Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом

На правах рукописи

СМИРНОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА

ИЗУЧЕНИЕ ВАЗОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ СИМВАСТАТИНА И КОМБИНАЦИИ АТОРВАСТАТИНА С КЛОПИДОГРЕЛЕМ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ

14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2011

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор, член-корр. РАМН Белоусов Юрий Борисович

Официальные оппоненты:

- доктор медицинских наук, профессор Журавлёва Марина Владимировна

- доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико – стоматологический университет».

Защита диссертации состоится «____»______________ 2011 г в ______часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991, Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2.)

С диссертацией можно ознакомиться в Государственной центральной научной медицинской библиотеке Первого МГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 117998, Москва, Нахимовский проспект 49.

Автореферат разослан «____»___________________ 2011 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Д 208.040.13

доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Широкая распространенность атеросклероза и его осложнений во всем мире диктует необходимость ранней профилактики и лечения этого заболевания. Сегодня, несмотря на значительные успехи борьбы с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), заболеваемость и смертность от инсульта в России остается крайне высокой, а вопросы первичной и вторичной профилактики ЦВЗ остаются одними из наиболее актуальных вопросов здравоохранения [В.И.Скворцова, 2005; А.И.Федин, 2006].

В последние десятилетия были пересмотрены представления о необратимости атеросклеротического поражения артерий [Badimon J 1990, Полосьянц О.Б. 1996], прежде всего, благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые более широко известны как статины [Бибикова М.В. 2003, Беленков Ю.Н. 2004].

В настоящий момент имеются данные о том, что лечение статинами позволяет предотвратить прогрессирование атеросклероза сонных артерий [J.L.Fleg, 2008; Underhill H.R., 2008]. Кроме того, исследования последних лет показали, что cтатины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений сонных артерий. В целом ряде исследований показана эффективность гипохолестеринемической терапии в профилактике инсультов и получены доказательства того, что длительное назначение статинов сопровождается достоверным снижением уровня общей смертности, инсультов, а также случаев смерти от сосудистых причин [Hebert PR, 1997; O’Regan C, 2008; G.S.Goumas, 2009]. С одной стороны, это снижает риск развития ишемического инсульта, с другой стороны, у ряда пациентов медикаментозная терапия статинами может стать альтернативой хирургическому лечению [Blauw GJ, Bucher HC, 1998; Bauman N, 2009]. Таким образом, выявление и оценка клинического эффекта статинов на динамику каротидного атеросклероза является актуальной задачей клинической фармакологии, кардиологии и неврологии.

На сегодняшний момент многие аспекты фармакодинамики статинов остаются не до конца изученными. Широкое применение статинов в течение последних лет позволило выявить множество новых терапевтических свойств этой группы лекарственных средств. И пока только одно из них – гиполипидемическое действие – не вызывает сомнения. Остальные, так называемые, плейотропные эффекты обусловлены нелипидным действием статинов [J.K. Liao,2005; Nachtigal P.,2009].

Многими авторами предпринимались попытки объяснения фармакодинамического действия статинов (механизмов их плейотропного действия), и этот вопрос все еще остается предметом постоянной научной дискуссии [J.Davignon,2004; G.V.Naccarelli, 2006]. Это создает предпосылки для дальнейшего изучения клинической фармакологии статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом и определяет его актуальность.

Цель исследования

Оценка клинико-фармакологической (антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной) эффективности симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.

Задачи исследования

1. Оценить гиполипидемический эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.
2. Оценить вазопротективное действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на показатели эндотелиальной функции (ЭЗВД, ЭНВД) у пациентов с каротидным атеросклерозом. Оценить зависимость антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности статинов от исходного уровня эндотелиальной дисфункции.
3. Оценить антиатеросклеротическое действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и объем атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового исследования.
4. Оценить противовоспалительный эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- на фоне терапии у пациентов с каротидным атеросклерозом.
5. Оценить исходные уровни и динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек и их трансформации на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем.

Научная новизна

В работе впервые проведено изучение взаимосвязи между гиполипидемической, вазопротективной, антиатерогенной и противовоспалительной эффективностью симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля у пациентов в зависимости от исходного уровня эндотелиальной дисфункции и ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек сонных артерий.

Впервые выявлено, что у пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был в пределах нормальных значений и не изменялся на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем. В то же время у пациентов с мягкими бляшками оба изучаемых провоспалительных цитокина были повышены до начала лечения, и достоверно снижались на фоне лечения. Было показано, что трансформация мягких бляшек в плотные сопровождалась достоверным снижением ФНО- без существенного снижения ИЛЕ-6, а степень снижения ИЛЕ-6 и ФНО - не зависела от дозы симвастатина.

Практическая значимость

Подтверждена клинико – фармакологическая (гиполипидемическая, вазопротективная, антиатерогенная и противовоспалительная) эффективность статинов – симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом. Показано, что симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем приводили к улучшению показателей эндотелиальной функции, вызывали регресс атеросклероза сонных артерий по показателям объема атеросклеротических бляшек и толщине комплекса «интима-медиа». Разработаны клинико – фармакологические подходы к оптимизации терапии статинами. Показано, что симвастатин и комбинация аторвастатина с клопидогрелем могут использоваться в лечении пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня липидов крови.

Показано, что терапия симвастатином приводит к трансформации мягких бляшек в плотные и рекомендуется всем пациентам с атеросклерозом каротидных артерий, в особенности, если у пациентов выявляются мягкие атеросклеротические бляшки.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают гиполипидемическим, вазопротективным и антиатеросклеротическим действием.

2. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают противовоспалительным действием и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов

3. Уровень провоспалительных цитокинов исходно выше у пациентов с «мягкими» АСБ, чем у больных с «плотными» АСБ. У больных с «мягкими» АСБ противовоспалительная эффективность статинов в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем выше, чем у больных с «плотными» АСБ.

Внедрение в практику

Основные положения и результаты настоящего исследования внедрены в практику лечения больных с каротидным атеросклерозом в терапевтических и неврологических отделениях 6 ГКБ г.Москвы (клинической базы кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РГМУ), используются в докладах на конференциях, а также для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры в научной и учебной работе кафедры клинической фармакологии РГМУ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии РГМУ и сотрудников клинической базы кафедры 7 февраля 2011 года, протокол № 6. Результаты работы были доложены и обсуждены на II Международном Конгрессе по артериальной гипертензии «От Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге, 17-19 сентября 2009 года.

Личный вклад автора.

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, скрининге и включении пациентов (90 человек), ведении карт регистрации, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально – теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх основных глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка таблиц, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком, содержит 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 52 отечественных и 122 зарубежных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ. Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось на кафедре нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ (зав. кафедрой – д.м.н., профессор И.Д.Стулин) и кафедре профилактической и неотложной кардиологии ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой – д.м.н., профессор М.Г. Глезер). Определение липидограммы крови было выполнено в ЦНИЛ ГОУ ВПО РГМУ совместно с М.Ю.Серебряковым. Анализ крови на цитокины проводился совместно с В.П.Масенко в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК. Исследование проводилось в период с 2005 г. по 2008 г.

Объект исследования.

В исследование было включено 90 больных (группа симвастатина - 60 человек, группа аторвастатина в комбинации с клопидогрелем - 30 человек). Закончили исследование 82 пациента. Выбыли 5 больных из группы симвастатина и 3 пациентов из группы аторвастатина и клопидогреля по немедикаментозным причинам. Демографические характеристики больных представлены в таблице №1.

Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 75 лет, наличие каротидного атеросклероза, подтвержденного данными дуплексного сканирования сонных артерий (ТИМ более 1,2 мм или наличие бляшек), стабильное течение сердечно-сосудистых заболеваний (при их наличии) на момент включения в исследование и подписанное информированное согласие на участие в исследование.

Таблица №1 Клинико-демографическая характеристика пациентов

Показатель	Группа симвастатина	Группа аторвастатин+ клопидогрель
Возраст, годы	64,3±8,6	61,3±5,3
Количество (м/ж)	24/36	11/19
Показатели липидограммы:
Общий холестерин, мг/дл	257,3±6,8	225,4±10,6
Триглицериды, мг/дл	198,8±27,3	204,6±32,5
ЛПВП, мг/дл	55,9±1,5	64,3±3,8
ЛПНП, мг/дл	161,6±6,2	121,8±8,9
Дуплексное сканирование:
ТИМ, мм	1,2 ± 0,02	1,18±0,02
Объём АСБ, мм	9,3±0,8	15,6±1,5

Критериями исключения являлись: противопоказания для применения статинов, симптоматическая АГ, эссенциальная АГ с повышением ДАД110 мм.рт.ст; и\или САД180 мм.рт.ст.); ОНМК, ТИА, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 2 месяцев; стенокардия напряжения III-IV функционального класса, хроническая сердечная недостаточность (III – IV ФК по NYHA), СД 1 типа, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации или требующие дополнительной терапии, почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 150 ммоль/литр для женщин, более 177 ммоль/литр для мужчин), острый период заболевания (инфекционного, обострения хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства), в течение последних 2-х месяцев; активные заболевания печени, или увеличение АЛТ, АСТ более, чем в 2 раза выше нормы; повышение ТГ >4,5 ммоль/л; ОХ> 10 ммоль/л; заболевания мышц (дерматомиозит, полимиозит); прием гиполипидемических препаратов в течение 6 недель до начала исследования; гиперчувствительность к статинам в анамнезе; лечение препаратами, оказывающими влияние на активность ферментов системы цитохрома Р-450; женщины детородного возраста, не соблюдающие адекватных методов контрацепции; беременность, лактация; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследования; отказ пациента подписать информированное согласие.

Пациенты, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями получали базисную терапию (антиангинальную, гипотензивную и т.д.).

Методы исследования

Клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, измерение АД и ЧСС методом Короткова.

Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось по стандартной методике с помощью ультразвукового сканера ALOKA 5500 Prosound линейным датчиком на частотах 7-9 МГц. Оценивалась толщина комплекса «интима-медиа» (ТИМ), эхогенность ТИМ, внутрипросветные образования (атеросклеротические бляшки, тромбы, патологические отслойки интимы, аневризмы), форма поверхности АСБ и степени стеноза.

Изучение функции эндотелия - ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией и ЭНЗВД в пробе с нитроглицерином. Измерения диаметра плечевой артерии проводили на УЗ-аппаратах, оборудованных линейными датчиками 3,5 МГц и 7,5 МГц. Исследования производили в положении больного на спине после 10 - 15 минутного отдыха. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока. Датчик располагали в продольном направлении на фиксированном участке руки (на 2 - 15 см выше локтевой ямки) и измеряли диаметр артерии (расстояние между противоположными стенками артерии) до компрессии и через 5 минут компрессии. Для оценки ЭНЗВД пациенту использовали сублингвальный нитроглицерин (500 мкг). Нормальной реакцией ЭЗВД считают дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии на 10% от исходного диаметра (от 8 до 11%), меньшее ее значение или вазоконстрикция считается патологической реакцией. ЭНЗВД, вызванная нитроглицерином, в норме составляет около 15 - 19 %.

Определение липидограммы с изучением содержания ОХ, ТГ, ЛПВП в сыворотке крови проводили ферментативным методом с помощью специального набора реактивов (BECKMAN Coulter) и прибора Synchron CX4PRO Фирмы (BECKMAN Coulter). Липидограмма оценивалась на каждом визите для контроля достижения целевого уровня ОХ. ЛПНП рассчитываются по формуле Фридвалда : ЛПНП (ммоль/л) = ТГ - ЛПВП –

- (ТГ/2,2).

Определение медиаторов воспаления – ИЛ-6, ТНФ - осуществлялось с помощью наборов Biosource (Бельгия).

Дизайн исследования

Несравнительное проспективное открытое исследование c параллельными группами изучения клинико – фармакологической эффективности статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом.

Сроки лечения: 60 пациентов получали симвастатин (Вазилип, KRKA) в течение 12 месяцев, 30 пациентов лечились комбинацией аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавикс, Sanofi-Aventis) в течение 6 месяцев.

Исследованию предшествовал период скрининга. На этапе скрининга были обследованы 183 пациента. На этом этапе всем пациентам проводилось дуплексное сканирование сонных артерий с целью выявления каротидного атеросклероза и анализировалось соответствие пациентов критериям включения и исключения.

Таблица №2 Дизайн исследования группы симвастатина

Визиты/Недели	1/-1	2/0	3/6	4/12	5/24	6/38	7/52
Информированное согласие, Анамнез	+
Критерии включения, исключения	+
Физикальный осмотр	+	+	+	+	+	+	+
АД, ЧСС	+	+	+	+	+	+	+
Липидограмма		+	+	+	+	+	+
ИЛЕ-6, ФНО-		+			+		+
Б/х анализ крови		+	+	+	+	+	+

90 пациентов были отобраны для участия в исследовании и получали симвастатин (Вазилип, KRKA) или комбинацию аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавикс, Sanofi-Aventis). Согласно современным рекомендациям, всем пациентам назначалась гиполипидемическая диета продолжительностью 6 недель (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики лечения атеросклероза. Краткие Российские рекомендации. Москва 2005,стр.8).

Через 6 недель пациенты сдавали контрольный анализ крови с изучением липидограммы: общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), АлАТ, АсАТ и КФК на фоне проводимой гиполипидемической диеты. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг в сутки. Начальная доза аторвастатина - 10 мг в сутки. Увеличение дозы проводилось по результатам липидограммы на каждом визите до достижения целевого уровня ОХ менее 190 мг/дл. Симвастатин назначался в дозах 20-60 мг/сутки, вариабельность доз в группе аторвастатина составила – 10-40 мг/сутки.

Таблица №3. Дизайн исследования группы аторвастатина и клопидогреля

Визиты/Недели	1/-1	2/0	3/6	4/12	5/24
Информированное согласие, Анамнез	+
Критерии включения, исключения	+
Физикальный осмотр	+	+	+	+	+
АД, ЧСС	+	+	+	+	+
Липидограмма, Б/х		+	+	+	+
ИЛЕ-6, ФНО-		+			+

Методы статистической обработки данных

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS v.11.0. Данные представлены в виде средних величин ± ошибка среднего 95%. Применялись методы описательной статистики (средние величины, стандартное отклонение, ошибка среднего), тест на нормальность распределения, сравнение в зависимых и независимых группах проводилось с помощью парного и непарного теста Стьюдента и тестов Вилкоксона и Маина-Уитни для параметрических и непараметрических переменных соответственно. Параметрические данные представлены в виде M±m, где M-средняя величина, m-стандартная ошибка средней величины. За статистическую достоверность различий принимали р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам измерения ЭЗВД, выполненной по протоколу, описанному выше, пациенты в группе симвастатина и аторвастатина были разделены на 3 подгруппы (таблица №4):

1 подгруппа - пациенты с нормальной ЭЗВД - прирост ЭЗВД составил 10% и более;

2 подгруппа - пациенты, у которых отмечалась пониженная ЭЗВД - прирост составил менее 10%.

3 подгруппа – группа пациентов с парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД) с развитием вазоконстрикторной реакции и отсутствием прироста ЭЗВД.

Таблица №4. Распределение пациентов на подгруппы в зависимости от показателей прироста ЭЗВД

Группы пациентов	1 подгруппа ЭЗВД 10%	2 подгруппа ЭЗВД< 10%	3 подгруппа ПЭЗВД
Группа симвастатина	4	30	26
Группа аторвастатина	5	12	10

Дальнейший анализ полученных результатов антиатерогенного, вазопротективного и противовоспалительного действия статинов проводился по подгруппам ЭЗВД.

Оценка гиполипидемического действия симвастатина и

комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля

Согласно дизайну исследования, изучение показателей липидограммы у пациентов на фоне лечения проводилось на каждом визите в центр (0,6,12,24,38,52 недели) в течение 12 месяцев в группе симвастатина и (0,6,12,24,38 недель) в течение 6 месяцев в группе аторвастатина с клопидогрелем. Динамика уровней общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) представлены в таблицах 5,6.

Как видно из представленных таблиц, на фоне лечения симвастатином отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина (р<0,001), ЛПНП (р<0,001), ТГ (р<0,001) и ЛПВП (р<0,001). Сходная динамика снижения показателей была характерна и для группы аторвастатина с клопидогрелем: ОХ (р<0,001), ЛПНП (р<0,001) и ТГ (р<0,001).

Таблица №6. Динамика показателей липидограммы на фоне применения симвастатина

Показатель (мг/дл)	Визит 2/ Неделя 0	Визит 3/ Неделя 6	Визит 4/ Неделя12	Визит 5/ Неделя 24	Визит 6/ Неделя38	Визит 7/ Неделя52
Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4)
ОХ	273,3±24,8	215,2±20,5	207,0±6,5	188,3±13,9	185,0±11,2	178,0±8,1
ЛПНП	181,3±17,6	133,1±16,0	122,2±6,0	110,6±14,0	105,1±15,4	96,6±10,7
ЛПВП	58,3±1,4	56,6±4,2	55,7±6,5	53,8±6,0	55,5±6,4	54,7±4,2
ТГ	168,3±47,0	127,6±20,2	145,8±17,0	119,7±24,1	122,3±15,1	133,6±32,7
Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30)
ОХ	269,3±9,3	214,7±8,1 ***	204,4±5,9 ***	191,0±4,9 ***	185,1±5,7 ***	170,4±4,8 ***
ЛПНП	171,1±9,8	126,3±6,7 ***	119,3±5,7 ***	109,3±4,3 ***	106,4±4,7 ***	95,5±3,9 ***
ЛПВП	56,9±2,2	52,4±2,3	55,4±2,6	51,6±2,5*	49,4±2,6**	48,0±2,5*
ТГ	206,7±46,1	179,6±41,2	148,6±32,0***	150,7±31,3 **	146,3±26,2**	134,5±25,3**
Подгруппа с ПЭЗВД (n=26)
ОХ	240,9±10,4	196,5±9,5 ***	191,2±9,0 ***	176,8±6,2 ***	165,2±5,9 ***	156,4±3,8 ***
ЛПНП	147,5±7,8	111,0±7,9 ***	109,6±4,8 ***	94,7±4,2 ***	92,0±4,6 ***	89,3±3,9 ***
ЛПВП	54,5±2,2	54,0±4,5	49,5±2,1	50,0±2,8	44,3±2,2**	45,5±2,2**
ТГ	194,4±34,2	157,5±30,9*	160,2±30,0**	160,5±22,8	144,4±18,6**	107,8±12,4***
В целом по группе
ОХ	257,3±6,8	206,8±5,9 ***	198,9±4,9 ***	184,6±3,8 ***	186,7±4,1 ***	165,1±3,1 ***
ЛПНП	161,6±6,2	120,1±4.9 ***	115,3±3,6 ***	103,0±3,1 ***	100,3±3,3 ***	93,0±2,7 ***
ЛПВП	55,9±1,5	53,4±2,3	52,9±1,7	51,0±1,7 **	47,7±1,7 ***	47,4±1,6 ***
ТГ	198,8±27,3	166,6±24,4**	153,5±20,7***	152,9±18,4***	143,7±15,3***	123,2±14,0***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Таким образом, гиполипидемический эффект статинов симвастатина и аторвастатина в комбинации с клопидогрелем развивался вне зависимости от исходных показателей эндотелиальной функции (нормальная функция, дисфункция, парадоксальная реакция). Отсутствие статистической значимости в динамике липидов в группе пациентов с ЭЗВД> 10%, вероятно, обусловлено малым количеством пациентов (n=4).

Таблица №5. Динамика показателей липидограммы на фоне применения комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля

Показатель (мг/дл)	Визит 2/ Неделя 0	Визит 3/ Неделя 6	Визит 4/ Неделя 12	Визит 5/ Неделя 24
Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=5)
ОХ	284,4±9,0	228,6±12,9*	232,8±19,3*	200,9±9,3*
ЛПНП	187,7±7,2	146,3±15,0	122,0±13,3*	121,8±7,8*
ЛПВП	69,6±7,4	52,1±9,7*	52,7±6,2	52,5±7,3*
ТГ	135,6±22,7	151,3±35,1	290,9±15,9	132,9±22,8
Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=12)
ОХ	218,3±19,2	213,1±15,2	200,8±13,9	179,8±9,8*
ЛПНП	104,6±11,0	118,7±10,6	96,8±8,7	92,8±7,8
ЛПВП	70,2±5,1	62,7±4,8	62,8±4,4	62,4±2,8
ТГ	220,6±63,2	159,0±33,6	206,0±84,4	123,4±16,4*
Подгруппа с ПЭЗВД (n=10)
ОХ	204,4±8,6	196,6±12,4	197,5±14,5	177,6±12,9*
ЛПНП	109,3±11,6	104,4±9,8	104,7±10,4	98,7±9,6
ЛПВП	54,6±6,7	52,9±2,9	56,0±3,7	56,4±3,9
ТГ	220,0±44,1	193,6±37,3	183,7±37,0	112,6±10,7**
В целом по группе
ОХ	225,4±10,6	209,9±8,6	205,5±8,0*	182,9±6,7***
ЛПНП	121,8±8,9	118,5±6,9	104,4±6,0	100,4±5,4*
ЛПВП	64,3±3,8	57,1±3,0	58,4±2,7	58,3±2,4
ТГ	204,6±32,5	170,4±20,9	213,5±47,2	121,1±9,1***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Оценка вазопротективного эффекта статинов

Вазопротективное действие статинов оценивалось по динамике показателей эндотелиальной функции комплекса «интима-медиа» (ТИМ) и объему атеросклеротической бляшки (ОБ) с помощью ультразвуковых методов исследования. Показатель ТИМ определялся как на стороне поражения, так и на интактной стороне сонной артерии (СА).

Динамика эндотелиальной функции

Оценка эндотелиальной функции у пациентов проводилась на 2, 5 и 7 визитах (0, 24 и 56 недели) в группе симвастатина и на 2 и 5 визитах (0 и 24 неделя) в группе аторвастатина и клопидогреля. На 2 визите до начала приема препарата пациенты по результатам исследования ЭЗВД были разделены на три подгруппы: подгруппу с ЭЗВД более 10%, подгруппу с ЭЗВД менее 10% и подгруппу парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД).

Таблица № 7. Динамика показателей ЭЗВД на фоне лечения симвастатином

Группы больных	ЭЗВД 10% (до терапии)	ЭЗВД < 10% (до терапии)	ПЭЗВД
Кол-во чел. (%)	4 (7%)	30 (50%)	26 (43%)
ЭЗВД (0)	12,5 ± 1,2	5,3 ± 0,3	-12,4 ± 1,0
ЭЗВД (24)	14,5 ± 1,0**	9,7 ± 0,5***	-6,4 ± 1,2**
ЭЗВД (52)	15,0 ± 1,1	10,3 ± 0,5***	-2,3±1,1

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Как видно (таблица 7), на фоне проведенного лечения, в первой подгруппе с сохраненной эндотелиальной функцией, наблюдался достоверный прирост показателя ЭЗВД через 24 недели терапии, в дальнейшем к 52 неделе, динамика оказалась недостоверной, что было обусловлено значительной межиндивидуальной вариабельностью данных у отдельных пациентов. В подгруппе пациентов с ЭЗВД менее 10% (до терапии) отмечалось достоверное увеличение показателя ЭЗВД через 24 недели лечения, и эта тенденция сохранялась и на 52 неделе терапии.

В подгруппе с ПЭЗВД динамика была сходной с первой подгруппой. В абсолютных цифрах видно, что значение ЭЗВД оставались рамках парадоксальной реакции, однако, выраженность ее становилась значительно меньше. На фоне проводимой терапии аторвастатином с клопидогрелем во всех подгруппах наблюдалась положительная динамика показателей ЭЗВД (таблица №8).

Таблица №8. Динамика ЭЗВД на фоне лечения комбинацией аторвастатина и клопидогреля

Показатель Группы больных	ЭЗВД 10% (до терапии)	ЭЗВД <10% (до терапии)	ПЭЗВД ПЭЗВД ПЭЗВД
Кол-во чел,(%)	5 (19%)	12 (44%)	10 (37%)
ЭЗВД исходно	11,14±1,70	7,39±1,06	-14,88±3,25
ЭЗВД (24)	16,35±5,4*	14,57±1,0***	-8,84±2,14***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Динамика ТИМ и ОБ

Динамика показателей ТИМ на интактной стороне и стороне поражения и объем бляшек на фоне лечения в зависимости от показателей эндотелиальной дисфункции представлены в таблицах 9 и 10.

Таблица №9. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения симвастатином

Показатель	Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30)	Подгруппа с ПЭЗВД (n=26)	В целом по группе
ТИМи (0)	1,03±0,09	1,13±0,02	1,16±0,03	1,15±0,01
ТИМи (24)	1,00±0,07	1,09±0,02**	1,12±0,03**	1,11±0,01***
ТИМи (52)	1,00±0,12	1,09±0,02**	1,13±0,02**	1,11±0,01***
ТИМп (0)	1,05±0,10	1,10±0,02	1,11±0,03	1,10±0,02
ТИМп (24)	0,98±0,06	1,07±0,02**	1,08±0,03	1,07±0,02***
ТИМп (52)	0,97±0,09	1,06±0,02*	1,09±0,03	1,07±0,02**
ОБ (0)	7,08±2,45	10,61±1,24	11,18±1,27	11,14±0,83
ОБ (24)	4,35±1,38	8,34±0,98***	8,02±0,85***	8,20±0,60***
ОБ (52)	3,60±1,63	8,09±1,11***	7,68±0,94***	7,48±0,58***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

–(0) - до начала лечения, (24) – через 6 месяцев, (52) – через 12 месяцев.

Уже через 6 месяцев лечения симвастатином отмечалась достоверная динамика объема атеросклеротических бляшек с высоким уровнем достоверности (p<0,0001), уменьшалась ТИМ как на стороне поражения, так и на интактной стороне (p<0,001, p<0,001, соответственно) до значений принятой нормы.

Как видно из таблицы №9, достоверная динамика объема бляшек была отмечена как в подгруппе с ЭЗВД < 10%, так и в подгруппе ПЭЗВД. ТИМ на стороне поражения достоверно изменялась лишь в группе с ЭЗВД < 10%. В подгруппах с ЭЗВД> 10% и ПЭЗВД динамика этого показателя была недостоверной. Отсутствие динамики ТИМ и ОБ в группе с ЭЗВД> 10% может быть обусловлено двумя причинами. Во-первых, после деления пациентов на группы, в подгруппе с ЭЗВД> 10% выборка пациентов оказалась крайне малой, и, во-вторых, усредненный показатель ТИМ в этой группе ниже верхней границы 1,2 мм, принятой за критерий атеросклеротического поражения сонных артерий.

Сходная положительная динамика показателей ТИМ и ОБ была характерна для группы комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелем.

Таблица №10. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения аторвастатином с клопидогрелем

Показатель	Подгруппа с ЭЗВД >10% (n=4)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n =30)	Подгруппа с ПЭЗВД (n=26)	В целом по группе
ТИМи (0)	1,18±0,04	1,21±0,02	1,15±0,05	1,10±0,01
ТИМи (24)	1,06±0,04*	1,10±0,03**	1,03±0,04**	1,03±0,01***
ТИМп (0)	1,10±0,03	1,12±0,02	1,07±0,03	1,18±0,02
ТИМп (24)	1,02±0,04*	1,05±0,02*	1,00±0,01	1,07±0,02**
ОБ (0)	13,5±3,0	15,4±1,8	19,6±2,9	15,6±1,5
ОБ (24)	11,4±2,4*	10,1±1,2**	14,2±3,0**	11,8±1,3***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

Оценка противовоспалительного эффекта статинов

Определение провоспалительных цитокинов (ФНО –, ИЛЕ-6) в группе симвастатина проводилось до начала лечения, через 6 месяцев (24 недели) и через 12 месяцев (52 недели) терапии (таблица №11), в группе аторвастатина – двукратно до начала лечения и через 6 месяцев (таблица №12).

Таблица № 11. Динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения симвастатином (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3 пг/мл)

Показатель, пг/мл	Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=4)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=30)	Подгруппа с ПЭЗВД(n=26)	В целом по группе
ИЛЕ-6 (0)	0,9±0,2	1,5±0,2	3,5±0,6	2,3±0,3
ИЛЕ-6 (24)	1,1±0,1	1,3±0,2**	2,3±0,4	1,7±0,2**
ИЛЕ-6 (52)	0,7±0,2	1,2±0,2**	1,3±0,1*	1,2±0,1***
ФНО (0)	4,1±0,5	5,9±0,4	8,0±0,6	7,2±0,4
ФНО (24)	2,3±0,4	4,1±0,4***	4,7±0,4***	4,5±0,3***
ФНО (52)	3,2±0,7	3,2±0,2***	3,1±0,3***	3,2±0,2***

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

На фоне лечения отмечалась стойкая положительная динамика изменения показателей ИЛЕ-6 и ФНО- в обеих группах.

Таблица №12. Динамика провоспалительных цитокинов на фоне лечения аторвастатином и клопидогрелем (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3пг/мл)

Показатель, пг/мл	Подгруппа с ЭЗВД > 10% (n=5)	Подгруппа с ЭЗВД < 10% (n=12)	Подгруппа с ПЭЗВД (n=10)	В целом по группе
ИЛЕ-6(0)	3,9±1,2	6,5±2,8	5,2±1,1	5,6±1,3
ИЛЕ-6(24)	2,1±0,6	3,8±1,1*	3,9±1,1	3,4±0,7*
ФНО- (0)	8,6±0,9	9,4±0,9	9,5±1,1	9,3±0,6
ФНО- (24)	3,5±0,7*	4,5±0,6**	4,1±0,8**	4,2±0,4**

*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением

–(0) - до начала лечения, (24) – через 6 месяцев

Динамика провоспалительных цитокинов в группе мягких и плотных бляшек на фоне лечения. Трансформация бляшек

Нами был проведен анализ динамики провоспалительных цитокинов в зависимости от ультрасонографических характеристик атероматозных бляшек. Всего при ультразвуковом сканировании сонных артерии было проанализировано 112 АСБ, 78 находились в ОСА, 34 – в ВСА. Из них 49 АСБ - мягких (32 – мы наблюдали в группе симвастатина, 17 – в группе комбинированной терапии).

Таблица №13. Динамика ИЛЕ-6 и ФНО- на фоне лечения

Показатель	Группа плотных бляшек	Группа мягких бляшек	Достоверность
ИЛЕ-6 (0)	2,38±0.42	3,41±0.63	р<0,05
ИЛЕ-6 (6)	1,97±0,36	1,83±0,32*	р>0,05
ИЛЕ-6 (12)	1,20±1,06	1,22±0,13**	р>0,05
ФНО- (0)	7,05±0,58	8,63±0,67	р<0,01
ФНО- (6)	3,99±0,36***	5,02±0,40***	р>0,05
ФНО- (12)	3,30±1,49***	3,53±0,27***	р>0,05

(0) – до начала лечения, (6) – через 6 месяцев лечения,

*** Р<0,001, ** Р<0,01, *Р<0,05 по сравнению с исходным значением

До начала лечения наблюдались достоверные различия между группами по показателям провоспалительных цитокинов. Исходно в группе мягких бляшек уровень ИЛЕ-6 и ФНО- был достоверно выше, чем в группе плотных бляшек (р<0,05; р<0,01), соответственно.

Как видно из таблицы №13, в целом динамика уровня ИЛЕ-6 и ФНО отражала общую динамику в группе на фоне лечения статинами – отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов. Однако не наблюдалось достоверной динамики ИЛЕ-6 в группе плотных бляшек. Это может объясняться тем, что в группе пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был исходно в пределах нормальных значений (ИЛЕ-6 - при N = 3,2±1,3 пг/мл), в то время как в подгруппе мягких бляшек он был выше нормативных показателей.

На фоне проводимой терапии симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем 22 мягкие бляшки, выявленные у пациентов исходно, трансформировались в однородные, плотные бляшки (из 49 мягких АСБ, наблюдаемых в обеих группах). При этом, из 32 мягких бляшек, наблюдаемых в группе симвастатина, через 6 месяцев трансформировались 9 бляшек, из 17 мягких бляшек в группе комбинированной терапии трансформировались 13 мягких бляшек. Через 12 месяцев терапии в группе, принимавшей симвастатин, трансформировалось ещё 11 АСБ. Большее количество трансформировавшихся бляшек через 6 месяцев в группе, принимавшей аторвастатин с клопидогрелем, вероятно, связано с положительным влиянием на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза клопидогреля.

ВЫВОДЫ

1. Симвастатин и аторвастатин обладают выраженным гиполипидемическим эффектом и достоверно снижают уровень ОХ, ЛПНП и ТГ у пациентов с каротидным атеросклерозом.
2. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают вазопротективным действием и достоверно улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с каротидным атеросклерозом. Вазопротективный эффект статинов развивается вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
3. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают антиатеросклеротическим действием, вызывают регресс атеросклеротических бляшек сонных артерий, и уменьшают толщину комплекса интима-медиа у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
4. Монотерапия симвастатином и комбинированная терапия аторвастатина и клопидогреля обладают противовоспалительным эффектом и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
5. У пациентов с мягкими атеросклеротическими бляшками каротидных артерий наблюдается достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО- и более выраженная динамика на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем, чем у пациентов с плотными бляшками. В группе пациентов с мягкими бляшками уровень ИЛЕ-6 выше нормативных значений, в группе плотных бляшек ИЛЕ-6 не превышает нормативных значений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Симвастатин может использоваться в терапии пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
2. Комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем может использоваться в лечении пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
3. На амбулаторном этапе рекомендуется определение эндотелиальной функции (ЭЗВД) методом ультразвукового исследования плечевой артерии для выявления начальных проявлений атеросклеротического процесса и контроля эффективности проводимой терапии статинами.
4. Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется проводить всем пациентам, получающим статины не менее одного раза в год для контроля результатов медикаментозной терапии

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК:

1.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективное и антиатерогенное действие комбинации аторвастатина и клопидогреля у больных с каротидным атеросклерозом.// Фарматека - 2007 г, №19 (153). С.64-67.

2.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Российский кардиологический журнал - 2007 г. №5. С.51-56.

3.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Применение статинов у больных с каротидным атеросклерозом // Лечебное дело - 2009г., №2. С.32-38

4. Леонова М.В., Смирнова Е.П., Белоусов Ю.Б., Данилов А.Н., Манешина О.А. Relationship between atherosclerotic plaque echo-density and proinflammatory cytokines in patients with carotid atherosclerosis treated with atorvastatin and simvastatin //Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г. С.49-50.

5. Смирнова Е.П., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Anti-atherogenic and anti-inflammatory effect of atorvastatin and simvastatin in patients with carotid atherosclerosis // Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г.С.53.

6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Глезер М.Г., Лошкаришвили И.З., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективное и антиатерогенное действие статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Фарматека - 2009 г. №15 (189). С.88-94.

7. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Взаимосвязь между эхоплотностью атеросклеротических бляшек и уровнем провоспалительных цитокинов у пациентов с каторидным атеросклерозом на фоне лечения симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем // Тезисы, Российский национальный конгресс кардиологов октябрь 2009 г. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» С..336. Москва 2009 г.

Список сокращений

АСБ	Атеросклеротическая бляшка
ИЛЕ-6	Интерлейкин-6
ЛПВП	Липопротеиды высокой плотности
ЛПНП	Липопротеиды низкой плотности
НЯ	Нежелательные явления
ОБ	Объем бляшки
ОХ	Общий холестерин
ТГ	Триглицериды
ТИМи	Толщина комплекса интима-медиа на интактной стороне
ТИМп	Толщина комплекса интима-медиа на пораженной стороне
ФНО-	Фактор некроза опухоли-
ЦВБ	Цереброваскулярные болезни
ЭЗВД	Эндотелий-зависимая вазодилятация
ЭНВД	Эндотелий-независимая вазодилятация