Клиническое значение биохимических маркеров некроза миокарда при хронической сердечной недостаточности
На правах рукописи
Головенко Елена Николаевна
Клиническое значение биохимических маркеров некроза миокарда при хронической сердечной недостаточности
14.01.05 – кардиология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
МОСКВА 2011
Работа выполнена в ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова.
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор Сулимов Виталий Андреевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор Сыркин Абрам Львович
доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич
Ведущая организация:
ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов
Защита диссертации состоится « » _______ 2011г. в _______ на заседании диссертационного совета Д208.040.05 ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет имени И.М. Сеченова по адресу: 119991, Москва, ул. Трубецкая, д. 8, строение 2.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова: 117998, Москва, Нахимовский проспект, д.49.
Автореферат разослан « » 2011г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор Волчкова Елена Васильевна
Актуальность темы
Современные методы лечения хронической сердечной недостаточности (ХСН) основываются на постоянном совершенствовании знаний о ее этиологии и патогенезе. В последнее время все больше внимания уделяется роли минимальных повреждений миокарда в прогрессировании ХСН. Возможно, разработка подходов, направленных на предотвращение гибели кардиомиоцитов, будет способствовать улучшению состояния и прогноза таких пациентов. Однако причины и механизмы, приводящие к гибели кардиомиоцитов у данной группы больных, на настоящий момент до конца не ясны. В качестве основных механизмов рассматриваются повторные эпизоды ишемии миокарда — у пациентов с ишемической этиологией ХСН, а также нарушение коронарной микроциркуляции и субэндокардиальной перфузии, следствием которых является апоптоз кардиомиоцитов на фоне ремоделирования левого желудочка. Каким бы ни был механизм повреждения миокарда, некроз кардиомиоцитов будет неизбежно приводить к повышению содержания кардиоспецифических биомаркеров в сыворотке, в частности, сердечных тропонинов. Поэтому в настоящее время требуется проведение дополнительных исследований, в первую очередь, клинических, для оценки значимости изменения уровней маркеров повреждения миокарда у больных ХСН при расчете их сердечно-сосудистого риска.
Большое количество накопленных данных, свидетельствующих о важности роли минимальных повреждений миокарда в прогрессировании ХСН [Tang W.H. Wilson с соавт., 2007], требует разработки подходов к учету изменений сывороточного содержания кардиоспецифических биомаркеров при стратификации риска таких пациентов. Это требует комплексной оценки возможно большего числа известных на сегодняшний день биомаркеров повреждения миокарда и их связи с показателями тяжести течения ХСН и состоянием пациентов в динамике.
Цель исследования: изучить клиническое значение и взаимосвязи биомаркеров повреждения миокарда (сердечный тропонин I, миоглобин, МВ-креатинфосфокиназы) с тяжестью и прогнозом больных ХСН.
Задачи исследования:
- Сопоставить уровни сердечного тропонина I у больных с ХСН и у пациентов с ССЗ без признаков ХСН.
- Провести сравнительное изучение уровней миоглобина и МВ-КФК у пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), осложненными развитием ХСН, и при отсутствии признаков ХСН.
- Сравнить уровни кардиоспецифических маркеров у пациентов с различной этиологией ХСН.
- Выявить различия в концентрациях биомаркеров повреждения миокарда в зависимости от функционального класса (ФК) ХСН и выраженности систолической дисфункции.
- Изучить взаимосвязь между уровнем кардиоспецифических маркеров и наличием жизнеугрожающих нарушений ритма сердца у данной группы больных.
- Оценить влияние уровня сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ХСН на развитие сердечно-сосудистых осложнений и летальных исходов.
Научная новизна. Впервые проведена комплексная оценка широкого спектра маркеров повреждения миокарда у пациентов, страдающих ХСН. Впервые сопоставлены сывороточные содержания этих маркеров с наличием таких хорошо изученных показателей неблагоприятного прогноза пациентов с ХСН, как снижение фракции выброса и желудочковые нарушения ритма. Проанализирована взаимосвязь измененных уровней кардиоспецифических маркеров с отдаленными результатами у данной группы пациентов.
Научно-практическая значимость. Внедрение нового неинвазивного метода оценки тяжести и прогноза пациентов с ХСН.
Положения, выносимые на защиту:
- У пациентов с хронической сердечной недостаточностью сывороточное содержание сердечного тропонина I выше, чем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, не осложненными развитием ХСН.
- У пациентов с жизнеугрожающими нарушениями сердечного ритма уровень сердечного тропонина I выше, чем при их отсутствии.
- Увеличение уровня сердечного тропонина I в сыворотке повышает риск развития конечной точки (повторная госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН, летальный исход).
Апробация работы проведена 09 ноября 2010 года на совместном заседании кафедры факультетской терапии №1 лечебного факультета и клиники кардиологии ФППОВ ГОУ ВПО Первый Московский Государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова.
Внедрение в практику. Методические подходы к оценке риска развития конечных точек у пациентов с ХСН с применением исследования биомаркеров повреждения миокарда внедрены в практику Клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Российской Федерации.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 103 страницах машинописи и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя литературы, содержащего, 117 источников, в том числе 15 отечественных и 102 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 21 таблицей и 21 рисунком.
Материалы и методы исследования
В оcновную группу было включено 59 пациентов с хронической сердечной недостаточностью I—IV ФК по NYHA различной этиологии, диагностированной согласно национальным рекомендациям ВНОК и ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр). Медиана возраста пациентов составила 68,8 [54,8; 71,3] лет. Среди больных преобладали мужчины (35; 59,3%). В группу сравнения вошло 30 пациентов, страдающих ССЗ, неосложненными развитием ХСН: 17 мужчин (56,7%) и 13 женщин (43,3%) в возрасте 70,0 лет [61,8; 73,3].
Критериями исключения являлись ОИМ или нестабильная стенокардия в анамнезе в течение последних 2 месяцев; чрескожные интракоронарные вмешательства, аортокоронарное шунтирование, электрическая кардиоверсия в анамнезе в течение одного года; миокардит; почечная, печеночная или дыхательная недостаточность; онкологические заболевания; диффузные заболевания соединительной ткани; острые и хронические заболевания скелетной мускулатуры; сепсис; ДВС-синдром; прием цитостатиков; ИМТ > 30 кг/м2.
Всем пациентам, включенным в исследование, проводилось клиническое обследование: учитывались демографические (возраст и пол) показатели, клинические. Всем пациентам проводилось общий анализ крови, включающий в себя подсчет числа форменных элементов, определение уровня гемоглобина, гематокрита, эритроцитарных индексов и СОЭ, а так же биохимический анализ крови, включающий в себя определение уровней общего белка, альбумина, креатинина, азота мочевины, глюкозы, мочевой кислоты, калия, натрия, билирубина, печеночных трансаминаз, липидного спектра, КФК и МБ-КФК, кроме того, проводилось определение уровня С-реактивного белка и фибриногена.
Для определения признаков застоя по малому кругу кровообращения, а также выявления выпота в плевральную полость и расширения границ сердца проводилась рентгенография органов грудной клетки.
В ходе эхокардиографического исследования оценивались размеры камер сердца, признаки гипертрофии миокарда, наличие участков гипо-/акинезии, состояние клапанного аппарата, величина ФВ и наличие признаков диастолической дисфункции.
Оценка наличия нарушений сердечного ритма проводилась в ходе суточного ЭКГ-мониторирования.
На 7—10 день госпитализации всем пациентов с помощью методики иммуноферментного анализа определялись уровни сердечного КФК, МВ-КФК, сердечного тропонина I и миоглобина в сыворотке. Для определения сывороточного содержания сердечного тропонина I использовался иммуноанализатор Access AccuTnI Troponin I, Beckman Coulter, характеристики которого представлены в таблице 1.
Таблица 1. Технические характеристики иммуноанализатора Access AccuTnI Troponin I, Beckman Coulter.
| НПКО | 99ый перцентиль нормальных значений | КВ | ROC-кривая | |
| Access AccuTnI Troponin I, Beckman Coulter | 0.01 | 0.04 | 0.06 | 0.5 |
В течение 6 месяцев проводилось наблюдение за пациентами. По истечении этого срока осуществлялось повторное обследование, идентичное таковому на момент включения в исследование. В случае госпитализации пациента в связи с усугублением течения ХСН до окончания срока наблюдения, повторное обследование проводилось на момент госпитализации.
В качестве конечных точек регистрировались госпитализация в связи с декомпенсацией ХСН, ОИМ, летальный исход.
Пациенты группы сравнения обследовались однократно.
Обработка результатов проводилась с помощью персонального компьютера с использованием программного обеспечения SPSS версии 17.0. Оценка полученных результатов проводилась с использованием методов описательной статистики. Сравнение и оценка значимости различий проводились с использованием непараметрических методов: U-критерий Манна—Уитни; для оценки взаимосвязи между переменными использовался коэффициент Спирмана. Вероятность р < 0,05 считали достаточной для вывода о достоверности различий между вариационными рядами; при р > 0,05 разницу между величинами расценивали как статистически не достоверную. Данные представлены как медиана [25; 75 перцентиль] или % от общего числа пациентов. С целью оценки чувствительности и специфичности изменений уровня кардиоспецифических биомаркеров был проведен ROC-анализ.
Результаты исследования
Пациенты основной группы имели различную этиологию ХСН, при этом наиболее частыми причинами ХСН были ИБС (n=31, 52,5%; из них 20 пацентов имели в анамнезе инфаркт миокарда) и поражение клапанного аппарата сердца (n=13, 22,0%). У пациентов из группы сравнения основными заболеваниями, послужившими причиной госпитализации, являлись ИБС (n=19, 63,3%) и гипертоническая болезнь (n=11, 36,7%) (табл. 2).
В исследование пациенты включались вне зависимости от стадии заболевания и функционального класса ХСН, при этом большинство составили пациенты, страдающие ХСН стадии 2б по Стражеско—Василенко (n=37, 61,02%), 3 функционального класса по NYHA (n=28, 47,46%) (табл. 2).
Таблица 2. Характеристика пациентов, вошедших в исследование
| Параметр | Основная группа (n = 59) | Группа сравнения (n = 30) |
| Возраст* | 68,8 лет [54,8 лет; 71,7 лет] | 70,0 лет [61,8 лет; 73,3 лет] |
| Пол, n (%) мужской женский | 35 (59,3%) 24 (40,7%) | 17 (56,7%) 13 (43,3%) |
| Основное заболевание, n (%) ИБС Поражение клапанного аппарата ДКМП Гипертоническая болезнь Перикардит ГКМП | 31 (52,5%) 13 (22,0%) 6 (10,2%) 6 (10,2%) 2 (3,4%) 1 (1,7%) | 19 (63,3%) — — 11 (36,7%) — — |
| ФК по NYHA, n (%) 1 ФК 2 ФК 3 ФК 4 ФК | 9 (15,3%) 16 (27,1%) 28 (47,5%) 6 (10,2%) | — — — — |
| Стадия ХСН по Стражеско—Василенко, n (%) 1 стадия 2а стадия 2б стадия 3 стадия | 7 (11,9%) 14 (23,7%) 37 (61,0%) 1 (1,7%) | — — — — |
* данные представлены как медиана [25; 75 перцентиль].
Пациенты получали терапию в соответствии с международными рекомендациями: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), бета-адреноблокаторы, при необходимости — петлевые диуретики. В некоторых случаях достижению целевых доз ингибиторов АПФ и бета-адреноблокаторов препятствовало развитие гипотонии и/или брадикардии, гиперкалиемии (табл. 3).
Таблица 3. Медикаментозная терапия пациентов основной группы
| Количество пациентов, n (%) | Средняя доза ± СО, мг | |
| Ингибиторы АПФ периндоприл эналаприл | 49 (83,1%) 33 (55,9%) 16 (27,1%) | 4,7 ± 2,3 9,5 ± 6,3 |
| Блокаторы рецепторов АТII | 3 (5,1%) | |
| Бета-адреноблокаторы метопролола сукцинат бисопролол небивалол карведилол | 50 (84,8%) 13 (22,0%) 13 (22,0%) 2 (3,4%) 22 (37,3%) | 54,2 ± 29,3 4,7 ± 2,3 6,7 ± 7,2 8,4 ± 3,6 |
| Петлевые диуретики | 48 (81,4%) | |
| Спиронолактон | 35 (59,3%) | 54,3 ± 32,6 |
Всем больным проводилось исследование уровня сердечного тропонина I, миоглобина, КФК и МВ-КФК в сыворотке крови. Демографические характеристики пациентов не оказывали влияния на уровень кардиоспецифических маркеров. Уровни сердечного тропонина I и миоглобина у пациентов основной группы значимо превышали таковые у пациентов группы сравнения. Для КФК и МВ-КФК таких различий отмечено не было (табл. 4).
Таблица 4. Уровни кардиоспецифических биомаркеров у пациентов на момент включения в исследование
| Основная группа (n = 59) | Группа сравнения (n = 30) | Значения р | |
| Сердечный тропонин I, (нг/мл) | 0,04 [0,02; 0,06] | 0,02 [0,01; 0,03] | < 0,05 |
| Миоглобин, мкг/л | 62,9 [35,9; 77,3] | 27,2 [23,8; 42,9] | < 0,05 |
| КФК, ед/л | 66,5 [49,0; 154,5] | 65,8 [41,5; 102,9] | > 0,05 |
| МВ-КФК, ед/л | 14,0 [9,5; 17,8] | 8,4 [9,1; 18,5] | > 0,05 |
Судить о влиянии отдельных нозологических форм на уровни маркеров повреждения миокарда не представлялось правомерным в связи с тем, что некоторые из них были представлены малым количеством пациентов. Однако следует отметить, что в нашем исследовании уровень сердечного тропонина I у пациентов с ишемической (0,05 [0,02; 0,07] нг/мл) и неишемической (0,03 [0,1; 0,05] нг/дл) этиологией ХСН значимо не различался (p>0,05) (рис. 1). Аналогичным образом между пациентами двух групп не было выявлено различий в сывороточном содержании других исследованных биомаркеров повреждения миокарда (во всех случаях p>0,05).
Рисунок 1. Уровни сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН
Вместе с тем, уровень сердечного тропонина I был взаимосвязан с тяжестью ХСН: у пациентов с ХСН III—IV ФК его уровень был достоверно выше, чем у пациентов с ХСН I-II ФК (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл и 0,02 [0.01; 0,02 нг/мл соответственно, р<0,001). Аналогичным образом, была выявлена зависимость между тяжестью ХСН и уровнем миоглобина: медиана уровня миоглобина у больных ХСН I—II ФК составила 48,2 [29,7; 63,9] мкг/л, а у больных III—IV ФК — 72,2 [59,5; 83,8] мкг/л (р<0,001). Достоверной связи уровней КФК и МВ-КФК с тяжестью ХСН выявлено не было (табл. 6).
Таблица 6. Уровни кардиоспецифических биомаркеров у пациентов с различной тяжестью ХСН
| I—II ФК (n = 25) | III—IV ФК (n = 34) | Значения р | |
| Сердечный тропонин I, (нг/мл)* | 0,02 [0.01; 0,02] | 0,06 [0,04; 0,07] | < 0,001 |
| Миоглобин, мкг/л* | 48,2 [29,7; 63,9] | 72,2 [59,5; 83,8] | < 0,001 |
| КФК, ед/л | 64,3 [49,0; 172,1] | 67,0 [39,9; 159,3] | > 0,05 |
| МВ-КФК, ед/л | 15,0 [7,0; 17,0] | 13,0 [9,0; 21,5] | > 0,05 |
Кроме того, была продемонстрирована взаимосвязь некоторых маркеров повреждения миокарда со стадией ХСН по классификации Стражеско—Василенко. Так, с прогрессированием стадии ХСН у пациентов нарастало сывороточное содержания сердечного тропонина I и миоглобина (р=0,005 и р=0,008 соответственно). Достоверных различий содержания КФК и МВ-КФК в сыворотке пациентов с различными стадиями ХСН выявлено не было (табл. 7).
Таблица 7. Сывороточное содержание маркеров повреждения миокарда у пациентов с различными стадиями ХСН по классификации Стражеско—Василенко
| Стадия ХСН по Стражеско—Василенко | Сердечный тропонин I, нг/мл | Миоглобин, мкг/л | КФК, ед/л | МВ-КФК, ед/л |
| 1 (n = 7) | 0,01 [0,01; 0,02] | 30,5 [16,6; 61,0] | 167,1 [64,3; 269,8] | 16,0 [15,5; 17,0] |
| 2а (n = 14) | 0,02 [0,01; 0,04] | 59,1 [41,9; 67,7] | 49,0 [43,0; 75,8] | 13,5 [10,0; 17,0] |
| 2б (n = 37) | 0,06 [0,03; 0,04] | 67,7 [56,8; 84,4] | 67,8 [53,0; 159,3] | 10,0 [8,0; 13,0] |
| 3 (n = 1) | 0,18 | 81,00 | 67,2 | 9,0 |
| Значения р | 0,005 | 0,008 | > 0,05 | >0,05 |
Для методик исследования уровня сердечного тропонина рабочая группа Европейского общества кардиологов / Американского общества кардиологов в качестве порогового значения, все значения, превышающие которое, считаются аномальными, рекомендует использовать 99ый перцентиль нормальных значений (среднее ± примерно 3 стандартных отклонения) [Jaffe A, 2003]. В связи с этим, в ходе анализа результатов, пациенты основной группы были разделены на 2 подгруппы в зависимости от отношения сывороточного содержания сердечного тропонина I к 99ому перцентилю нормальных значений, который для использованной нами методики составил 0,04 нг/мл. При этом было выявлено, что эти две группы пациентов достоверно различаются по функциональному классу и стадии ХСН (табл. 8).
Таблица 8. Характеристика пациентов с нормальным и повышенным уровнем сердечного тропонина I
| Характеристики | Уровень сердечного тропонина I | Значения р | |
| 0,04 нг/мл (n = 35) | > 0,04 нг/мл (n = 24) | ||
| Возраст, лет | 65 [52; 71] | 68 [56; 73] | > 0,05 |
| Пол, n (%) мужской женский | 20 (57,1%) 15 (42,9%) | 15 (65,2%) 8 (34,8%) | > 0,05 |
| Основное заболевание, n (%) ИБС Поражение клапанного аппарата ДКМП Гипертоническая болезнь Перикардит ГКМП | 16 (45,7%) 9 (25,7%) 3 (8,6%) 5 (14,3%) 2 (5,7%) 0 | 15 (65,2%) 4 (16,7%) 3 (13,0%) 1 (4,4%) 0 1 (4,4%) | > 0,05 |
| ФК по NYHA, n (%) 1 ФК 2 ФК 3 ФК 4 ФК | 9 (25,7%) 13 (37,1%) 12 (34,3%) 1 (2,9%) | 0 3 (13,0%) 15 (65,2%) 5 (21,7%) | < 0,05 |
| Стадия ХСН по Стражеско—Василенко, n (%) 1 стадия 2а стадия 2б стадия 3 стадия | 7 (20,0%) 12 (34,3%) 15 (42,9%) 1 (2,9%) | 0 2 (8, 7%) 21 (91,3%) 0 | < 0,05 |
Кроме того, при проведении ROC-анализа было выявлено, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I в сыворотке выше 0,04 нг/мл с 76%-ной специфичностью и 76%-ной чувствительностью свидетельствует о тяжелом течении ХСН (рис. 2).
Рисунок 2. ROC-кривая связи сывороточного содержания сердечного тропонина I и тяжести течения ХСН
Нами была выявлена обратная зависимость между уровнем сердечного тропонина I и ФВ ЛЖ (=-0,621; p < 0,001) (рис. 3). При этом зависимости сывороточного содержания сердечного тропонина I от наличия гипертрофии миокарда левого желудочка или признаков диастолической дисфункции выявлено не было (табл. 9).
Рисунок 3. Величина фракции выброса в покое у пациентов с ХСН в зависимости от сывороточного содержания сердечного тропонина I
Таблица 9. Эхокардиографические характеристики пациентов с нормальным и повышенным сывороточным содержанием сердечного тропонина I
| Эхокардиографические характеристики | Уровень сердечного тропонина I | Значения р | |
| 0,04 нг/мл (n = 35) | > 0,04 нг/мл (n = 23) | ||
| ФВ в покое, % | 45 [42; 49] | 33 [26; 44] | < 0,001 |
| Гипертрофия миокарда левого желудочка, n (%) | 12 (34,3%) | 9 (39,1%) | > 0,05 |
| Признаки диастолической дисфункции, n (%) | 12 (34,3%) | 10 (43,5%) | > 0,05 |
У 23 пациентов основной группы (39,00%) были выявлены желудочковые нарушения ритма различной степени тяжести. Нами было показано, что у больных, имеющих желудочковые нарушения ритма, уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у больных с отсутствием желудочковых аритмий (0,06 [0,04; 0,08] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,04] нг/мл соответственно, р=0,001). При этом у пациентов, имеющих по данным суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру пробежки желудочковой тахикардии (0,15 [0,06; 0,28] нг/мл), уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у пациентов, страдающих желудочковой экстрасистолией (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл, р=0,012) или не имеющих желудочковых нарушений ритма (0,02 [0,01; 0,04] нг/мл, р=0,002). Значимых различий в значениях концентраций миоглобина, КФК и МВКФК у пациентов, имеющих желудочковые нарушения ритма, и при их отсутствии, отмечено не было.
За 6 месяцев, в течение которых проводилось наблюдение, у 18 пациентов (30,51%) были зарегистрированы конечные точки: 3 пациента (5,08%) умерли, 3 пациента (6,78%) перенесли нефатальный ОИМ, 12 пациентов (22,03%) были госпитализированы в связи с ухудшением течения ХСН. Состояние 38 пациентов (64,41%) оставалось стабильным; 30 пациентов из их числа были планово обследованы по истечении 6 месяцев наблюдения. 8 пациентов от повторного обследования отказались. Еще с 3 пациентами контакт был потерян.
У пациентов с зарегистрированными конечными точками уровень сердечного тропонина I достоверно превышал таковой у пациентов со стабильным течением ХСН (0,02 нг/мл [0,01; 0,05] и 0,06 нг/мл [0,04; 0,07] соответственно (p<0,001)) (рис. 4).
Рисунок 4. Уровень сердечного тропонина I у пациентов со стабильным течением ХСН и у пациентов с зарегистрированными конечными точками
При проведении ROC-анализа (рис. 5) было выявлено, что уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, обладает 73%-ной предсказующей способностью отрицательного результата и 72%-ной предсказующей способностью положительного результата в отношении развития комбинированной конечной точки (госпитализации вследствие ухудшения течения заболевания, острого инфаркта миокарда, летального исхода). Кроме того, было установлено, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I повышает риск развития конечной точки в 3,47 раза (р=0,003) (рис. 6).
Рисунок 5. ROC-кривая взаимосвязи уровня сердечного тропонина I и исходов сердечной недостаточности.
Рисунок 6. Риск развития комбинированной конечной точки у пациентов с повышенным сывороточным содержанием сердечного тропонина I
Выявленные в нашем исследовании достоверные различия сывороточного содержания сердечного тропонина I у пациентов с ХСН и в ее отсутствие подтверждают представленные в литературе данные о взаимосвязи гибели кардиомиоцитов и развития ХСН. Однако в обеих группах пациентов эти уровни были ниже концентраций, необходимых для диагностики ОИМ, а их выявление стало возможным благодаря высокой чувствительности использованной методики.
Тяжелая ХСН ассоциирована с наличием участков гибели кардиомиоцитов и прогрессирующим интерстициальным фиброзом, приводящим к усугублению течения ХСН за счет ремоделирования миокарда [Nishio Y., 2006]. В литературе высказано предположение о том, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I у пациентов с ХСН отражает повреждение клеток и разрушение контрактильного аппарата [Tang W.H. Wilson с соавт., 2007]. Эти изменения, по-видимому, являются частью процесса ремоделирования миокарда. Прогрессирующее изменение структуры и функции сердечной мышцы происходит под действием многих факторов, в числе которых активация нейрогуморальных факторов, оксидативный стресс и ряд цитокинов. Каждый из этих факторов может вызывать гибель кардиомиоцитов за счет их некроза или апоптоза.
Отсутствие достоверных различий в сывороточном содержании исследованных маркеров повреждения миокарда у пациентов с ишемической и неишемической этиологией ХСН подтверждает гипотезу о том, что повторные эпизоды ишемии миокарда не являются единственной причиной гибели кардиомиоцитов при ХСН. Наши результаты в этом отношении также согласуются с данными ранее проведенных исследований [Missov E., 1997; Schaper J.S. с соавт., 1991.
Выявленные достоверно более высокие уровни специфичных маркеров повреждения миокарда (сердечного тропонина I и миоглобина) в сыворотке пациентов с более высоким функциональным классом ХСН по классификации Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA) были вполне ожидаемы. Данная классификация, получившая широкое распространение, отражает не столько прогрессирование, сколько степень компенсации ХСН. Логично полагать, что минимальные повреждения миокарда, приводящие к высвобождению кардиоспецифических биомаркеров, будут сопутствовать декомпенсации ХСН. В свою очередь, классификация Стражеско—Василенко наиболее полно отражает происходящие в процессе прогрессирования ХСН изменения как в сердечно-сосудистой системе, так и в других органах. В связи с этим, достоверно более высокие значения сывороточных концентраций сердечного тропонина I и миоглобина у пациентов с более тяжелыми стадиями ХСН по классификации Стражеско—Василенко может косвенно указывать на роль гибели кардиомиоцитов в прогрессировании ХСН. Выявленная связь уровня сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с наличием признаков нарушения кровообращения по малому кругу еще раз подтверждает это предположение.
Выраженность снижения ФВ является объективным критерием оценки тяжести ХСН. В нашем исследовании по мере снижения ФВ возрастало сывороточное содержание не только сердечного тропонина I, но и миоглобина. Поскольку величина ФВ напрямую зависит от сократительной способности миокарда, ее снижение при уменьшении количества функционирующих кардиомиоцитов, о чем свидетельствует повышение уровня кардиоспецифических биомаркеров, является закономерным.
Нами было показано, что у больных, имеющих желудочковые нарушения ритма, уровень сердечного тропонина I был достоверно выше, чем у больных с отсутствием желудочковых аритмий. Таким образом, была продемонстрирована связь повышения сывороточного содержания кардиоспецифического биомаркера и известного предиктора неблагоприятного прогноза больных ХСН. Аналогичных данных для сопоставления в литературе не представлено, однако такая корреляция логически объяснима. Можно предполагать, что локализация минимальных повреждений миокарда в проводящей системе сердца служит причиной развития жизнеугрожающих аритмий. Кроме того, неоднородность миокарда, являющаяся следствием наличия очагов некроза, может приводить к появлению очагов эктопической активности.
В нашем исследовании повышение уровня сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ХСН достоверно коррелировало с развитием конечных точек. Было отмечено, что уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, обладает высокой прогностической ценностью в отношении развития комбинированной конечной точки.
Учитывая небольшое количество летальных исходов в нашем исследовании, мы ограничились изучением отношения шансов развития комбинированной конечной точки (госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН, развитие ОИМ, летальный исход). При этом было установлено, что повышение сывороточного содержания сердечного тропонина I выше 0,04 нг/мл увеличивает риск развития конечной точки в 3,5 раза.
Таким образом, нами было показано, что прогрессирование ХСН сопровождается повышением сывороточного содержания маркеров повреждения миокарда. Была отмечена корреляция этих показателей с клиническими и инструментальными показателями тяжести течения ХСН и известными предикторами неблагоприятного прогноза таких пациентов. Более того, было выявлено, что повышение сывороточного содержания кардиоспецифических маркеров ассоциировано с развитием конечных точек.
По-видимому, прогрессированию ХСН сопутствуют минимальные повреждения миокарда, что сопровождается высвобождением кардиоспецифических биомаркеров. Наличие мелких очагов некроза миокарда может приводить как к снижению его систолической функции, так и к развитию жизнеугрожающих нарушений ритма при их локализации в проводящей системе. Нам удалось продемонстрировать прогностическую значимость повышения уровня сердечного тропонина I и миоглобина у пациентов, страдающих ХСН. Однако полная ясность в отношении точных механизмов, лежащих в основе данных изменений лабораторных показателей, отсутствует. Это должно послужить основой для фундаментальных исследований. Учитывая явное прогностическое значение изменения данных показателей, продемонстрированное в настоящем исследовании, нам представляется крайне важным разработка алгоритмов, внесение изменений в стратификацию сердечно-сосудистого риска пациентов, страдающих ХСН, с учетом уровня кардиоспецифических биомаркеров. Кроме того, остается открытым вопрос о возможности терапевтического вмешательства у пациентов с повышением сывороточного содержания маркеров повреждения миокарда. В частности, в настоящее время обсуждается целесообразность применения в данной ситуации статинов с учетом наличия у них плейотропного, в том числе и кардиопротективного, действия [Рудкаова А.В. с соавт., 2005; Kjekshus J. с соавт., 2007]. Однако поставленные вопросы требуют проведения дополнительных крупных исследований.
Выводы
- У пациентов с хронической сердечной недостаточностью сывороточное содержание сердечного тропонина I достоверно выше, чем у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями без признаков ХСН (0,04 [0,02; 0,06] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,03] нг/мл; р<0,05).
- У пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями, осложненными развитием хронической сердечной недостаточности, уровень миоглобина в сыворотке достоверно превосходит таковой у пациентов с неосложненным течением сердечно-сосудистых заболеваний; 63,0 [35,9; 77,3] мкг/л и 27,2 [23,8; 43,00] мкг/л соответственно; р < 0,05). Сывороточное содержание МВ-КФК у пациентов данных групп достоверно не различается.
- У пациентов с ишемической и неишемической этиологией хронической сердечной недостаточности уровни кардиоспецифических биомаркеров сыворотки достоверно не различаются.
- У пациентов с более высоким функциональным классом ХСН (III-IV) по NYHA уровни сердечного тропонина I и миоглобина достоверно выше (0,06 [0,04; 0,07] нг/мл и 0,02 [0.01; 0,02 нг/мл; 72,2 [59,5; 83,8] мкг/л и 48,2 [29,7; 63,9] мкг/л; р < 0,05), чем у пациентов с ХСН I-II ФК по NYHA. Сывороточное содержание сердечного тропонина I и миоглобина находится в обратной зависимости от фракции выброса левого желудочка (=-0,621, р < 0,05).
- У пациентов с желудочковыми нарушениями сердечного ритма уровень сердечного тропонина I достоверно выше, чем при их отсутствии (0,06 [0,04; 0,08] нг/мл и 0,02 [0,01; 0,04] нг/мл соответственно, р < 0,05).
- Уровень сердечного тропонина I в сыворотке, превышающий или равный 0,045 нг/мл, с 73%-ной специфичностью и 72%-ной чувствительностью предсказывает развитие комбинированной конечной точки (летальный исход, госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН). Увеличение уровня сердечного тропонина I в сыворотке более 0,04 нг/мл повышает риск развития конечной точки в 3,5 раза.
Практические рекомендации
- Определение уровня тропонина I у пациентов с хронической сердечной недостаточностью следует использовать в стратификации риска у данной группы больных.
- При повышенном уровне сердечного тропонина I у пациентов с ХСН необходимо проводить суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру для выявления жизнеугрожающих желудочковых аритмий.
- Содержание сердечного тропонина I в сыворотке пациентов с ХСН более 0,04 нг/мл свидетельствует о быстром прогрессировании заболевания и возможности развития у пациента конечной точки (повторной госпитализация в связи с ухудшением течения ХСН и летального исхода) и требует более активного наблюдения.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Напалков Д.А., Головенко Е.Н., Сулимов В.А. К вопросу о прогностической значимости уровня сердечных тропонинов у больных хронической сердечной недостаточностью. // Лечащий врач – 2009 - № 2 - с.14-16.
- Головенко Е.Н., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Роль сердечных тропонинов в патогенезе ХСН. // Сборник тезисов IV конгресса Общества специалистов по сердечной недостаточности – 2009 – с. 37.
- Напалков Д.А., Головенко Е.Н., Панферов А.С., Сулимов В.А. Косвенные признаки персистирующего некроза кардиомиоцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью. // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия – 2010 – т. 3 - №1 - с. 52-55.
- Головенко Е.Н., Напалков Д.А., Панферов А.С., Сулимов В.А. Значимость определения маркеров некроза миокарда в оценке тяжести хронической сердечной недостаточности. // Сборник материалов XVII Росссийского национального конгресса «Человек и лекарство» - 2010 – с.80.
- Golovenko E.N, Panferov A.S., Napalkov D.A., Sulimov V.A. Role of cardiac troponins in pathogenesis of chronic heart failure. // European Journal of Heart Failure. Supplements – 2010 – v. 9/ - supp.1 - S35.
- Головенко Е.Н., Напалков Д.А., Сулимов В.А. Взаимосвязь персистирующего некроза кардиомиоцитов и прогноза больных хронической сердечной недостаточностью. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2010 - №6 (5) – с. 631-638.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
АПФ ангиотензинпревращающий фермент
ВНОК всероссийское научное общество кардиологов
ГКМП гипертрофическая кардиомиопатия
ДКМП дилатационная кардиомиопатия
ИБС ишемическая болезнь сердца
КВ коэффициент вариации
КФК креатинфосфокиназа
МВ-КФК МВ-креатинфосфокиназы
ИМТ индекс массы тела
НПКО нижний предел количественной оценки
ОИМ острый инфаркт миокарда
ОССН общество специалистов по сердечной недостаточности
ССЗ сердечно-сосудистые заболевания
ФВ фракция выброса левого желудочка
ФК функциональный класс
ХСН хроническая сердечная недостаточность
