Организационно-экономические аспекты внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение
На правах рукописи
ГЕРАСИМОВА
Ксения Владимировна
ОРГАНИЗАЦИОННО-ЭКОНОМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ВНЕДРЕНИЯ ФАРМАКОГЕНЕТИЧЕСКОГО ТЕСТИРОВАНИЯ В ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗДРАВООХРАНЕНИЕ
14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Москва – 2011
Работа выполнена в ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова
Научные руководители: доктор медицинских наук,
Авксентьева Мария Владимировна
доктор медицинских наук, профессор
Сычев Дмитрий Алексеевич
Официальные оппоненты: чл.-корр. РАМН,
доктор медицинских наук, профессор
Щепин Владимир Олегович
доктор медицинских наук, профессор
Яворский Александр Николаевич
Ведущая организация: Российский университет
дружбы народов
Защита диссертации состоится «___»__________2011 года в ___часов на заседании диссертационного совета Д.208.040.02 при ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова по адресу: 119991, г. Москва, Трубецкая улица, д.8, стр.2.
С диссертацией можно ознакомиться в Центральной научной медицинской библиотеке Первого Московского государственного медицинского университета им. И.М. Сеченова по адресу: 117998, г. Москва, Нахимовский проспект, д. 49.
Автореферат разослан «___»___________ 2011 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор
Манерова Ольга Александровна
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Качество медицинской помощи традиционно определяется использованием достижений медицинской науки и практики, доступностью современных технологий профилактики, диагностики и лечения (Линденбратен А.Л., 1994; Щепин О.П. с соавт., 2002). Однако внедрение новых технологий иногда неоправданно тормозится из-за финансовых ограничений, необходимости изменения сложившихся вариантов организации помощи, недостаточной квалификации медицинских работников и других факторов (ВОЗ, 2010). В то же время новые технологии не обязательно дают существенные преимущества в результатах лечения, но почти всегда требуют дополнительных расходов. Включение новых технологий в стандарты лечения, клинические рекомендации, перечни лекарственных препаратов, финансируемых за счет средств системы здравоохранения, может способствовать их более широкому применению, но улучшение результатов оказания медицинской помощи следует ожидать только в случае надежных доказательств их преимуществ перед стандартными подходами (Авксентьева М.В., Омельяновский В.В., 2010).
Одной из новых технологий, с которой связывают надежды на улучшение исходов лечения многих заболеваний, является фармакогенетическое тестирование (ФГТ) – выявление генетических особенностей пациентов, влияющих на фармакологический ответ (Кукес В.Г. с соавт., 2004; Сычев Д.А. с соавт., 2007). Интенсивное развитие фармакогенетики в последние годы привело к появлению понятия «персонализированной (персонифицированной) медицины» - медицины, в основе которой лежит индивидуальный подход к выбору лекарственного препарата (ЛП) и его режима дозирования с учетом факторов, влияющих на фармакологический ответ у конкретного пациента.
В основе ФГТ лежит выявление аллельных вариантов генов системы биотрансформации и транспортеров ЛП (генотипирование пациентов), определяющих фармакологический ответ. В настоящее время уже разработано несколько фармакогенетических тестов, однако темпы внедрения фармакогенетики в реальную клиническую практику низки. Зарубежные авторы отмечают, что ряд проблем (организационных, экономических и др.) ограничивает применение ФГТ в клинической практике, среди них высокая стоимость и низкая физическая доступность ФГТ, отсутствие убедительного клинико-экономического обоснования целесообразности применения, а также недостаточный уровень знаний в области клинической фармакогенетики у медицинских работников (Fruech F.W., 2004; Limdi N.A., Veenstra D.L. 2010). Однако в российском здравоохранении распространенность применения, доступность и экономическая приемлемость ФГТ не изучались, не проводилось исследований проблем, препятствующих внедрению фармакогенетики.
Одним из препаратов, для прогнозирования фармакологического ответа на который разработан фармакогенетический тест, является варфарин. Он доказано эффективен для профилактики тромбоэмболических осложнений и широко применяется для лечения больных с различными болезнями системы кровообращения (БСК) (Andersen L.V., 2008; Lip GY, Lane DA; 2010), занимающими первое место в структуре причин смерти и инвалидности, в том числе трудоспособного населения. Однако применение варфарина сопровождается высокой частотой неблагоприятных побочных реакций (НПР) – кровотечений, в том числе тяжелых, угрожающих жизни. Показано, что риск кровотечений выше у больных с определенным вариантом генотипа (Limdi N.A. с соавт., 2008), соответственно подбор дозы варфарина по результатам ФГТ может повысить безопасность терапии, предотвратить кровотечения и уменьшить расходы системы здравоохранение на их лечение. Однако результаты зарубежных исследований о целесообразности применения ФГТ перед назначением варфарина противоречивы (You J.H. с соавт., 2004; Eckman M.H. с соавт., 2010; Meckley L.M., 2010), а отечественных исследований по этому вопросу не проводилось. Вышесказанное определило выполнение части настоящей работы на примере оценки фармакогенетического подхода к дозированию варфарина.
Цель настоящего исследования: организационно-экономическое обоснование внедрения фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение.
Задачи исследования:
- Оценить уровень информированности в области фармакогенетического тестирования у студентов, врачей и организаторов здравоохранения.
- Выявить организационные и экономические проблемы, затрудняющие применение фармакогенетических тестов в практике.
- Провести клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования (на примере назначения варфарина).
- Разработать рекомендации по внедрению фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение.
Научная новизна. Впервые в российском здравоохранении был изучен уровень информированности врачей, организаторов здравоохранения и студентов медицинских вузов в области фармакогенетического тестирования. Выявлены организационные и экономические проблемы, затрудняющие применение фармакогенетических тестов в практике, изучены физическая и экономическая доступность фармакогенетического тестирования. Проведен клинико-экономический анализ применения фармакогенетического тестирования (на примере назначении варфарина). Обоснованы рекомендации по внедрению фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение.
Практическая значимость работы. Внедрение результатов работы будет способствовать рациональному применения фармакогенетических тестов в российском здравоохранении, повышению качества и эффективности медицинской помощи больным, нуждающимся в терапии варфарином для профилактики инсультов и инфарктов миокарда. Результаты работы используются в ГКБ г. Москвы №23 «Медсантруд», в СМ-клинике, в учебном процессе на кафедре общественного здравоохранения и профилактической медицины Факультета управления и экономики здравоохранения и кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова.
Разработанные предложения по внедрению и рациональному применению фармакогенетического тестирования в практическом здравоохранении рекомендуются для использования органами управления здравоохранениями и медицинскими организациями. Методика проведения клинико-экономического анализа целесообразности применения фармакогенетического подхода к дозированию варфарина может быть использована для определения затрат и результатов применения варфарина на уровне региона.
Апробация работы состоялась на совместном заседании кафедр общественного здравоохранения и профилактической медицины факультета управления и экономики здравоохранения, общественного здоровья и здравоохранения медико-профилактического факультета, клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ГОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России 25.05.2011 г.
Результаты исследования доложены и обсуждены на медицинских конференциях и конгрессах: заседании «Клиническая фармакогенетика: проблемы экономики и стандартизации» в рамках XII Международного конгресса МОО «Общество фармакоэкономических исследований» (Москва, 2009); симпозиуме «Роль персонализированной медицины в клинической фармакологии» наVI научно-практической конференции «Биомедицина и биомоделирование» (Москва, 2010), пленуме МОО «Общество фармакоэкономических исследований» на XVIII Всероссийском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2011).
Личный вклад автора. Лично К.В. Герасимовой разработаны анкеты и регистрационные карты для сбора данных, осуществлены сбор и обработка материала, анализ и обобщение полученных данных, описание результатов исследования с формулировкой выводов и практических рекомендаций. В работах, выполненных в соавторстве, К.В. Герасимовой лично проведена статистическая обработка данных, анализ и описание полученных результатов.
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Рациональному применению фармакогенетических тестов препятствуют плохая информированность врачей о возможностях фармакогенетики, ограниченное число лабораторий, проводящих генетическое тестирование, его высокая стоимость, отсутствие единых подходов к организации тестирования, отсутствие фармакогенетического тестирования в стандартах медицинской помощи и инструкциях по применению лекарственных препаратов, несогласованность порядков оказания медицинской помощи в части рекомендаций по применению тестирования.
3. Экономическая приемлемость применения фармакогенетического подхода к дозированию варфарина в условиях российского здравоохранения определяется ценой фармакогенетического теста.
4. Для рационального применения фармакогенетических тестов в целях повышения качества и эффективности медицинской помощи при социально-значимых заболеваниях необходимы мероприятия по обучению медицинских работников; обоснованному включению фармакогенетического тестирования в стандарты медицинской помощи и инструкции по применению лекарственных препаратов; стандартизации работы лабораторий, проводящих тестирование; эффективному взаимодействию лечащих врачей и клинических фармакологов при определении показаний к проведению тестирования.
Публикации. По результатам работы опубликовано 11 печатных работ, из них 5 статей, в том числе 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных работ.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.02.03 - общественное здоровье и здравоохранение и 14.03.06 – фармакология, клиническая фармакология. Результаты проведённого исследования соответствуют пунктам паспорта общественного здоровья и здравоохранения: 3 (исследование организации медицинской помощи населению, разработка новых организационных моделей и технологий профилактики, оказания медицинской помощи и реабилитации населения; изучение качества внебольничной и стационарной медицинской помощи) и 6 (разработка научных проблем экономики, планирования, нормирования труда медицинских работников и финансирования здравоохранения, менеджмента и маркетинга). Изучение потребности населения в медицинской помощи.); пункту 17 паспорта фармакологии, клинической фармакологии (фармакоэкономические исследования стоимости различных лечебных и профилактических режимов назначения лекарственных средств).
Структура и объем диссертации.Диссертация изложена на 178 страницах основного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 151 источник из них 61 зарубежный, и приложений. Работа иллюстрирована 20 таблицами и 22 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Во введении обоснована актуальность проведенного исследования, определены цель и задачи, изложены научная новизна, научно-практическая значимость работы, сформулированы основные положения, выносимые на защиту.
Глава 1 содержит обзор отечественных и зарубежных научных исследований по изучаемой проблеме. Проанализированы материалы, характеризующие возможности фармакогенетики в повышении качества и эффективности медицинской помощи; основные проблемы, затрудняющие внедрение фармакогенетики в практическое здравоохранение; преимущества и нерешенные вопросы применения фармакогенетического подхода к дозированию варфарина.
В главе 2 изложена методика исследования. Работа выполнялась в 4 этапа в соответствии с поставленными задачами (табл. 1):
- Оценка информированности о фармакогенетическом тестировании врачей и студентов медицинских вузов.
- Выявление организационных и экономических проблем, затрудняющих применение фармакогенетических тестов в практике:
- Анализ нормативно-правовых документов, регулирующих оказание медицинской помощи и назначение лекарственной терапии,
- Анализ образовательных программ по дисциплине «клиническая фармакология»;
Таблица 1. Характеристика этапов исследования
| № | Задача | Единицы наблюдения | Методы | Источники информации | |
| 1 | Оценка уровня информированности медицинских работников | Врач любой специальности или организатор здравоохранения, работающий в медицинской организации любой формы собственности в 2009-2011 гг. Студент медицинского вуза (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, РГМУ им. Н.И. Пирогова), обучающийся на 5-6 м курсах в 2009-2011 гг. | Анкетирование, статистическая обработка данных | Анкеты (n =633: 288 врачей, 345 студентов) | |
| 2 | Выявление организационных и экономических проблем, затрудняющих применение фармакогенетических тестов в практике | Нормативно-правовой документ, регламентирующий оказание медицинской помощи и назначение лекарственной терапии Образовательная программа по дисциплине «Клиническая фармакология» Врач любой специальности или организатор здравоохранения, работающий в медицинской организации любой формы собственности в 2009-2011 гг. Студент медицинского вуза (Первый МГМУ им. И.М. Сеченова, РГМУ им. Н.И. Пирогова), обучающийся на 5-6 м курсах в 2009-2011 гг. Лаборатория, выполняющая фармакогенетическое тестирование на коммерческой основе Эксперт-клинический фармаколог Учреждение, оказывающее высокотехнологичную медицинскую помощь (ВМП) больным с БСК | Анкетирование, телефонное интервьюирование, выкопировка данных из нормативно-правовых документов, экспертная оценка, аналитический обзор, статистическая обработка данных | Нормативно-правовые документы (n >60) Анкеты (n =633; 288 врачей, 345 студентов), Результаты экспертного опроса клинических фармакологов из 26 субъектов Федерации) Результаты анализа Интернет-сайтов и структурированного интервью клинико-диагностических лабораторий (n =18) Результаты телефонного опроса и интервью сотрудников 12 федеральных ЛПУ, оказывающих ВМП | |
| 3 | Проведение фармакоэкономического анализа применения фармакогенетического тестирования (на примере фармакогенетического подхода к дозированию варфарина) | Случай оказания медицинской помощи пациенту, которому показан прием варфарина | Выкопировка данных из медицинской документации, клинико-экономических, клинических и эпидемиологических исследований, экспертная оценка, аналитический обзор, клинико-экономический анализ, моделирование | Медицинская документация (n = 159) Экспертные карты (n =9) Опубликованные эпидемиологические, клинические и клинико-экономические исследования фармакогенетического подхода к дозированию варфарина | |
| 4 | Разработка рекомендаций по внедрению фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение | - | Логическое обобщение | Результаты предыдущих этапов исследования | |
- Изучение мнения врачей и студентов медицинских вузов о проблемах, препятствующих внедрению фармакогенетического тестирования;
- Исследование физической и экономической доступности фармакогенетического тестирования;
- Проведение клинико-экономического анализа применения фармакогенетического тестирования (на примере назначения варфарина):
3.1. Изучение медицинских и экономических результатов лечения варфарином в пилотном клинико-экономическом исследовании;
3.2. Прогнозирование медицинских и экономических результатов лечения варфарином в клинико-экономической модели.
- Разработка рекомендаций по внедрению фармакогенетического тестирования в практическое здравоохранение.
Использовались следующие методы: 1) сбора информации - анкетирование, интервьюирование, выкопировка данных из медицинской документации, нормативно-правовых документов, образовательных программ, клинических, эпидемиологических и клинико-экономических исследований; экспертная оценка; 2) обработки информации - аналитический обзор; клинико-экономический анализ, клинико-экономическое моделирование, статистическая обработка данных.
Для изучения уровня информированности медицинских работников в области фармакогенетики проведен анонимный опрос 345 студентов 5-го и 6-го курсов лечебного факультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова и РГМУ им. Н.И. Пирогова и 288 врачей из различных субъектов Российской Федерации. Необходимое число наблюдений было рассчитано по формуле: N = pqt2 /2, где N – требуемое число наблюдений, p – показатель распространенности явления (принят 50%), q = 100 – р; t – критерий достоверности (равен 2 для вероятности безошибочного прогноза 95%), - предельная ошибка (принята 6%). Необходимое расчетное число наблюдений составило 278, таким образом, выборки студентов (345) и врачей (288) количественно репрезентативны.
Для выявления проблем, затрудняющих внедрение ФГТ в практику, проанализированы:
- содержание нормативно-правовых документов, регламентирующих оказание медицинской помощи и назначение лекарственной терапии (стандартов оказания медицинской помощи, инструкций по применению ЛП, порядков оказания медицинской помощи и назначения лекарственной терапии, других документов) – на предмет рекомендаций по проведению ФГТ;
- содержание 2 образовательных программ профессиональной подготовки медицинских работников по дисциплине «клиническая фармакология» - на предмет включения вопросов фармакогенетики;
- мнение 288 врачей и 345 студентов медицинских вузов (по результатам анкетирования, проведенного на 1-м этапе одновременно с оценкой информированности);
- результаты исследования физической и экономической доступности ФГТ в 26 субъектах РФ (путем опроса экспертов-клинических фармакологов), представляющих все федеральные округа и регионы с разным уровнем финансирования здравоохранения, и в 12 ЛПУ, оказывающих высокотехнологичную медицинскую помощь (ВМП) больным с БСК,
- физическая доступность, объем и стоимость ФГТ, предлагаемого 18 клинико-диагностическими лабораториями на платной основе.
На третьем этапе в пилотном исследовании изучены результаты и стоимость ведения больных мерцательной аритмией, получающих варфарин, доза которого подобрана традиционным методом или по результатам ФГТ. В качестве источника информации о результатах лечения и объемах медицинской помощи использовались материалы ретроспективно-проспективного клинического исследования, проведенного кафедрой клинической фармакологии ММА им. И.М. Сеченова на базе ГКБ № 23 г. Москвы в 2008 г. В исследование включены 2 группы пациентов: группа 1 получала лекарственную терапию варфарином, доза которого подбиралась традиционно, без ФГТ; больным в группе 2 доза варфарина подбиралась по результатам ФГТ.
Группы не различались по возрасту, полу пациентов и распределению пациентов по генотипу (таблица 2).
Таблица 2. Характеристика пациентов в пилотном клинико-экономическом исследовании фармакогенетического подхода к дозированию варфарина
| Характеристика | Группа 1 (без ФГТ; n=82) | Группа 2 (после ФГТ; n=77) |
| Мужчин, абс. (%) Женщин, абс. (%) | 42 (52,4%) 40 (47,6%) | 43 (57,1%) 34 (42,9%) |
| Возраст, лет (М±) | 63,5 ± 10,3 | 60,0 ± 12,0 |
| Доля лиц с генотипом высокого риска, % | 40,15 | 48,0 |
Примечание. Статистически значимые отличия между группами отсутствуют.
Оценивались результаты лечения в обеих группах по следующим показателям: частота выхода международного нормализованного отношения (МНО) за пределы нормальных значений; число кровотечений на 100 человеко-месяцев наблюдения; число больных, у которых наблюдались кровотечения, на 100 человеко-месяцев наблюдения.
Рассчитывались затраты на лечение пациентов в обеих группах, включая расходы на варфарин, определение МНО, визиты к врачу, обусловленные выходом уровня МНО за границы терапевтических значений, лечение кровотечений, имевших место на фоне терапии, и на проведение ФГТ (в группе 2). Расчет затрат проводился на основании тарифов системы ОМС г. Москвы за 2009 г. с поправочным коэффициентом, отражающим долю средств ОМС в общих расходах здравоохранения. Для расчета затрат на кровотечения трех локализаций (геморроидальное, гемофтальм и гемартроз) использовалась экспертная оценка объемов медицинской помощи больным в этих клинических ситуациях.
Проведен клинико-экономический анализ «затраты-эффективность». Рассчитан показатель приращения эффективности затрат (инкрементальный показатель «зататы/эффективность», CERincr): предельная стоимость предотвращенного кровотечения – по формуле: CERincr = С/Ef, где С – разница в затратах на ведение больных при назначении варфарина без ФГТ и после тестирования; Ef – разница в числе кровотечений у больных при назначении варфарина без ФГТ и после тестирования.
Для прогнозирования затрат на ведение принимающих варфарин больных в условиях российского здравоохранения построена клинико-экономическая модель. Предварительно для определения оптимальной структуры собственной модели и обоснования ее ключевых допущений проанализирована методика 7 зарубежных клинико-экономических исследований целесообразности применения фармакогенетического подхода к дозированию варфарина, 3 рандомизированных клинических исследований (РКИ) и 1 метаанализа РКИ эффективности ФГТ для повышения безопасности терапии варфарином, а также исследований различного дизайна, в которых оценивались результаты терапии варфарином.
Модель начинается с разделения гипотетической когорты пациентов в возрасте 55-60 лет с постоянной формой фибрилляции предсердий, которым показан прием варфарина, - на 2 группы по 100 больных: группу стандартного лечения (подбор дозы варфарина традиционным методом) и группу ФГТ. Далее обе группы разделяются по генотипам на пациентов с аллелями CYP2C9*2 и CYP2C9*3 (обусловливающими повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск кровотечений) и с генотипом CYP2C9*1*1 (низкий риск кровотечений). Пациенты с генотипом CYP2C9*1*1 подразделяются по гену VKORC на VKORCBB и VKORCAA\AB.
Структура клинико-экономической модели отражена на рисунке 1.
Рис. 1. Структура модели для оценки медицинских и экономических результатов фармакогенетического подхода к дозированию варфарина
В каждой группе модель прогнозирует развитие больших и малых кровотечений различных локализаций. Распределение малых и больших кровотечений по локализации не зависит от генотипа и одинаково во всех группах.
Значения всех частотных параметров модели получены из обзора клинических и эпидемиологических исследований эффективности и безопасности применения варфарина.
При расчете затрат в модели учитывались затраты на ФГТ, МНО, варфарин, визиты к врачу и лечение кровотечений. Значения затрат были приняты равными рассчитанным в пилотном исследовании.
Статистическая обработка данных в исследовании осуществлялась с использованием программ SPSS для Windows и Statistika, v. 18.0. Для качественных признаков рассчитывались интенсивные и экстенсивные показатели, 95% доверительные интервалы (ДИ) для показателей распространенности явлений. Для количественных признаков – средние и стандартные отклонения, медианы и квартили. Оценка значимости различий проводилась с использованием критерия Стьюдента, критерия Манна-Уитни. Применялась Cox-регрессия при анализе затрат на ведение пациентов в пилотном исследовании (для оценки, является ли принадлежность к группе независимым предиктором стоимости). Клинико-экономическое моделирование проводилось в программе Excel для Windows.
В главе 3 приведены результаты исследования.
Выявлено, что врачи и студенты медицинских вузов недостаточно осведомлены о существовании и возможностях ФГТ. Ответили, что знают о существовании ФГТ 68,4% (95%ДИ 66,2–70,6%) опрошенных врачей. Чаще всего (33,0%; 95%ДИ 29,1-36,9%) врачи узнают о тестах из медицинской периодики, менее трети - 28,1% (95%ДИ 24,3-38,3%) - из циклов повышения квалификации, 22,9% (95%ДИ 19,4-25,3%) – «из Интернета», 22,2% (95%ДИ 17,2 –27,2%) - от коллег и 13,5% (95%ДИ 10,3-16,6%) - из средств массовой информации (СМИ).
Для объективной оценки осведомленности опрашиваемых о ФГТ в анкету был включен вопрос «ловушка», знает ли респондент о существовании 5 конкретных тестов, в том числе 2 тестов, которых на самом деле не существует. 53,2% (95%ДИ 51,7–56,2 %) опрошенных «знают» о несуществующих тестах, что свидетельствует о переоценке респондентами своей информированности и/или нежелании признать свою неосведомленность.
Анализ ответов в подгруппе организаторов здравоохранения показал, что организаторы еще менее осведомлены о существовании ФГТ, чем врачи в целом: ответили, что знают о ФГТ 56,7% (95%ДИ 54,2-58,7%) опрошенных в сравнении с 68% врачей других специальностей (95%ДИ 65,3- 70,2%). (p=0,05, t=2,396).
Студенты медицинских вузов также недостаточно осведомлены о фармакогенетике: знают о существовании ФГТ 45,2% (95%ДИ 44,0–46,4%) респондентов. Среди основных источников информации о ФГТ студенты назвали Интернет (21,7%; 95%ДИ 19,5–23,9 %), СМИ (15,1%; 95%ДИ 12,7–18,8%), коллег (14,5%; 95%ДИ 11,8–17,3 %); обучение (14,5%; 95%ДИ 11,8–17,3%), медицинскую периодику (11,3%; 95%ДИ 10,1–13,5%).
Как и врачи, студенты переоценивают свои знания о ФГТ: 84,3% (95%ДИ 82,7–87,3 %) ответили, что «знают» о тестах, которых на самом деле не существует (рис. 2).
Рис. 2. Информированность опрошенных о существовании некоторых фармакогенетических тестов (включая несуществующие), число респондентов, «знающих» о существовании теста, на 100 опрошенных.
Примечание. p=0,05 для различий по пунктам 4 и 5.
Анализ нормативно-правовых документов показал, что упоминание о ФГТ есть в приказах Минздрава и Минздравсоцразвития России, касающихся деятельности врачей-клинических фармакологов (приказ Минздрава России № 494 от 22.10.03 г. «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов» и приказ Минздравсоцразвития России № 1022 от 22.11.10 г. «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по профилю «Клиническая фармакология»). Применение ФГТ подразумевает взаимодействие клинического фармаколога с врачами других специальностей. Приказом 2003 г. было предусмотрено создание лабораторий фармакокинетики и фармакогенетики в крупных стационарах. Однако отсутствуют документы, в которых были бы рекомендации по действиям врача-клинического фармаколога в случае направления к нему пациента для консультации на предмет ФГТ, так и не разработано документов по техническому и кадровому оснащению фармакогенетических лабораторий. Упоминания о необходимости взаимодействия лечащего врача с клиническим фармакологом при назначении каких-либо ЛП нет в порядках назначения и выписывания лекарственных средств, изделий медицинского назначения и специализированных продуктов лечебного питания. В части проанализированных стандартов оказания медицинской помощи больным с различными заболеваниями при наличии среди рекомендованных к назначению лекарств, для которых уже существуют ФГТ, нет упоминания о проведении тестирования. Услуги по проведению ФГТ отсутствуют в утвержденной Номенклатуре работ и услуг в здравоохранении (2004). Рекомендации о проведении ФГТ отсутствуют и в большинстве инструкций по применению ЛП, прогнозирование ответа на которые может проводиться по результатам генотипирования, более того, существуют различия в содержании инструкций на один и тот же препарат в разных источниках информации.
При анализе образовательных программ было установлено, что на изучение общих принципов фармакогенетики выделено 2 часа в программе цикла общего усовершенствования и в программе профессиональной переподготовки клинических фармакологов по направлению «Клиническая фармакология». Обучение клинической фармакологии врачей кардиологов и онкологов не включает вопросов фармакогенетики. В программах додипломного обучения по дисциплине «Клиническая фармакология» для специальностей лечебное дело, педиатрия и медико-профилактическое дело не выделены отдельно фармакогенетика, фармакогенетическое тестирование или персонализированная медицина.
Среди причин, затрудняющих внедрение фармакогенетики в клиническую практику, 71,2 % (95%ДИ 68,7–73,4 %) опрошенных врачей видят отсутствие лабораторий, 68,8% (95%ДИ 67,2-70,3%) - плохую информированность медицинских работников о возможностях фармакогенетики, 51,4 % (95%ДИ 49,4–53,2%) - высокую стоимость ФГТ, 45,5% (95%ДИ 43,1-47,8%) - отсутствие квалифицированных кадров. Такие варианты ответов как «низкая практическая значимость фармакогенетических тестов» и «сложность интерпретации фармакогенетических тестов» не вошли в число основных проблем (их отметило всего 12,2% (95% ДИ 9,4 – 15%) и 22,6% (95% ДИ 21,0–24,2%) опрошенных соответственно. Схожие ответы дали и студенты медицинских вузов, но они значимо чаще называли высокую стоимость ФГТ и отсутствие кадров, и реже – отсутствие лабораторий (рис. 3).
Почти половина (47,6%; 95%ДИ 46,5-48,7%) врачей считает, что в настоящее время использование ФГТ экономически не приемлемо. При ответе на вопрос о стоимости одного теста мнения участников характеризовались большим разнообразием, 47,5% затруднились ответить на вопрос, а остальные варианты включают в себя разброс от 10 до 6000 руб.
Рис.3. Причины, препятствующие внедрению фармакогенетических тестов в клиническую практику (ответы респондентов, на 100 опрошенных, p=0,05 для различий по пунктам 2, 3 и 4).
Реальные возможности по проведению ФГТ в субъектах РФ ограничены. Определение генетических маркёров риска нарушений метаболизма варфарина можно выполнить в 10 из 26 изученных субъектов РФ (38,5 %). Определение чувствительности к трастузумабу (герцептину) – выполняется только в 3 из опрошенных регионов (11,5%), определение чувствительности к трициклическим антидепрессантам (выявление «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6) – в двух (7,7%) из опрошенных регионов.
Большим разнообразием характеризуется организация ФГТ: там, где имеется возможность провести тестирование, его выполняют в медико-генетическом центре, в городской больнице, в консультативно-диагностическом центре, в научно-исследовательских учреждениях и даже на станции переливания крови.
По свидетельству экспертов-клинических фармакологов в 18 регионах из 26 (69,23 %) перед применением варфарина не назначают генетическое тестирование, в остальных тестирование назначается иногда или очень редко.
Назначение ФГТ перед дозированием варфарина редко осуществляется и в учреждениях, оказывающих ВМП больным с БСК: из 12 ЛПУ только в 4 пациентам предлагается пройти тестирование.
Была исследована деятельность 18 клинико-диагностических лабораторий, выполняющих ФГТ для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину на платной основе (это все 100% лабораторий, информация о которых представлена в Интернете), из них 9 (50%) в Москве, 2 (11,1%) в Санкт-Петербурге, по 1 (5,5%) в Ростове-на-Дону, Пензе, Нижнем Новгороде, Волоколамске, Новосибирске и Екатеринбурге, и одна сеть независимых лабораторий «ИНВИТРО», имеющая представительства в различных городах на территории Российской Федерации.
Распределение коммерческих лабораторий, выполняющих ФГТ, по территории РФ приведено на рисунке. Основная масса лабораторий сосредоточена на европейской части России и по мере удаления от столицы их число резко уменьшается.
В 12 (63,2%) лабораториях ФГТ выполняется в полном объеме, т.е. определяются полиморфизмы и гена CYP2C9 и VKORC1. Средняя стоимость полного варианта ФГТ составила 6018 ± 3785,4 руб. (разброс от 850 до 12 000 руб.). Фармакогенетическое тестирование выполняется 18 ± 9 дней. Заключение о типе установленного в ходе тестирования генотипа выдают все найденные лаборатории, однако клиническую интерпретацию с конкретными рекомендациями по дозированию варфарина - лишь 10 (55,5%) лабораторий и 1 (5,5%) за отдельную плату.
При оценке результатов и стоимости лечения пациентов с постоянной формой мерцательной аритмии варфарином в пилотном исследовании было выявлено, что в группе получавших варфарин после ФГТ терапия была более безопасной:
- частота выхода МНО за пределы нормы в первой группе была статистически значимо больше, чем во второй: 10,3 и 1,2% от всех измерений (p=0,05, t = 1,994);
- число кровотечений на 100 чел-мес. наблюдений в группе без тестирования составило 8,0, а в группе после тестирования – 0,6 (всего имело место 56 и 3 кровотечения в группах 1 и 2 соответственно);
- число больных, у которых наблюдались кровотечения, составило 3,42 и 0,68 на 100 чел-месяцев (всего кровотечения были у 24 и 3 больных в группах 1 и 2 соответственно) (p=0,000054, t= 3,225).
Рис. 4. Города Российской Федерации, в которых имеются коммерческие лаборатории, выполняющие фармакогенетическое тестирование для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину
Затраты на ведение больных после ФГТ были меньше, чем при подборе дозы варфарина традиционным методом (табл. 3).
Если учесть расходы на проведение ФГТ, то при цене теста 850 руб. ФГТ оставалась более экономичной технологией, но при цене 12 000 руб. экономии затрат уже не наблюдалось. В этом случае дополнительные расходы на одно предотвращенное кровотечение составили 27 242,97 рублей.
В Cox-регрессии подтверждена гипотеза о том, что принадлежность к группе (без ФГТ или после ФГТ) явилось независимым предиктором затрат.
Таблица 3. Затраты на ведение пациента, получающего варфарин после ФГТ и без него, по результатам пилотного клинико-экономического исследования, руб. на 1 человеко-месяц наблюдения
| Затраты | Группа 1, без ФГТ | Группа 2, после ФГТ | р |
| Варфарин | 134,97±67,6 | 134,46±53,69 | 0,001 |
| Выполнение МНО | 32,05±11,25 | 30,04±3,17 | 0,0028 |
| Визиты к врачу при отклонении значений МНО от нормы | 56,19±41,13 | 10,54±8,27 | 0,001 |
| Всего | 223,21±83,49 | 175,04±46,12 | 0,000021 |
| Всего с учётом кровотечений | 506,66 | 263,05 | 0,001 |
| Всего с учетом кровотечений и фармакогенетического тестирования При минимальной стоимости тестирования (850 руб.) При максимальной стоимости тестирования (12 000 руб.) | 506,66 | 410,79 2522,64 | 0,002 |
Примечание: для оценки значимости различий использовался тест Манна Уитни
Анализ методики опубликованных клинико-экономических исследований фармакогенетического подхода к дозированию варфарина показал, что все исследования выполнены методом моделирования, но нет единых подходов к построению моделей и выбору источников информации для обоснования их допущений, различаются заключения относительно целесообразности широкого применения ФГТ перед назначением варфарина. Неоднозначны результаты рандомизированных клинических испытаний, изучавших безопасность терапии варфарином при использовании ФГТ, и результаты эпидемиологических исследований частоты кровотечений на фоне применения варфарина в сложившейся практике.
Результаты моделирования и затраты на ведение получающих варфарин пациентов, полученные в нашей модели, приведены в таблице 4. При цене ФГТ 850 руб. применение фармакогенетического подхода к дозированию варфарина является доминирующей альтернативой: более экономичной и более безопасной.
Анализ чувствительности модели к вариациям различных исходных параметров показал, что наиболее значимым параметром является цена ФГТ: фармакогенетический подход перестает быть ресурсосберегающим при цене ФГТ 2600 руб. и более (рис. 5).
Таблица 4. Ожидаемые затраты на ведение пациентов, получающих варфарин: результаты моделирования, руб.
| Показатель | Стандартное лечение 100 пациентов | Генотипирование 100 пациентов | Разница | |
| на 100 пациентов | на 1 пациента | |||
| Общие затраты | 854598 | 680649 | 173 949 | 1739,49 |
| В том числе: | ||||
| ФГТ | - | 85 000 | 85 000 | 850,00 |
| МНО | 38 460 | 36 048 | 2 412 | 241,20 |
| Визиты к врачу | 67 428 | 12 648 | 5 4780 | 547,80 |
| Варфарин | 161 964 | 161 352 | 612 | 6,12 |
| Малые кровотечения, всего | 32 141 | 8 591 | 23 550 | 235,50 |
| В том числе: | ||||
| Гемофтальм | 23 819 | 6 405 | 17 414 | 174,14 |
| Гемартроз | 2 161 | 568 | 1593 | 15,93 |
| Геморроидальное кровотечения | 6 161 | 1 619 | 4 542 | 45,42 |
| Большие кровотечения, всего | 54 605 | 377 009 | 177 596 | 1775,96 |
| В том числе | ||||
| Кровотечения из ЖКТ | 32 187 | 225 814 | 106 373 | 1063,73 |
| Внутричерепные | 22 418 | 151 195 | 71 223 | 712,23 |
Рис. 5. Ожидаемые затраты на ведение больного при разных подходах к назначению варфарина (стандартное дозирование и дозирование по результатам ФГТ) при разной цене фармакогенетического теста
Варьирование других показателей (относительного риска больших и малых кровотечений при внедрении ФГТ, структуры больших кровотечений по локализации, исходной частоты больших кровотечений у лиц с генотипами высокого риска и др.) не приводило к изменению выявленной закономерности при сохранении других параметров модели неизменными: ФГТ оставалось менее затратным.
В заключении приведено обсуждение результатов работы и обоснованы предложения по внедрению и рациональному применению ФГТ (табл. 5).
Таблица 5. Предложения по внедрению и рациональному применению ФГТ
| Проблема | Мероприятия |
| Плохая информированность медицинских работников о ФГТ | Включение вопросов фармакогенетики в программы додипломного и послевузовского обучения специалистов здравоохранения |
| Недостаточная разработка вопросов ФГТ в нормативно-правовых документах, регулирующих оказание медицинской помощи | Актуализация стандартов и порядков оказания медицинской помощи и назначения и применения ЛП Внесение фармакогенетической информации в инструкции по применению ЛП Разработка и утверждение типового табеля оснащения лаборатории, проводящей ФГТ |
| Нестандартизированное выполнение ФГТ в клинико-диагностических лабораториях | Разработка и внедрение унифицированных технологий выполнения ФГТ, стандартизированных форм заключений |
| Неоднозначная и трудноинтерпретируемая информация о преимуществах ФГТ | Разработка и распространение научно обоснованных рекомендаций по применению ФГТ на основе принципов доказательной медицины Проведение научных исследований результатов применения ФГТ Систематический сбор и анализ данных о результатах применения ФГТ в практике, формирование регистров больных |
| Низкая экономическая доступность ФГТ | Проведение клинико-экономического анализа применения ФГТ в различных клинических ситуациях Согласование тарифов на проведение ФГТ, включенных в стандарты медицинской помощи |
ВЫВОДЫ
- Интенсивное развитие фармакогенетики как научного направления сопровождается в мире реализацией мероприятий по рациональному применению фармакогенетических тестов в целях повышения эффективности и безопасности терапии, таких как: систематическая оценка клинической и экономической целесообразности применения тестов, создание рекомендаций по применению тестов на основе принципов доказательной медицины и клинико-экономического (фармакоэкономического) анализа, контроль внесения фармакогенетической информации в инструкции по применению лекарственных препаратов.
- Врачи (включая организаторов здравоохранения) и студенты медицинских вузов в России недостаточно информированы в области фармакогенетического тестирования: 31,6% (95%ДИ 28,4-33,1%) врачей и 54,8% (95%ДИ 51,7-56,4%) студентов признаются, что не знают о существовании фармакогенетических тестов. Половина (53,2%; 95%ДИ 51,7–56,2 %) опрошенных врачей и 84,3% (95%ДИ 82,7–87,3%) студентов переоценивают свои знания в области фармакогенетики, положительно отвечая на вопрос о существовании ложных (несуществующих тестов).
- Нормативно-правовые документы, регулирующие оказание медицинской помощи и назначение лекарственной терапии, недостаточно разработаны в части применения фармакогенетического тестирования: фармакогенетическое тестирование не включено в часть стандартов медицинской помощи, в утвержденные классификаторы медицинских услуг, большинство инструкций по применению лекарственных препаратов (для которых потенциально возможно прогнозирование ответа по результатам генотипирования); имеет место несогласованность порядков оказания медицинской помощи и назначения и применения лекарственных средств в области рекомендаций по проведению фармакогенетического тестирования.
- В качестве основных проблем, затрудняющих использование фармакогенетических тестов в клинической практике, опрошенные врачи видят отсутствие лабораторий (71,2%; 95%ДИ 68,7–73,4 %), плохую информированность медицинских работников о возможностях фармакогенетики (68,8%; 95%ДИ 67,2-70,3 %), высокую стоимость тестирования (51,4%; 95%ДИ 49,4–53,2%) и отсутствие квалифицированных кадров (45,5%; 95%ДИ 43,1-47,8%).
- На территории РФ имеется низкая физическая доступность фармакогенетического тестирования: различные фармакогенетические тесты можно выполнить в 7,7-38,4 % регионов, предоставивших информацию о проведении тестирования. Организация фармакогенетического тестирования, где его проведение возможно, отличается большим разнообразием: тестирование выполняется в медико-генетическом центре, консультативно-диагностическом центре, городском стационаре, научно-исследовательских учреждениях, станции переливания крови, - при этом проведение тестирования, как правило, не оплачивается из средств системы здравоохранения.
- Фармакогенетический тест на определение чувствительности к варфарину очень редко назначается в сложившейся практике. Стоимость выполнения тестирования в платных лабораториях высока (от 850 до 12000 руб.), что снижает экономическую доступность этой услуги; одновременно наблюдаются слишком большие сроки выполнения теста (18 ± 9 дней) при оптимальных 2 - 4 днях, не всегда выдаются четкие клинические рекомендации по дозированию варфарина, что свидетельствует о нестандартизированном подходе к выполнению тестирования.
- В пилотном исследовании показано, что использование фармакогенетического подхода к дозированию варфарина приводит к повышению безопасности терапии (число кровотечений на 100 человеко-месяцев наблюдения 8 и 0,6, в группах проходивших и не проходивших фармакогенетическое тестирование). При этом затраты на оказание медицинской помощи были статистически значимо меньше у пациентов проходивших тестирование (263,05 и 506,66 руб. на 1 человеко-месяц, р=0,001). С учетом затрат на проведение фармакогенетического тестирования при минимальной стоимости теста (850 руб. за тест) фармакогенетический подход по-прежнему является ресурсосберегающим. Однако при максимальной стоимости (12 000 руб.) экономии средств уже не наблюдается, хотя имеет место нерациональное распределение расходов (затраты преимущественно уходят на лечение осложнений).
- В модели, построенной на основании обобщенных данных опубликованных клинических, эпидемиологических и клинико-экономических исследований и результатов настоящей работы, продемонстрировано, что в условиях российского здравоохранения фармакогенетический подход к дозированию варфарина позволяет экономить средства системы здравоохранения, если цена фармакогенетического теста не превышает 2600 руб.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Для рационального применения фармакогенетического тестирования в целях повышения качества и эффективности медицинской помощи рекомендуется:
Минздравсоцразвития России:
- актуализировать стандарты и порядки оказания медицинской помощи, классификаторы медицинских услуг, типовое положение о лаборатории, проводящей фармакогенетическое тестирование;
органам управления здравоохранением совместно с территориальными фондами ОМС субъектов Федерации
- рассматривать вопросы включения фармакогенетических тестов в региональные медико-экономические стандарты,
- в установленном порядке согласовывать тарифы на проведение фармакогенетического тестирования, включенного в стандарты;
профильной комиссии по клинической фармакологии Экспертного совета в сфере здравоохранения Минздравсоцразвития России, межрегиональной ассоциации клинических фармакологов России
- разработать на основе принципов доказательной медицины и результатов фармакоэкономических исследований клинические рекомендации по применению фармакогенетических тестов в различных клинических ситуациях.
кафедрам клинической фармакологии медицинских вузов совместно с другими клиническими кафедрами и кафедрами общественного здоровья и здравоохранения:
- разработать предложения по включению вопросов фармакогенетики в программы додипломного обучения и последипломной подготовки медицинских работников различных специальностей;
- инициировать научные исследования результатов – медицинских и экономических - применения фармакогенетических тестов в различных клинических ситуациях;
Целесообразно введение регистра больных, получающих варфарин, с целью сбора данных об исходах лечения (частота тромбоэмболических осложнений и неблагоприятных побочных явлений - кровотечений) и объемах оказания медицинской помощи, связанных с развитием осложнений.
Разработанную модель для проведения клинико-экономического анализа фармакогенетического подхода к дозированию варфарина рекомендуется использовать для оценки экономических преимуществ фармакогенетического тестирования в условиях систем здравоохранения конкретных субъектов Федерации.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычёв Д.А., Игнатьев И.В., Милованова В.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика: фармакоэкономические аспекты. // Клиническая фармакология и терапия.- 2009.- 4.- с.87-91.
- Сычёв Д.А., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Савельева М.И., Дмитриев В.А., Кукес В.Г., Герасимова К.В. Фармакогенетическое тестирование: первые шаги в реальной клинической практике и проблемы стандартизации. // Проблемы стандартизации в здравоохранении.- 2009.- 1.- с. 43-52.
- Антонов И.М., Игнатьев И.В., Емельянов Н.В., Герасимова К.В., Сычёв Д.А., Дмитриев В.А., Михеева Ю.А., Кропачева Е.С., Панченко Е.П. Опыт применения стандартизованного подхода к практическому использованию фармакогенетического тестирования (изучение полиморфизмов CYP2C9 и VKORC1) для персонализации дозирования варфарина. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика.- 2009. т. 2.- 1.- с. 69-70
- Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычёв Д.А., Бартош Н.О., Бурдейн А.В., Кукес В.Г. Комплексная оценка компетентности в области фармакогенетического тестирования у организаторов здравоохранения, проходящих обучение на курсах повышения квалификации. // Клиническая фармакология и терапия.- 2009.- 6 (дополнительный)- с. 233.
- Герасимова К.В., Сычёв Д.А., Авксентьева М.В., Кукес В.Г. Доступность для практикующего врача фармакогенетического тестирования для выявления индивидуальной чувствительности к варфарину в России. // Материалы VIII Международного конгресса «Доказательная медицина – основа современного здравоохранения». – Хабаровск.- 2009.- с. 51-52.
- Sychev D., Antonov I., Ignatyev I., Kasakov R., Gerasimova K., Dmitriev V., Kukes V. Advantages of pharmacogenetic approach (polimorphisms of genes CYP2C9 and VKORC1 study) to warfarin dosing, against the standard method for Russian patients with constant form atrial fibrillation. // J Basic and Clinical Pharmacology. – 2009. – v.105. – p. 73-74.
- Sychev D., Kropacheva E., Emelyanov N., Ignatyev I., Panchenko E., Gerasimova K., Dmitriev V., Kukes V. Polymorphic marker ILE359LEU of CYP2C9 gene and development of episodes of excessive hypocoagulation at application of oral anticoagulant acenocoumarol in Russian population of patients with atrial fibrillation. Eur J Intern Med. 2009 May, supplement 1.- p. 264.
- Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А. Оценка экономического преимущества фармакогенетического подхода к дозированию варфарина по сравнению с традиционым. // Биомедицина.- 2010.- 3.- с. 39-41.
- Герасимова К.В., Сычев Д.А., Авксентьева М.В., Кукес В.Г. Информированность специалистов здравоохранения о фармакогенетическом тестировании и его доступность в Российской Федерации. // Клиническая фармакология и фармакоэкономика – 2010.- 3.- c.12-18.
- Герасимова К.В. Сравнительный обзор исследований экономической эффективности фармакогенетического подбора дозы варфарина. // Материалы II Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии». – Курск.- 2011.- с. 283-284.
- Gerasimova K.V., Avksenteva M.V., Sychev D.A., Kukes V.G. Comparative review of genotype-guided warfarin therapy economic evaluations. // J Basic and Clinical Pharmacology. – 2011. – v.109. – supplement 1, – p. 42.
