Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом
На правах рукописи
СМИРНОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА
ИЗУЧЕНИЕ ВАЗОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ СИМВАСТАТИНА И КОМБИНАЦИИ АТОРВАСТАТИНА С КЛОПИДОГРЕЛЕМ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ
14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва - 2011
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научный руководитель:
доктор медицинских наук,
профессор, член-корр. РАМН Белоусов Юрий Борисович
Официальные оппоненты:
- доктор медицинских наук, профессор Журавлёва Марина Владимировна
- доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико – стоматологический университет».
Защита диссертации состоится «____»______________ 2011 г в ______часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)
С диссертацией можно ознакомиться в Государственной центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект 49.
Автореферат разослан «____»___________________ 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.040.13
доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Широкая распространенность атеросклероза и его осложнений во всем мире диктует необходимость ранней профилактики и лечения этого заболевания. Сегодня, несмотря на значительные успехи борьбы с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), заболеваемость и смертность от инсульта в России остается крайне высокой, а вопросы первичной и вторичной профилактики ЦВЗ остаются одними из наиболее актуальных вопросов здравоохранения [В.И.Скворцова, 2005; А.И.Федин, 2006].
В последние десятилетия были пересмотрены представления о необратимости атеросклеротического поражения артерий [Badimon J 1990, Полосьянц О.Б. 1996], прежде всего, благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые более широко известны как статины [Бибикова М.В. 2003, Беленков Ю.Н. 2004].
В настоящий момент имеются данные о том, что лечение статинами позволяет предотвратить прогрессирование атеросклероза сонных артерий [J.L.Fleg, 2008; Underhill H.R., 2008]. Кроме того, исследования последних лет показали, что cтатины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений сонных артерий. В целом ряде исследований показана эффективность гипохолестеринемической терапии в профилактике инсультов и получены доказательства того, что длительное назначение статинов сопровождается достоверным снижением уровня общей смертности, инсультов, а также случаев смерти от сосудистых причин [Hebert PR, 1997; O’Regan C, 2008; G.S.Goumas, 2009]. С одной стороны, это снижает риск развития ишемического инсульта, с другой стороны, у ряда пациентов медикаментозная терапия статинами может стать альтернативой хирургическому лечению [Blauw GJ, Bucher HC, 1998; Bauman N, 2009]. Таким образом, выявление и оценка клинического эффекта статинов на динамику каротидного атеросклероза является актуальной задачей клинической фармакологии, кардиологии и неврологии.
На сегодняшний момент многие аспекты фармакодинамики статинов остаются не до конца изученными. Широкое применение статинов в течение последних лет позволило выявить множество новых терапевтических свойств этой группы лекарственных средств. И пока только одно из них – гиполипидемическое действие – не вызывает сомнения. Остальные, так называемые, плейотропные эффекты обусловлены нелипидным действием статинов [J.K. Liao,2005; Nachtigal P.,2009].
Многими авторами предпринимались попытки объяснения фармакодинамического действия статинов (механизмов их плейотропного действия), и этот вопрос все еще остается предметом постоянной научной дискуссии [J.Davignon,2004; G.V.Naccarelli, 2006]. Это создает предпосылки для дальнейшего изучения клинической фармакологии статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом и определяет его актуальность.
Цель исследования
Оценка клинико-фармакологической (антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной) эффективности симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.
Задачи исследования
- Оценить гиполипидемический эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.
- Оценить вазопротективное действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на показатели эндотелиальной функции (ЭЗВД, ЭНВД) у пациентов с каротидным атеросклерозом. Оценить зависимость антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности статинов от исходного уровня эндотелиальной дисфункции.
- Оценить антиатеросклеротическое действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и объем атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового исследования.
- Оценить противовоспалительный эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- на фоне терапии у пациентов с каротидным атеросклерозом.
- Оценить исходные уровни и динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек и их трансформации на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем.
Научная новизна
В работе впервые проведено изучение взаимосвязи между гиполипидемической, вазопротективной, антиатерогенной и противовоспалительной эффективностью симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля у пациентов в зависимости от исходного уровня эндотелиальной дисфункции и ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек сонных артерий.
Впервые выявлено, что у пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был в пределах нормальных значений и не изменялся на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем. В то же время у пациентов с мягкими бляшками оба изучаемых провоспалительных цитокина были повышены до начала лечения, и достоверно снижались на фоне лечения. Было показано, что трансформация мягких бляшек в плотные сопровождалась достоверным снижением ФНО- без существенного снижения ИЛЕ-6, а степень снижения ИЛЕ-6 и ФНО - не зависела от дозы симвастатина.
Практическая значимость
Подтверждена клинико – фармакологическая (гиполипидемическая, вазопротективная, антиатерогенная и противовоспалительная) эффективность статинов – симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом. Показано, что симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем приводили к улучшению показателей эндотелиальной функции, вызывали регресс атеросклероза сонных артерий по показателям объема атеросклеротических бляшек и толщине комплекса «интима-медиа». Разработаны клинико – фармакологические подходы к оптимизации терапии статинами. Показано, что симвастатин и комбинация аторвастатина с клопидогрелем могут использоваться в лечении пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня липидов крови.
Показано, что терапия симвастатином приводит к трансформации мягких бляшек в плотные и рекомендуется всем пациентам с атеросклерозом каротидных артерий, в особенности, если у пациентов выявляются мягкие атеросклеротические бляшки.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают гиполипидемическим, вазопротективным и антиатеросклеротическим действием.
2. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают противовоспалительным действием и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов
3. Уровень провоспалительных цитокинов исходно выше у пациентов с «мягкими» АСБ, чем у больных с «плотными» АСБ. У больных с «мягкими» АСБ противовоспалительная эффективность статинов в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем выше, чем у больных с «плотными» АСБ.
Внедрение в практику
Основные положения и результаты настоящего исследования внедрены в практику лечения больных с каротидным атеросклерозом в терапевтических и неврологических отделениях 6 ГКБ г.Москвы (клинической базы кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РГМУ), используются в докладах на конференциях, а также для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры в научной и учебной работе кафедры клинической фармакологии РГМУ.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии РГМУ и сотрудников клинической базы кафедры 7 февраля 2011 года, протокол № 6. Результаты работы были доложены и обсуждены на II Международном Конгрессе по артериальной гипертензии «От Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге, 17-19 сентября 2009 года.
Личный вклад автора.
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, скрининге и включении пациентов (90 человек), ведении карт регистрации, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально – теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх основных глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка таблиц, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком, содержит 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 52 отечественных и 122 зарубежных источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материалы и методы исследования
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ. Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось на кафедре нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ (зав. кафедрой – д.м.н., профессор И.Д.Стулин) и кафедре профилактической и неотложной кардиологии ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой – д.м.н., профессор М.Г. Глезер). Определение липидограммы крови было выполнено в ЦНИЛ ГОУ ВПО РГМУ совместно с М.Ю.Серебряковым. Анализ крови на цитокины проводился совместно с В.П.Масенко в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК. Исследование проводилось в период с 2005 г. по 2008 г.
Объект исследования.
В исследование было включено 90 больных (группа симвастатина - 60 человек, группа аторвастатина в комбинации с клопидогрелем - 30 человек). Закончили исследование 82 пациента. Выбыли 5 больных из группы симвастатина и 3 пациентов из группы аторвастатина и клопидогреля по немедикаментозным причинам. Демографические характеристики больных представлены в таблице №1.
Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 75 лет, наличие каротидного атеросклероза, подтвержденного данными дуплексного сканирования сонных артерий (ТИМ более 1,2 мм или наличие бляшек), стабильное течение сердечно-сосудистых заболеваний (при их наличии) на момент включения в исследование и подписанное информированное согласие на участие в исследование.
Таблица №1 Клинико-демографическая характеристика пациентов
Показатель | Группа симвастатина | Группа аторвастатин+ клопидогрель |
Возраст, годы | 64,3±8,6 | 61,3±5,3 |
Количество (м/ж) | 24/36 | 11/19 |
Показатели липидограммы: | ||
Общий холестерин, мг/дл | 257,3±6,8 | 225,4±10,6 |
Триглицериды, мг/дл | 198,8±27,3 | 204,6±32,5 |
ЛПВП, мг/дл | 55,9±1,5 | 64,3±3,8 |
ЛПНП, мг/дл | 161,6±6,2 | 121,8±8,9 |
Дуплексное сканирование: | ||
ТИМ, мм | 1,2 ± 0,02 | 1,18±0,02 |
Объём АСБ, мм | 9,3±0,8 | 15,6±1,5 |
Критериями исключения являлись: противопоказания для применения статинов, симптоматическая АГ, эссенциальная АГ с повышением ДАД110 мм.рт.ст; и\или САД180 мм.рт.ст.); ОНМК, ТИА, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 2 месяцев; стенокардия напряжения III-IV функционального класса, хроническая сердечная недостаточность (III – IV ФК по NYHA), СД 1 типа, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации или требующие дополнительной терапии, почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 150 ммоль/литр для женщин, более 177 ммоль/литр для мужчин), острый период заболевания (инфекционного, обострения хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства), в течение последних 2-х месяцев; активные заболевания печени, или увеличение АЛТ, АСТ более, чем в 2 раза выше нормы; повышение ТГ >4,5 ммоль/л; ОХ> 10 ммоль/л; заболевания мышц (дерматомиозит, полимиозит); прием гиполипидемических препаратов в течение 6 недель до начала исследования; гиперчувствительность к статинам в анамнезе; лечение препаратами, оказывающими влияние на активность ферментов системы цитохрома Р-450; женщины детородного возраста, не соблюдающие адекватных методов контрацепции; беременность, лактация; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследования; отказ пациента подписать информированное согласие.
Пациенты, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями получали базисную терапию (антиангинальную, гипотензивную и т.д.).
Методы исследования
Клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, измерение АД и ЧСС методом Короткова.
Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось по стандартной методике с помощью ультразвукового сканера ALOKA 5500 Prosound линейным датчиком на частотах 7-9 МГц. Оценивалась толщина комплекса «интима-медиа» (ТИМ), эхогенность ТИМ, внутрипросветные образования (атеросклеротические бляшки, тромбы, патологические отслойки интимы, аневризмы), форма поверхности АСБ и степени стеноза.
Изучение функции эндотелия - ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией и ЭНЗВД в пробе с нитроглицерином. Измерения диаметра плечевой артерии проводили на УЗ-аппаратах, оборудованных линейными датчиками 3,5 МГц и 7,5 МГц. Исследования производили в положении больного на спине после 10 - 15 минутного отдыха. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока. Датчик располагали в продольном направлении на фиксированном участке руки (на 2 - 15 см выше локтевой ямки) и измеряли диаметр артерии (расстояние между противоположными стенками артерии) до компрессии и через 5 минут компрессии. Для оценки ЭНЗВД пациенту использовали сублингвальный нитроглицерин (500 мкг). Нормальной реакцией ЭЗВД считают дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии на 10% от исходного диаметра (от 8 до 11%), меньшее ее значение или вазоконстрикция считается патологической реакцией. ЭНЗВД, вызванная нитроглицерином, в норме составляет около 15 - 19 %.
Определение липидограммы с изучением содержания ОХ, ТГ, ЛПВП в сыворотке крови проводили ферментативным методом с помощью специального набора реактивов (BECKMAN Coulter) и прибора Synchron CX4PRO Фирмы (BECKMAN Coulter). Липидограмма оценивалась на каждом визите для контроля достижения целевого уровня ОХ. ЛПНП рассчитываются по формуле Фридвалда : ЛПНП (ммоль/л) = ТГ - ЛПВП –
- (ТГ/2,2).
Определение медиаторов воспаления – ИЛ-6, ТНФ - осуществлялось с помощью наборов Biosource (Бельгия).
Дизайн исследования
Несравнительное проспективное открытое исследование c параллельными группами изучения клинико – фармакологической эффективности статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом.
Сроки лечения: 60 пациентов получали симвастатин (Вазилип, KRKA) в течение 12 месяцев, 30 пациентов лечились комбинацией аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавикс, Sanofi-Aventis) в течение 6 месяцев.
Исследованию предшествовал период скрининга. На этапе скрининга были обследованы 183 пациента. На этом этапе всем пациентам проводилось дуплексное сканирование сонных артерий с целью выявления каротидного атеросклероза и анализировалось соответствие пациентов критериям включения и исключения.
Таблица №2 Дизайн исследования группы симвастатина
Визиты/Недели | 1/-1 | 2/0 | 3/6 | 4/12 | 5/24 | 6/38 | 7/52 |
Информированное согласие, Анамнез | + | ||||||
Критерии включения, исключения | + | ||||||
Физикальный осмотр | + | + | + | + | + | + | + |
АД, ЧСС | + | + | + | + | + | + | + |
Липидограмма | + | + | + | + | + | + | |
ИЛЕ-6, ФНО- | + | + | + | ||||
Б/х анализ крови | + | + | + | + | + | + |
90 пациентов были отобраны для участия в исследовании и получали симвастатин (Вазилип, KRKA) или комбинацию аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавикс, Sanofi-Aventis). Согласно современным рекомендациям, всем пациентам назначалась гиполипидемическая диета продолжительностью 6 недель (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики лечения атеросклероза. Краткие Российские рекомендации. Москва 2005,стр.8).
Через 6 недель пациенты сдавали контрольный анализ крови с изучением липидограммы: общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), АлАТ, АсАТ и КФК на фоне проводимой гиполипидемической диеты. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг в сутки. Начальная доза аторвастатина - 10 мг в сутки. Увеличение дозы проводилось по результатам липидограммы на каждом визите до достижения целевого уровня ОХ менее 190 мг/дл. Симвастатин назначался в дозах 20-60 мг/сутки, вариабельность доз в группе аторвастатина составила – 10-40 мг/сутки.
Таблица №3. Дизайн исследования группы аторвастатина и клопидогреля
Визиты/Недели | 1/-1 | 2/0 | 3/6 | 4/12 | 5/24 |
Информированное согласие, Анамнез | + | ||||
Критерии включения, исключения | + | ||||
Физикальный осмотр | + | + | + | + | + |
АД, ЧСС | + | + | + | + | + |
Липидограмма, Б/х | + | + | + | + | |
ИЛЕ-6, ФНО- | + | + |
Методы статистической обработки данных
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS v.11.0. Данные представлены в виде средних величин ± ошибка среднего 95%. Применялись методы описательной статистики (средние величины, стандартное отклонение, ошибка среднего), тест на нормальность распределения, сравнение в зависимых и независимых группах проводилось с помощью парного и непарного теста Стьюдента и тестов Вилкоксона и Маина-Уитни для параметрических и непараметрических переменных соответственно. Параметрические данные представлены в виде M±m, где M-средняя величина, m-стандартная ошибка средней величины. За статистическую достоверность различий принимали р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам измерения ЭЗВД, выполненной по протоколу, описанному выше, пациенты в группе симвастатина и аторвастатина были разделены на 3 подгруппы (таблица №4):
1 подгруппа - пациенты с нормальной ЭЗВД - прирост ЭЗВД составил 10% и более;
2 подгруппа - пациенты, у которых отмечалась пониженная ЭЗВД - прирост составил менее 10%.
3 подгруппа – группа пациентов с парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД) с развитием вазоконстрикторной реакции и отсутствием прироста ЭЗВД.
Таблица №4. Распределение пациентов на подгруппы в зависимости от показателей прироста ЭЗВД
Группы пациентов | 1 подгруппа ЭЗВД 10% | 2 подгруппа ЭЗВД< 10% | 3 подгруппа ПЭЗВД |
Группа симвастатина | 4 | 30 | 26 |
Группа аторвастатина | 5 | 12 | 10 |
Дальнейший анализ полученных результатов антиатерогенного, вазопротективного и противовоспалительного действия статинов проводился по подгруппам ЭЗВД.
Оценка гиполипидемического действия симвастатина и
комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля
Согласно дизайну исследования, изучение показателей липидограммы у пациентов на фоне лечения проводилось на каждом визите в центр (0,6,12,24,38,52 недели) в течение 12 месяцев в группе симвастатина и (0,6,12,24,38 недель) в течение 6 месяцев в группе аторвастатина с клопидогрелем. Динамика уровней общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) представлены в таблицах 5,6.
Как видно из представленных таблиц, на фоне лечения симвастатином отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина (р<0,001), ЛПНП (р<0,001), ТГ (р<0,001) и ЛПВП (р<0,001). Сходная динамика снижения показателей была характерна и для группы аторвастатина с клопидогрелем: ОХ (р<0,001), ЛПНП (р<0,001) и ТГ (р<0,001).
Таблица №6. Динамика показателей липидограммы на фоне применения симвастатина
Показатель (мг/дл) | Визит 2/ Неделя 0 | Визит 3/ Неделя 6 | Визит 4/ Неделя12 | Визит 5/ Неделя 24 | Визит 6/ Неделя38 | Визит 7/ Неделя52 |
Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4) | ||||||
ОХ | 273,3±24,8 | 215,2±20,5 | 207,0±6,5 | 188,3±13,9 | 185,0±11,2 | 178,0±8,1 |
ЛПНП | 181,3±17,6 | 133,1±16,0 | 122,2±6,0 | 110,6±14,0 | 105,1±15,4 | 96,6±10,7 |
ЛПВП | 58,3±1,4 | 56,6±4,2 | 55,7±6,5 | 53,8±6,0 | 55,5±6,4 | 54,7±4,2 |
ТГ | 168,3±47,0 | 127,6±20,2 | 145,8±17,0 | 119,7±24,1 | 122,3±15,1 | 133,6±32,7 |
Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30) | ||||||
ОХ | 269,3±9,3 | 214,7±8,1 *** | 204,4±5,9 *** | 191,0±4,9 *** | 185,1±5,7 *** | 170,4±4,8 *** |
ЛПНП | 171,1±9,8 | 126,3±6,7 *** | 119,3±5,7 *** | 109,3±4,3 *** | 106,4±4,7 *** | 95,5±3,9 *** |
ЛПВП | 56,9±2,2 | 52,4±2,3 | 55,4±2,6 | 51,6±2,5* | 49,4±2,6** | 48,0±2,5* |
ТГ | 206,7±46,1 | 179,6±41,2 | 148,6±32,0*** | 150,7±31,3 ** | 146,3±26,2** | 134,5±25,3** |
Подгруппа с ПЭЗВД (n=26) | ||||||
ОХ | 240,9±10,4 | 196,5±9,5 *** | 191,2±9,0 *** | 176,8±6,2 *** | 165,2±5,9 *** | 156,4±3,8 *** |
ЛПНП | 147,5±7,8 | 111,0±7,9 *** | 109,6±4,8 *** | 94,7±4,2 *** | 92,0±4,6 *** | 89,3±3,9 *** |
ЛПВП | 54,5±2,2 | 54,0±4,5 | 49,5±2,1 | 50,0±2,8 | 44,3±2,2** | 45,5±2,2** |
ТГ | 194,4±34,2 | 157,5±30,9* | 160,2±30,0** | 160,5±22,8 | 144,4±18,6** | 107,8±12,4*** |
В целом по группе | ||||||
ОХ | 257,3±6,8 | 206,8±5,9 *** | 198,9±4,9 *** | 184,6±3,8 *** | 186,7±4,1 *** | 165,1±3,1 *** |
ЛПНП | 161,6±6,2 | 120,1±4.9 *** | 115,3±3,6 *** | 103,0±3,1 *** | 100,3±3,3 *** | 93,0±2,7 *** |
ЛПВП | 55,9±1,5 | 53,4±2,3 | 52,9±1,7 | 51,0±1,7 ** | 47,7±1,7 *** | 47,4±1,6 *** |
ТГ | 198,8±27,3 | 166,6±24,4** | 153,5±20,7*** | 152,9±18,4*** | 143,7±15,3*** | 123,2±14,0*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Таким образом, гиполипидемический эффект статинов симвастатина и аторвастатина в комбинации с клопидогрелем развивался вне зависимости от исходных показателей эндотелиальной функции (нормальная функция, дисфункция, парадоксальная реакция). Отсутствие статистической значимости в динамике липидов в группе пациентов с ЭЗВД> 10%, вероятно, обусловлено малым количеством пациентов (n=4).
Таблица №5. Динамика показателей липидограммы на фоне применения комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля
Показатель (мг/дл) | Визит 2/ Неделя 0 | Визит 3/ Неделя 6 | Визит 4/ Неделя 12 | Визит 5/ Неделя 24 |
Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=5) | ||||
ОХ | 284,4±9,0 | 228,6±12,9* | 232,8±19,3* | 200,9±9,3* |
ЛПНП | 187,7±7,2 | 146,3±15,0 | 122,0±13,3* | 121,8±7,8* |
ЛПВП | 69,6±7,4 | 52,1±9,7* | 52,7±6,2 | 52,5±7,3* |
ТГ | 135,6±22,7 | 151,3±35,1 | 290,9±15,9 | 132,9±22,8 |
Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=12) | ||||
ОХ | 218,3±19,2 | 213,1±15,2 | 200,8±13,9 | 179,8±9,8* |
ЛПНП | 104,6±11,0 | 118,7±10,6 | 96,8±8,7 | 92,8±7,8 |
ЛПВП | 70,2±5,1 | 62,7±4,8 | 62,8±4,4 | 62,4±2,8 |
ТГ | 220,6±63,2 | 159,0±33,6 | 206,0±84,4 | 123,4±16,4* |
Подгруппа с ПЭЗВД (n=10) | ||||
ОХ | 204,4±8,6 | 196,6±12,4 | 197,5±14,5 | 177,6±12,9* |
ЛПНП | 109,3±11,6 | 104,4±9,8 | 104,7±10,4 | 98,7±9,6 |
ЛПВП | 54,6±6,7 | 52,9±2,9 | 56,0±3,7 | 56,4±3,9 |
ТГ | 220,0±44,1 | 193,6±37,3 | 183,7±37,0 | 112,6±10,7** |
В целом по группе | ||||
ОХ | 225,4±10,6 | 209,9±8,6 | 205,5±8,0* | 182,9±6,7*** |
ЛПНП | 121,8±8,9 | 118,5±6,9 | 104,4±6,0 | 100,4±5,4* |
ЛПВП | 64,3±3,8 | 57,1±3,0 | 58,4±2,7 | 58,3±2,4 |
ТГ | 204,6±32,5 | 170,4±20,9 | 213,5±47,2 | 121,1±9,1*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Оценка вазопротективного эффекта статинов
Вазопротективное действие статинов оценивалось по динамике показателей эндотелиальной функции комплекса «интима-медиа» (ТИМ) и объему атеросклеротической бляшки (ОБ) с помощью ультразвуковых методов исследования. Показатель ТИМ определялся как на стороне поражения, так и на интактной стороне сонной артерии (СА).
Динамика эндотелиальной функции
Оценка эндотелиальной функции у пациентов проводилась на 2, 5 и 7 визитах (0, 24 и 56 недели) в группе симвастатина и на 2 и 5 визитах (0 и 24 неделя) в группе аторвастатина и клопидогреля. На 2 визите до начала приема препарата пациенты по результатам исследования ЭЗВД были разделены на три подгруппы: подгруппу с ЭЗВД более 10%, подгруппу с ЭЗВД менее 10% и подгруппу парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД).
Таблица № 7. Динамика показателей ЭЗВД на фоне лечения симвастатином
Группы больных | ЭЗВД 10% (до терапии) | ЭЗВД < 10% (до терапии) | ПЭЗВД |
Кол-во чел. (%) | 4 (7%) | 30 (50%) | 26 (43%) |
ЭЗВД (0) | 12,5 ± 1,2 | 5,3 ± 0,3 | -12,4 ± 1,0 |
ЭЗВД (24) | 14,5 ± 1,0** | 9,7 ± 0,5*** | -6,4 ± 1,2** |
ЭЗВД (52) | 15,0 ± 1,1 | 10,3 ± 0,5*** | -2,3±1,1 |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Как видно (таблица 7), на фоне проведенного лечения, в первой подгруппе с сохраненной эндотелиальной функцией, наблюдался достоверный прирост показателя ЭЗВД через 24 недели терапии, в дальнейшем к 52 неделе, динамика оказалась недостоверной, что было обусловлено значительной межиндивидуальной вариабельностью данных у отдельных пациентов. В подгруппе пациентов с ЭЗВД менее 10% (до терапии) отмечалось достоверное увеличение показателя ЭЗВД через 24 недели лечения, и эта тенденция сохранялась и на 52 неделе терапии.
В подгруппе с ПЭЗВД динамика была сходной с первой подгруппой. В абсолютных цифрах видно, что значение ЭЗВД оставались рамках парадоксальной реакции, однако, выраженность ее становилась значительно меньше. На фоне проводимой терапии аторвастатином с клопидогрелем во всех подгруппах наблюдалась положительная динамика показателей ЭЗВД (таблица №8).
Таблица №8. Динамика ЭЗВД на фоне лечения комбинацией аторвастатина и клопидогреля
Показатель Группы больных | ЭЗВД 10% (до терапии) | ЭЗВД <10% (до терапии) | ПЭЗВД ПЭЗВД ПЭЗВД |
Кол-во чел,(%) | 5 (19%) | 12 (44%) | 10 (37%) |
ЭЗВД исходно | 11,14±1,70 | 7,39±1,06 | -14,88±3,25 |
ЭЗВД (24) | 16,35±5,4* | 14,57±1,0*** | -8,84±2,14*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Динамика ТИМ и ОБ
Динамика показателей ТИМ на интактной стороне и стороне поражения и объем бляшек на фоне лечения в зависимости от показателей эндотелиальной дисфункции представлены в таблицах 9 и 10.
Таблица №9. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения симвастатином
Показатель | Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4) | Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30) | Подгруппа с ПЭЗВД (n=26) | В целом по группе |
ТИМи (0) | 1,03±0,09 | 1,13±0,02 | 1,16±0,03 | 1,15±0,01 |
ТИМи (24) | 1,00±0,07 | 1,09±0,02** | 1,12±0,03** | 1,11±0,01*** |
ТИМи (52) | 1,00±0,12 | 1,09±0,02** | 1,13±0,02** | 1,11±0,01*** |
ТИМп (0) | 1,05±0,10 | 1,10±0,02 | 1,11±0,03 | 1,10±0,02 |
ТИМп (24) | 0,98±0,06 | 1,07±0,02** | 1,08±0,03 | 1,07±0,02*** |
ТИМп (52) | 0,97±0,09 | 1,06±0,02* | 1,09±0,03 | 1,07±0,02** |
ОБ (0) | 7,08±2,45 | 10,61±1,24 | 11,18±1,27 | 11,14±0,83 |
ОБ (24) | 4,35±1,38 | 8,34±0,98*** | 8,02±0,85*** | 8,20±0,60*** |
ОБ (52) | 3,60±1,63 | 8,09±1,11*** | 7,68±0,94*** | 7,48±0,58*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
–(0) - до начала лечения, (24) – через 6 месяцев, (52) – через 12 месяцев.
Уже через 6 месяцев лечения симвастатином отмечалась достоверная динамика объема атеросклеротических бляшек с высоким уровнем достоверности (p<0,0001), уменьшалась ТИМ как на стороне поражения, так и на интактной стороне (p<0,001, p<0,001, соответственно) до значений принятой нормы.
Как видно из таблицы №9, достоверная динамика объема бляшек была отмечена как в подгруппе с ЭЗВД < 10%, так и в подгруппе ПЭЗВД. ТИМ на стороне поражения достоверно изменялась лишь в группе с ЭЗВД < 10%. В подгруппах с ЭЗВД> 10% и ПЭЗВД динамика этого показателя была недостоверной. Отсутствие динамики ТИМ и ОБ в группе с ЭЗВД> 10% может быть обусловлено двумя причинами. Во-первых, после деления пациентов на группы, в подгруппе с ЭЗВД> 10% выборка пациентов оказалась крайне малой, и, во-вторых, усредненный показатель ТИМ в этой группе ниже верхней границы 1,2 мм, принятой за критерий атеросклеротического поражения сонных артерий.
Сходная положительная динамика показателей ТИМ и ОБ была характерна для группы комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелем.
Таблица №10. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения аторвастатином с клопидогрелем
Показатель | Подгруппа с ЭЗВД >10% (n=4) | Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n =30) | Подгруппа с ПЭЗВД (n=26) | В целом по группе |
ТИМи (0) | 1,18±0,04 | 1,21±0,02 | 1,15±0,05 | 1,10±0,01 |
ТИМи (24) | 1,06±0,04* | 1,10±0,03** | 1,03±0,04** | 1,03±0,01*** |
ТИМп (0) | 1,10±0,03 | 1,12±0,02 | 1,07±0,03 | 1,18±0,02 |
ТИМп (24) | 1,02±0,04* | 1,05±0,02* | 1,00±0,01 | 1,07±0,02** |
ОБ (0) | 13,5±3,0 | 15,4±1,8 | 19,6±2,9 | 15,6±1,5 |
ОБ (24) | 11,4±2,4* | 10,1±1,2** | 14,2±3,0** | 11,8±1,3*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Оценка противовоспалительного эффекта статинов
Определение провоспалительных цитокинов (ФНО –, ИЛЕ-6) в группе симвастатина проводилось до начала лечения, через 6 месяцев (24 недели) и через 12 месяцев (52 недели) терапии (таблица №11), в группе аторвастатина – двукратно до начала лечения и через 6 месяцев (таблица №12).
Таблица № 11. Динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения симвастатином (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3 пг/мл)
Показатель, пг/мл | Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4) | Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30) | Подгруппа с ПЭЗВД(n=26) | В целом по группе |
ИЛЕ-6 (0) | 0,9±0,2 | 1,5±0,2 | 3,5±0,6 | 2,3±0,3 |
ИЛЕ-6 (24) | 1,1±0,1 | 1,3±0,2** | 2,3±0,4 | 1,7±0,2** |
ИЛЕ-6 (52) | 0,7±0,2 | 1,2±0,2** | 1,3±0,1* | 1,2±0,1*** |
ФНО (0) | 4,1±0,5 | 5,9±0,4 | 8,0±0,6 | 7,2±0,4 |
ФНО (24) | 2,3±0,4 | 4,1±0,4*** | 4,7±0,4*** | 4,5±0,3*** |
ФНО (52) | 3,2±0,7 | 3,2±0,2*** | 3,1±0,3*** | 3,2±0,2*** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
На фоне лечения отмечалась стойкая положительная динамика изменения показателей ИЛЕ-6 и ФНО- в обеих группах.
Таблица №12. Динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения аторвастатином и клопидогрелем (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3пг/мл)
Показатель, пг/мл | Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=5) | Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=12) | Подгруппа с ПЭЗВД (n=10) | В целом по группе |
ИЛЕ-6(0) | 3,9±1,2 | 6,5±2,8 | 5,2±1,1 | 5,6±1,3 |
ИЛЕ-6(24) | 2,1±0,6 | 3,8±1,1* | 3,9±1,1 | 3,4±0,7* |
ФНО- (0) | 8,6±0,9 | 9,4±0,9 | 9,5±1,1 | 9,3±0,6 |
ФНО- (24) | 3,5±0,7* | 4,5±0,6** | 4,1±0,8** | 4,2±0,4** |
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
–(0) - до начала лечения, (24) – через 6 месяцев
Динамика провоспалительных цитокинов в группе мягких и плотных бляшек на фоне лечения. Трансформация бляшек
Нами был проведен анализ динамики провоспалительных цитокинов в зависимости от ультрасонографических характеристик атероматозных бляшек. Всего при ультразвуковом сканировании сонных артерии было проанализировано 112 АСБ, 78 находились в ОСА, 34 – в ВСА. Из них 49 АСБ - мягких (32 – мы наблюдали в группе симвастатина, 17 – в группе комбинированной терапии).
Таблица №13. Динамика ИЛЕ-6 и ФНО- на фоне лечения
Показатель | Группа плотных бляшек | Группа мягких бляшек | Достоверность |
ИЛЕ-6 (0) | 2,38±0.42 | 3,41±0.63 | р<0,05 |
ИЛЕ-6 (6) | 1,97±0,36 | 1,83±0,32* | р>0,05 |
ИЛЕ-6 (12) | 1,20±1,06 | 1,22±0,13** | р>0,05 |
ФНО- (0) | 7,05±0,58 | 8,63±0,67 | р<0,01 |
ФНО- (6) | 3,99±0,36*** | 5,02±0,40*** | р>0,05 |
ФНО- (12) | 3,30±1,49*** | 3,53±0,27*** | р>0,05 |
(0) – до начала лечения, (6) – через 6 месяцев лечения,
*** Р<0,001, ** Р<0,01, *Р<0,05 по сравнению с исходным значением
До начала лечения наблюдались достоверные различия между группами по показателям провоспалительных цитокинов. Исходно в группе мягких бляшек уровень ИЛЕ-6 и ФНО- был достоверно выше, чем в группе плотных бляшек (р<0,05; р<0,01), соответственно.
Как видно из таблицы №13, в целом динамика уровня ИЛЕ-6 и ФНО отражала общую динамику в группе на фоне лечения статинами – отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов. Однако не наблюдалось достоверной динамики ИЛЕ-6 в группе плотных бляшек. Это может объясняться тем, что в группе пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был исходно в пределах нормальных значений (ИЛЕ-6 - при N = 3,2±1,3 пг/мл), в то время как в подгруппе мягких бляшек он был выше нормативных показателей.
На фоне проводимой терапии симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем 22 мягкие бляшки, выявленные у пациентов исходно, трансформировались в однородные, плотные бляшки (из 49 мягких АСБ, наблюдаемых в обеих группах). При этом, из 32 мягких бляшек, наблюдаемых в группе симвастатина, через 6 месяцев трансформировались 9 бляшек, из 17 мягких бляшек в группе комбинированной терапии трансформировались 13 мягких бляшек. Через 12 месяцев терапии в группе, принимавшей симвастатин, трансформировалось ещё 11 АСБ. Большее количество трансформировавшихся бляшек через 6 месяцев в группе, принимавшей аторвастатин с клопидогрелем, вероятно, связано с положительным влиянием на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза клопидогреля.
ВЫВОДЫ
- Симвастатин и аторвастатин обладают выраженным гиполипидемическим эффектом и достоверно снижают уровень ОХ, ЛПНП и ТГ у пациентов с каротидным атеросклерозом.
- Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают вазопротективным действием и достоверно улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с каротидным атеросклерозом. Вазопротективный эффект статинов развивается вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
- Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают антиатеросклеротическим действием, вызывают регресс атеросклеротических бляшек сонных артерий, и уменьшают толщину комплекса интима-медиа у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
- Монотерапия симвастатином и комбинированная терапия аторвастатина и клопидогреля обладают противовоспалительным эффектом и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
- У пациентов с мягкими атеросклеротическими бляшками каротидных артерий наблюдается достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- и более выраженная динамика на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем, чем у пациентов с плотными бляшками. В группе пациентов с мягкими бляшками уровень ИЛЕ-6 выше нормативных значений, в группе плотных бляшек ИЛЕ-6 не превышает нормативных значений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
- Симвастатин может использоваться в терапии пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
- Комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем может использоваться в лечении пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
- На амбулаторном этапе рекомендуется определение эндотелиальной функции (ЭЗВД) методом ультразвукового исследования плечевой артерии для выявления начальных проявлений атеросклеротического процесса и контроля эффективности проводимой терапии статинами.
- Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется проводить всем пациентам, получающим статины не менее одного раза в год для контроля результатов медикаментозной терапии
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК:
1.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективное и антиатерогенное действие комбинации аторвастатина и клопидогреля у больных с каротидным атеросклерозом.// Фарматека - 2007 г, №19 (153). С.64-67.
2.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Российский кардиологический журнал - 2007 г. №5. С.51-56.
3.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Применение статинов у больных с каротидным атеросклерозом // Лечебное дело - 2009г., №2. С.32-38
4. Леонова М.В., Смирнова Е.П., Белоусов Ю.Б., Данилов А.Н., Манешина О.А. Relationship between atherosclerotic plaque echo-density and proinflammatory cytokines in patients with carotid atherosclerosis treated with atorvastatin and simvastatin //Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г. С.49-50.
5. Смирнова Е.П., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Anti-atherogenic and anti-inflammatory effect of atorvastatin and simvastatin in patients with carotid atherosclerosis // Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г.С.53.
6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Глезер М.Г., Лошкаришвили И.З., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективное и антиатерогенное действие статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Фарматека - 2009 г. №15 (189). С.88-94.
7. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Взаимосвязь между эхоплотностью атеросклеротических бляшек и уровнем провоспалительных цитокинов у пациентов с каторидным атеросклерозом на фоне лечения симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем // Тезисы, Российский национальный конгресс кардиологов октябрь 2009 г. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» С..336. Москва 2009 г.
Список сокращений
АСБ | Атеросклеротическая бляшка |
ИЛЕ-6 | Интерлейкин-6 |
ЛПВП | Липопротеиды высокой плотности |
ЛПНП | Липопротеиды низкой плотности |
НЯ | Нежелательные явления |
ОБ | Объем бляшки |
ОХ | Общий холестерин |
ТГ | Триглицериды |
ТИМи | Толщина комплекса интима-медиа на интактной стороне |
ТИМп | Толщина комплекса интима-медиа на пораженной стороне |
ФНО- | Фактор некроза опухоли- |
ЦВБ | Цереброваскулярные болезни |
ЭЗВД | Эндотелий-зависимая вазодилятация |
ЭНВД | Эндотелий-независимая вазодилятация |