Сравнительная экспериментально-клиническая оценка сочетанного использования средств, обладающих противогипоксантным, антиоксидантным действием и антисептиков в комплексном лечении воспалительных забол

На правах рукописи

УДК: 616.314.17 – 008.1 – 085.27: 616.379 – 008.64

БОБР ИРИНА СЕРГЕЕВНА

Сравнительная экспериментально-клиническая оценка

сочетанного использования средств, обладающих противогипоксантным, антиоксидантным действием и антисептиков

в комплексном лечении воспалительных заболеваний пародонта

при сахарном диабете 2 типа

14.00.21 - Стоматология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор, Дмитриева Лидия Александровна

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, Яснецов Владимир Викторович

Официальные оппоненты:

Заслуженный деятель науки РФ, Заслуженный врач РФ, доктор медицинских наук, профессор Максимовский Юрий Михайлович

Доктор медицинских наук, профессор

Скальный Анатолий Викторович

Ведущая организация: Федеральное государственное учреждение "Центральный научно-исследовательский институт стоматологии и челюстно-лицевой хирургии Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи"

Защита состоится «___» ________________2009 года в ____ часов на

заседании диссертационного совета Д208.041.03 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» по адресу: Москва ул. Долгоруков(127473, Москва, ул. Делегатская, д. 20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «____»________________200__г.

Ученый секретарь диссертационного совета

кандидат медицинских наук Зоткина М.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Важной причиной в возникновении и развитии хронического генерализованного пародонтита являются нарушения в системе регуляции окислительно-восстановительных превращений (Воложин А.И., 2002; Петрович Ю.А., 2005; Грудянов А.И., 2007). Для окислительного стресса, в первую очередь, характерно нарушение в соотношении анти- и прооксидантных систем в сторону повышения активности последней (Орехова Л.Ю., 2002; C. C. Tsai, H. S. Chen, 2005, Бабаниязов Х.Х., 2007).

Имеющиеся данные о патогенетической роли перекисного окисления липидов свидетельствуют о целесообразности антиоксидантной и антигипоксической терапии, направленной на модификацию локальных процессов в пораженном пародонте с целью ликвидации их деструктивного влияния на ткани (Дмитриева Л.А., 2004; Яснецов В.В., 2004; Янушевич О.О.,2005). Такая модифицирующая терапия в современных условиях рассматривается как третий фундаментальный компонент комплексного лечения заболеваний пародонта наряду с профессиональной гигиеной и антимикробной терапией (Лемецкая Т.И., Сухова Т.В., 2000; Кречина Е.К., 2001, Максимовский Ю.М., 2002).

Лечение заболеваний пародонта постоянно совершенствуется, в том числе у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые являются следствием системной гипоксии (Bartold P.M., Marshall R.I., 2003; Цепов Л.М., 2006; Williams R.C., Barnett A.H., 2008). Давно известна связь диабета с риском развития и степенью тяжести заболеваний пародонта (Straka M., 2002; Лебеденко И.Ю., 2004). В механизме дистрофических изменений в пародонте при сахарном диабете лежит диабетический ацидоз, ангиопатии и угнетение белкового синтеза (Логинова Н.К., 2005). Усиливаются процессы анаэробного гликолиза, что снижает кислородный запрос тканей, а это в свою очередь усиливает гипоксию (Sonoki K., Nakashima ­S., 2006). Сахарный диабет, так или иначе, затрагивает все основные составляющие этиологии и патогенеза генерализованных заболеваний пародонта: бактериальную инвазию, защитные свойства организма и тканей пародонтального комплекса, репаративные свойства последних, кровообращение и метаболизм в них (Ricardo F.A., 2006). Пародонтит у больных сахарным диабетом встречается в 100 % случаев, протекает агрессивно, трудно поддается современным классическим методам лечения. Известно, что коррекция пародонтального статуса у пациентов с сахарным диабетом и метаболический контроль заболевания имеют прямое взаимоусиливающее действие (Иванов В.С., 2001).

Роль цинка в физиологических процессах и его влияние на патологические состояния хорошо изучена. Являясь одним из 15 жизненно необходимых микроэлементов, цинк входит в структуру активного центра нескольких сотен металлоферментов (Скальный А.В., 2003).

Особый интерес представляют работы по изучению роли цинка в этиологии и патогенезе заболеваний пародонта (Saxton C. A., 1986). Дефицит цинка приводит к грубым деструктивным изменениям тканей пародонта, вызывает гиперкератотические изменения слизистой оболочки спинки языка (Orbak R., Kara C., 2007). Известно об ингибирующем действии цинксодержащей зубной пасты в отношении микробной биопленки (Harrap G. J., 2004; Korant B.D., 2007).

Установлено, что по причине плохого всасывания в кишечнике и чрезмерной экскреции почками дефицит цинка наблюдается у всех больных сахарным диабетом (el-Yazigi A, Hannan N, 2004 ). Цинк играет важную роль в функционировании поджелудочной железы, процессах связывания инсулина с гепатоцитами, синтезе липопротеинов. Недостаток этого элемента способствует развитию нарушения толерантности к глюкозе (Chausmer A.B.,1998, Лауритцен Т., 2003).

В связи с этим является актуальным сочетанное использование в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта препаратов с антиоксидантными, антигипоксическими свойствами (в том числе цинксодержащих препаратов) и антисептических средств.

Цель исследования: повышение эффективности лечения заболеваний пародонта путем включения в комплексную терапию современных средств, обладающих противогипоксантным, антиоксидантным действием и антисептиков.

Задачи исследования:

1. По данным морфологических исследований в сравнительном аспекте изучить влияние ацизола и мексидола на процессы заживления тканей пародонта в эксперименте.

2. По данным биохимических исследований определить влияние ацизола и мексидола на активность ферментов и скорость процессов перекисного окисления липидов в слюне опытных животных.

3. По данным гематологического исследования определить влияние ацизола на показатели выраженности воспалительного процесса у лабораторных животных.

4. На основании лабораторных и экспериментальных исследований оценить перспективы клинического использования ацизола в комплексной терапии воспалительных заболеваний пародонта.

5. Определить целесообразность сочетанного применения антиоксидантов и антисептиков в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

6. Разработать алгоритм сочетанного использования препаратов с антиоксидантными, антигипоксантными свойствами и антисептиков при лечении воспалительных заболеваний пародонта.

7. На основании данных ультразвуковой допплерографии оценить динамику показателей микроциркуляции тканей пародонта при хроническом генерализованном пародонтите до и в процессе лечения по предложенной схеме.

8. По данным клинического исследования определить результативность сочетанного использования мексидола с гексетидином, в том числе при сахарном диабете 2 типа.

9. Оценить продолжительность ремиссии при включении исследуемых препаратов в комплексное лечение хронического генерализованного пародонтита, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Научная новизна исследования:

Впервые по данным экспериментальных морфологических исследований показано, что ацизол способствует снижению воспалительной клеточной инфильтрации и отека тканей, что значительно ускоряет процессы регенерации тканей пародонта.

Впервые по данным биохимических исследований установлено, что ацизол способствует заметному снижению скорости процессов перекисного окисления липидов и цитолиза в слюне опытных животных.

Впервые по данным гематологического исследования установлена положительная динамика показателей воспалительного процесса у животных, получавших ацизол.

Впервые на основании экспериментальных и лабораторных исследований показана перспективность включения ацизола в комплексную терапию воспалительных заболеваний пародонта.

Впервые в условиях эксперимента проведена оценка сравнительной эффективности мексидола и ацизола при лечении заболеваний пародонта.

Впервые изучена динамика изменений в тканях пародонта у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом при комплексном лечении данного заболевания с применением препаратов мексидола и гексетидина, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Впервые установлена высокая эффективность сочетанного использования мексидола и гексетидинсодержащих препаратов в комплексном лечении пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, в том числе при сахарном диабете 2 типа.

Впервые разработаны практические рекомендации по сочетанному применению мексидола и гексетидинсодержащих препаратов в комплексной терапии хронического генерализованного пародонтита, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Практическая значимость работы.

На основании результатов клинического и функционального исследования разработан способ лечения хронического генерализованного пародонтита с применением лекарственных форм мексидола и гексетидинсодержащих препаратов, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Результаты клинического и функционального исследования показали высокую эффективность и безопасность метода лечения хронического генерализованного пародонтита с использованием лекарственных форм мексидола и гексетидинсодержащих препаратов.

Разработанный способ комплексного лечения хронического генерализованного пародонтита рекомендуется для широкого применения в практике терапевтической стоматологии, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании данных экспериментальных морфологических, биохимических, гематологических исследований установлено, что ацизол более эффективен при лечении воспалительных заболеваний пародонта по сравнению с мексидолом.

2. Продемонстрированная высокая эффективность ацизола обеспечивается влиянием цинка на различные звенья патогенеза воспалительных заболеваний пародонта (путем включения в структуру антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы, металлоферментов, контролирующих репаративные процессы в организме, фермента ключевой реакции биосинтеза гема, детоксицирующего действия в отношении двуокиси углерода, ингибирующего эффекта в отношении микробной биопленки).

3. Установлена целесообразность сочетанного применения средств с антиоксидантными, антигипоксантными свойствами и антисептиков в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита. Разработанная схема лечения хронического генерализованного пародонтита, в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа обеспечивает клиническую эффективность и стойкую ремиссию.

Личное участие автора

Автором лично была проведена серия экспериментов на 80 лабораторных крысах, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем было проведено моделирование воспалительных заболеваний пародонта, оценка влияния лекарственных средств на динамику воспалительных заболеваний пародонта в лабораторных условиях.

Автором лично проведено клиническое стоматологическое обследование и лечение 67 пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом и проанализированы результаты исследований.

Внедрение результатов исследования

Результаты проведенного исследования используются в учебном процессе на кафедре терапевтической стоматологии ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ.

Предлагаемый метод лечения внедрен в практику отделения терапевтической стоматологии и пародонтологии стоматологической клиники ФПДО, пародонтологического отделения КДЦ МГМСУ.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены, обсуждены и одобрены на:

– XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ, (Москва, 2007г)

– совместном заседании кафедр терапевтической стоматологии ФПДО, госпитальной терапевтической стоматологии, пародонтологии и гериатрической стоматологии ГОУ ВПО МГМСУ, отделения пародонтологии КДЦ МГМСУ, ЗАО НПП «Ацизол Фарма».

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном перечнем ВАК Минобнауки РФ, получен патент на изобретение.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 116 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, глав «Материалы и методы исследования», «Результаты исследований и обсуждение», заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и приложения. Список литературы включает 177 работ, из них 135 отечественных авторов и 42 иностранных. Работа иллюстрирована 11 таблицами, 23 рисунками.

1. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для решения поставленных задач нами был составлен план исследования, включавший экспериментальную и клиническую части.

1.1 Экспериментальное исследование

Эксперимент состоял из двух частей, работу проводили в опытной лаборатории ФГУ института токсикологии ФМБА России. По данным биохимического, гистологического, гематологического и микроскопического методов проводили сравнительную оценку эффективности мексидола и ацизола при лечении заболеваний пародонта у животных.

Эксперимент №1. Сравнительная оценка эффективности мексидола и ацизола при лечении экспериментального генерализованного пародонтита.

Исследования выполняли на 40 крысах самцах линии Вистар массой 210 – 240 г. Животных в случайном порядке разделили на две группы: опытную (30 крыс) и контрольную (10 крыс). Для интенсификации перекисного окисления липидов в кормовую смесь опытных животных добавляли переокисленное подсолнечное масло (10% от массы рациона, приблизительно 2 мл в день на крысу). Животные контрольной группы получали в таком же количестве обычное рафинированное подсолнечное масло.

Животных наблюдали 45 дней. После этого крыс из опытной группы (с переокисленной диетой) разделили на 3 подгруппы по 10 особей в каждой: I – группа сравнения, II – лечение мексидолом, III – лечение ацизолом.

Лечение осуществляли путем перорального введения растворов исследуемых препаратов в дозе 50 мг/кг ежедневно на протяжении 14 дней. Во II группе использовали 5% раствор мексидола, в III группе – 6% раствор ацизола. Затем животных выводили из опыта. За 2 дня до этого у крыс получали стимулированную пилокарпином слюну, в которой определяли содержание белка, щелочной фосфатазы, малонового диальдегида и каталазы. После забоя животных забирали ткани для гистологического исследования, а также определяли степень атрофии альвеолярного отростка челюстей крыс. В тканях десны оценивали содержание белка и оксипролина.

Эксперимент №2. Сравнительная оценка эффективности мексидола и ацизола при травматическом поражении пародонта.

В опыте участвовало 40 крыс самцов линии Вистар массой 210 – 240 г. Животных в случайном порядке разделили на две группы: опытную (30 крыс) и контрольную (10 крыс). Животные опытной группы перед началом эксперимента получали гексеналовый наркоз (80 мг/кг) в виде внутримышечной инъекции. У животных опытной группы воспроизводили травму маргинального пародонта путем нанесения двух-трех капель концентрированной серной кислоты. На следующие сутки животных из опытной группы разделили на 3 подгруппы по 10 особей в каждой: I – группа сравнения, II – лечение мексидолом, III – лечение ацизолом.

Лечение проводили в течение 14 дней путем орошения области поражения растворами исследуемых препаратов с помощью пипетки в дозе 50 мг/кг ежедневно. Во II группе использовали 5% раствор мексидола, в III группе – 6% раствор ацизола. При этом отмечали динамику регенерации и гистологическую картину. Кроме этого, в периферической крови определяли количество лейкоцитов, содержание лимфоцитов и нейтрофилов, СОЭ, СРБ и фибриноген.

1.2 Объект клинического обследования

Клиническая часть работы выполнена на кафедре терапевтической стоматологии ФПДО. С целью систематизации отбора пациентов для исследования были разработаны критерии включения и исключения пациентов. Было обследовано и проведено лечение 67 пациентов (32 мужчин и 35 женщин) в возрасте от 40 до 60 лет с хроническим генерализованным пародонтитом различной степени тяжести. У 19 человек диагностирована легкая степень, у 31 – средняя, у 17 – тяжелая степень заболевания. У 31 пациента (15 мужчин и 16 женщин) хронический генерализованный пародонтит, развивался на фоне сахарного диабета II типа с давностью течения заболевания от трех до двенадцати лет. Диагностика, обследование и лечение пациентов по поводу сахарного диабета проводилось эндокринологом по месту жительства. У 36 человек (17 мужчин и 19 женщин) хронический генерализованный пародонтит протекал без сопутствующей патологии.

1.2.1 Методы клинического обследования

Клиническое обследование проводили по общепринятой схеме. В индивидуальной карте обследования фиксировали паспортные данные пациента, код группы исследования, наличие сопутствующих хронических патологий, данные стоматологического обследования: индексную оценку состояния полости рта. В ходе регистрации пародонтологического статуса оценивали индекс гигиены полости рта по методу J.C. Green, J.R. Vermillion. Для определения распространенности и выраженности воспалительно-деструктивных изменений пользовались пародонтальным индексом по А.Russel. Кровоточивость десен оценивали по индексу кровоточивости десневой борозды по H.R.Muhlеmann в модификации I.Cowell. Глубину пародонтальных карманов определяли градуированным пародонтальным зондом. Динамику альвеолярных изменений определяли на основании рентгенологического обследования до лечения, через 6 и 12 месяцев. У пациентов с сахарным диабетом следили за изменениями концентрации глюкозы в крови на основании данных гликемического анализа и экспресс–методов при помощи персональных приборов в процессе всего цикла лечения.

1.2.2 Методы функциональной диагностики пародонта

Для оценки микроциркуляции тканей пародонта применяли метод ультразвуковой допплерографии с помощью аппарата «Минимакс-Допплер-К». Применялись датчики с частотой сигнала 20 – 25 МГц, позволяющие оценить гемодинамику на глубине от 0 до 0,8 см. Местом расположения датчика служила граница между прикрепленной десной и переходной складкой в соответствующей области. Количественный анализ допплеровских кривых был основан на оценке линейных и объемных скоростей кровотока, индекса пульсации, и индекса периферического сопротивления кровотоку.

1.3 Методика комплексного лечения хронического генерализованного пародонтита с сочетанным использованием мексидола и гексетидинсодержащих препаратов

Пациенты случайным образом были разделены на однородные репрезентативные группы в зависимости от выбранной схемы лечения:

I группа (К) – 20 человек, контрольная, в которой комплекс лечебных мероприятий осуществлялся по традиционной схеме;

II группа (М) – 23 человека: пациентам наряду с традиционным лечением дополнительно назначали медикаментозную терапию препаратом антиоксидантного действия мексидолом по схеме, предложенной Т.И. Лемецкой и Ю.А. Петровичем: местно в виде полосканий и аппликаций с 5% раствором мексидола на слизистую оболочку десны в течение 15 – 20 мин, процедуру повторяли до 5 раз в день в течение 5 – 10 дней; внутрь в таблетированной форме по 0,125 г 2 – 3 раза в день в течение 3 – 4 недель, в виде зубной пасты «Меxidol®dent» для чистки зубов утром и вечером в течение 1­– 2месяцев;

III группа (МГ) – 24 человека: антиоксидантную терапию (прием мексидола внутрь в таблетированной форме по 0,125 г 2 – 3 раза в день в течение 3 – 4 недель) сочетали с применением антисептического средства гексетидин в виде полосканий 0,1% раствором препарата по 10 – 15 мл в течение одной минуты три раза в сутки в течение недели и в виде гексетидинсодержащей зубной пасты для чистки зубов не менее двух минут два раза в день в течение 1месяца.

Все пациенты, страдающие сахарным диабетом II типа соблюдали диету с пониженным содержанием легкоусваиваемых углеводов, по рекомендации лечащего врача-эндокринолога. 19 пациентов получали лекарственные препараты, назначенные эндокринологом (манинил, диабетон, глидиап).

1.4 Методы статистической обработки

Статистическую обработку данных проводили методами вариационной статистики в пакете Statistica 6.0, for Windows. Различия результатов измерений оценивали с помощью t-критерия Стьюдента для зависимых выборок и непараметрических критериев Манна-Уитни и Вилкоксона. Вероятность различия считали достоверной при р < 0,05.

Статистическую обработку полученных данных проводили на PC Pentium (3) - 650 МГц MMX.

2. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

2.1 Результаты лабораторного исследования воздействия препаратов с антиоксидантными и антигипоксическими свойствами на течение воспалительных заболеваний пародонта

У экспериментальных животных при создании модели пародонтита в течение 45 дней развивался комплекс дистрофических изменений, которые приводили к разрушению тканей пародонта, что наблюдается при генерализованном пародонтите у человека.

У животных, находившихся на переокисленной диете, отмечали значительное снижение уровня оксипролина, а применение обеих препаратов повышало содержание оксипролина в десне до нормы. В слюне животных группы сравнения (без лечения) определяли повышенное содержание малонового диальдегида (в 2,5 раза по сравнению с контрольной группой) и снижение уровня каталазы (в 2,7 раза) – индикатора антирадикальной защиты, что свидетельствует об увеличении скорости перекисного окисления липидов в слюне. Отмечалось незначительное повышение содержания белка. Вместе с тем в 2,3 раза увеличивался уровень щелочной фосфатазы, что можно рассматривать как результат цитолиза.

Назначение ацизола способствовало заметному снижению скорости процессов перекисного окисления липидов и цитолиза в слюне исследуемых животных, что благоприятно сказывалось на регенерации тканей пародонта (Таб. 2).

Таблица 2

Активность ферментов и скорость процессов ПОЛ в слюне крыс, М±m

Группа животных	ЩФ, мккат/л	МДА, нмоль/мг белка	Каталаза, мг/мл/мин	Содержание белка, г/л
Контрольная (рафинированное подсолнечное масло) n=10	0,54±0,06	0,95±0,03	160±10	6,5±0,5
Опытная I (без лечения) n=10	1,26±0,07*	2,35±0,15*	60±15*	7,3±0,2
Опытная II (мексидол) n=10	0,62±0,07	1,12±0,18	130±20	7,0±0,3
Опытная III (ацизол) n=10	0,60±0,05	0,98±0,03	140±10	6,8±0,2

* - достоверные отличия от контроля при р < 0,05

При сопоставлении показателей степени атрофии альвеолярного отростка, содержания белка в десне, уровня оксипролина после лечения существенных отличий во II и III опытных группах отмечено не было (Таб.3).

Таблица 3

Степень атрофии альвеолярного отростка, содержание белка и оксипролина в десне крыс, М±m

Группа животных	Степень атрофии альвеолярного отростка, %	Содержание белка в десне, г/кг	Уровень оксипролина, г/кг
Контрольная (рафинированное подсолнечное масло) n=10	30,5±0,5	65,5±2,5	4,4±0,3
Опытная I (без лечения) n=10	47,3±1,0*	72,3±0,8*	3,2±0,5*
Опытная II (мексидол) n=10	38,6±1,2	69,1±1,3	4,1±0,4
Опытная III (ацизол) n=10	38,2±0,8	68,5±1,5	4,1±0,3

*­­ - достоверные отличия от контроля при р < 0,05

В группе животных, где проводилось лечение мексидолом, выздоровление наступало на 8 – 10 сутки лечения. Анализ микропрепаратов, изготовленных из биоптатов, выявил заметное снижение воспалительной реакции пародонта крыс. Однако наряду с этим сохранялось повышенное количество внутриэпителиально расположенных лейкоцитов и дезорганизация соединительной ткани.

На 5 – 7 сутки лечения ацизолом слизистая оболочка десны приобретала бледно-розовую окраску, нормальную консистенцию, плотно охватывала зубы. Анализ гистологических препаратов выявил выраженное снижение воспалительной клеточной инфильтрации и отека тканей слизистой оболочки десны (Рис.1)

А Б

Рис. 1. Слизистая оболочка десны крысы. А – выраженная воспалительная реакция пародонта (набухание эпителия, неразличимость клеточных границ, нечеткость базальной мембраны, гиперхроматоз ядер эпителия; полнокровие, отек и инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами рыхлой соединительной ткани). Б– нормальное строение слизистой оболочки десны крысы, получавшей ацизол. Ядра эпителия и базальная мембрана четкие. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40х7

При моделировании маргинального пародонтита через сутки после химического ожога кислотой у крыс развивалось эрозивное повреждение слизистой оболочки десны на месте ожога. Наблюдалось перифокальное воспаление и отек мягких тканей полости рта. К исходу вторых суток поражение приобретало язвенно-некротический характер. Гистологически наблюдался очаговый дефект эпителия слизистой.

В дальнейшем на месте эрозии формировалось язвенное поражение. Без лечения патологический процесс протекал на протяжении 10–15 дней и заканчивался выздоровлением. Применение сравниваемых препаратов значительно ускоряло процессы регенерации. В группе лечения мексидолом выздоровление наступало в течение 5–7 дней. У животных, которых лечили ацизолом, уже на 3 сутки наблюдали начинающуюся эпителизацию раны. На пятые сутки наблюдали восстановление нормального строение десны (Рис.2).

А Б

Рис.2 Слизистая оболочка десны крысы на месте химического ожога. А – дефект эпителия, инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами рыхлой соединительной ткани. Б – нормальное строение слизистой оболочки десны на 5 сутки лечения ацизолом. Окраска гематоксилином и эозином. Ув. 40х7

Результаты динамики показателей воспаления представлены в таблице 4.

Таблица 4

Показатели воспалительного процесса в крови крыс с химически обусловленным стоматитом, M±m

Показатели	Интактные животные n=10	Опытная I (без лечения) n=10	Опытная II (лечение мексидолом) n=10	Опытная III (лечение ацизолом) n=10
Лейкоциты, 109/л	12,5±0,5	16,3±0,2*	11,8±0,6	11,9±0,8
Лимфоциты, %	72±8	86±11	74±5	69±6
Нейтрофилы, %	12±2	14±3	12±2	10±2
СОЭ, мм/час	4,6±0,3	10,3±0,8*	5,7±0,3	5,3±0,4
СРБ, мм преципит	0	4,4±0,6*	1,0±0,2	0,8±0,1
Фибриноген, г/л	2,5±0,5	10,2±0,3*	3,1±0,3	3,0±0,3

* — достоверные отличия от интактных животных при р < 0,05

Оценка результатов динамики показателей воспалительного процесса в крови крыс свидетельствует о наибольшей эффективности ацизола при лечении данной патологии.

Таким образом, применение антиоксиданта ацизола способствовало более быстрому и органотипическому заживлению раны слизистой оболочки десны, чему способствовала меньшая интенсивность воспалительной реакции и более быстрое ее завершение.

2.2 Результаты клинического исследования пациентов

2.2.1 Динамика изменения клинической картины пародонтита

Клиническое обследование пациентов выявило изменения, соответствующие тяжести хронического генерализованного пародонтита (Таб.5).

Таблица 5
Показатели исходного стоматологического статуса пациентов с ХГП различной степени тяжести до лечения (М ± m)

Показатель	ХГП легкой степени (n=37)	ХГП средней степени (n=63)	ХГП тяжелой степени (n=34)
OHI-S, баллы	1,3±0,2	2,3±0,3	2,8±0,2
PI, баллы	2,1±0,2	4,3±0,1	6,4±0,2
SBI, %	27,3±2,2	76,2±3,4	85,1±5,2
Глубина пародонтальных карманов, мм	3,6±0,5	5,1±0,6	8,1±0,5

Оценка значений индексов проводилась при контрольных осмотрах перед началом исследования, через 1, 3 и 6 месяцев после начала лечения.

Рентгенологическая картина характеризовалась неравномерной резорбцией костной ткани альвеолярных отростков челюстей от длины корней при легкой степени пародонтита до длины корней при тяжелой степени пародонтита. У всех пациентов частично или на всем протяжении наблюдалась резорбция компактной пластинки межзубных перегородок. У пациентов с ХГП легкой степени наблюдалась резорбция или остеопороз межзубных перегородок, у пациентов с ХГП средней степени отмечали остеопороз, расширение периодонтальной щели, у некоторых пациентов c ХГП тяжелой степени наряду с перечисленными признаками определялась резорбция костной ткани на всю длину корней отдельных зубов.

После проведенного комплексного лечения у больных, принимающих мексидол в сочетании с гексетидинсодержащими средствами, значительно чаще, чем у пациентов, использовавших только лекарственные формы мексидола, отмечалось улучшение как субъективных, так и объективных проявлений заболевания: уменьшались болезненность и кровоточивость десен. Объективно отмечали уплотнение десневого края, десна бледно-розового цвета, уменьшение пародонтальных карманов, снижение или полное исчезновение кровоточивости (у пациентов с легкой и средней степенью пародонтита), устранение подвижности зубов. Выявлена положительная динамика клинических индексов (Таб.6).

Таблица 6

Индексная оценка непосредственно после лечения (М±m)

Показатель Группы		OHI-S, баллы	PI, баллы	SBI, %	Глубина пародонтальных карманов, мм
Контроль n=20	ХГПЛ	0,6±0,1	0,6±0,1	11,2±0,6	3,3±0,2
	ХГПС	1,0±0,1	0,9±0,2	22,3±3,1	4,4±0,2
	ХГПТ	1,6±0,1	1,4±0,2	24±3,3	5,0±0,2
Лечение мексидолом n=23	ХГПЛ	0,3±0,1^	0,2±0,1*	5,6±0,3**	3,0±0,1^^
	ХГПС	0,6±0,1*	0,3±0,1*	10,0±0,5**	3,5±0,2*
	ХГПТ	1,0±0,2*	0,9±0,1^	10,8±0,7**	4,1±0,1**
Мексидол + гексетидин n=24	ХГПЛ	0	0,1±0,1**	4,5±0,6**	2,5±0,1**
	ХГПС	0,3±0,1**	0,2±0,1*	8,0±0,5**	2,8±0,2**
	ХГПТ	0,5±0,1**	0,6±0,2*	10±0,6**	3,5±0,1**

Достоверные отличия от контрольной группы:

* – р < 0,01 ** – р < 0,001 ^ – p < 0,05 ^^ – p > 0,05

Для наиболее полной характеристики исследуемых групп нами были зарегистрированы субъективные и объективные критерии сравнительной оценки применения в качестве антисептических препаратов хлоргексидин- и гексетидинсодержащих средств. Полученные нами данные указывают на оптимальные органолептические свойства и хорошую переносимость преимущественно гексетидинсодержащих препаратов.

При повторном осмотре выявлено, что уже через 3 месяца у пациентов контрольной группы отмечается повышение значений гигиенических и пародонтальных индексов до 17% от показателей непосредственно после лечения. В группах пациентов, которых лечили с использованием антиоксидантов и антигипоксантов значения индексов возросли в среднем на 3 – 6% преимущественно у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом тяжелой степени. У пациентов, которые применяли мексидол в сочетании с гексетидинсодержащими препаратами состояние тканей пародонта по индексным критериям существенно не отличалось от достигнутого непосредственно после лечения (Таб.7).

Таблица 7

Динамика индексов через 3 месяца после лечения (М±m)

Показатель Группы		OHI-S, баллы	PI, баллы	SBI, %	Глубина пародонтальных карманов, мм
Контроль n=20	ХГПЛ	0,7±0,1	0,8±0,1	15±2,2	3,4±0,5
	ХГПС	1,2±0,2	1,1±0,1	33,5±2,5	4,7±0,2
	ХГПТ	1,9±0,2	1,9±0,2	38±2,3	5,3±0,2
Лечение мексидолом n=23	ХГПЛ	0,3±0,1*	0,2±0,1**	6,0±0,3**	2,8±0,2^^
	ХГПС	0,6±0,1*	0,4±0,1**	11,4±0,5**	3,3±0,2**
	ХГПТ	1,1±0,2*	1,0±0,1**	13±0,5**	3,9±0,1**
Мексидол + гексетидин n=24	ХГПЛ	0	0,1±0,1**	4,7±0,4**	2,5±0,1^^
	ХГПС	0,3±0,1**	0,2±0,1**	8,5±0,2**	2,7±0,2**
	ХГПТ	0,5±0,1**	0,7±0,1**	10,5±0,3**	3,7±0,1**

Достоверные отличия от контрольной группы:

* – р < 0,01 ** – р < 0,001 ^ – p < 0,05 ^^ – p > 0,05

Через 6 месяцев при осмотре пациентов выявлено, что 45% больных контрольной группы нуждаются в противорецидивном комплексном лечении. Анализ отдаленных результатов лечения показал сохранение стабилизации результатов лечения в группе МГ через 6 месяцев у 90,7 % пациентов. У 9,3% пациентов группы МГ зафиксировано прогрессирование патологического процесса в тканях пародонта. Однако обострившееся течение генерализованного пародонтита сопровождалось симптоматическим катаральным гингивитом легкой степени тяжести и наблюдалось на фоне неудовлетворительной гигиены полости рта (OHI-S=2,1±0,2). Кроме того, пациенты, у которых через 6 месяцев наблюдали ухудшение пародонтологического статуса, страдали сахарным диабетом и нуждались в профилактических гигиенических мероприятиях и контроле над качеством индивидуального гигиенического ухода за полостью рта с наибольшей кратностью.

Сопоставляя полученные клинические данные с изменениями на ортопантомограммах, необходимо отметить, что через 3 месяца заметных рентгенологических изменений у пациентов контрольной группы, а так же у пациентов группы МГ не было. Однако через 6 месяцев у пациентов с легкой степенью пародонтита из группы МГ параллельно с высокой клинической стабилизацией, на ортопантомограммах исчезли очаги остеопороза, выявлялись четкие контуры верхушек межзубных альвеолярных перегородок. У пациентов группы МГ, которым был поставлен диагноз хронического генерализованного пардонтита средней степени, отсутствовали очаги активного остеопороза, не отмечено прогрессирования резорбции (деструкции), наблюдалось уплотнение компактных пластинок, их стабилизация. У пациентов с тяжелой степенью пародонтита на ортопантомограмме резорбция костной ткани межальвеолярных перегородок стабилизировалась, уменьшилась глубина костных карманов на 1 – 2 мм.

2.2.2 Динамика изменения показателей кровотока в процессе лечения

При исследовании уровня капиллярного кровотока методом ультразвуковой допплерографии у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом легкой степени тяжести выявлены умеренные изменения гемодинамики, выражающиеся в снижении показателей линейных и объемных скоростей кровотока в микрососудах (Таб.8).

Таблица 8

Показатели капиллярного кровотока тканей пародонта до лечения

Показатель	Значение в норме(n = 10)	ХГПлегкой степени	ХГП средней степени	ХГП тяжелой степени
Vas, см/сек	2,500 ± 0,175	2,250 ± 0,158	1,475 ± 0,103	0,875 ± 0,187
Vakd, см/сек	2,000 ± 0,365	1,260 ± 0,172	0,980 ± 0,178	0,540 ± 0,098
Vam, см/сек	1,255 ± 0,245	0,904 ± 0,155	0,527 ± 0,103	0,314 ± 0,061
Qas, мл/сек	0,027 ± 0,005	0,025 ± 0,003	0,015 ± 0,003	0,008 ± 0,003
Qam, мл/сек	0,015 ± 0,003	0,011 ± 0,0014	0,006 ± 0,0012	0,0037± 0,0008
PI	2,125 ± 0,053	2,698 ± 0,068	2,826 ± 0,070	1,636 ± 0,041
RI	0,70 ± 0,019	0,826 ± 0,022	0,854 ± 0,023	0,872 ± 0,023

При пародонтите средней и тяжелой степеней изменения гемодинамических показателей тканевого кровотока приобретали выраженный характер. Наблюдается значительное снижение объемных и линейных скоростей. Обнаруженное замедление тканевого кровотока обусловлено значительными воспалительными изменениями в тканях десны, которые сопровождаются явлениями стаза в микрососудах и резким снижением уровня перфузии тканей десны кровью.

Индекс пульсации, отражающий упруго–эластические свойства сосудистой стенки, при пародонтите легкой и средней степени превышал показатель нормы в среднем на 27 и 33% соответственно. При пародонтите тяжелой степени его значения снижались на 23%. Индекс периферического сопротивления (RI) по мере усиления степени тяжести пародонтита возрастал на 18% при легкой степени, на 22% при средней и на 24,5% при тяжелой степени соответственно.

При исследовании уровня капиллярного кровотока после проведенного лечения выявлены позитивные сдвиги в характере микроциркуляции тканей пародонта. Было зафиксировано повышение линейных скоростей кровотока, причем динамика показателей у пациентов группы МГ лучше по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы и группы М. Показатели в контрольной группе свидетельствуют о неполном купировании процессов воспаления. Через 3 месяца у всех пациентов группы МГ наблюдается нормализация показателей микроциркуляции тканей пародонта. В группе М при сравнении показателей через 1 и 3 месяца после лечения нет достоверных различий, хотя и имеется тенденция к нормализации. У пациентов контрольной группы сохраняются пониженные значения линейных и объемных скоростей.

Таким образом, полученные результаты экспериментальных и клинических исследований показали высокую эффективность сочетанного включения в комплексную терапию воспалительных заболеваний пародонта (в том числе у пациентов с сахарным диабетом II типа) средств с антиоксидантными, противогипоксическими свойствами и гексетидинсодержащих препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Данные экспериментальных биохимических, гематологических, гистологических исследований показали более высокую эффективность ацизола при лечении воспалительных заболеваний пародонта по сравнению с мексидолом.

2. Ацизол является высокоэффективным цинксодержащим препаратом, обеспечивающим противовоспалительный, репаративный, детоксицирующий, иммуномодулирующий, бактериостатический эффекты – непременные составляющие патогенетического подхода в комплексном лечении генерализованного пародонтита, особенно у пациентов с сахарным диабетом II типа.

3. В комплексном лечении пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом в качестве средств патогенетического лечения показано использование лекарственных препаратов, обладающих антиоксидантными и антигипоксантными свойствами.

4. Сочетанное использование препаратов, обладающих антиоксидантными, антигипоксантными свойствами и гексетидинсодержащих препаратов значительно повышает результативность комплексной терапии заболеваний пародонта (в том числе у пациентов с сахарным диабетом 2 типа) за счет взаимного усиливающего эффекта.

5. У пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом, в том числе, развившемся на фоне сопутствующего сахарного диабета, за счет сочетанного применения мексидола и гексетидина, обеспечивается выраженная положительная клиническая динамика и длительная, стойкая ремиссия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита рекомендуется сочетанное использование мексидола (внутрь в таблетированной форме по 0,125 г 2 – 3 раза в день в течение 3 – 4 недель) и гексетидина (в виде полосканий 0,1% раствором препарата по 15 мл в течение одной минуты три раза в сутки в течение недели и в виде гексетидинсодержащей зубной пасты для чистки зубов не менее двух минут два раза в день в течение 1месяца).

2. У пациентов с тяжелой формой пародонтита курс комплексного лечения рекомендуется повторять через каждые 4 – 6 месяцев.

3. У пациентов с сахарным диабетом рекомендуется использовать мексидол в качестве средства патогенетической терапии; каждые 3 месяца проводить профилактический осмотр и, при необходимости, профессиональную гигиену и повторное назначение мексидола.

4. При анализе количественных характеристик ультразвуковых допплерограмм у пациентов с хроническим генерализованным пародонтитом (в том числе на фоне сопутствующего сахарного диабета) снижение объемных и линейных скоростей кровотока следует рассматривать как проявление хронической гипоксии в тканях пародонта.

5. Результаты экспериментальных и лабораторных исследований, характеризующие эффективность применения ацизола при лечении заболеваний пародонта могут быть учтены при планировании клинических испытаний препарата.

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Некрасов М.С., Бабаниязова З.Х., Нечипоренко С.П., Бобр И.С. Изучение эффективности ацизола при заболеваниях пародонта//Научные труды XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» Москва, 2006г. Стр. 224 – 225

2. Бобр И.С., Яснецов В.В. Перспективы использования современного препарата «Ацизол» при лечении пульпита //Эндодонтия today, №1, 2007г. Стр.46-48

3. Бобр И.С. Применение ацизола в комплексном лечении хронического генерализованного пародонтита //Труды XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ, 13-16 марта 2007г. – Стр.43 – 44.

4. Некрасов М.С., Бабаниязов Х.Х., Нечипоренко С.П., Бобр И.С. Средство для лечения заболеваний пародонта. Патент № 2301062 от 20.06.2007 Бюл. №17.

5. Меджидов М.Н., Бобр И.С., Смагина О.Н., Глыбина Н.А. Экспериментально-клиническая оценка эффективности применения ацизола и кальцевита в лечении начального пульпита//Эндодонтия today, №2, 2007г. Стр.9 – 11

6. Бабаниязов Х.Х., Трофимов Б.А., Бобр И.С. Опыт изучения фармакологических свойств ацизола в эксперименте и клинике//Вестник восстановительной медицины № 5А (28), 2008 г. Стр.7 – 11