Азаматович поиск и изучение новых медикаментозных композиций для местной анестезии
На правах рукописи
каде Мурат Азаматович
ПОИСК и изучение НОВЫХ
МЕДИКАМЕНТОЗНЫХ КОМПОЗИЦИЙ ДЛЯ
МЕСТНОЙ АНЕСТЕЗИИ
14.03.03 – патологическая физиология
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
А в т о р е ф е р а т
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Краснодар, 2010
Работа выполнена на кафедре общей и клинической патофизиологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО КГМУ Росздрава)
| Научные руководители: | кандидат медицинских наук, доцент Петровский Александр Николаевич; |
| член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук, профессор Галенко-Ярошевский Павел Александрович | |
| Официальные оппоненты: | доктор медицинских наук Мясникова Виктория Владимировна; |
| доктор медицинских наук, профессор Чередник Ирина Леонидовна | |
Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ростовский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (г. Ростов-на-Дону).
Защита состоится «___» ________ 2010 г. в ___ часов на заседании диссертационного совета Д 208.038.02 при ГОУ ВПО КГМУ Росздрава (350063, г. Краснодар, ул. Седина, 4, тел. (861) 262-73-75).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.
Автореферат разослан «___» __________ 2010 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
Д 208.038.02
профессор Скорикова Л.А.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Болевой синдром (БС) в настоящее время рассматривается как одна из наиболее значимых проблем, имеющих не только медицинское значение, но и неблагоприятные социально-экономические последствия. БС вынуждает людей обращаться за медицинской помощью, снижает трудоспособность, может привести к инвалидизации и даже явиться причиной летального исхода (М.Л.Кукушкин, Н.К. Хитров, 2004; В.А.Волчков и соавт., 2006; Ecleston, Crombez, 2005; Gheldofetal., 2005; VonKorffetal., 2005; Farouk, 2008; Fossetal., 2009).
Нередко имеют место клинические ситуации, требующие быстрого оказания патогенетически обоснованной противоболевой помощи при остром и хроническом БС. Лечение больных, страдающих интенсивными БС, становится прерогативой анестезиологов и реаниматологов с обязательным привлечением специалистов других направлений: клинических фармакологов, неврологов, хирургов, онкологов и т. д. (И.А.Ибатуллин и соавт., 2003; А.А.Бунятян, В.М.Мизиков, 2006;В.А.Волчков и соавт., 2006; Mulroy, 2003; Barashetal., 2004; Cateral, Mackie, 2006).
основным методом предупреждения и купирования БС является применение болеутоляющих лекарственных средств (ЛС), в том числе местных анестетиков (МА) (Г.Я.Шварц, 2004; В.А.Волчков и соавт., 2006; Ю.Д.Игнатов и соавт., 2010; Fo-rastiereetal., 2008; Takshimaetal., 2009). МА, как известно, ограничивая вход ноцицептивной импульсации в ЦНС, могут не только предотвращать сенситизацию ноцицептивных нейронов, но и способствовать нормализации микроциркуляциив зоне повреждения, уменьшению воспалительной реакции и улучшению обмена веществ (Г.И.Степанюк, 1989; В.Л.Попков, 2006; А.П.Галенко-Ярошевский, 2009; Umbrai-netal., 2008, 2009; Yietal., 2009).
К настоящему времени, благодаря высоким темпам развития фармакологии, практическая медицина обогатилась высокоэффективными ЛС, предназначенными для местной анестезии [терминальной, инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой (субарахноидальной) и эпидуральной] (М.Д.Машковский, 2006; А.А.Буня-тян, В.М.Мизиков, 2006; Mulroy, 2003; Calvey, Williams, 2007). Однако как традиционные (новокаин, дикаин, лидокаини др.), так и современные (бупивакаин, мепивакаин, ропивакаин и др.) МА не всегда индуцируют достаточной глубины и продолжительности обезболивающее действие, нередко проявляют системную токсичность, вызывают побочные явления (В.Н.Цибуляк, Г.Н.Цибуляк, 1994; С.Ф.Грицук, 1998; В.В.Сергеев, 2007; Steinbrook, 1998; Huangetal., 1998; Cateral, Mackie, 2006; Takh-chidietal., 2010).
Для увеличения глубины и продолжительности специфического действия МА и снижения их системной токсичности преимущественно используют адреноагонисты – адреналин, норадреналин, мезатон, клонидин и другие (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967; И.В.Марусов, В.Е.Иванов, 1998; Н.Б.Перерва, 2003; О.В.Гуленко, 2005; З.Ш.Тлишева, 2007; Barashetal., 2004;Cateral, Mackie, 2006; Calvey, Williams, 2007). Однако, согласно исследованиям С.Ф.Грицук (1998), Mulroy (2003), Barash et al. (2004), отмеченные адъюванты могут индуцировать повышение артериального давления, нарушения сердечного ритма, гипергликемию и другие побочные явления, что вызывает сдержанность в их сочетанном использовании с МА.
Известно, что отечественный препарат мексиприм, или мексидол, является современным высокоэффективным антиоксидантом и антигипоксантом прямого действия (Т.А.Воронина и соавт., 1997; П.А.Галенко-Ярошевский и соавт., 2000, 2001, 2009; С.Б.Середенин и соавт., 2005; Р.И.Бгуашева, 2007; В.Л.Попков и соавт., 2007). Он ингибирует свободнорадикальные процессы и перекисное окисление липидов, изменяет физико-химические свойства клеточной мембраны, увеличивает ее текучесть, повышает содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина, фосфотидилинозита и др.), вязкость липидного слоя (В.И.Инчина и соавт., 1996, 2000; А.В.Зорькина, 1997; Н.А.Волкова, 2003).
Недавно установлено, что сочетание мексиприма с лидокаином влечет за собой снижение острой токсичности (в опытах на мышах) последнего. Композиции лидокаина с мексипримом в условиях обезболивания поверхностным (кролики), инфиль-трационным (морские свинки), проводниковым (крысы) и, особенно, спинномозговым (крысы) методами по анестезирующей активности превосходят лидокаин, взятый отдельно (Т.Н.Футорянская и соавт., 2007).
Исходя из вышеизложенного, представлялось важным провести исследование местнообезболивающей (терминальной, инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной) активности и острой токсичности производных имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-720, РУ-1203, обладающих высокой местноанестезирующей активностью (В.В.Пономарев, 1998, 2004; Г.А.Голубцова, 2009; А.П. Галенко-Ярошевский, 2009), и бупивакаина в сочетании с мексипримом.
Цель работы. Повысить местноанестезирующее действие и снизить острую токсичность производных имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина путем сочетания их с мексипримом; провести углубленное доклиническое изучение наиболее активных композиций.
Основные задачи исследования. В соответствии с заданной целью предусматривалось решение следующих задач:
1. Провести скрининговые исследования соединений РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина в сочетании с мексипримом и физиологическим раствором (ФР) в условиях терминального, инфильтрационного и проводникового обезболивания.
2. Изучить в сравнительном аспекте местноанестезирующую (терминальную, инфильтрационную, проводниковую, спинномозговую и эпидуральную) активность и острую токсичность наиболее перспективных композиций (НПК) - местный анестетик + мексиприм.
3. Исследовать влияние НПК на трансмембранные ионные токи изолированных нейронов.
4. Изучить влияние субарахноидального введения НПК на морфофункциональное состояние нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Научная новизна. Впервые показано, что сочетание РУ-353 + мексиприм по токсичности (ЛД50) сопоставимо с бупивакаин + мексиприм; оба сочетания менее токсичны, чем РУ-353 + ФР и бупивакаин + ФР.
В условиях инфильтрационной анестезии соединение РУ-353 в сочетании с мексипримом и ФР по местнообезболивающей активности и широте терапевтического действия (ШТД) более значимо, чем бупивакаин, взятый в аналогичных сочетаниях.
При проводниковой анестезии композиции РУ-353 и бупивакаина с мексипримом и ФР, в которых анестетики использованы в 0,25% концентрации, по продолжительности полной анестезии (ППА) и общей длительности обезболивания (ОДО) сопоставимы. С увеличением концентрации РУ-353 и бупивакаина до 0,5% ППА под влиянием композиции РУ-353 + мексиприм более значима, чем при использовании сочетания бупивакаин + мексиприм; по этому показателю РУ-353 + ФР превосходит бупивакаин + ФР. По ОДО композиция РУ-353 + мексиприм более значима, чем бупивакаин + мексиприм; РУ-353 и бупивакаин в сочетании с ФР сопоставимы.
В условиях спинномозговой анестезии РУ-353, взятое в 0,25 и 0,5% концентрациях и дозе 5 мг/кг, в сочетании с мексипримом и ФР более значимо, чем аналогичные сочетания бупивакаина. Мексиприм, инъецированный субарахноидально (в сочетании с РУ-353 и бупивакаином) и внутривенно (на фоне спинномозговой анестезии, вызываемой бупивакаином), уменьшает продолжительность моторного паралича (МП) задних конечностей, вызываемого РУ-353 и, в большей мере, бупивакаином.
При эпидуральной анестезии РУ-353 в сочетании с мексипримом и ФР по ППА и ОДО превосходит бупивакаин + мексиприм и бупивакаин + ФР.
Мексиприм в условиях сочетания с соединением РУ-353 усиливает блокирование последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление калиевых медленных токов; при комбинировании с бупивакаином повышает блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и калиевых медленных токов.
При субарахноидальном введении соединение РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) и бупивакаин(0,25%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) не индуцируют значимых изменений показателей (количество ядрышек в ядре, объемная плотность субстанции Нисля и оптическая плотность хроматина) белоксинтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Научно-практическая ценность работы. Материалы исследований обосновывают целесообразность использования в клинических условиях (после соответствующего разрешения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития) композиции бупивакаин + мексиприм при инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
Композиция РУ-353+мексиприм может быть рекомендована для дальнейшего доклинического изучения с целью создания местноанестезирующего средства для инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
Результаты сравнительных исследований местноанестезирующей активности РУ-353 и бупивакаина в сочетании с мексипримом включены в программу обучения студентов на кафедрах патофизиологии и фармакологии Кубанского (КГМУ) и Ростовского государственных медицинских университетов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Композиции РУ-353 + мексиприм и бупивакаин +мексиприм при однократном подкожном введении крысам менее токсичны, чем эти местноанестезирующие вещества в сочетании с ФР.
2. Соединение РУ-353 и бупивакаин в сочетании с мексипримом обладают более значимой местноанестезирующей активностью и ШТД, чем эти местноанестезирующие вещества в сочетании с ФР.
3. В оптимальных местноанестезирующих концентрациях РУ-353 и бупивакаин при комбинировании с мексипримом (1,25%) не оказывают раздражающего действия на ткани.
4. Мексиприм в условиях сочетания с РУ-353 усиливает блокирование последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление калиевых медленных токов изолированных нейронов; при комбинировании с бупивакаином повышает блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и калиевых медленных токов.
5. Соединение РУ-353 и бупивакаин в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) не вызывают значимых изменений показателей белоксинтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Апробация работы. Материалы и положения диссертационной работы доложены и обсуждены на совместных заседаниях (14.10.2008, 22.09.2009 и 15.12.2009 гг.) Краснодарских краевых отделений Российских научных обществ патофизиологов и фармакологов с приглашением представителей кафедр общей и клинической патологической физиологии, фармакологии и общей хирургии КГМУ и Адыгейского филиала КГМУ; межкафедральной конференции (27.04.2010 г.), посвященной 90-летию со дня основания КГМУ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 6статей в издании, рекомендованном ВАК.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 176 страницах компьютерного текста и состоит из введения (7 стр.), обзора литературы (39 стр.), описания материалов и методов исследований (10 стр.), 3 глав с изложением проведенных исследований (70 стр.), обсуждения результатов исследования (9 стр.), выводов (3 стр.), научно-практических рекомендаций (1 стр.) и списка литературы (28 стр.).
Библиография включает 270 литературных источников, из которых 193 отечественных и 77 иностранных авторов. Работа проиллюстрирована 25 рисунками и 18 таблицами.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
I. Материалы и методы исследования
Изучение местнообезболивающих свойств сочетаний РУ-353 (дигидрохлорид 1-диэтиламиноэтил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола), РУ-720 (дигидрохлорид 1-диэтиламинопропил-2-фенилимидазо[1,2-а]бензимидазола), РУ-1203{дигидрохлорид 1-(3-пирролидинопропил)-2-(4-фторфенил)имидазо[1,2-а]бензимидазола}, синтезированных в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета кандидатом химических наук старшим научным сотрудником В.А.Аниси-мовой под руководством академика РАН В.И.Минкина, и бупивакаина[1-бутил-N-(2,6-диметилфенил)-2-пиперидинкарбоксамид, гидрохлорид, моногидрат; AstraS-dertlоr, Sweden] с мексипримом (3-окси-6-метил-2-этилпиридина сукцинат; ООО ФАРМАСОФТ, г. Москва) проводилось в сравнении с этими веществами, растворенными в ФР.
Опыты проведены на 265 нелинейных мышах-самцах, 216 крысах-самцах, 138 морских свинках и 76 кроликах обоего пола массой 0,018 – 0,022, 0,175 – 0,240, 0,345 – 0,360 и 2,5 – 3,2 кг соответственно, содержащихся в виварии согласно принятым требованиям (П.П.Гамбарян, Н.М.Дукельская, 1955; И.П.Западнюк и соавт., 1983; Н.Н.Каркищенко, 2004). Кроме того, выполнено 86 опытов (измерений) на изолированных нейронах окологлоточного кольца брюхоногого моллюска – прудовика большого (Lymnaea stagnalis).
Острую токсичность НПК исследовали в экспериментах на крысах при подкожном введении; наблюдение за животными вели в течение 2-х недель (Е.В.Арзамасцев и соавт., 2000); определяли среднюю летальную дозу – ЛД50, вызывающую 50% гибели животных.
Поверхностную анестезию композиций изучали в опытах на роговице глаза кролика по методу Ренье (Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967; Л.Н.Сернов, В.В. Гацура, 2000; В.В.Пономарев, 2004).
Местнораздражающее действие композиций исследовали в экспериментах на глазах кроликов по методу Setnicar (1966).
Инфильтрационную анестезию композиций изучали в опытах на морских свинках-самцах (Blbring, Wajda, 1945; Н.Т.Прянишникова, Н.А.Шаров, 1967; Л.Н.Сер-нов, В.В.Гацура, 2000;В.В.Пономарев, 2004), при этом определяли концентрации, вызывающие 50% уровень анестезии (ЭК50), а также ШТД (ЛД50/ЭК50).
Проводниковую анестезию композиций исследовали в экспериментах на нервах хвостов мышей и крыс по тестам "клипсирование хвоста" и"tail-flick"соответственно (Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005).
Спинномозговую (субарахноидальную) анестезию НПК изучали в опытах на крысах-самцах по тесту"tail-flick" (Ю.Д.Игнатов и соавт., 2005).
Эпидуральную анестезию НПК исследовали в экспериментах на кроликах-самцах (В.И.Сачков и соавт.,1986).
Влияние НПК и веществ, их составляющих, на трансмембранные ионные токи изучали[1] по методу, описанному П.Г.Костюком, О.А.Крышталем (1981),С.С.Бутако-вой, Ю.Д.Игнатовым (1998) и А.И.Вислобоковым и соавт. (2010). При этом использовали неидентифицированные нейроны брюхоногого моллюска.
Влияние соединения НПКна морфометрические характеристики нейронов серого вещества спинного мозга и нейронов спинальных ганглиев исследовали в опытах на крысах по методам, описанным Б.Ромейсом (1954), В.В.Куприяновым (1965), Р. Лилли (1965), П.Гарсия, Р.Ирио (1969), Г.Г.Автандиловым (1990).
Статистическую обработку результатов исследований проводили по М.Л.Бе-ленькому (1963),Н.Н.Самойлову (1970) и Р.Х.Хафизьяновой и соавт. (2006). Определение ЛД50, ЭК50 и ШТД (ЛД50/ЭК50) осуществляли по В.Б.Прозоровскому (1962). При этом использовали программное обеспечение для ЭВМ IBM PC XT, разработанное на кафедре фармакологии КГМУ.
II. Результаты исследований и их обсуждение
Изучение местноанестезирующих и местнораздражающих свойств РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина с мексипримом и физиологическим раствором. Скрининговые исследования избранных композиций в условиях терминального, инфильтрационного и проводникового обезболивания. При терминальной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов композиции РУ-353 (1%), РУ-720 (1%), РУ-1203 (1%) и бупивакаина (0,5%) с мексипримом (1%) имеют в 2,9, 3,2, 2,8 и 3,9 раза менее значимые индексы Ренье, чем эти МА в сочетании с ФР (124,0, 386,0, 402,8 и 135,9 против 358,0, 1254,0, 1136,0 и 528,0 соответственно). Следует отметить, что ни одно из исследованных сочетаний не оказывает раздражающего действия на конъюнктиву и роговицу глаза.
в условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на коже морских свинок композиции РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина (все МА в 0,0156% концентрациях) с мексипримом (1%) проявляют более выраженное обезболивающее действие, чем эти МА в сочетании с ФР, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для композиций МА + мексиприм равны 27,4, 18,4, 19,5 и 10,8, а для сочетаний МА + ФР – 10,8, 7,2, 15,4 и 6,5, т. е. первые композиции в 2,5, 2,6, 1,3 и 1,7 раза соответственно превосходят вторые.
При проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов мышей композиции РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина с мексипримом (1%) по обезболивающей активности в 1,6, 1,5, 1,4 и 1,5 раза более значимы, чем сочетания этих МА с ФР: ЭД50(в перерасчете на МА) первых композиций составляют 0,60, 0,81, 0,78 и 0,92 мг/мл, вторых – 0,98, 1,18, 1,06 и 1,38 мг/мл соответственно.
Согласно данным В.В.Пономарева (1998, 2004), Г.А.Голубцовой (2009), А.П.Га-ленко-Ярошевского (2009), среди изученных производных имидазо[1,2-а]бензими-дазола (459 веществ), включая соединения РУ-353, РУ-720 и РУ-1203, наибольшего внимания в плане практического использования заслуживает РУ-353, которое по местнообезболивающей активности при инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии превосходит бупивакаин.
Исходя из вышеизложенного, а также результатов проведенных нами скрининговых исследований местноанестезирующих свойств РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаина в сочетании с мексипримом, для углубленного доклинического изучения местноанестезирующей активности и острой токсичности были избраны композиции РУ-353 и бупивакаина с мексипримом.
Углубленные исследования местноанестезирующей (терминальной, инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной) активности и острой токсичности РУ-353 и бупивакаина в сочетании с мексипримом. острая токсичность в экспериментах на крысах. ЛД50 сочетания РУ-353 (0,5%-ное на ФР в определенных дозах подкожно) + мексиприм (5%-ныйофицинальный раствор в дозе 50 мг/кг внутривенно) и РУ-353 (0,5%-ное на ФР в определенных дозах подкожно) + ФР равны 86,6 (83,6 90,0) и 58,9 (53,3 64,5) мг/кг соответственно, т. е. сочетание РУ-353 + мексиприм в 1,50 раза менее токсично, чем РУ-353, взятое отдельно.
при терминальной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов индексы Ренье при использовании композиций РУ-353 (1%) + мексиприм (1,25, 2,5 и 5%) соответственно равны 208,0 ± 9,8, 74,0 ± 5,8 и 32,0 ± 1,6, а при применении РУ-353 (1%) + ФР - 326,0 ± 12,7, т. е. обезболивающее действие РУ-353 (1%) в сочетании с мексипримом, взятым в возрастающих концентрациях, прогрессивно снижается. Следует отметить, что композиции РУ-353 (1%) + мексиприм (2,5 и 5%) проявляют раздражающее действие, характеризующееся гиперемией конъюнктивы и края век в течение 10 – 15 мин; РУ-353 (1%) + ФР не оказывает раздражающего действия.
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на морских свинках минимальная эффективная концентрация (по РУ-353) для сочетания РУ-353 + мексиприм (1,25%) равна 0,0078%, а для РУ-353 + ФР – 0,0156%, при этом индексы Бюльбринг и Уэйд для первого сочетания составляют 8,7 ± 0,7, для второго – 11,4 ± 1,1.С повышением концентрации РУ-353 в сочетании с мексипримом (1,25%) до 0,0156 и 0,0312% индексы Бюльбринг и Уэйд составляют 26,6 ± 0,9 и 36,0, а в сочетании с ФР до 0,0312, 0,0625 и 0,0125% - 22,4 ± 0,9, 34,2 ± 0,5 и 36,0. Следует отметить, что первое сочетание индуцирует полный обезболивающий эффект (100%-ную анестезию в течение 30 мин, индекс которой равен 36,0) в значительно меньшей (в 4 раза) концентрации, чем второе. Соединение РУ-353 как в сочетании с мексипримом, так и ФР ни в одной из исследованных концентраций не вызывает гиперемии или отека кожи, т. е. не проявляет сколько-нибудь значимого раздражающего действия.
Для выяснения, во сколько раз композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) превосходит РУ-353 + ФР по активности, были рассчитаны (по РУ-353) их средние эффективные концентрации (ЭК50) и терапевтические индексы (ЛД50/ЭК50), или широта терапевтического действия (ШТД). Оказалось, что при сопоставлении ЭК50 первая композиция в 1,30 раза более активна, чем вторая. При этом ШТД РУ-353 + мексиприм (1,25%) в 1,90 раза больше РУ-353 + ФР.
при проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов крыс по времени наступления анестезии (НА) и началу полного обезболивания (НПО), которые составили 1 – 2 и 5 мин соответственно, сочетания РУ-353 (0,25%) + мексиприм (1,25%) и РУ-353 (0,25%) + ФР практически не различаются, тогда как по продолжительности полной анестезии (ППА) и общей длительности обезболивания (ОДО) первое сочетание (137,0 ± 10,7 и 175,0 ± 7,5 мин; р < 0,01 и р < 0,001) в 2,28 и 1,79 раза соответственно превосходит второе (60,0 ± 12,9 и 98,0 ± 11,8 мин).
С увеличением концентрации РУ-353 до 0,5% композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) по НА и НПО (как и в предыдущей серии опытов 1 – 2 и 5 мин соответственно) также практически не отличается от контрольного сочетания, а по ППА и ОДО первая композиция (171,0 ± 8,6 и 211,0 ± 9,7 мин; р < 0,001 в обоих случаях) в 1,60 и 1,60 раза более значима, чем вторая (107,0 ± 6,4 и 132,0 ± 11,8 мин).
В условиях спинномозговой анестезии в экспериментах на крысахсочетание РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг), как и РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + ФР, вызывает полное обезболивающее действие через 1 – 2 мин после субарахноидального введения. При использовании первой композиции ППА и ОДО равны 144,0 ± 1,6 (р < 0,001) и 182,0 + 1,5 (р < 0,001) мин, второй – 72,9 ± 3,78 и 106,4 ± 2,27 мин, т. е. по этим показателям сочетание РУ-353 с мексипримом в 1,98 и 1,71 раза соответственно превосходит контрольную композицию.
Продолжительность МП задних конечностей, вызываемого сочетанием РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг), равна 23,2 ± 2,36 мин (р > 0,05), а индуцируемого РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) + ФР - 18,6 ± 1,07 мин, т. е. практически сопоставима. Однако при использовании первой композиции длительность МП составляет 12,7% от ОДО, а второй – 17,5%, т. е. имеет место тенденция к уменьшению его продолжительности.
Увеличение в исследованных сочетаниях концентрации РУ-353 до 0,5% (при дозе 5 мг/кг) приводит к возрастанию анестезирующего эффекта (время наступления полного обезболивания, как и предыдущей серии опытов, составляет 1 – 2 мин). так, ППА и ОДО при применении композиции РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) равны 185,0 ± 7,51 (р < 0,001) и 220,0 ± 4,30 (р < 0,001) мин, а в случаях использования РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + ФР – 89,0 ± 2,15 и 123,0 ± 3,22 мин соответственно, т. е. в принятых условиях эксперимента первое сочетание также более значимо (в 2,08 и 1,79 раза соответственно), чем второе.
Что же касается продолжительности МП, то она под влиянием сочетания РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) составляет 58,2 ± 4,94 (р < 0,01) мин, а при использовании контрольной композиции – 37,0 ± 3,43 мин, т. е. в этом отношении первое сочетание в 1,60 раза превосходит второе. Однако РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) вызывает МП, продолжительность которого по отношению к ОДО равна 26,5%, а РУ-353 (0,5 %, 5 мг/кг) + ФР – 30,1%, т. е., как и в предыдущей серии опытов, первая композиция уменьшает длительность МП.
Важно отметить, что РУ-353 (0,25 и 0,5%; 5 мг/кг) как в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг), так и ФР через 1 – 2 мин после субарахноидального введения вызывает в течение 5 – 7 мин угнетение дыхания.
Субарахноидальное введение мексиприма (1,25%, 25 мг/кг) вызывает спинномозговую анестезию через 1 – 2 мин. ППА и ОДО составляют 24,0 ± 2,65 и 42,0 ± 3,54 мин соответственно, при этом существенных изменений со стороны дыхания не отмечается; МП отсутствует.
при эпидуральной анестезии в опытах на кроликахсочетания РУ-353 (0,5 %, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и РУ-353 (0,5 %, 1 мг/кг) + ФР вызывают НА и наступление полной анестезии через практически сопоставимые временные интервалы – 1,5 ± 0,2 и 1,4 ± 0,2 мин, 2,6 ± 0,2 и 2,5 ± 0,2 мин соответственно. ППА и ОДО под воздействием композиции РУ-353 (0,5 %, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) равны 145,0 ± 4,3 и 278,0 ± 6,4 мин, тогда как при использовании РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) + ФР – 110,0 ± 3,2 и 215,0 ± 5,4 мин (р < 0,001 в обоих случаях), т. е. по этим показателям первая композиция в 1,32 и 1,29 раза более значима, чем вторая (рис. 1).
Рис. 1. Временные параметры начала анестезии, наступления и окончания полного обезболивания, общей длительности анестезии при использовании сочетаний РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) с ФР (1) и мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) (2) в условиях эпидурального обезболивания в опытах на кроликах.
Углубленное изучение местноанестезирующей (инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной) активности[2] и острой токсичности бупивакаина в сочетании с мексипримом. При исследовании острой токсичности в экспериментах на крысах ЛД50 композиции бупивакаин (0,5%-ный официнальный раствор в определенных дозах подкожно) + мексиприм (5%-ный официнальный раствор в дозе 50 мг/кг внутривенно) равна 89,7 (83,6 96,3) мг/кг, а бупивакаина (0,5%-ный официнальный раствор в определенных дозах подкожно) – 62,8 (59,3 65,6) мг/кг, т. е. сочетание бупивакаин + мексиприм в 1,44 раза менее токсично, чем бупивакаин, взятый отдельно
В условиях инфильтрационной анестезии в опытах на коже морских свинок индексы Бюльбринг и Уэйд при концентрации бупивакаина, равной 0,0156%, в сочетании с мексипримом (1,25%) и ФР практически сопоставимы (8,7 ± 0,5 и 8,1 ± 0,9 соответственно; р > 0,05). При увеличении концентрации анестетика до 0,0312, 0,0625 и 0,125% индексы Бюльбринг и Уйэд для первого сочетания составляют 19,6 ± 1,4 (р < 0,02), 34,7 ± 0,5 (р < 0,001) и 36,0, тогда как для второго – 14,6 ± 1,1, 25,0 ± 0,9 и 36,0 соответственно, т. е. предпоследние две концентрации бупивакаина в сочетании с мексипримом (1,25%), по сравнению с таковыми этого анестетика, приготовленного на ФР, приводят к повышению его местнообезболивающего действия. Обращает на себя внимание то, что бупивакаин, взятый в 0,25% концентрации, как в сочетании с мексипримом, так и ФР вызывает полную (100%-ную) анестезию в течение всего периода исследования (30 мин), индекс Бюльбринг и Уэйд которой равен 36,0.
Бупивакаин в сочетании с мексипримом ни в одной из исследованных концентраций не вызывает покраснения или отека кожи, т. е. не оказывает раздражающего действия.
Сопоставление ЭК50 и ШТД исследованных композиций (по бупивакаину) показало, что сочетание бупивакаин + мексиприм (1,25%) как по первому, так и, особенно, второму показателю более значимо (в 1,4 и 2,0 раза соответственно), чем бупивакаин + ФР.
При проводниковой анестезии в экспериментах на нервах хвостов крыс композиции бупивакаин (0,25%) + мексиприм (1,25%) и бупивакаин (0,25%) + ФР вызывают НА и НПО через равнозначные временные интервалы, составляющие1 – 2 и 5 мин соответственно. по ППА и ОДО первая композиция (129,0 ± 24,7 и 165,0 ± 12,9 мин; р < 0,05 и р < 0,01) в 1,90 и 1,50 раза соответственно более значима, чем вторая (68,0 ± 8,58 и 110,0 ± 5,36 мин).
При повышении концентрации бупивакаина до 0,5% сочетание его с мексипримом (1,25%) по времени НА и НПО, составляющем, как и в предыдущей серии опытов, 1 – 2 и 5 мин соответственно, не отличается от такового бупивакаин (0,5%) + ФР, тогда как по ППА и ОДО первое сочетание (140,0 ± 7,51 и 173,0 ± 4,29 мин; р < 0,001 в обоих случаях) в 2,19 и 1,47 раза соответственно превосходит второе (64,0 ± 10,7 и 118,0 ± 4,30 мин).
В условиях исследования спинномозговой анестезии в опытах на крысах сочетание бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) вызывает обезболивающий эффект спустя 1 – 2 мин после субарахноидального инъецирования. В случаях использования первой композиции ППА и ОДО составляют 62,0 ± 5,36 (р < 0,001) и 106,0 ± 4,29 мин (р < 0,001), тогда как второй – 27,0 ± 3,22 и 69,0 ± 4,29 мин соответственно, т. е. по этим показателям бупивакаин в сочетании с мексипримом в 2,30 и 1,54 раза более значим, чем бупивакаин + ФР.
МП задних конечностей, возникающий вследствие спинномозговой анестезии, вызываемой композицией бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25, 25 мг/кг), имеет место в течение 24,8 ± 3,22 мин (р < 0,05), а при использовании бупивакаина, приготовленного на ФР, - 15,2 ± 1,93 мин, т. е. продолжительность МП под влиянием первой композиции в 1,63 раза больше, чем второй. Однако при использовании бупивакаина в сочетании с мексипримом длительность МП составляет 23,4% от ОДО, а в случаях применения бупивакаин + ФР – 22,0%, т. е. наблюдается существенное нивелирование его продолжительности. Исходя из этого, представляло интерес исследовать (в отдельных сериях опытов) влияние внутривенного введения мексиприма (5% официнальный раствор, 50 мг/кг) на длительность МП и спинномозговой анестезии, индуцируемых сочетанием бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР. Оказалось, что в принятых условиях эксперимента (n = 7) мексиприм в 2,70 раза уменьшает продолжительность МП [5,6 ± 0,3 мин (р < 0,001) против 15,1 ± 1,36 мин в контроле], не проявляет существенного влияния на время (1 – 2 мин) НА, в 1,65 и 1,13 раза (тенденция) соответственно увеличивает ППА [47,1 ± 1,51 мин (р < 0,001) против 28,6 ± 2,27 мин в контроле] и ОДО [81,4 ± 3,78 мин (р > 0,05) против 72,1 ± 3,02 мин в контроле]. Следует отметить, что продолжительность МП, вызванного бупивакаином (0,25%, 5 мг/кг), приготовленным на ФР, в сочетании с внутривенным введением мексиприма по отношению к ОДО составляет 6,9%, а при использовании отдельно взятого сочетания бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР – 20,9%, т. е. мексиприм в принятых условиях эксперимента существенно уменьшает длительность МП.
Установлено, что с увеличением концентрации бупивакаина до 0,5% (5 мг/кг) в сочетаниях с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР время НА (1 – 2 мин) при использовании как первого, так и второго сочетаний не претерпевает значимых изменений, тогда как ППА [107,0 ± 7,51 мин (р < 0,001) против 54,0 ± 6,44 мин в контроле] и ОДО [147,0 ± 3,22 мин (р < 0,001) против 104,0 ± 5,36 мин в контроле] существенно (в 1,98 и 1,41 раза соответственно) возрастают. При этом продолжительность МП задних конечностей в случаях использования сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) составляет 37,5 ± 1,72 мин (р< 0,01), а в условиях применения бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР – 29,8 ± 1,29 мин, т. е. в отмеченном плане первое сочетание в 1,30 раза превосходит второе. По отношению к ОДО продолжительность МП под влиянием бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + мексиприм(1,25%, 25 мг/кг) составляет 25,5%, а под воздействием бупивакаин (05%, 5 мг/кг) + ФР – 28,6%, т. е. имеет место тенденция к уменьшению продолжительности МП. Внутривенное введение мексиприма (5% официнальный раствор, 50 мг/кг) на фоне спинномозговой анестезии, вызванной сочетанием бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР, индуцирует статистически достоверное уменьшение (в 1,41 раза) продолжительности МП [22,4 ± 0,60 мин (р < 0,001) против 31,6 ± 0,91 мин в случаях использования только бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР]. При этом время НПА под влиянием как первого, так и второго сочетаний практически не изменяется (1 – 2 мин), а ППА [78,0 ± 1,51 мин (р< 0,001) против 56,0 ± 0,76 мин в контроле] и ОДО [114,0 ± 3,02 мин (р < 0,01) против 102,0 ± 2,27 мин в контроле] в 1,39 и 1,12 раза соответственно увеличиваются. обращает на себя внимание и то, что, как и в предыдущей серии опытов, продолжительность МП, индуцируемого бупивакаином (0,5%, 5 мг/кг), приготовленным на ФР, в сочетании с внутривенным введением мексиприма (5%, 50 мг/кг) по отношению к ОДО равна 19,6%, а при использовании только сочетания бупивакаин (0,5%, 5 мг/кг) + ФР – 31,0%, т. е. мексиприм и в этом случае значимо снижает длительность МП. Следует отметить, что бупивакаин (0,25 и 0,5%; 5 мг/кг) как в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг), так и с ФР спустя 1 – 2 мин после субарахноидального инъецирования вызывает кратковременное (5 – 7 мин) угнетение дыхания.
Представляло интерес исследовать центральное болеутоляющее действие отдельно взятого мексиприма (5%-ный официнальный раствор, 50 мг/кг) при внутривенном введении крысам. Оказалось, что в принятых условиях эксперимента (n = 5) препарат через 3 – 5 мин вызывает наступление полного обезболивающего эффекта (в тесте tail-flick), продолжительность которого составляет 50,0 ± 0,0 мин, а ОДО равна 78,0 ± 4,29 мин.
при эпидуральной анестезии в экспериментах на кроликах композиции бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + ФР вызывают НА и НПА через 1,6 ± 0,2 и 1,5 ± 0,2, 2,5 ± 0,2 и 2,4 ± 0,3 мин соответственно, т. е. по этим показателям существенных различий между первой и второй композициями не имеется. Время окончания полной анестезии и ОДО при использовании первого сочетания составляет 95,0 ± 3,2 (р< 0,001) и 185,0 ± 5,4 мин (р < 0,001), а под воздействием второго – 70,0 ± 2,1 и 140,0 ± 4,3 мин, т. е. по этим параметрам сочетание бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) в 1,36 и 1,32 раза соответственно превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + ФР (рис.2).
Рис. 2. Временные параметры начала анестезии, наступления и окончания полного обезболивания, общей длительности анестезии при использовании сочетаний бупивакаина (0,5%, 1 мг/кг) с ФР (1) и мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) (2) в условиях эпидурального обезболивания в опытах на кроликах.
Сопоставление показателей острой токсичности иместноанестезирующей активности РУ-353 и бупивакаинав сочетании с мексипримом и ФР при анализе:
1) острой токсичностив опытах на крысах. Соединение РУ-353 и бупивакаин в сочетании с мексипримом по ЛД50 (в мг/кг) практически сопоставимы. Композиции РУ-353 + мексиприм и бупивакаин + мексиприм в 1,5 и 1,4 раза соответственно превосходят (менее токсичны) РУ-353 + ФР и бупивакаин + ФР;
2) инфильтрационной анестезии в экспериментах на коже морских свинок. Композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) по местноанестезирующей активности и ШТД соответственно в 2,1 и 2,0 раза превосходит бупивакаин + мексиприм (1,25%), РУ-353 + ФР в 2,2 и 2,0 раза более значимо, чем бупивакаин + ФР;
3) проводниковой анестезии в опытах на нервах хвостов крыс. Композиции РУ-353 и бупивакаина с мексипримом (1,25%) и ФР, в которых МА взяты в 0,25% концентрации, по ППА и ОДО практически сопоставимы. При повышении концентрации МА в исследованных композициях до 0,5% композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) по ППА существенно не отличается от таковой бупивакаин + мексиприм (1,25%), тогда как сочетание РУ-353 + ФР в 1,7 раза превосходит бупивакаин + ФР; по ОДО складываются обратные взаимоотношения – РУ-353 + мексиприм (1,25%) в 1,2 раза более значимо, чем бупивакаин + мексиприм (1,25%), а РУ-353 + ФР и бупивакаин + ФР практически не отличаются между собой;
4) спинномозговой анестезии в экспериментах на крысах. Соединение РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР по ППА и ОДО в 2,3 и 1,7, 2,7 и 1,5 раза превосходит бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) и бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) + ФР соответственно.
В случаях увеличения концентрации МА в избранных композициях до 0,5% при их неизменной дозе РУ-353 в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и ФР по ППА и ОДО в 1,7 и 1,5, 1,6 и 1,2 раза более значимо, чем композиции бупивакаин + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) и бупивакаин + ФР соответственно. При сопоставлении показателей, характеризующих влияние мексиприма на продолжительность МП задних конечностей, вызываемого РУ-353 и бупивакаином в условиях спинномозговой анестезии, выявлено, что бупивакаин (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) индуцирует менее продолжительный МП, чем РУ-353 (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 25 мг/кг). Внутривенное введение мексиприма (5% официнальный раствор, 50 мг/кг) на фоне субарахноидального инъецированиябупивакаина (0,25 и 0,5%, 5 мг/кг) существенно снижает длительность МП, вызываемого последним, особенно в 0,25% концентрации;
5) эпидуральной анестезиив опытах на кроликах. Соединение РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) и ФР по ППА и ОДО в 1,5 и 1,5, 1,6 и 1,5 раза превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + ФР соответственно.
Исследование влияния соединения РУ-353 и бупивакаинав сочетании с мексипримом на ионные токи изолированных нейронов.в опытах на изолированных нейронах брюхоногого моллюска мексиприм в условиях сочетания с соединением РУ-353 усиливает блокирование последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление калиевых медленных токов; при комбинировании с бупивакаином повышает блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и калиевых медленных токов.
Влияние соединения РУ-353, бупивакаина и их сочетаний с мексипримом на нейроны спинного мозга и спинальных ганглиев.в экспериментах на крысах при субарахноидальном введении соединение РУ-353 и бупивакаин, взятые в 0,25% концентрации и дозе 5 мг/кг, а также мексиприм (1,25%, 25 мг/кг) вызывают разнонаправленные изменения показателей (количество ядрышек в ядре, объемная плотность субстанции Нисля и оптическая плотность хроматина) белоксинтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
Соединение РУ-353 и бупивакаин (в избранных концентрации и дозе) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) не индуцируют значимых изменений отмеченных показателей по сравнению с контрольными.
В ы в о д ы
1. В скрининговых исследованиях при терминальной анестезии в опытах на роговице глаз кроликов соединения РУ-353, РУ-720, РУ-1203 и бупивакаин в сочетании с мексипримом (1%) обладают менее выраженным обезболивающим действием, чем сочетания этих местноанестезирующих веществ с физиологическим раствором.
В условиях инфильтрационной и проводниковой анестезии в экспериментах на морских свинках и мышах соответственно соединения РУ-353 (наиболее значимо), РУ-720, РУ-1203 и бупивакаин в сочетании с мексипримом (1%) по обезболивающему действию и активности (ЭД50) превосходят сочетания этих местноанестезирующих веществ с физиологическим раствором; РУ-353 и бупивакаин в сочетании с мексипримом могут быть рекомендованы для углубленного доклинического изучения в отмеченных направлениях.
2. Сочетание РУ-353 (подкожно) + мексиприм (внутривенно) по острой токсичности (ЛД50) в опытах на крысах сопоставимо с таковым бупивакаин (подкожно) + мексиприм (внутривенно); обе композиции менее токсичны, чем сочетания РУ-353 и бупивакаина с физиологическим раствором.
3. В условиях инфильтрационной анестезии в экспериментах на морских свинках РУ-353 в сочетании с мексипримом (1,25%) и физиологическим раствором по местнообезболивающей активности и широте терапевтического действия более значимо, чем бупивакаин, взятый в аналогичных сочетаниях.
4. При проводниковой анестезии в опытах на крысах композиции РУ-353 и бупивакаина с мексипримом (1,25%) и физиологическим раствором, в которых местноанестезирующие вещества использованы в 0,25% концентрации, по продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания практически сопоставимы. С увеличением концентрации РУ-353 и бупивакаина до 0,5% продолжительность полной анестезии под влиянием композиции РУ-353 + мексиприм (1,25%) более значима, чем при использовании сочетания бупивакаин + мексиприм (1,25%); по этому показателю РУ-353 в сочетании с физиологическим раствором превосходит аналогичное сочетание бупивакаина. По общей длительности обезболивания композиция РУ-353 + мексиприм (1,25%) более значима, чем бупивакаин + мексиприм (1,25%); РУ-353 и бупивакаин в сочетании с физиологическим раствором практически сопоставимы.
5. В условиях спинномозговой анестезии в экспериментах на крысах РУ-353, взятое в 0,25 и 0,5% концентрациях и дозе 5 мг/кг, в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) и физиологическим раствором по продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания более значимо, чем аналогичные сочетания бупивакаина. Мексиприм (1,25%, 25 мг/кг), инъецированный субарахноидально (в сочетании с РУ-353 и бупивакаином) и внутривенно (5% официнальный раствор, 50 мг/кг на фоне спинномозговой анестезии, вызываемой бупивакаином), уменьшает продолжительность моторного паралича задних конечностей, вызванного РУ-353 и, в большей мере, бупивакаином.
6. При эпидуральной анестезии в опытах на кроликах РУ-353 (0,5%, 1 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 2,5 мг/кг) и физиологическим раствором по продолжительности полной анестезии и общей длительности обезболивания превосходит бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + мексиприм (1,25%, 2,5 мг/кг) и бупивакаин (0,5%, 1 мг/кг) + физиологический раствор.
7. В экспериментах на изолированных нейронах брюхоногого моллюска (Limnaeastagnalis)мексиприм в условиях сочетания с РУ-353 усиливает блокирование последним натриевых и кальциевых токов и ослабляет подавление калиевых медленных токов; при комбинировании с бупивакаином повышает блокирование им натриевых токов и уменьшает подавление кальциевых и калиевых медленных токов.
8. В опытах на крысах при субарахноидальном введении соединение РУ-353 (0,25%, 5 мг/кг) и бупивакаин (0,25%, 5 мг/кг) в сочетании с мексипримом (1,25%, 25 мг/кг) не вызывают значимых изменений показателей (количество ядрышек в ядре, объемная плотность субстанции Нисля и оптическая плотность хроматина) белок-синтезирующей системы нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Композицию бупивакаин (0,25 и 0,5%) + мексиприм рекомендуется использовать (после соответствующего разрешения Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития) в клинических условиях при проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
2. Соединение РУ-353 (0,25 и 0,5%) в сочетании с мексипримом (1,25%) рекомендуется для дальнейшего доклинического изучения с целью практического использования в качестве местноанестезирующего средства при проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии.
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
*1. Каде М.А., Игнатов Ю.Д., Вислобоков А.И., Галенко-Ярошевский П.А., Борисова В.А., Мельников К.Н. Взаимная модуляция действия на ионные каналы моллюсков мексидола и бупивакаина при их совместном применении //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 7 (112). – С. 72 – 75.
*2. Каде М.А., Игнатов Ю.Д., Вислобоков А.И., Богус С.К., Галенко-Яро-шевский П.А., Мельников К.Н. Изучение раздельного и совместного влияния мексидола и производного имидазобензимидазола РУ-353, обладающего местноанестезирующими свойствами, на ионные каналы нейронов прудовика //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 7 (112). – С. 76 – 79.
*3. Каде М.А., Галенко-Ярошевский П.А., Петровский А.Н. Активность и острая токсичность бупивакаина в сочетании с мексидолом при инфильтрационной, проводниковой, спинномозговой и эпидуральной анестезии //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С. 37 – 40.
*4. Каде М.А., Галенко-Ярошевский П.А. Местноанестезирующая активность и острая токсичность производного имидазо[1,2-а]бензимидазола РУ-353 в сочетании с мексидолом //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С. 40 – 43.
*5. Каде М.А., Евглевский А.А., Галенко-Ярошевский П.А. Морфометрическая характеристика нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев при субарахнои-
дальном введении бупивакаина, мексидола и их сочетания //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С. 44 – 48.
*6. Каде М.А., Евглевский А.А., Галенко-Ярошевский П.А. Морфофункциональное состояние нейронов спинного мозга и спинальных ганглиев в условиях субарахноидального введения производного имидазобензимидазола РУ-353 в сочетании с мексидолом //Кубанский научный медицинский вестник. – 2009. – № 8 (113). – С. 48 – 53.
* Статьи, опубликованные в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ
| БС | - болевой синдром |
| ЛД50 | - летальная доза, вызывающая 50% гибели животных |
| ЛС | - лекарственное средство |
| МА | - местный анестетик |
| МП | - моторный паралич задних конечностей |
| НА | - наступление анестезии |
| НПК | - наиболее перспективная композиция |
| НПО | - начало полного обезболивания |
| ОДО | - общая длительность обезболивания |
| ППА | - продолжительность полной анестезии |
| ФР | - физиологический раствор |
| ШТД | - широта терапевтического действия |
| ЭК50 | - концентрация, вызывающая 50% местноанестезирующий эффект |
Отпечатано в типографии ООО "Издательство Екатеринодар",
г. Краснодар, Восточная промзона, ул. им. Е. Бершанской, 353/2.
Печать офсетная. Бумага 80 г/кв.м. Тираж 100 экз. Зак. 131.
Формат 60х84/16. Дата выхода 15.05.2010 г.
[1] Эксперименты проведены в Институте фармакологии им. академика А.В.Вальдма-на(директор - академик РАМН Ю.Д.Игнатов) при Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. академика И.П.Павлова совместно с доктором биологических наук А.И.Вис-лобоковым, за что выражаем благодарность.
[2] Изучение бупивакаина в сочетании с мексипримом в условиях терминальной анестезии не проводилось, так как для этого вида обезболивания он не предназначен (М.Д.Машковский, 2010).
