Клинико-морфологические взаимосвязи при первичных системных некротизирующих васкулитах
На правах рукописи
Жилин Сергей Александрович
КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ВЗАИМОСВЯЗИ ПРИ ПЕРВИЧНЫХ СИСТЕМНЫХ НЕКРОТИЗИРУЮЩИХ ВАСКУЛИТАХ
14.00.05- внутренние болезни
14.00.15- патологическая анатомия
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Санкт-Петербург
2009
Работа выполнена в ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные руководители: член-корреспондент РАМН, доктор медицинских наук профессор Мазуров Вадим Иванович
доктор медицинских наук профессор Хмельницкая Наталия Михайловна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Арьев Александр Леонидович
доктор медицинских наук профессор Ариэль Борис Михайлович
Ведущая организация:
ГОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Защита диссертации состоится «___» 2009 года в __ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, г. Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д.41)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт- Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 195196, г. Санкт-Петербург, Заневский пр., 1/82
Автореферат разослан «___» ______________ 2009 г.
Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук профессор А.М. Лила
Общая характеристика работы
Актуальность проблемы
Системные ревматические заболевания, включающие первичные системные некротизирующие васкулиты (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера), системные аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/ дерматополимиозит, ревматоидный артрит), являются актуальной проблемой клинической медицины в связи с тяжестью их течения, трудностью диагностики и быстрой инвалидизацией больных.
По данным популяционных исследований эти заболевания поражают преимущественно лиц трудоспособного возраста (30-50 лет). За последние 10 лет заболеваемость данной группой патологии выросла в 2,8 раза (В.А. Насонова, 2008).
Особое значение в клинике внутренних болезней имеют первичные системные некротизирующие васкулиты, поскольку эти заболевания протекают более агрессивно, чем другие формы васкулитов и часто ведут к летальным исходам.
Обращает на себя внимание то, что клинические проявления первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний могут быть весьма сходными, что нередко затрудняет их дифференциальную диагностику и, следовательно, своевременное назначение комплексного лечения. Более того, несмотря на определенные различия в клинике первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний их объединяет общность ряда патогенетических механизмов, в основе которых лежит иммуновоспалительный процесс.
Морфологическим субстратом первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний является дезорганизация соединительной ткани и клеточная инфильтрация стенки сосудов среднего калибра и микроциркуляторного русла (Е.Л. Насонов, 1999). Морфологическая картина первичных системных некротизирующих васкулитов изучена весьма подробно, однако данные литературы, посвященные детальному изучению состава клеток, участвующих в инфильтрации сосудистой стенки, остаются явно недостаточными (С.А. Ямпольская, 2008, M.-C. Cid, 1994). Сведения о морфофункциональных проявлениях первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний часто являются противоречивыми.
Перспективными исследованиями в области изучения иммунопатогенеза первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний являются иммуногистохимические методы верификации клеточного субстрата в зоне поражения сосудистой стенки. Однако работы, посвященные данной проблеме, представлены лишь единичными публикациями (M.C. Cid., 1994, P.Verschueren,2000). До конца не разработаны вопросы дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов, что затрудняет выбор их адекватной терапии.
Цель исследования
Изучение клинических и морфологических особенностей первичных системных некротизирующих васкулитов, а также разработка алгоритма их дифференциальной диагностики.
Задачи исследования
1. Изучить частоту и характер поражения различных органов и систем при первичных системных некротизирующих васкулитах (узелковый полиартериит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера).
2. Исследовать частоту и характер поражения различных органов и систем при системных аутоиммунных заболеваниях (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/дерматополимиозит, ревматоидный артрит).
3. Определить клеточный состав и маркеры воспаления сосудов в биоптате кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами.
4. Изучить клеточный состав и маркеры воспаления сосудов в биоптате кожно-мышечного лоскута у больных системными аутоиммунными заболеваниями.
5. Определить наиболее значимые иммунологические показатели для первичных системных некротизирующих васкулитов.
6. Провести сравнительное изучение клинико-морфологических показателей первичных системных некротизирующих васкулитов с системными аутоиммунными заболеваниями и установить их особенности.
7. Разработать алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов.
Положения, выносимые на защиту
1) У больных первичными системными некротизирующими васкулитами наблюдается более тяжелое поражение различных органов и систем, чем у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями.
2) У больных микроскопическим полиангиитом наблюдается более частое поражение кожи, а у больных узелковым полиартериитом– периферической нервной системы.
3) При первичных системных некротизирующих васкулитах в биоптате кожно-мышечного лоскута выявляется преобладание CD 3(+)-лимфоцитов, а при системных аутоиммунных заболеваниях– CD 56(+)-клеток.
4) В биоптате кожно-мышечного лоскута у больных микроскопическим полиангиитом определяется высокое содержание фибриногена и Ig G, а у пациентов с узелковым полиартериитом– менее выраженная экспрессия Ig G на фоне высокого содержания фибриногена.
5) Антинейтрофильные цитоплазматические антитела встречаются значительно чаще у больных микроскопическим полиангиитом, чем у пациентов с узелковым полиартериитом.
Научная новизна
Впервые проведен сравнительный анализ клинико-морфологических проявлений первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит и гранулематоз Вегенера) и системных аутоиммунных заболеваний (полимиозит, системная склеродермия, системная красная волчанка, ревматоидный артрит. При анализе клинических проявлений микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита показано, что у пациентов с микроскопическим полиангиитом чаще выявляется поражение кожи, а у больных узелковым полиартериитом– периферической нервной системы. Антинейтрофильные цитоплазматические антитела более часто встречаются у больных микроскопическим полиангиитом, чем у пациентов с узелковым полиартериитом. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами выявляет преобладание Т-лимфоцитов по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями, у которых в периваскулярной зоне чаще определяются натуральные киллеры.
Практическая значимость
У больных первичными системными некротизирующими васкулитами (узелковый полиартериит, микроскопический полиангиит, гранулематоз Вегенера) преобладают поражения почек и центральной нервной системы по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит/дерматополимиозит, ревматоидный артрит), у которой в патологический процесс чаще вовлекаются кожа и опорно-двигательный аппарат. В биоптате кожно-мышечного лоскута у больных первичными системными некротизирующими васкулитами часто выявляются CD 3(+)-лимфоциты, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями– CD 56(+)-клетки. Данные морфологические различия могут служить дополнительным критерием при проведении дифференциальной диагностики этих заболеваний. При микроскопическом полиангиите наблюдается высокая экспрессия Ig G и повышенное содержание фибриногена в биоптатах кожно-мышечного лоскута, а при узелковом полиартериите отмечается снижение содержания Ig G на фоне высокого уровня фибриногена. Эти особенности могут служить дополнительным лабораторным критерием для проведения дифференциальной диагностики между микроскопическим полиангиитом и узелковым полиартериитом.
На основании материалов проведенного исследования разработан алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов с системными аутоиммунными заболеваниями, включающий клинические проявления (суставной синдром, кожные высыпания, неспецифические воспалительные изменения), а также иммуногистохимические маркеры в биоптате кожно-мышечного лоскута.
Личный вклад автора
Автором проводилось обследование больных, включенных в исследование, обработка и анализ полученного материала, принималось непосредственное участие в морфологическом исследовании биоптатов кожно-мышечного лоскута. Автором был разработан алгоритм дифференциальной диагностики первичных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний.
Внедрение результатов работы
Результаты исследования внедрены в учебный процесс на кафедре терапии № 1 с курсом ревматологии им. Э.Э. Эйхвальда и на кафедре патологической анатомии с курсом цитологии Санкт-Петербургской Медицинской Академии Последипломного Образования
Апробация работы
Результаты работы доложены на V научно-практической конференции ревматологов Северо-Запада России (Санкт-Петербург 15-16 сентября 2005 г), X Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 29 мая-1 июня 2006 г), заседаниях городской ассоциации ревматологов г. Санкт-Петербурга (14 сентября 2004 г и 14 февраля 2006 г).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них одна статья в журнале, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в двух главах, обсуждения полученных результатов, заключения, выводов, приложений и библиографического указателя литературы, включающего 215 работ, из них 34 отечественных и 181 иностранных. Диссертация иллюстрирована тремя рисунками, одной схемой и 12 таблицами.
Содержание диссертации
Материалы и методы исследования
В исследование были включены 102 истории болезней пациентов, проходивших лечение в Городском ревматологическом центре г. Санкт-Петербурга (городская больница № 25) с 2002 по 2004 годы с различными ревматическими заболеваниями. Микроскопический полиангиит был диагностирован у 15 больных (трое мужчин и 11 женщин), узелковый полиартериит– 11 пациентов (шесть мужчин и пять женщин), гранулематоз Вегенера– трое больных (один мужчина и двое женщин) Системная красная волчанка была диагностирована у 21 больного (один мужчина и 20 женщин), системная склеродермия– 25 пациентов ( двое мужчин и 23 женщины), полимиозит/дерматополимиозит – 19 больных (четверо мужчин и 15 женщин), ревматоидный артрит – восемь пациентов (пять мужчин и трое женщин)
Первичные системные некротизирующие васкулиты и системные аутоиммунные заболевания диагностировались чаще у женщин. При этом важно отметить, что узелковый полиартериит был единственным заболеванием, которое достоверно чаще диагностировалось у мужчин (р < 0,05). Средний возраст больных узелковым полиартериитом на момент включения в исследование составил 40,4 ± 15,8 лет (от 18 до 69 лет), пациентов с микроскопическим полиангиитом – 49,7± 14,3 лет (от 16 до 75 лет), больных системной красной волчанкой – 48,9 ± 10,3 года (от 28 до 70 лет), пациентов с системной склеродермией – 54,2 ± 13,9 лет (от 17до 79 лет), больных полимиозитом (13 больных полимиозитом, шесть больных дерматополимиозитом) – 50,2 ± 10,6 года ( от 32 до 71 года), пациентов с ревматоидным артритом – 43,0 ± 19,7 года (от 17 до 70 лет).
Верификация диагнозов проводилась в соответствии с общепринятыми диагностическими критериями (В.И. Мазуров, 2005; Н.Г. Гусева, 1993; J. Jennette et al., 1994; T. Medsger et A. Masi, 1985). Наряду с общепринятыми клиническими методами, проводилось иммунологическое обследование больных. Изучаемые иммунологические показатели определялись следующими методами. Ревматоидный фактор определяли с помощью латекс-метода, циркулирующие иммунные комплексы – преципитацией 3,5% полиэтиленгликолем-6000, антинуклеарный фактор– непрямой иммунофлюоресценцией. Антитела к нативной ДНК и антитела к фосфолипидам выявляли иммуноферментным методом. Иммуноглобулины А,M,G определяли турбодиметрическим методом, антинейтрофильные цитоплазматические антитела – непрямой иммунофлюоресценцией и иммуноферментным анализом. Морфологическое исследование биоптата кожно-мышечного лоскута на светооптическом уровне проводилось у 29 больных первичными системными некротизирующими васкулитами, 11 больных полимиозитом, пяти больных системной склеродермией, восьми больных ревматоидным артритом и одной больной системной красной волчанкой. Минимальный срок от начала заболевания до момента получения биоптата составлял не менее одного месяца. Срезы для исследования на светооптическом уровне приготовлялись толщиной 5-7 мкм, согласно общепринятой методике (О.В.Волкова, 1982; Г.А.Меркулов, 1963). Срезы тканей окрашивались гематоксилином и эозином, соединительную ткань окрашивали по Ван-Гизону и по Маллори. Морфологическое исследование гистологических препаратов проводили на компьютерной интерактивной системе анализа изображения «Видеотест» («ИСТА-Видеотест», Россия).
У 27 больных биоптат исследовался с помощью иммуногистохимии по общепринятой методике (В.Н. Эллиниди, 2000). У всех больных, которым проводилось иммуногистохимическое исследование биоптатов, определяли наличие в соединительной ткани и стенке сосудов CD 3, CD 4, CD 8, CD 16, CD 20, CD 56, иммуноглобулинов A, M, G и фибриногена. Для проведения иммуногистохимического исследования использовали моноклональные антитела к СD3 – RTU («DAKO», Дания); к CD56– RTU-1B6 («Novocastra», Великобритания); CD4 RTU-1F6 «(«Novocastra», Дания); CD8 RTU-295 («Novocastra», Великобритания) CD16- NCL-CD16 («Novocastra», Великобритания) в разведении 1:50; CD 20 RTU-L26 («Novocastra», Великобритания), Ig A- RTU -поликлональные кроличьи антитела(«DAKO», Дания), IgG – RTU -поликлональные кроличьи антитела(«DAKO», Дания), IgM –RTU -поликлональные кроличьи антитела («DAKO»,Дания),фибриноген–RTU– поликлональные кроличьи антитела («DAKO», Дания), проявляющая система DAB-kit («DAKO»). Для визуализации полученных результатов использовали специальную систему визуализации - LSAB2 System- HRP («DAKO», Дания). Полученные в процессе исследования данные обрабатывались на ЭВМ типа IBM-PC с помощью программной системы STATISTICA for Windows (версия 5.5).
Проверка статистических гипотез осуществлялась на основе непараметрических методов (точного критерия Фишера, U-теста Манна-Уитни, критерия Вальда-Вольфовица, медианного теста) и многофакторного дисперсионного анализа (MANOVA).Проверка корреляционных взаимосвязей осуществлялась с помощью метода Кендалла (О. Ю. Реброва, 2003).
Критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали общепринятую в интерпретации медико-биологических исследований величину р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
На начальных этапах развития системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний в клинической картине доминируют суставной синдром, кожные высыпания и неспецифические воспалительные изменения (лихорадка, не купирующаяся приемом антибиотиков, слабость, похудание, анемия, повышение СОЭ), в связи, с чем дифференциальная диагностика представляет значительные трудности. При этом перечисленные группы симптомов могут встречаться как вместе, так и изолированно.
Необходимо подчеркнуть, что только при полимиозите статистически чаще встречалось полисимптомное начало(p < 0,05). При всех остальных заболеваниях частота встречаемости моно- и полисимптомного начала была одинаковой. Важно отметить, что при первичных системных некротизирующих васкулитах поражение внутренних органов в дебюте заболевания встречалось достоверно чаще при сравнении с системными аутоиммунными заболеваниями (р < 0,05).
Наиболее часто из поражений кожи при первичных системных некротизирующих васкулитах встречалась пурпура с изъязвлениями, локализующаяся на нижних конечностях и ягодицах. В группе больных системной красной волчанке– эритема в форме «бабочки», а у пациентов с системной склеродермией– синдром Рейно и уплотнение участков кожи. Обращает на себя внимание, что поражение кожи у больных микроскопическим полиангиитом встречалось достоверно чаще, чем у больных узелковым полиартериитом.
Наиболее тяжелые формы поражения сердечно-сосудистой системы в виде инфарктов миокарда несколько чаще встречались у больных первичными системными некротизирующими васкулитами. Поражение легких также несколько чаще диагностировалось у больных первичными системными некротизирующими васкулитами (41,3%) по сравнению с группой пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (26,0%). При этом наиболее частой формой поражения легких в группах больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системной красной волчанкой был пульмонит. Адгезивный плеврит встречался в этих группах в единичных случаях. Следует отметить, что у больных системной склеродермией с равной частотой встречались как диффузный пневмофиброз, так и фиброзирующий альвеолит (шесть и семь случаев, соответственно). При полимиозите поражение легких выявлялось крайне редко (у двух пациентов из 19), в этих случаях был диагностирован пульмонит. Единственным заболеванием, при котором отмечалось поражение верхних дыхательных путей в виде перфорации носовой перегородки, был гранулематоз Вегенера.
Симптомы со стороны ЦНС значительно чаще отмечались у больных первичными системными некротизирующими васкулитами (41,3%) в сравнении с системными аутоиммунными заболеваниями (13,7%).Важно отметить, что частота острых нарушений мозгового кровообращения у пациентов с первичными системными некротизирующими васкулитами была несколько выше, чем у больных системными аутоиммунными заболеваниями. При этом в группе системных аутоиммунных заболеваний поражение ЦНС чаще всего выявлялось у больных СКВ (23,8%). Поражение ЦНС у больных системной склеродермией и полимиозитом встречалось в единичных случаях и проявлялось сочетанием асимметрии глубоких рефлексов и когнитивных дисфункций.
Проявления сенсорного полиневрита, как наиболее часто встречающейся формы поражения периферической нервной системы, встречались у больных первичными системными некротизирующими васкулитами реже (31,0 %), чем поражения ЦНС (41,3 %). Достоверных различий в частоте поражения периферической нервной системы у больных первичными системными некротизирующими васкулитами при сравнении их с пациентами с системными аутоиммунными заболеваниями не наблюдалось. При сравнении больных узелковым полиартериитом и микроскопическим полиангиитом установлено, что поражение периферической нервной системы у пациентов с узелковым полиартериитом встречалось достоверно чаще, чем у больных микроскопическим полиангиитом (р < 0,05). Поражение почек встречалось у больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системной красной волчанкой. У пациентов с системной склеродермией, и полимиозитом поражение почек не было выявлено ни у одного больного. В группе больных ревматоидным артритом поражение почек было выявлено только в одном случае. Следует отметить, что у больных первичными системными некротизирующими васкулитами поражение почек встречалось достоверно чаще (41,3%), чем у больных системными аутоиммунными заболеваниями (8,2%). Наиболее частой формой поражения был мочевой синдром различной степени выраженности. В ряде случаев у больных узелковым полиартериитом поражение почек проявлялось изолированным снижением скорости клубочковой фильтрации, изменений мочевого осадка не отмечалось.
Единственным иммунологическим показателем, который достоверно чаще встречался у больных первичными системными некротизирующими васкулитами, были антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА). Также необходимо отметить, что АНЦА достоверно чаще встречались у больных микроскопическим полиангиитом (80,0%) и гранулематозом Вегенера по сравнению с группой больных узелковым полиартериитом (27,3%). При этом было установлено, что наличие АНЦА коррелирует с активностью заболевания (r = 0,72; p < 0,05). У больных системной красной волчанкой была установлена взаимосвязь активности заболевания с наличием антинуклеарного фактора (r = 0,55; p < 0,05) и антител к нативной ДНК (r = 0,9; p < 0,05). У пациентов с системной склеродермией была выявлена прямая корреляция между активностью патологического процесса и титром антинуклеарного фактора (r = 0,72; p < 0,05), а также уровнем циркулирующих иммунных комплексов (r = 0,84; p < 0,05). У больных полимиозитом подобная взаимосвязь была установлена между активностью заболевания и уровнем в крови иммуноглобулина G (r = 1,0; p < 0,05).
При сравнительном анализе клинических проявлений у больных первичными системными некротизирующими васкулитами и системными аутоиммунными заболеваниями было установлено, что первичные системные некротизирующие васкулиты протекают более тяжело. Это проявляется более высокой частотой вовлечения ЦНС и почек в патологический процесс у данной группы больных, а также более частым поражением внутренних органов в дебюте заболевания.
Морфологической сущностью поражения сосудов при ревматических заболеваниях является системная прогрессирующая дезорганизация соединительной ткани, обусловленная иммунным воспалением, в основе которого лежат гуморальные и клеточные механизмы.
По нашим данным, при изучении методами световой микроскопии биоптатов кожно-мышечного лоскута не наблюдалось статистически достоверных различий в морфологической картине первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний. У всех больных васкулит локализовался на уровне микроциркуляторного русла, а у больных узелковым полиартериитом в патологический процесс также вовлекались сосуды среднего калибра. Воспалительные изменения отмечались как в сосочковом (несколько чаще), так и в сетчатом слоях кожи. Реже инфильтрат отмечался одновременно в обоих слоях дермы. В его состав входили лимфоциты, гистиоциты, реже встречались плазмоциты, в единичных случаях наблюдались дегранулирующие тучные клетки.
Представлялось важным изучить иммуногистохимические маркеры клеток, входящих в состав инфильтратов, у обследованных больных. Нами было исследовано 27 биоптатов кожно-мышечного лоскута методами иммуногистохимии. У больных первичными системными некротизирующими васкулитами достоверно чаще обнаруживались CD 3(+)-лимфоциты, а CD 56(+)-клетки–у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (p < 0,05). Экспрессия CD 4(+)-, CD 8(+)-,CD 20(+)-лимфоцитов, а также отложение Ig A отмечались в единичных случаях как при первичных системных некротизирующих васкулитах, так и при системных аутоиммунных заболеваниях. Статистически достоверного преобладания CD 16(+)-лимфоцитов в биоптатах кожно-мышечного лоскута у обследованных больных не наблюдалось.
Следует отметить, что обнаружение Ig M в биопсированных тканях в группах обследованных больных зависело от активности заболевания. Так он постоянно обнаруживался при активности II-III степени системных аутоиммунных заболеваний и первичных системных некротизирующих васкулитов. Мы отмечали взаимосвязь между наличием Ig M в биоптате кожно-мышечного лоскута и наличием неспецифических воспалительных изменений (похудание, лихорадка), а также некоторых иммунологических параметров (ревматоидный фактор, циркулирующие иммунные комплексы, антинуклеарный фактор) (r = 0,54, p < 0,05).
Наряду с этим у больных микроскопическим полиангиитом было выявлено высокое содержание фибриногена и Ig G в биоптатах кожно-мышечного лоскута, а у пациентов с узелковым полиартериитом наблюдалась менее выраженная экспрессия Ig G на фоне высокого содержания фибриногена.
Таким образом, наиболее частыми клиническими проявлениями при первичных системных некротизирующих васкулитах являются поражения почек и центральной нервной системы, а при системных аутоиммунных заболеваниях – кожи и опорно-двигательного аппарата. При иммуногистохимическом исследовании биоптатов кожно-мышечного лоскута преобладание CD 3(+)-лимфоцитов выявлено при первичных системных некротизирующих васкулитах и CD 56(+)-клеток– при системных аутоиммунных заболеваниях. Важным диагностическим критерием при дифференциальной диагностике первичных системных некротизирующих васкулитов является высокая экспрессия Ig G при микроскопическом полиангиите по сравнению с узелковым полиартериитом. Частое выявление в биоптатах Ig M свидетельствует о высокой активности первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний.
Приведенные клинико-морфологические отличия легли в основу разработанного алгоритма дифференциальной диагностики этих заболеваний (Рис. 1). Подтверждением высокой диагностической значимости иммуногистохимического исследования биоптатов по сравнению со световой микроскопией является установление корреляционных взаимосвязей между наличием соответствующих субпопуляций клеток с основными клиническими проявлениями первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний.
Рис. 1 Алгоритм дифференциальной диагностики первичных системных некротизирующих васкулитов и системных аутоиммунных заболеваний
Выводы
- В дебюте у больных первичными системными некротизирующими васкулитами (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) поражение внутренних органов встречается чаще, чем у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия, полимиозит, ревматоидный артрит).
- У больных первичными системными некротизирующими васкулитами наиболее часто в патологический процесс вовлекаются почки и центральная нервная система, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями – кожа и опорно-двигательный аппарат.
- В группе больных микроскопическим полиангиитом и гранулематозом Вегенера антинейтрофильные цитоплазматические антитела встречаются в 80% случаев, а у пациентов с узелковым полиартериитом и системными аутоиммунными заболеваниями – в 20% случаев.
- Общими морфологическими проявлениями длительно текущих первичных системных некротизирующих васкулитов (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) и системных аутоиммунных заболеваний (системная красная волчанка, системная склеродермия. полимиозит, ревматоидный артрит) являются продуктивные варианты артериолита, капиллярита и венулита, характеризующиеся выраженной экспрессией фибриногена и иммуноглобулинов в периваскулярных пространствах кожно-мышечного лоскута при иммуногистохимическом исследовании.
- У больных первичными системными некротизирующими васкулитами (микроскопический полиангиит, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера) в биоптате кожно-мышечного лоскута преимущественно определяются CD 3(+)-лимфоциты, а у пациентов с системными аутоиммунными заболеваниями (системная красная волчанка, системная склеродермия. полимиозит, ревматоидный артрит) чаще выявляются CD 56(+)-клетки.
Практические рекомендации
1. При наличии клинических проявлений, позволяющих предполагать системное ревматическое заболевание (кожные высыпания, суставной синдром, неспецифические воспалительные изменения), целесообразно исследование биоптата кожно-мышечного лоскута методами световой микроскопии для обнаружения морфологических признаков, характерных для системного ревматологического заболевания (дезорганизация соединительной ткани, продуктивный васкулит микроциркуляторного русла).
2. При обнаружении признаков продуктивного васкулита и дезорганизации соединительной ткани методами световой микроскопии показано исследование биоптата методами иммуногистохимии для обнаружения CD 3(+)- или CD 56(+)- клеток. В том случае, если в биоптате обнаруживаются CD 3(+)-лимфоциты, проводится исследование АНЦА для разграничения микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита. При преобладании в биоптате CD 56 (+)-клеток проводятся специфические иммунологические тесты для верификации конкретной нозологической формы системного аутоиммунного заболевания.
3. Высокая экспрессия иммуноглобулина М и фибриногена в биоптате имеет корреляционную связь с клиническими (похудание, анемия, лихорадка) и иммунологическими показателями (циркулирующие иммунные комплексы, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор), что может использоваться в качестве дополнительного лабораторного критерия, свидетельствующего о высокой активности заболевания.
Список научных работ, опубликованных по теме диссертации
1. Жилин С.А Случай поздно диагностированного гранулематоза Вегенера / С.А.Жилин, Н.И. Ломарёва, В.И. Мазуров // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. – 2004. - № 3.- С. 75-76.
2. Жилин С.А. Значение антинейтрофильных цитоплазматических антител (АНЦА) как маркера активности АНЦА-ассоциированных васкулитов / С.А.Жилин, В.И. Мазуров //Актуальные проблемы ревматологии: материалы IV научно-практической конференции по ревматологии Северо-Западного федерального округа / Под ред. Зоткина Е.Г., Мазурова В.И.– Великий Новгород, 2004. - С. 48.
3. Жилин С.А. Изменение морфологической картины васкулитов под влиянием иммуносупрессивной терапии / С.А. Жилин, Г.К.Мациевская // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины: сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых. – СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2006. - С. 37-38.
4. Хмельницкая Н.М. Морфологические признаки поражения сосудов мелкого калибра при системных васкулитах / Н.М. Хмельницкая, С.А. Жилин // Современные проблемы клинической патоморфологии: сборник тезисов конференции, посвященной 120-летию кафедры патологической анатомии СПбМАПО и 85-летию со дня рождения О. К. Хмельницкого. – СПб. : Издательский дом СПбМАПО, 2005. - С. 287.
5. Жилин С.А. Ограничение использования иммунологических параметров для оценки активности системных васкулитов / С.А. Жилин, Г.А. Захарова // Медицинская иммунология.– 2006.– Т.8, № 2-3. – С. 222.
6. Хмельницкая Н.М. Морфологическая диагностика системных васкулитов / Хмельницкая Н.М., Жилин С.А. // Современные диагностические и лечебные технологии в многопрофильной клинике: материалы конференции, посвященной 145-летию ФГУ Северо-Западного окружного медцентра Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию - СПб., 2006. – С. 202-203.
7. Жилин С.А. Использование циркулирующих иммунных комплексов для оценки степени распространенности системных некротизирующих васкулитов / С.А.Жилин, Н.И. Ломарёва // Актуальные проблемы ревматологии: материалы VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии. - Петрозаводск, 2006.– С. 62-65.
8. Жилин С.А. Случай рецидивирующего течения васкулита при ревматоидном артрите / С.А.Жилин, Н.И. Ломарёва // Актуальные проблемы ревматологии: материалы VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии.– Петрозаводск, 2006. – С. 66-67.
9. Хмельницкая Н.М. Иммуногистохимическое исследование биоптатов кожно-мышечного лоскута при различных ревматических заболеваниях / Н.М.Хмельницкая, В.Н. Эллиниди, В.И. Мазуров, С.А. Жилин // Современные проблемы патологии. Сборник научных трудов под ред. чл.-кор. РАМН, з. д. н. РФ, проф. Н.М. Аничкова. – СПб., 2007.– С. 159-165.
10. Хмельницкая Н.М. Морфологическая оценка состояния кожно-мышечного лоскута у больных с первичными и вторичными васкулитами / Н.М. Хмельницкая, В.Н. Эллиниди, С.А. Жилин / Сибирский медицинский журнал. –2008. – Т. 23, № 1.– Вып. 2. – С. 27-30.
Список сокращений
АНЦА– антинейтрофильные цитоплазматические антитела
АРА–Американская Ревматологическая Ассоциация
СКВ– системная красная волчанка
ЦНС– центральная нервная система
CD- кластер дифференцировки лимфоцитов
Ig A – иммуноглобулин А
Ig G– иммуноглобулин G
Ig M– иммуноглобулин М
