Cells // Mcgill J Med (цитир. в PubMed). - 2008. - Vol. 11, N. 2. - P. 152-155 (co-author Pandit, R.).
14. Use of a polyguanidine solution for fixing biological and anatomical specimen // Neurosci Behav Physiol (цитир. в PubMed). - 2011. - Vol. 41, N. 1. - P. 18-21 (co-authors Anichkov, N.M., Vasiliev, OD, Ryabinin, IA, Kipenko, AV.).
Патенты:
15. Заявка на изобретение «Средство для фиксации биологического материала и способ его модификации» № 2009130547/17 от 10.08. 2009 г. (соавт. Васильев, О.Д., Рябинин, И.А., Светлов, Д.А.).
Методические рекомендации и главы в руководствах:
16. Опухоли пищевода // Атлас патологии опухолей человека: руководство / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - Гл. 8. - С. 191-198 (соавт. Азанчевская, С.В.).
17. Опухоли желудка // Атлас патологии опухолей человека: руководство / М.А. Пальцев, Н.М. Аничков. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - Гл. 9. - С. 199-211.
Статьи в других изданиях:
18. К вопросу о лимфогенном метастазировании рака желудка // Патоморфологические особенности некоторых заболеваний: сб. науч. тр. - СПб - Киров, 1998. С. 76-77 (соавт. Гамзатов, Т.Х.).
19. Современные представления об этиопатогенезе карциномы желудка // Новые данные о редких и распространенных заболеваниях: сб. науч. тр. Росс. отделения межд. акад. патологии - СПб, 2003. С. 12-18.
Тезисы и материалы конференций:
20. Гистологическая верификация рака желудка и ее прогностическое значение // Современные проблемы клинической цитоморфологии: материалы Всеросс. конф. с междунар. участием СПбМАПО. - СПб, 2007. С. 27-29.
21. Прогностическое значение гистологической формы рака желудка // Актуальные вопросы патологической анатомии: материалы III-го съезда Росс. общества патологоанатомов. - Самара, 2009. Т. 2. С. 18-20. (соавт. Аничков, Н.М.).
22. Гистологические и клеточно-молекулярные особенности формирования внеклеточного соединительнотканного матрикса при раке желудка // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2011. - № 1. - С. 21-24.
23. Десмопластика при различных гистологических формах рака желудка // Исследования и разработки по приоритетным направлениям в медицине: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2008. С. 80-82 (соавт. Пандит, Р.).
24. Иммуногистохимическая (ИГХ) оценка экспрессии фермента циклооксигеназы (СОХ)-2 при раке желудка // Исследования по приоритетным направлениям в медицине и биологии: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2009. С. 312-313 (соавт. Геращенко, Н.И., Лелявин, Н.В.).
25. Инновационные подходы в клинико-морфологической оценке рака желудка // Развитие идей академика А.И. Струкова в современной патологической анатомии: материалы науч. - практ. конф. - М., 2011. С. 82 (соавт. Аничков, Н.М.).
26. Качественно-количественная и топографическая характеристика лимфогенных метастазов при основных гистологических формах рака желудка // сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2011. С. 60.
27. К вопросу об особенностях микроокружения при основных гистологических формах рака желудка // Роль коммуникативных систем в развитии опухолевых процессов: материалы Росс. - Белорусс. конф. при поддержке РФФИ (проект № 09-04-99708). - Смоленск, 2009. - С. 25 - 30.
28. К вопросу о гистологических классификациях рака желудка и их прогностическом значении // Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2006. С. 61-62.
29. К вопросу о морфологической характеристике гистогенетических форм проксимального рака желудка // Современные проблемы клинической морфологии: материалы Всеросс. конф. с междунар. участием СПбМАПО. - СПб, 2005. С. 55-56.
30. К вопросу о прогностическом значении морфологической верификации рака желудка // Актуальные вопросы патологической и нормальной морфологии: межрег. сб. науч. тр., посв. 80-летию патологоанатом. службы Рязанской области.- Рязань, 2008. С. 17-20.
31. К вопросу о прогрессии проксимального рака желудка // Росс. журн. гастроэнт., гепатол., колопрокт., 2004. - Т. 14, № 5. - Приложение № 23. - С. 27. (соавт. Антонова, И.В.).
32. Клинико-морфологические варианты рака желудка // Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 1. - С. 20 (соавт. Аникина, И.В., Тянутова, О.А.).
33. Клинико-морфологические критерии госпитальной выживаемости при оперативном лечении рака желудка // Аналитические информационные системы онкологической службы России: материалы Всеросс. науч. - практ. конф. онкологов. - СПб, 2008. С. 121-123 (соавт. Мерабишвили, В.М., Аничков, Н.М., Чепик, О.Ф.).
34. Клинико-морфологический анализ рака желудка с местно-регионарной и отдаленной прогрессией // Современные проблемы общей и частной патологической анатомии: материалы Всеросс. науч. конф., посв. 150-летию кафедры патологической анатомии ВМА им. С.М. Кирова. - СПб, 2009. - С. 41-42.
35. Многофакторный анализ прогностической значимости клинико-морфологических критериев рака желудка // Исследования и разработки по приоритетным направлениям в медицине: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2008. С. 178-179 (соавт. Пандит, Р.).
36. Морфологическая оценка краев резекции при операциях по поводу рака желудка // Состояние здоровья населения и факторы риска: материалы науч. - практ. конф., посв. 100-летию СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2007. С. 186-188.
37. Морфологические аспекты лимфогенного метастазирования рака желудка // Вест. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - 2003. - № 1. - С. 59 (соавт. Гамзатов, Т.Х.).
38. Особенности регионарного лимфогенного метастазирования при различных гистологических формах рака желудка // Актуальные проблемы медицины и биологии: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2010. С. 343-344 (соавт. Лелявин, Н.В.).
39. Популяционный эпидемиологический мониторинг гистологических форм рака желудка с оценкой выживаемости в системе противораковых мероприятий // Аналитические информационные системы онкологической службы России: материалы Всеросс. науч. - практ. конф. онкологов. - СПб, 2008. С. 123-126 (соавт. Мерабишвили, В.М., Аничков, Н.М., Чепик, О.Ф.).
40. Рак желудка - клинико-морфологические особенности ранних этапов прогрессии // Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении: материалы Всеросс. науч. - практ. конф. ВМА им. С.М. Кирова. - Вест. Росс. Военно-мед. академии. - 2007. - Т., №. - С.
41. Редкие гистологические формы рака желудка // Состояние окружающей среды и здоровье населения Северо-Западного региона: сб.науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2006. С. 84-85 (соавт. Калинина, Е.Ю., Петровский, А.Н., Кулаковская, А.И.).
42. Ретроспективный клинико-морфологический анализ проксимального рака желудка // Человек и его здоровье: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2005. С. 69 (соавт. Аграновская, А.М., Кулаковская, А.И.).
43. Состояние вопроса и перспективы развития прогностической оценки рака желудка // Актуальные проблемы патологоанатомической службы муниципальных учреждений здравоохранения. Вопросы экологической патологии. Современные методы морфологической диагностики в патологоанатомической практике: материалы Всеросс. науч. - практ. патологоанатом. конф. - Челябинск, 2008. С. 142-145 (соавт. Аничков, Н.М.).
44. Факторы группового прогноза при клинико-морфологическом исследовании рака желудка // Вестн. Росс. Военно-мед. акад. - 2009. - Приложение 1 (25). Часть II. - С. 677.
45. Экспрессия фермента циклооксигеназы (СОХ)-2 фоновым эпителием при раке желудка // Исследования по приоритетным направлениям в медицине и биологии: сб. науч. тр. СПбГМА им. И.И. Мечникова. - СПб, 2009. С. 307-308 (соавт. Костючек, И.Н.).
46. Inter-relation between histological type, tumor desmoplasia and survival in gastric carcinoma patients // “Fundamental sciences”: Сongressis SSMI. - Iasi, Romania, 2008. - P. 48 (co-author Pandit R.).
47. Mixed Type Of Gastric Carcinoma - A Forgotten Histological Variant Of Gastric Cancer // Science up the world: 15th ISCOMS. - Groningen, the Netherlands, 2008. - P. 99 (co-author Pandit R.).
48. Mixed Type of Gastric Carcinoma as a new addition to Lauren’s>
49. Prognostic factors for lymphogenic progression in gastric carcinoma // Актуальные вопросы современной патологии: материалы Всеросс. юбилейной науч.-практ. конф. патологоанатомов с междунар. участием. - Красноярск, 2008. - С. 29-31. (соавт. Pandit R.).
Список использованных сокращений
ГК - гистологическая классификация
ГФ - гистологическая форма
ДРЖ - диффузный РЖ
КРЖ - кишечный РЖ
ММР - матриксные металлопротеиназы
НКРЖ - неклассифицируемый рак желудка
ПРР СПб - Популяционный раковый регистр Санкт-Петербурга
РЖ - рак желудка
СЗФО - Северо-Западный федеральный округ
СОЖ - слизистая оболочка желудка
СОХ - циклооксигеназа
СРЖ - смешанный (сочетанный) РЖ
