Комбинированное применение амиодарона и метопролола сукцината в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией

0BНа правах рукописи

СТАРИЧКОВ СТЕПАН АЛЕКСЕЕВИЧ

КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ АМИОДАРОНА И МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА В ПРОФИЛАКТИКЕ ПАРОКСИЗМОВ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Новосибирск – 2011

Работа выполнена в Новосибирском государственном медицинском университете Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Миллер Ольга Николаевна

Официальные оппоненты:

Заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор Николаева Алевтина Андреевна

доктор медицинских наук Зенин Сергей Анатольевич

Ведущая организация:

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт кардиологии Сибирского отделения РАМН

1BЗащита диссертации состоится "___"___________2011 г. в ___часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 001.029.01 при УРАМН НИИ терапии СО РАМН по адресу: 630089, г. Новосибирск, ул. Б. Богатова, 175/1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ терапии СО РАМН.

Автореферат разослан «____»_____________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Кузнецов А. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее распространенным нарушением ритма сердца (НРС), встречающимся в клинической практике, часто осложняет течение различных сердечно-сосудистых заболеваний и способствует электрическому и анатомическому ремоделированию миокарда, снижает сократительную функцию сердца, увеличивает частоту развития тромбоэмболических осложнений, общую смертность и снижает качество жизни (КЖ) пациентов [Blaauw Y. et al., 2002; Hooft C.S. et al., 2004; Преображенский Д.В. с соавт., 2003].

Несмотря на значительные успехи в фармакологии, эффективность многих антиаритмических препаратов (ААП), применяемых для профилактики пароксизмов ФП (ПФП), относительно невелика. Кроме того, применение ААП 1А и 1С классов у пациентов, страдающих сердечно-сосудистой патологией и особенно при наличии ХСН, ограничено опасностью развития серьезных побочных эффектов и сопровождается увеличением смертности [Flaker G.G. et al., 1995; Leenhardt A. et al., 1997]. Попытки сочетанного назначения ААП, которые позволили бы, воздействуя на разные точки приложения, увеличить эффективность антиаритмической терапии (ААТ), лимитировались опасностью возникновения побочных эффектов. В течение длительного времени в научной литературе обсуждался вопрос о возможности комбинированного применения двух ААП - амиодарона и бета-адреноблокатора метопролола. В ряде работ, опубликованных в 80-х годах прошлого века, дискредитировалась безопасность совместного применения этих ААП, так как наиболее частыми побочными эффектами являлись синусовая брадикардия, гипотензия и увеличение числа проаритмий [Leor J. et al., 1988; Derrida J.P. et al., 1979]. Но проведенный в 1999 году мета-анализ ECMA двух крупных международных исследований EMIAT и CAMIAT доказал безопасность и эффективность комбинированного применения амиодарона и бета-адреноблокатора у больных, перенесших инфаркт миокарда. В мета-анализе было продемонстрировано снижение не только сердечно-сосудистой, но и аритмической смертности у пациентов, принимавших терапию бета-адреноблокатором и амиодароном, по сравнению с пациентами, которые принимали из ААП только амиодарон [Boutitie F. et al., 1999]. В ряде других исследований была доказана эффективность сочетанного назначения этих двух препаратов с целью предотвращения ФП после кардиохирургических операций [Auer J. et al., 2004; Echahidi N. et al., 2008], а также имеются отдельные научные работы, посвященные применению данной комбинации ААП у пациентов с постоянной формой ФП [Яблучанский Н.И., Макиенко Н.В., 2006].

Однако на сегодняшний день, как в российской, так и в зарубежной литературе отсутствуют данные об исследованиях, посвященных оценке эффективности и безопасности комбинированного применения метопролола и амиодарона в профилактике рецидивов ПФП у больных артериальной гипертонией (АГ). Не до конца изученным остается влияние проводимой ААТ на показатели вариабельности ритма сердца (ВРС) и КЖ пациентов. Актуальным вопросом является процесс взаимодействия этих ААП и вклад каждого из них в общую эффективность проводимой терапии.

Цель исследования. Оптимизация медикаментозной профилактики ПФП у больных АГ.

Задачи исследования:

1. Провести сравнительное изучение эффективности и безопасности применения амиодарона, метопролола сукцината и их комбинации для профилактики ПФП у пациентов, страдающих АГ.
2. Изучить влияние ААП на показатели ВРС и оценить их значение у пациентов с наличием АГ и ПФП.
3. Провести анализ влияния проводимой ААТ на показатели КЖ пациентов.

Научная новизна. Впервые было проведено исследование эффективности и безопасности назначения комбинированной терапии амиодароном и метопрололом сукцинатом с целью профилактики ПФП у пациентов, страдающих АГ. В исследовании было продемонстрировано, что добавление метопролола к проводимой терапии амиодароном эффективно предотвращает развитие рецидивов ФП. Назначение небольших доз бета-адреноблокатора совместно с амиодароном позволяет снизить дозировку последнего без уменьшения общей эффективности терапии и тем самым потенциально предотвратить развитие возможных побочных эффектов амиодарона.

В проведенном исследовании продемонстрировано, что применение метопролола сукцината не только эффективно контролирует артериальное давление (АД), но и снижает риск рецидивирования ПФП у больных АГ. Антиаритмическая эффективность (ААЭ) бета-адреноблокатора наиболее выражена у пациентов с исходной гиперактивностью симпатической нервной системы. Добавление небольших доз метопролола к проводимой ААТ не только безопасно, но и потенцирует общую эффективность препаратов, как в отношении лечения АГ, так и в предотвращении тахиаритмии.

Впервые оценено влияние комбинированной ААТ амиодароном и метопрололом сукцинатом на показатели ВРС. Доказано, что у пациентов с АГ и НРС отмечается увеличение тонуса симпатической нервной системы и снижение общей ВРС, тогда как комбинированная ААТ уменьшает влияние симпатической нервной системы и увеличивает общую ВРС.

Показано, что у пациентов с АГ и НРС определяется выраженное снижение КЖ. На фоне проводимой ААТ отмечаются достоверные положительные корреляционные взаимоотношения эффективности ААТ и показателей, характеризующих КЖ.

Практическая значимость работы. Полученные данные позволили сформулировать показания, противопоказания и возможные побочные эффекты комбинированной терапии амиодароном и метопрололом сукцинатом у больных с рецидивирующими ПФП, обусловленными АГ. На основании результатов исследования был разработан дифференцированный подход к назначению ААТ в зависимости от исходной ВРС. Внедрение в практическое здравоохранение практических рекомендаций по применению комбинированной терапии позволит не только добиться «целевого» уровня АД, предотвратить ассоциированные с этим заболеванием сердечно-сосудистые осложнения, но и способствовать более длительному периоду сохранения синусового ритма у данной категории больных.

Положения, выносимые на защиту:

1. Сочетанное применение амиодарона и метопролола сукцината не только более эффективно, но и безопасно, по сравнению с монотерапией, предотвращает рецидивирование ПФП у больных АГ.

2. Добавление бета-адреноблокатора к проводимой терапии амиодароном позволяет более эффективно контролировать уровень АД и способствует процессам обратного ремоделирования сердца.

3. Комбинированная ААТ амиодароном и бета-адреноблокатором более эффективна, по сравнению с применением из ААП только амиодарона, способствует нормализации показателей вагосимпатической нервной иннервации и увеличивает общую ВРС.

4. Эффективная ААТ улучшает показатели КЖ пациентов с ПФП и АГ.

Апробация работы. Основные положения работы доложены на Пятых научных чтениях, посвященных памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина (Новосибирск, 2006), на Региональной научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии» (Кемерово, 2006), конференции «Актуальные вопросы клинической кардиологии» (Барнаул, 2008), Международной конференции «Современная кардиология: эра инноваций» (Томск, 2010), Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2010) и на специальном расширенном заседании кафедры неотложной терапии и врача общей практики ФПК и ППВ НГМУ (2010).

Исследование выполнено на базе кафедры неотложной терапии и врача общей практики ФПК и ППВ Новосибирского государственного медицинского университета (зав. кафедрой д.м.н., проф. З.Г. Бондарева) и кардиологическом отделении (зав. отделением И.В. Арутюнян) МБУЗ г. Новосибирска «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №2» (главный врач А.В. Подергин).

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертационного исследования используются в лечебной работе Учреждения РАМН НИИ кардиологии СО РАМН, МУЗ «Кемеровский кардиологический диспансер», МБУЗ города Новосибирска «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи №2», КГУЗ «Алтайский краевой кардиологический диспансер» и научно-исследовательской работе и в учебном процессе на кафедре неотложной терапии и врача общей практики ФПК и ППВ НГМУ.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 19 научных работ, в том числе 1 в зарубежной печати, 3 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, характеристики исследуемых групп, четырех глав собственного исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Работа изложена на 144 страницах, содержит 19 таблиц и 5 диаграмм. Список литературы включает 280 источников (81 отечественных и 199 иностранных).

Личный вклад автора. Весь материал диссертационного исследования собран, обработан и проанализирован лично автором.

СТРУКТУРА, МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

Для участия в исследовании пациенты должны были подписать форму добровольного информированного согласия и соответствовать критериям включения и не иметь критериев исключения.

Критерии включения. В исследование включались мужчины и женщины в возрасте от 18 до 75 лет, страдающие эссенциальной АГ с наличием ПФП в анамнезе с частотой возникновения рецидивов не реже одного раза в течение 3-х месяцев и длительностью аритмического анамнеза ФП не менее 6-ти месяцев.

Критерии исключения: наличие у пациентов диагностированной, верифицированной ИБС, ХСН IV-го функционального класса (ФК) по NYHA, заболеваний, приводящих к развитию ФП и трепетания предсердий за исключением АГ и ХСН; наличие либо возникновение сопутствующих заболеваний, способных повлиять на участие пациента или на результаты исследования; вторичной АГ; среднего систолического АД (САД), превышающего 200 мм рт.ст. или диастолического АД (ДАД), превышающего 120 мм рт.ст.; наличие пороков сердца, нарушения проводимости или брадикардии (< 50 ударов в минуту); трепетания предсердий и других видов аритмий, исключая ПФП, требующих применения ААП; парасимпатический тип ФП (LF/HF<1,5); диагностированные асимптомные ПФП в анамнезе; проведенное либо планирующееся хирургическое лечение ПФП; подтвержденное наличие в анамнезе ПФП с длительностью более 7 суток; клинически значимые нарушения лабораторных показателей во время скрининга; заболевания или состояния, являющиеся противопоказаниями для назначения амиодарона и метопролола; алкогольная зависимость, наркомания, наличие психических расстройств, включая диагностированную депрессию; пациентки, способные к деторождению, не должны быть беременны или кормить грудью; пациентки, способные к деторождению, должны использовать адекватные методы контрацепции; отказ пациента участвовать либо продолжить участие в исследовании.

Структура исследования. Проведенное исследование является проспективным сравнительным открытым рандомизированным исследованием с использованием параллельных групп активного контроля. Проведение исследования было одобрено комитетом по биомедицинской этике НГМУ.

Пациенты, которые по данным анамнеза соответствовали критериям включения/исключения, после подписания информированного согласия на Визите 1 включались в период скрининга. Во время скрининга проводилось общеклиническое обследование, измерение АД, запись ЭКГ, ХМ ЭКГ и оценка ВРС, ЭхоКГ, суточное мониторирование АД (СМАД), определение уровня гормонов (ТТГ, Т4) и ультразвуковое исследование щитовидной железы. Пациентам выдавался дневник самоконтроля и проводилось обучение правилам его заполнения. До начала приема исследуемых препаратов пациенты заполняли опросник КЖ SF-36.

При подтверждении наличия критериев включения и отсутствия критериев исключения пациент включался в одну из исследуемых групп. Распределение по трем группам производилось рандомизацией методом конвертов на 2-ом визите. В статистический анализ эффективности проводимой терапии были включены 134 пациента, которые успешно закончили исследование. Параллельно проводилась оценка причин досрочного исключения из исследования 16 больных.

1-ю группу составили 43 пациента, каждый из которых из ААП принимал только амиодарон (Кордарон®, Sanofi-Synthelabo) в поддерживающей дозе 200-400 мг/сут один раз в день. Насыщение пациентов амиодароном проводилось по стандартной схеме: 1,2 г препарата в течение 8-ми дней под контролем изменения интервала QT, QTC, при увеличении которого на 10-15% переходили к назначению поддерживающей дозы. К 6-му месяцу терапии 39 пациентов (90,7%) принимали 200 мг/сут амиодарона, 3 (7,0%) – 300 мг и одному пациенту (2,3%) потребовалось увеличение поддерживающей дозы до 400 мг один раз в день.

2-я исследуемая группа, включающая 45 пациентов, получала терапию метопрололом сукцинатом (Беталок ЗОК®, AstraZeneca) 100-150 мг/сут в один прием. Большинство пациентов (36 человек, 80,0%) принимали 100 мг/сут, 125 мг были назначены 4-м (8,9%) и 150 мг 5-ти пациентам (11,1%).

46-ти пациентам 3-ей группы была назначена комбинация метопролола сукцината (Беталок ЗОК®, AstraZeneca) в дозе 50-100 мг/сут в один прием с амиодароном (Кордарон®, Sanofi-Synthelabo) 100-200 мг/сут один раз в день. Назначение ААП больным в этой группе проводилось в два этапа. Сначала пациенты получали насыщающую терапию амиодароном по стандартной схеме, затем добавлялся, начиная с минимальных доз, метопролол с последующим увеличением под контролем ЧСС, АД и интервала QT. На момент завершения участия в исследовании амиодарон в дозе 100 мг принимали 20 пациентов (43,5%), 150 мг – 14 (30,4%) и 200 мг – 12 человек (26,1%). Метопролол 40 пациентам (87,0%) был назначен в дозировке 50 мг/сут, 4 пациента (8,7%) принимали 75 мг/сут и двум (4,3%) этот препарат был назначен в дозе 100 мг.

Для оценки эффективности проводимой терапии в зависимости от исходной ВРС каждая группа подразделялась на две подгруппы: с симпатическим и смешанным типом ФП.

Следующий визит №3 проводился через 12 недель (±5 дней) с момента назначения исследуемых ААП. Основной целью визита являлось выявление возможных нежелательных явлений и коррекция доз применяемых препаратов. Во время визита проводился физикальный осмотр пациента, запись ЭКГ и измерение АД, ЧСС, проверка данных дневников пациента, оценка комплайенса и эффективности терапии.

Визит №4 завершал проводимое исследование и проводился через 24 недели (±5 дней) после рандомизации. На визите проводилось: общеклиническое обследование, измерение АД, ЧСС и запись ЭКГ, СМАД, ХМ ЭКГ и оценка ВРС, ЭхоКГ. Пациенты заполняли опросник КЖ, проводилась проверка данных дневников пациента, оценка комплайенса и эффективности терапии, выявление побочных явлений и корригировалась последующая антиаритмическая и антигипертензивная терапия.

Во время участия в исследовании проводилось регулярное наблюдение за клиническим состоянием пациентов, включая запись ЭКГ и анализ изменения интервала QT.

При развитии нежелательных явлений, связанных с участием пациента в исследовании, период наблюдения продлевался до 12 недель с момента завершения исследования.

Методы обследования. Общеклиническое обследование больных включало физикальные методы (сбор анамнеза, осмотр, пальпация и аускультация, измерение роста и веса), клинические и биохимические исследования согласно Российским национальным клиническим рекомендациям по диагностике и лечению больных с АГ и ХСН (ВНОК, 2009). На каждом визите проводилось измерение АД методом Короткова, среднее АД рассчитывалось по формуле Хикэма: АДср = ДАД + (САД - ДАД) / 3 [Rogers G., 2000].

Запись ЭКГ по стандартной методике на 6-канальных электрокардиографах BIOSET 8000 («HORMANN», Германия) проводилось всем пациентам при включении в исследование, в динамике ААТ и на 4-ом визите. ЧСС измерялась на основании ЭКГ записей на каждом визите.

Всем пациентам для определения исходного типа ФП, выявления асимптомных ПФП, других нарушений сердечного ритма и скрытой коронарной недостаточности на первом визите проводилось ХМ ЭКГ с помощью системы ДК-01 («СЭМ», Россия). Повторное ХМ ЭКГ было проведено 96-ти пациентам на 4-ом визите. Запись и обработка сигнала ЭКГ осуществлялась в соответствии с требованиями к оснащению и оборудованию для анализа ВРС с определением характеристик ВРС спектральными и статистическими методами, согласно рекомендациям Европейской кардиологической ассоциации. Тип ФП диагностировался на основании индекса вагосимпатического взаимодействия, LF/HF. Симпатический тип ФП диагностировался при значении LF/HF>2,0, смешанный – при LF/HF=1,5-2,0 и парасимпатический при LF/HF<1,5. На основе серии интервалов RR вычислялись показатели: SDNN, RMSSD, NN50 и pNN50. В данном исследовании статистические временные показатели оценивались как характеристики общей ВРС, предиктора развития сердечно-сосудистых событий.

СМАД было проведено 34 пациентам при включении в исследование и после его завершения с использованием прибора BPLab Мн СДП-2 («Петр Телегин», Россия). Показатели АД измерялись в дневное время (бодрствование) каждые 15 минут, в ночное время (сон) – каждые 30 минут. Приемлемым считалось число неудачных измерений менее 30%. На основании полученных данных производился расчет средних величин дневного, ночного и среднесуточного САД и ДАД. Так же производился расчет степени ночного снижения АД – суточного индекса (СИ) по формуле: СИ=100% х (АДд-АДн)/АДд, где АДд – среднее АД в период бодрствования, АДн – среднее Ад в период сна [HПшеницин А.И., МазурH Н.А., 2007].

ЭхоКГ на аппарате AI4800 («Dormier», Голландия) в одномерном, двухмерном и допплеровском режимах в динамике была проведена 39 больным. При этом определялись размеры камер сердца, оценивалось состояние клапанного аппарата, внутрисердечных структур, показатели гемодинамики, сократительной способности миокарда. Так же проведение ЭхоКГ имело целью выявление тромбов в полостях сердца.

При наличии у пациента симптомов неверифицированного диагноза ИБС последующее подтверждение этого диагноза проводилось по клиническим данным, а также путем проведения дополнительных исследований: ЭхоКГ и нагрузочные пробы.

Исследуемым пациентам проводилось определение уровня гормонов (ТТГ, Т4) и ультразвуковое исследование щитовидной железы.

Для оценки КЖ каждого больного использовали неспецифический опросник MOS «Health Status Survey SF-36» [Ware J.E. et al., 1999]. Используемая форма опросника SF-36 включала 11 вопросов, результаты были представлены в виде оценок в баллах по 8 шкалам, которые сгруппированы в два показателя: «физический компонент здоровья» и «психологический компонент здоровья».

Пациентам выдавался дневник самоконтроля, который необходимо было заполнять ежедневно. В дневник вносили показатели АД, ЧСС и регистрировали возникновение симптомов, сопровождающих ПФП, включая подсчет ЧЖС во время тахиаритмии, просили отмечать прием ААП. Комплайенс рассчитывался как отношение количества принятого препарата к тому количеству, которое пациент должен был принять, умноженное на 100%. В случаях, когда комплайенс был ниже 70% и/или пациентом допускались перерывы в приеме ААП более 7-ми последующих дней, пациент исключался из исследования и полученные данные не использовались в статистическом анализе.

Статистический анализ проводился на персональном компьютере РС Pentium III-700 с использованием стандартных компьютерных программ MS Excel 2002 и SPSS 11.5 с представлением данных в виде средней величины и ее стандартного отклонения (M±m) и парного теста Стьюдента. Критерием статистической достоверности считали уровень р<0,05.

Таблица 1.

Общая характеристика исследуемых пациентов.

Показатели	Группа 1 n=43 кол-во, (%)	Группа 2 n=45 кол-во, (%)	Группа 3 n=46 кол-во, (%)	Во всем исследовании n=134 кол-во, (%)
Количество пациентов Мужчины Женщины Средний возраст, лет Артериальная гипертония: 2-й степени 3-й степени Среднее АД Сердечная недостаточность: I ФК по NYHA II ФК по NYHA III ФК по NYHA Средний ФК ХСН ЧСС Длительность аритмологического анамнеза Сахарный диабет и нарушения толерантности к глюкозе	43 14 (32,6) 29 (67,4) 61,8±7,3 11 (25,6) 32 (74,4) 120,4±8,2 16 (37,2) 22 (51,2) 5 (11,6) 1,7 77,8±2,2 1,5±0,6 11 (25,6)	45 14 (31,1) 31 (69,9) 60,4±6,3 11 (24,4) 34 (75,6) 121,8±7,9 14 (31,1) 24 (53,3) 7 (15,6) 1,8 78,1±2,4 1,4±0,5 12 (26,7)	46 13 (28,3) 33 (71,7) 61,1±6,2 12 (26,1) 34 (73,9) 122,1±9,1 14 (30,4) 26 (56,5) 6 (13,0) 1,8 79,1±2,3 1,3±0,4 12 (26,0)	134 41 (30,6) 93 (69,4) 61,1±9,4 34 (25,4) 100 (74,6) 121,5±6,4 44 (32,8) 72 (53,7) 18 (13,4) 1,8 78,3±2,0 1,4±0,5 35 (26,1)

Клиническая характеристика больных. В исследование было рандомизировано 150 пациентов, успешно завершили участие в исследовании 134 пациента, из них 93 женщины и 41 мужчина в возрасте от 43 до 75 лет (в среднем 61,1±9,4 года). Давность аритмического анамнеза составила от 0,5 до 3,7 лет (в среднем 1,4±0,5 года), ПФП рецидивировали у пациентов чаще 1 раза в 3 месяца и протекали с выраженной симптоматикой. Исследуемые группы были сопоставимы по полово-возрастным характеристикам, сопутствующим заболеваниям и другим исследуемым параметрам, что представлено в таблице 1.

До поступления в стационар пациенты не получали постоянную ААТ, кроме небольших доз бета-адреноблокаторов, которые были включены в базовую терапию АГ. Во время участия в исследовании большинство пациентов принимали тиазидоподобные диуретики и ИАПФ (табл. 2). Терапия при включении пациентов в исследование была скорректирована с целью достижения максимального гипотензивного эффекта.

Таблица 2.

Медикаментозная терапия, использующаяся в исследуемых группах.

Сопутствующая терапия	Группа 1 n=43 кол-во, (%)	Группа 2 n=45 кол-во, (%)	Группа 3 n=46 кол-во, (%)	Во всем исследовании n=134 кол-во, (%)
ИАПФ Антагонисты кальция Тиазидоподобные диуретики Петлевые диуретики Аспирин Варфарин Статины Сахароснижающие препараты	39 (90,7) 7 (16,3) 33 (76,7) 4 (9,3) 29 (67,4) 10 (23,3) 15 (34,9) 9 (20,9)	41 (91,1) 9 (20,0) 34 (75,6) 5 (11,1) 30 (66,7) 9 (20,0) 13 (28,9) 11 (24,4)	41 (89,1) 8 (17,4) 32 (69,6) 4 (8,7) 30 (65,2) 9 (19,6) 12 (26,1) 9 (19,6)	121 (90,3) 24 (17,9) 99 (73,9) 13 (9,7) 89 (66,4) 28 (20,9) 40 (29,9) 29 (21,6)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Антиаритмическая эффективность амиодарона.

Амиодарон был высокоэффективен у 29 из 43 пациентов 1-ой группы, что составило 67,4%. За период наблюдения у этих пациентов не были зарегистрированы симптомы, которые сопровождали приступы аритмии до включения в исследование, и не наблюдалось эпизодов ФП по данным ЭКГ и ХМ ЭКГ. Несмотря на то, что рецидивы аритмии продолжали возникать у остальных 14 пациентов (32,6%), 8 из них (22,2%) отметили снижение частоты, длительности и клинической выраженности симптомов ПФП. Это было расценено как низкая ААЭ в отличие от 6-ти пациентов (14,0%), которые не отметили какой-либо положительной динамики течения аритмии (неэффективная ААТ). В целом при неэффективности или низкой ААЭ средняя частота ПФП в этой группе составила 0,49 рецидивов в месяц. Частота ПФП при неэффективности ААТ (6 пациентов, 14,0%) составила 0,72 в месяц, что в 2 раза превышало таковую (0,31 рецидива в мес.) у пациентов, отметивших улучшение течения ПФП (8 пациентов, 22,2%; p<0,05).

У пациентов 1-ой группы ЧЖС во время приступов аритмии составила 144±22 сокращения в минуту. ЧСС в целом по группе за 6 месяцев проводимого лечения незначительно снизилась с 77,8±2,2 до 74,3±2,4 уд/мин (р>0,05).

Рассматривая результаты исследования этого ААП отдельно по подгруппам в зависимости от типа ФП, было установлено, что ААЭ амиодарона была несколько выше (p>0,05) при гиперсимпатикотонии и составила 69,2% по сравнению с 64,7% при смешанном типе ФП (рис. 1).

Рис. 1. Зависимость ААЭ от типа ФП.

Антиаритмическая эффективность метопролола сукцината.

В отличие от амиодарона, метопролол сукцинат оказался достоверно более эффективен при симпатическом типе ФП (рис. 1). Но в целом по группе этот препарат показал более низкую ААЭ по сравнению с 1-ой группой (p<0,05), которая составила 57,8% - у 26 из 45 пациентов 2-ой исследуемой группы в течение 6-ти месяцев терапии не возникали рецидивы ФП (табл. 3).

Среднее число ПФП в месяц у больных с сохраняющимися рецидивами аритмии составило 0,54, что демонстрирует более частое рецидивирование аритмии по сравнению с 1-ой группой, в которой количество ПФП составило 0,49 (p<0,05). Число пациентов, отметивших улучшение течения аритмии, было примерно равно таковому в 1-ой группе (17 пациентов, 57,1%) и составило 10 человек (52,6%) (p>0,05). Но в то же время, средняя длительность тахиаритмии во 2-ой группе составила 4,5±2,8 часа, что на четверть больше, чем в 1-ой группе (3,6±2,5) (р<0,05).

Применение метопролола сукцината во 2-ой группе привело к статистически значимому снижению ЧСС с 78,1±2,4 до 61,7±1,9 уд/мин (р<0,05), что расценивалось как показатель эффективности блокады адренергических рецепторов. Средняя ЧЖС во время ПФП составила 121±18 сокращений в минуту, что было достоверно ниже, чем при применении амиодарона (144±22) (р<0,05).

ААЭ при приеме метопролола напрямую зависела от исходного типа ФП, поскольку ПФП не рецидивировали у 18 пациентов с симпатическим типом ФП (62,1%), что было сравнимо с эффективностью амиодарона в целом по 1-ой группе (67,4%; p>0,05) и подгруппе пациентов с симпатическим типом ФП (69,2%; p>0,05). Но в то же время, было выявлено, что лишь у 8 из 16 пациентов (50,0%) 2-ой группы со смешанным типом ФП не наблюдалось рецидивов аритмии в течение периода исследования, что значительно ниже значений, полученных в этой подгруппе у пациентов, принимающих Кордарон® (64,7%; р<0,05) (рис. 1).

Таблица 3.

Сравнение результатов проводимой терапии.

Показатель		1 группа (амиодарон) (n=43)	2 группа (метопролол) (n=45)	группа (амиодарон + метопролол) (n=46)
Общая ААЭ по группам		67,4%**	57,8%* ***	71,7%**
ААЭ при симпатическом типе ФП		69,2%	62,1%***	74,0%**
ААЭ при смешанном типе ФП		64,7%**	50,0%*	68,4% ++
Достоверность различий ААЭ по типам ФП в группах		p>0, 05	р<0,05	p>0, 05
Количество ПФП /месяц		0,49 **	0,54*	0,51
Длительность ПФП, часов		3,6±2,5**	4,5±2,8* ***	3,9±2,2**
Медикаментозное восстановление синусового ритма		9,8%**	14,3%*	10,0%
Субъективное улучшение симптоматики при рецидиве ПФП		57,1%	52,6%***	61,5%**
ЧЖС во время аритмии		144±22** ***	121±18*	119±18*
ЧСС	исходно	77,8±2,2	78,1±2,4	79,1±2,3
	через 6 месяцев терапии	74,3±2,4** ***	61,7±1,9*	62,2±1,8*
	% изменения, достоверность	-4,5%, p>0, 05	-21,0%, р<0,05	-21,4%, р<0,05
Примечание: Статистическая достоверность, р<0,05: * - по сравнению с 1-ой группой; ** - по сравнению со 2-ой группой; *** - по сравнению с 3-ей группой; ++ - р<0,01 по сравнению со 2-й группой

Таким образом, нами выявлена корреляционная связь между активностью симпатической нервной системы и эффективностью терапии метопрололом сукцинатом, что согласуется с данными научной литературы о том, что ААЭ метопролола заключается в нормализации вегетативного баланса посредством снижения гиперсимпатикотонии за счет бета-адреноблокирующего эффекта этого препарата [Nasr I.A. et al., 2007; Coumel P., 1992].

Антиаритмическая эффективность сочетанного применения амиодарона и метопролола сукцината.

ААТ, применяемая у пациентов 3-ей группы, была примерно одинаково высоко эффективна (p>0,05), как при симпатическом типе ФП (у 20 пациентов, 74,0%), так и при смешанном (13 пациентов, 68,4%) (рис. 1). В целом ААЭ комбинации метопролола и амиодарона превысила таковую у пациентов, принимающих эти ААП по отдельности, и составила 71,7% по сравнению с 67,4% в 1-ой (p>0,05) и 57,8% во 2-ой группах (p<0,05). У 13 больных (28,3%) сохранялись рецидивы тахиаритмии, средняя частота возникновения ПФП составила 0,51 в месяц и различия были статистически недостоверны по сравнению с другими группами исследования (p>0,05). Из них 8 человек (61,5%) отметили уменьшение «тяжести» аритмии при ее возникновении, снижение частоты и длительности ПФП, что было сравнимо с результатами, полученными в 1-ой группе (57,1%; р>0,05) и превышала ААЭ у пациентов, принимающих только бета-адреноблокатор (52,6%; p<0,05).

Нами было установлено, что влияние проводимой комбинированной терапии на ЧСС и ЧЖС статистически достоверно отличались от таковой при применении амиодарона в 1-ой группе (p<0,05) и были схожи с наблюдающимися эффектами во 2-ой (р>0,05). Так ЧСС у пациентов, принимающих совместно ААП, снизилась с 79,1±2,3 до 62,2±1,8 уд/мин (-21,4%; р<0,05). Сопоставимая динамика ЧСС наблюдалась во 2-ой группе (-21,0%; р<0,05), тогда как процент снижения этого показателя в 1-ой группе составил всего 4,5% (р>0,05). У пациентов принимающих комбинацию ААП средняя ЧЖС во время тахиаритмии составила 119±17 сокращений в минуту, различия были статистически достоверны (p<0,05) по сравнению с 1-ой группой (144±22) и в целом не отличались от показателей, полученных у пациентов 2-ой группы (121±18; р>0,05).

На основании полученных данных можно предположить, что эффективность ААП, применяемых в 3-ей исследуемой группе, обусловленф более сложными взаимодействиями, чем простое суммирование действий амиодарона и метопролола сукцината. ААЭ сочетанного применения ААП превосходила таковую при монотерапии амиодароном (р>0,05) или бета-адреноблокатором (р<0,05). Эффективность терапии практически не зависела от исходного типа ФП и составила 74,0% при симпатическом типе ФП и 68,4% при смешанном (р>0,05), что сравнимо с результатами, полученными при применении амиодарона (69,2% и 64,7%, соответственно; р>0,05), тогда как метопролол во 2-ой группе был более эффективен (р<0,05) при гиперсимпатикотонии, где показатель ААЭ составил 62,1%, по сравнению с 50,0% у пациентов, страдающих смешанным типом ФП. Нами не было выявлено статистически значимых различий в ААЭ между терапией амиодароном и амиодароном в сочетании с метопрололом (p>0,05), не смотря на тот факт, что в 3-ей группе доза амиодарона была в 1,5 раза ниже при сохраняющемся высоком ААЭ. На основании этого факта можно сделать вывод, что добавление метопролола сукцината к проводимой терапии амиодароном позволяет снизить поддерживающую дозу ААП без ущерба для эффективности.

Влияние проводимой ААТ на показатели ВРС.

Оценка динамики изменения показателей ВРС в ходе проводимой ААТ была проведена у 96 пациентов. Рандомизация пациентов на втором визите на три исследуемых группы позволила получить сопоставимые данные как по полово-возрастным характеристикам, сопутствующим заболеваниям и исходным показателям ВРС.

Как и следовало ожидать, исходно у исследуемых пациентов преобладали симпатические влияния вегетативной нервной системы на ритм сердца при выраженном общем снижении ВРС. Сравнивая полученные результаты с данными популяционных исследований [Бойцов, С. А и др., 2002; La Rovere M.T. et al., 1997], можно прийти к выводу, что изменения ВРС отчасти были свойственны возрасту исследуемых больных. В то же время показатели SDNN и RMSSD были ниже границ нормальных значений, что могло являться проявлением сопутствующей АГ и ХСН, так же влияющими на общую ВРС [La Rovere M.T. et al., 2001].

Через 6 месяцев терапии была отмечена тенденция к увеличению показателей ВРС во всех исследуемых группах, снижение низкочастотной (LF) и увеличение высокочастотной (HF) составляющих ВРС (табл. 4). Влияние метопролола на ВРС во 2-ой и 3-ей группах (65 пациентов) было ожидаемо и привело к достоверному уменьшению симпатических влияний, выраженных в снижении LF в среднем между группами на 20,5% (p<0,05). HF, отражающая парасимпатические влияния, напротив, увеличилась на 69,9% (p<0,01), что привело к снижению LF/HF более чем в 2 раза до среднего значения 1,5, что демонстрирует относительное равновесие отделов вегетативной нервной системы (p<0,01).

Подобно результатам, полученным при применении метопролола, в 1-ой группе наблюдалось некоторое снижение LF и увеличение HF (р>0,05), приведшее к статистически значимому снижению LF/HF (p<0,05), но достоверно менее выраженному по сравнению со 2-ой и 3-ей группами (p<0,05). В целом соотношение баланса влияний на ритм сердца в конце исследования у пациентов, принимающих из ААП только амиодарон, демонстрировало сохранение преобладания гиперсимпатикотонии (табл. 4).

Таблица 4.

Влияние проводимой антиаритмической терапии на показатели ВРС.

Группа		Показатель ВРС
		LF/HF	LF, мс	HF, мс	SDNN, мс	RMSSD, мс	pNN50%
1 амиодарон (n=31)	исх.	3,3	289,8±42,5	88,5±39,8	85,6±12,4	17,9±2,1	9,8±1,8
	преп.	2,9	276,4±46,7	96,4±38,2	101,3±13,2	21,3±,3	10,9±3,1
	изм., %	-12%	-4,6%	+8,9%	+18,3%	+18,9%	+11,28%
	р	р<0,05	р>0,05	р>0,05	р<0,05	р<0,05	р>0,05
2 метопролол (n=34)	исх.	3,1	273,2±54,7	89,0±34,5	87,6±12,9	18,1±2,5	9,7±1,4
	преп.	1,5*	219,8±46,2*	151,1±41,8*	124,3±13,4*	25,2±2,9*	11,6±2,9
	изм., %	-51,6%	-19,5%	+69,8%	+41,9%	+39,2%	+19,6%
	р	р<0,01	р<0,05	р<0,01	р<0,01	р<0,01	р<0,05
3 амиодарон + метопролол (n=31)	исх.	3,2	284,4±34,6	87,7±37,0	88,9±11,1	18,7±1,9	9,4±1,5
	преп.	1,5*	223,2±48,4*	149,2±42,1*	127,3±12,9*	25,3±2,3*	11,3±2,7
	изм., %	-53,1%	-21,5%	+70,1%	+43,2%	+35,2%	+20,2%
	р	р<0,01	р<0,05	р<0,01	р<0,01	р<0,01	р<0,05

Прим. * - Статистическая достоверность показателей по сравнению с 1-ой группой, р<0,05.

Во всех трех группах проводимое лечение привело к увеличению показателей общей ВРС. Значительный прирост наблюдался во 2-ой и 3-ей группах по показателям SDNN и RMSSD, достигающий 40% и более, тогда как в 1-ой группе прирост составил менее 20% (табл. 4; р<0,05). Влияние ААП на показатель pNN50% достигло статистически значимых величин в группах пациентов, принимающих метопролол. В 1-ой исследуемой группе увеличение этого показателя на 11,3% не было статистически достоверно (р>0,05), так же как и показателя HF, который, как известно, коррелирует с pNN50%.

Таким образом, было установлено, что терапия амиодароном и/или метопрололом сукцинатом оказывает положительное влияние на временные и частотные показатели ВРС, снижает гиперсимпатикотонию у пациентов со смешанным и симпатическим типом ФП и увеличивает общую ВРС. Применение метопролола приводило к выраженному изменению соотношения симпатической и парасимпатической нервной систем в регуляции ритма сердца и увеличивало общую ВРС. Эффект амиодарона оказался сходным с таковым у метопролола сукцината, но статистически достоверно был менее выражен (р<0,05). Возможно, это так же было обусловлено наличием у этого препарата слабой бета-адреноблокирующей активности. Совместное применение амиодарона и бета-адреноблокатора в 3-ей группе у всех пациентов привело к изменениям ВРС, сходным с таковыми во 2-ой исследуемой группе, и значительно превосходило эффект терапии при применении только амиодарона.

Динамика изменения показателей КЖ в ходе проводимой терапии.

Исходно у исследуемых пациентов наблюдалось более низкое КЖ по сравнению со средними популяционными показателями г.Новосибирска (n=4925) [Симонова Г.И. и др., 2006]. Наиболее выраженным было снижение показателей по «Физическому функционированию» (58,9 по сравнению с 73,4 в общей популяции), «Ролевому функционированию, обусловленному физическим состоянием» (38,5 и 54,1, соответственно), по «Интенсивности боли» (49,7 и 64,3), «Социальному функционированию» (47,2 и 74,2), по «Ролевому функционированию, обусловленному эмоциональным состоянием» (42,2 и 58,8). Через 6 месяцев терапии во всех трех группах отмечалось увеличение (улучшение) всех показателей КЖ (табл. 5). Шкалы опросника SF-36 «Общее состояние здоровья» и «Жизненная активность» достигли средних популяционных значений. Остальные показатели, несмотря на их увеличение, демонстрировали более низкое КЖ по сравнению со средними данными по г.Новосибирску.

Во всех группах отмечалось статистически достоверное увеличение показателей, отражающих физический компонент здоровья: «Физическое функционирование» и «Общее состояние здоровья» (p<0,05). Достоверное увеличение шкалы «Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием» наблюдалось только в 1 и 3 группах (p<0,05). В этих же группах отмечалась большая ААЭ проводимой терапии, что позволяет предположить наличие зависимости между ААЭ и изменением этого показателя КЖ.

Изменение психологического компонента здоровья достигло статистически значимых величин лишь в группе комбинированной ААТ. Увеличение этого суммарного показателя у пациентов в большей степени было вызвано достоверным увеличением показателей «Жизненная активность» во всех трех группах и «Психическое здоровье» у исследуемых пациентов, принимающих бета-адреноблокатор. Улучшение психологического состояния больных при назначении метопролола может быть обусловлено несколькими моментами. Во-первых, у пациентов отмечался достаточно эффективный контроль ритма сердца, при возникновении ПФП клиническая симптоматика была менее выражена, и это уменьшало тревожность пациентов, вызванную постоянным ожиданием возникновения ФП и фиксацию внимания на работе сердца. Во-вторых, стабильный уровень АД демонстрировал эффективность проводимого лечения и увеличивал приверженность пациентов к проводимой терапии. В-третьих, метопролол относится к группе липофильных бета-адреноблокаторов и, несмотря на высокую кардиоселективность, обладает свойствами, присущими неселективным бета-адреноблокаторам, применяющимся с целью лечения тревожных расстройств, панических атак и синдрома страха в психиатрии [Краснов В. Н., Гурович И. Я., 1999]. При сравнении влияния ААП на показатели КЖ, было обнаружено, что, несмотря на более низкую ААЭ при применении метопролола во 2-ой группе, влияние этого препарата на КЖ было сопоставимо с 1-ой и 3-ей группами. Действительно, изменение показателей «Физическое функционирование», «Общее состояние здоровья» и «Жизненная активность» достоверно не различалось между группами. Для подтверждения или опровержения гипотезы о том, что именно ААЭ препаратов влияла на КЖ пациентов, был произведен анализ по подгруппам пациентов в зависимости от ААЭ (табл. 6).

Таблица 5.

Изменение показателей качества жизни по исследуемым группам.

Показатель	1 группа (амиодарон)		2 группа (метопролол)		3 группа (амиодарон + метопролол)
	до	после	до	после	до	после
Физическое функционирование	59,4±7,3	71,7±8,1*	58,9±6,8	70,5±7,8*	58,4±7,1	70,9±8,2*
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	38,3±5,8	47,8±6,2*	38,8±5,7	44,8±6,4	38,4±5,4	48,1±6,1*
Интенсивность боли	49,7±7,5	51,4±7,6	50,1±7,7	51,9±7,8	49,3±7,1	51,2±7,4
Общее состояние здоровья	45,2±5,7	52,9±6,1*	44,8±5,6	52,7±5,9*	47,0±5,9	53,4±6,3*
Физический компонент здоровья	48,2±5,4	56,0±5,6*	48,2±5,5	54,9±5,7*	48,3±6,0	55,9±5,9*
Жизненная активность	46,1±6,2	53,9±6,1*	46,6±6,5	52,3±6,2*	45,9±6,4	54,0±6,0*
Социальное функционирование	47,6±7,4	52,4±7,9	46,8±7,3	52,0±7,3	47,2±7,1	52,4±7,4
Ролевое функционирование, обусловленное эмоциональным состоянием	42,4±6,8	46,5±7,2	41,9±6,6	45,1±7,5	42,3±6,5	46,7±7,4
Психическое здоровье	47,3±5,9	51,8±6,3	47,9±6,0	55,5±6,1*	47,5±5,4	56,1±6,8*
Психологический компонент здоровья	45,9±5,8	51,2±5,9	45,8±6,3	51,2±6,4	45,7±5,7	52,3±6,1*

Примечание: * - Статистическая достоверность, р<0,05.

Таблица 6.

Зависимость изменения показателей качества жизни от эффективности ААТ.

Показатель	1 группа (амиодарон)		2 группа (метопролол)		3 (амиодарон + метопролол)
	Неэффективная ААТ n=14	Эффективная ААТ n=29	Неэффективная ААТ n=19	Эффективная ААТ n=26	Неэффективная ААТ n=13	Эффективная ААТ n=33
Физическое функционирование	+1,3%	+30,1%	+9,0%	+27,3%	+10,7%	+25,6%
Ролевое функционирование, обусловленное физическим состоянием	+5,0%	+34,4%	+4,6%	+23,0%	+5,5%	+33,1%
Общее состояние здоровья	+0,5%	+25,2%	+11,8%	+21,2%	+10,6%	+19,0%
Жизненная активность	+5,6%	+15,9%	+5,6%	+17,2%	+9,2%	+20,9%
Психическое здоровье	+0,6%	+13,7%	+12,7%	+17,5%	+13,5%	+19,7%

Действительно, как показал анализ по подгруппам, эффективная ААТ, вне зависимости от применяемого ААП, улучшала показатели КЖ исследуемых пациентов. Так при эффективности проводимого лечения суммарный прирост показателей КЖ более чем на 5% наблюдался у 79 из 88 пациентов, что составило 89,8%. При низкоэффективной и неэффективной профилактике ПФП препараты оказывали значительно меньшее влияние на КЖ. Было установлено, что, в отличие от применения только амиодарона, назначение бета-адреноблокатора позволяет улучшить КЖ даже при сохраняющихся рецидивах ФП. Прирост суммарного показателя КЖ более чем на 5% наблюдался у 12 из 32 пациентов (37,5%), у которых сохранялись ПФП на фоне приема метопролола. Изменение шкал SF-36 «Физическое функционирование», «Общее состояние здоровья» и «Психическое здоровье» у пациентов с сохраняющимися ПФП было в несколько раз выше во 2-ой и 3-ей группах. Чем же было вызвано значительное улучшение этих шкал у пациентов с неэффективной ААТ? Стоит заметить, что опросник SF-36 является неспецифическим и отражает общее КЖ, на которое влияет также наличие сопутствующей патологии, а не только аритмии. Следовательно, увеличение показателей КЖ могло быть вызвано влиянием на сопутствующую патологию. Как известно, бета-адреноблокаторы улучшают КЖ пациентов с ИБС, АГ и ХСН [Белоусов Ю.Б. и др., 2004], подобный эффект наблюдался и у пациентов, принимающих метопролол сукцинат в данном исследовании.

Таким образом, на основании полученных результатов можно утверждать, что у пациентов с ПФП на фоне АГ наблюдается значительно снижение показателей КЖ. При применении амиодарона КЖ увеличивается только у пациентов с наличием ААЭ, тогда как при рецидивировании аритмии КЖ достоверно не изменялось. Назначение метопролола сукцината, как в виде антиаритмической монотерапии, так и совместно с амиодароном, позволяет улучшить КЖ у пациентов с эффективной ААТ и, в меньшей степени, у пациентов с сохраняющимися ПФП.

Влияние проводимой терапии на АД и процессы обратного ремоделирования камер сердца.

Общее снижение срАД в 1-ой исследуемой группе через 6 месяцев терапии составило 8,6% (-10,3 мм рт.ст.; р<0,05). Снижение срАД было достигнуто как за счет уменьшения САД (на 8,5%), так и ДАД (на 8,7%). Не было выявлено каких-либо статистически достоверных различий между подгруппами пациентов с симпатическим и смешанным типом ФП (табл. 7). У 12 пациентов было проведено в динамике СМАД. Добавление амиодарона к базисной антигипертензивной терапии не оказало существенного влияния на суточный профиль кривой АД. На фоне проводимой терапии количество больных с суточным профилем по показателям САД и ДАД типа диппер увеличилось на 25%, но в то же время нарушения циркадного ритма сохранялись у 41,7% по САД и 33,3% по ДАД.

Таблица 7.

Динамика изменения АД в первой исследуемой группе, мм рт.ст.

	В целом по группе (n=43)			Симпатический тип ФП (n=26)			Смешанный тип ФП (n=17)
	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.
срАД	120,4 ±8,2	109,4 ±8,3	110,1 ±7,6*	121,4 ±9,7	109,5 ±9,5	110,2 ±8,6	118,9 ±8,7	109,1 ±8,9	109,9 ±9,2
САД	158,7 ±9,3	143,9 ±8,2	145,2 ±8,7	160,1 ±11,4	144,1 ±8,8	145,3 ±8,1	156,6 ±9,9	143,6 ±7,4	145,0 ±8,2
ДАД	101,3 ±8,8	92,1 ±7,3	92,5 ±7,7*	102,1 ±10,5	92,2 ±7,8	92,6 ±7,9	100,1 ±9,6	91,9 ±8,0	92,3 ±7,9
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями

Антигипертензивный эффект терапии у пациентов, принимающих метопролол сукцинат, сохранялся на протяжении 6-ти месяцев и с «целевыми» показателями АД закончили участие в исследовании 62,2% пациентов во 2-ой группе и 60,9% в 3-ей. Снижение САД во 2-ой группе составило 20,6 мм рт.ст. (12,8%) и ДАД - 13,8 мм рт.ст. (13,4%) (табл. 8). В 3-ей группе наблюдалась сходная динамика показателей АД, снижение САД составило 21,5 мм рт.ст (13,2%) и ДАД снизилось на 13,8 мм рт.ст (13,6%) (табл. 9). Таким образом, в случае применения бета-адреноблокатора в комбинации с амиодароном сохраняется высокая антигипертензивная эффективность терапии, несмотря на значительно меньшие дозы бета-адреноблокатора. В то же время, неэффективной антигипертензивная терапия была признана у 5 пациентов (11,1%) во 2-ой и у 6 (13,0%) в 3-ей группе, что существенно не отличалось от 1-ой группы (6 пациентов, 14,0%; p>0,05).

Представляет интерес выявленная зависимость степени снижения АД от ВРС. Во 2-ой группе срАД у пациентов с симпатическим типом ФП снизилось на 14,7%, тогда как при смешанном типе ФП только на 10,3% (табл. 8; р<0,05). Но в то же время в 3 группе не было выявлено статистически значимых различий по подгруппам. Так, снижение срАД при гиперсимпатикотонии составило 13,0%, что не отличалось от показателей для пациентов, имевших нормальную вегетативную реактивность, у которых срАД снизилось на 13,1% (табл. 9; p>0,05).

Таблица 8.

Динамика изменения АД во второй исследуемой группе, мм рт.ст.

	В целом по группе (n=45)			Симпатический тип ФП (n=29)			Смешанный тип ФП (n=16)
	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.
срАД	121,8 ±7,9	105,9 ±8,4*	105,7 ±7,8*	122,3 ±8,6	103,9 ±9,7	104,3 ±10,4	120,8 ±6,8	109,4 ±9,3	108,4 ±9,9
САД	160,6 ±8,8	139,3 ±8,7*	140,0 ±9,1*	161,3 ±9,3	136,6 ±8,4	137,1 ±6,8	159,3 ±8,4	144,1 ±8,6	145,3 ±7,8
ДАД	102,4 ±6,9	89,2 ±7,1*	88,6 ±7,4*	102,9 ±8,3	87,6 ±8,3	87,9 ±9,1	101,5 ±9,5	92,1 ±8,1	89,9 ±10,1
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Таблица 9.

Динамика изменения артериального давления в третьей исследуемой группе, мм рт.ст.

	В целом по группе (n=46)			Симпатический тип ФП (n=27)			Смешанный тип ФП (n=19)
	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.	исходно	через 3 мес.	через 6 мес.
срАД	122,1 ±9,1	104,0 ±9,1*	105,7 ±9,4*	121,1 ±7,8	104,2 ±8,0	105,4 ±9,2	122,1 ±8,8	103,8 ±9,4	106,1 ±9,5
САД	162,7 ±9,0	137,9 ±8,6*	141,2 ±9,3*	162,9 ±10,6	138,1 ±6,7	140,9 ±8,7	162,4 ±10,6	137,6 ±7,8	141,6 ±9,4
ДАД	101,8 ±7,2	87,1 ±9,2*	88,0 ±8,9*	101,7 ±9,4	87,2 ±7,1	87,7 ±9,3	101,9 ±8,9	86,9 ±9,9	88,4 ±9,8
Примечание: * - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Влияние назначения метопролола на суточный профиль АД было оценено для 10 пациентов 2-ой и 12-ти 3-ей групп исследования. Нормализация циркадных показателей САД произошла у 40,0% и ДАД у 50,0% пациентов 2-ой группы за счет уменьшения количества пациентов с суточной кривой по типу как нон-диппер, так и найт-пикер. Сходные результаты были получены в 3-ей группе: у 50,0% по САД и 41,7% пациентов по ДАД произошла нормализация суточного профиля АД. Не удалось достичь значимого эффекта по профилю САД и ДАД у 20,0% пациентов принимающих метопролол и 25,0%/16,7% получающих амиодарон и метопролол совместно.

Таким образом, полученные результаты демонстрируют больший эффект проводимой терапии наблюдающийся в группах пациентов принимающих метопролол сукцинат по сравнению с 1 группой, как по показателям общего АД, так и по влиянию на суточный профиль АД, что является важным фактором предотвращения развития гипертрофии левого желудочка (ЛЖ), ремоделирования камер сердца и развитие осложнений АГ [Giuseppe M. Et al., 2007].

Нами была изучена динамика структурных показателей сердца, его систолической и диастолической функции у 39 пациентов, закончивших участие в исследовании. Выявленные исходные морфологические изменения сердца у больных с ПФП характеризуются сложным ремоделированием, которое включает изменения характерные как для самого НРС, так для сопутствующей АГ и ХСН. У пациентов выявлялось не только увеличение массы миокарда ЛЖ (ММЛЖ), но и изменение его геометрии. Так же у большинства (79,5%) отмечалось увеличение левого предсердия (ЛП) более 40 мм, что по данным научной литературы является предиктором развития инсульта и смерти [Benjamin E.J. et al., 2003].

Динамика структурно-функциональных показателей миокарда (размеров, ФВ и ММЛЖ) на фоне терапии представлена в таблице 10. Как видно из представленных данных, добавление к проводимой антигипертензивной терапии метопролола приводит к более выраженным процессам обратного ремоделирования камер сердца. Регрессия гипертрофии ЛЖ не сопровождалась ухудшением насосной функции. ММЛЖ у пациентов, принимающих бета-адреноблокатор, снизилась на 2,1% во 2-ой и 3,0% в 3-ей группах, и сопровождалось увеличением ФВ ЛЖ на 4,4% и 3,4%, соответственно, тогда как в 1-ой группе ММЛЖ снизилась на 0,7% при возрастании ФВ ЛЖ на 2,5%. Так же терапия метопрололом способствовала достоверному уменьшению полости ЛП. Во 2-ой группе переднезадний размер ЛП в уменьшился на 0,12 см (2,7%, р<0,05), в 3-ей на 0,20 см (4,4%; р<0,05). В 1-ой группе уменьшение размеров ЛП не достигло статистически значимых величин и составило в среднем 0,05 см (1,1%, р>0,05).

Таблица 10.

Динамика структурно-функциональных показателей миокарда.

Измеряемый параметр	1 группа (амиодарон) (n=11)		2 группа (метопролол) (n=15)		3 (амиодарон + метопролол) (n=13)
	исходно	через 6 месяцев	исходно	через 6 месяцев	исходно	через 6 месяцев
ЛП, см	4,43±0,41	4,38±0,39	4,37±0,46	4,25±0,47*	4,49±0,43	4,29±0,46*
МЖП, см	1,26 ± 0,11	1,23 ± 0,09	1,24 ± 0,12	1,21±0,10	1,27±0,12	1,20±1,11
ЗСЛЖ, см	1,14 ± 0,12	1,13±0,10	1,15 ± 0,12	1,14±0,09	1,15 ± 0,14	1,14±0,11
ММЛЖ, г	340,6±16,2	338,3±14,1	342,1±16,4	335,0±15,3	343,4±16,3	332,8±14,1
ФВ ЛЖ, %	47,6±8,7	50,1±9,0	48,3±7,8	52,7±9,1	48,2±8,9	51,6±9,7
* - р<0,05 по сравнению с исходными значениями.

Данные научной литературы свидетельствуют, что дилатация ЛП у больных АГ предшествует развитию гипертрофии ЛЖ и является предиктором ФП. Поэтому значительное уменьшение размера ЛП у пациентов принимающих метопролол сукцинат (p<0,05) можно расценивать как положительный эффект и важный прогностический момент в профилактике рецидивирования ПФП [Verdecchia P. et al., 2003]. Таким образом, основываясь на результатах проведенного исследования, можно уверенно утверждать, что добавление метопролола сукцината к проводимой терапии у больных с ПФП и наличием АГ позволят более эффективно контролировать АД и способствует процессам обратного ремоделирования камер сердца.

Переносимость пациентами проводимой терапии и возникновение побочных эффектов в ходе терапии.

Досрочно прекратили принимать исследуемые препараты 16 пациентов (табл. 11). Основной причиной исключения из исследования (8 пациентов) явился низкий комплайенс, в основном перерывы в приеме, превышающие 7 последовательных дней. Информированное согласие отозвали 6 пациентов, основной причиной было нежелание принимать рекомендованную терапию. Развитие брадикардии с ЧСС менее 50 ударов в минуту явилось причиной полного прекращения приема метопролола у 2-х пациентов, принимающих комбинацию ААП.

Таблица 11.

Причины досрочного выбывания и жалобы пациентов во время участия в исследовании, чел.

	Основная причина / Побочный эффект	1-ая группа Амиодарон	2-ая группа Метопролол	3-я группа амиодарон + метопролол
Причины досрочного выбывания	Отзыв информированного согласия	2	2	2
	Низкий комплайенс	3	3	2
	Развитие побочных эффектов (брадикардия)	0	0	2
	В целом по группе	5	5	6
Жалобы пациентов	Перебои в работе сердца	13 / 30,2%	14 / 31,1%	11 / 23,9%
	Одышка	18 / 41,9%	17 / 37,8%	19 / 41,3%
	Слабость	34 / 79,1%	39 / 86,6%	38 / 82,6%
	Головокружение	20 / 46,5%	21 / 46,7%	21 / 45,6%
	Головная боль	4 / 9,3%	5 / 11,1%	6 / 13,0%

У пациентов, продолживших принимать участие в исследовании, на фоне проводимой терапии был отмечен положительный клинический эффект. Жалобы, за исключением брадикардии описанной выше, в основном были выражены не значительно, связаны с сопутствующей патологией и не привели к прекращению участия в исследовании (табл. 11).

Выраженность жалоб на перебои работы сердца, которые беспокоили всех пациентов при включении в исследование, зависела в большей степени от ААЭ. Проводимая терапия практически ни как не повлияла на процент возникновения у пациентов головокружения и головной боли, которая диагностировалось у 46,3% и 11,2% исследуемых соответственно. Одышка, описываемая у 41,8% пациентов на момент включения в исследование, сохранялась на его протяжении у 41,0%. Не было выявлено статистически значимой разницы в проценте встречаемости этого симптома между группами (p>0,05). Одной из наиболее часто встречаемых жалоб пациентов явилась слабость, которая исходно беспокоила 109 человек (81,3%). В 1-ой группе наличие слабости отмечали 36 пациентов (83,7%) до включения в исследование и 34 пациента (79,1%, p>0,05) через 6 месяцев терапии. Во 2-ой группе количество пациентов, отмечающих слабость, несколько увеличилось с 37 человек (82,2%) до 39 (86,6%, p>0,05). В 3-ей группе прирост был менее выражен с 36 (78,3%) до 38 (82,6%, p>0,05). Для пациентов (7 человек), у которых слабость возникла во время участия в исследовании, было проведено последующее наблюдение в течение 3-х месяцев. Из них у 4-х пациентов отмена или снижение дозы метопролола привело к исчезновению этой жалобы, еще у 3-х пациентов слабость наблюдалась и на момент завершения последующего наблюдения.

Таким образом, исследуемые ААП и их комбинация обладали сходным профилем безопасности в течение 6-ти месяцев терапии. Несколько чаще у пациентов, принимающих метопролол сукцинат, отмечалось появление слабости, которая могла быть связана с приемом бета-адреноблокатора. Другим серьезным побочным действием явилось развитие брадикардии у 2-х пациентов при приеме амиодарона совместно с метопрололом сукцинатом, которое привело к их исключению из исследования. В последующем, у этих пациентов восстановилась нормальная ЧСС после отмены бета-адреноблокатора. Возможно, развитие брадикардии у этих пациентов обусловлено индивидуальной реакцией на назначение этих препаратов за счет генетического полиморфизма цитохрома CYP2D6 [Werner D. et al., 2004].

Заключение.

В исследовании продемонстрировано, что применение бета-адреноблокаторов является важной составляющей комплексной терапии больных, страдающих частыми ПФП на фоне АГ и ХСН. Назначение метопролола сукцината, как единственного ААП у данной категории больных, не всегда достаточно эффективно контролирует рецидивирование этой аритмии. Применение этого препарата как антиаритмического средства, может быть обоснованным только у пациентов с симпатическим типом ФП, что позволяет предотвратить рецидивы тахиаритмии у 62,1% пациентов в течение 6 месяцев. Возможным является назначение комбинации бета-адреноблокатора и амиодарона, при отсутствии противопоказаний, начиная с минимальных доз для снижения риска развития побочных эффектов, таких как брадикардия. Доказано, что данная комбинация высокоэффективна и безопасна как при симпатическом, так и смешанном типах ФП, а общая эффективность терапии в таком случае превышает таковую при использовании препаратов по отдельности. Применение амиодарона и бета-адреноблокатора приводит к суммированию ААЭ, способствует антигипертензивному действию и влиянию на процессы обратного ремоделирования камер сердца. Сочетанная терапия позволяет снизить не только применяемую дозу бета-адреноблокатора, но и амиодарона, что уменьшает риск возникновения побочных эффектов, связанных с приемом препаратов.

ВЫВОДЫ

1. Комбинированное применения амиодарона и метопролола сукцината при симпатическом и смешанном типах фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью позволяет сохранять синусовый ритм в течение 6 месяцев у 71,7% пациентов и дает возможность снизить дозу используемых антиаритмических препаратов.
2. Совместное назначение амиодарона и метопролола сукцината обладает сходным профилем безопасности по сравнению с назначением только амиодарона или метопролола, поскольку единственным выявленным побочным эффектом явилась брадикардия, развившиеся у 4,0% пациентов.
3. Эффективная антиаритмическая терапия, вне зависимости от применяемых антиаритмических препаратов, позволяет улучшить показатели качества жизни у 89,8% пациентов. Применение метопролола сукцината, в отличие от назначения только амиодарона, приводит к увеличению показателей качества жизни у 37,5% пациентов, даже при неэффективности антиаритмической терапии.
4. Назначение метопролола сукцината, как в виде антиаритмической монотерапии, так и в сочетании с амиодароном, позволяет увеличить общую вариабельность ритма сердца и снижает уровень симпатических влияний на ритм сердца при симпатическом и смешанной типах фибрилляции предсердий. Антиаритмическая эффективность назначения метопролол сукцината коррелирует с типом фибрилляции предсердий (p<0,05), тогда как назначение этого препарата в сочетании с амиодароном, либо назначение только амиодарона, не зависит от исходных показателей вариабельности ритма сердца (p>0,05).
5. Добавление метопролола сукцината, как в виде антиаритмической монотерапии, так и в сочетании с амиодароном на фоне базисной антигипертензивной терапии позволяет более эффективно контролировать артериальное давление у 61,5% пациентов и способствует процессам обратного ремоделирования камер сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Пациентам с АГ, страдающим симпатическим и смешанным типами ФП, показано назначение бета-адреноблокаторов (метопролола сукцината) как в виде антиаритмической монотерапии, так и совместно с амиодароном.
2. Назначение монотерапии метопрололом сукцинатом в дозе 100–150 мг/сут с целью предотвращения эпизодов тахиаритмии, является обоснованным у пациентов с симпатическим (гиперадренергическим) типом ФП, диагностированным по результатам анализа ВРС.
3. При совместном назначении амиодарона и метопролола сукцината дозы обоих препаратов должны быть снижены до 100-200 мг/сут для амиодарона и 50-100 мг/сут для метопролола сукцината.
4. Совместное назначение амиодарона и метопролола сукцината должно проводится под контролем ЧСС и начинаться с минимальных доз последнего для предотвращения риска развития брадикардии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Старичков С.А. Комбинированное применение амиодарона (Кордарона) и бета-адреноблокатора в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией / С.А. Старичков, О.Н. Миллер // сб. тезисов ХII Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2005. – С. 553.
2. Старичков С.А. Комбинированное применение амиодарона и метопролола в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий / С.А. Старичков // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов 16-18 июня 2005 г., Москва / под ред. Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили; Анналы Аритмологии, № 2 (приложение), 2005. – С. 139.
3. Возможна ли профилактика пароксизмов фибрилляции предсердий у больных с артериальной гипертонией без антиаритмических препаратов? / О.Н. Миллер, С.А. Старичков, Г.Е. Субраков, О.Н. Скурихина // Материалы Первого Всероссийского съезда аритмологов 16-18 июня 2005 г., Москва, под ред. Л.А. Бокерия, А.Ш. Ревишвили; Анналы Аритмологии, № 2 (приложение), 2005. – С. 140.
4. Эффективность бета-блокаторов в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией / О.Н. Миллер, Т.А. Бахметьева, Г.Е. Субраков, О.Н. Скурихина, С.А. Старичков // Вестник Аритмологии, приложение А. – 2006. – С. 209.
5. Динамика изменения показателей качества жизни на фоне проводимой антиаритмической терапии / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, О.Н. Скурихина // Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология: V Региональная научно-практическая конференция с международным участием. 1-3 июня 2006 года, г. Томск / Под ред. С.В. Попова. – Том 2. тез. докл. – Томск: STT, 2006. – С. 70-71.
6. Новый подход в медикаментозной профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертензией / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, Т.А. Бахметьева, Г.Е. Субраков, О.Н. Скурихина // Пятый научные чтения, посвященные памяти академика РАМН Е.Н. Мешалкина, с международным участием (Юбилейная конференция и Первый съезд кардиохирургов Сибирского федерального округа): тез. докл. – Новосибирск, 2006. – С. 201.
7. «Гипертрофия» или «растяжение» как причина возникновения фибрилляции предсердий / О.Н. Миллер, Т.А. Бахметьева, И.А. Гусева, С.А. Старичков, А.Б. Егоров, О.Н. Скурихина, А.В. Терещенко // Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология: V Региональная научно-практическая конференция с международным участием. 1-3 июня 2006 года, г. Томск / Под ред. С.В. Попова. – Том 1. Оригинальные статьи. – Томск: STT, 2006. – С. 115-125.
8. Профилактика пароксизмов фибрилляции предсердий с использованием комбинации амиодарона и Беталока-ЗОК / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, Т.А. Бахметьева, Г.Е. Субраков, О.Н. Скурихина // Актуальные вопросы кардиологии. Сборник тезисов докладов XIII научно-практической конференции с международным участием с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока». 2-3 ноября 2006 г. / Под ред. В.А. Кузнецова. – Тюмень, 2006. – С. 145-146
9. Старичков С.А. Вариабельность ритма сердца и антиаритмический эффект комбинированного применения амиодарона и метопролола / С.А. Старичков // Материалы межрегиональной научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием "Молодежь и наука: итоги и перспективы". – Саратов, 2006. – С. 207-208.
10. Starichkov S.A. Low dose combination of amiodarone and beta-blocker in maintaining sinus rhythm in patients with recurrent, symptomatic atrial fibrillation and arterial hypertension / S.A. Starichkov, O.N. Miller // Europace. – 2007. – vol. 9, supl S1. – P. 75.
11. Возможности комбинированной терапии в профилактике пароксизмов фибрилляции предсердий у больных артериальной гипертонией / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, О.Н. Скурихина // Вестник аритмологии. – 2007. - №47. - С. 10-14.
12. Старичков С.А. Качество жизни пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий / С.А. Старичков, М.А. Блинкова // Материалы ежегодной конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2007». – Новосибирск, 2007. – С 228-229.
13. Влияние комбинированной антиаритмической терапии амиодароном и метопрололом сукцинатом на показатели вариабельности ритма сердца / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, О.Н. Скурихина, М.А. Блинкова // Материалы научно-практической конференции «Современная кардиология: наука и практика»; Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И.Мечникова №2 (2) 2007. – СПб, 2007. - С 167.
14. Влияние терапии метопрололом сукцинатом на качество жизни пациентов с пароксизмальной фибрилляцией предсердий / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, О.Н. Скурихина, М.А. Блинкова //Анналы аритмологии. - 2007. - №3 (приложение). - С. 63.
15. Зависимость антиаритмической эффективности терапии от типа пароксизмальной фибрилляции предсердий / С.А. Старичков, О.Н. Миллер, О.Н. Скурихина // Сборник научных работ, посвященный 20-летию Алтайского краевого кардиологического диспансера «Актуальные вопросы клинической кардиологии» / Под ред. Г.А. Чумаковой. - Барнаул, 2008. - С. 90-92.
16. Старичков С.А. Влияние комбинированной терапии амиодароном и метопрололом сукцинатом на вариабельность ритма сердца / С.А. Старичков, О.Н. Миллер //Тез. докл. VI региональной научно-практической конференции с международным участием «Клиническая электрофизиология и интервенционная аритмология». - Томск, 2008. - С. 72-73.
17. Эффективность и безопасность применения пропафенона (Пропанорма) и амиодарона (Кордарона) у больных с фибрилляцией предсердий на фоне артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка / О.Н. Миллер, С.А. Старичков, Ю.М. Поздняков [и др.] // Российский кардиологический журнал. – 2010. – №4(84). - С.55-71.
18. Предупреждение эпизодов фибрилляции предсердий у больных с хронической сердечной недостаточностью: новый взгляд на старую проблему / Ю.М. Поздняков, О.Н. Миллер, С.А. Лучинский, В.Л. Дощицин, С.А. Старичков [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика – 2010. – №9 (7). - С.56-64.
19. Старичков С.А. «Эффективность антиаритмической терапии пароксизмальной фибрилляции предсердий» / С.А. Старичков, О.Н. Миллер // Тез. докл. Российского национального конгресса кардиологов. – Москва, 2010. – С.315.

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

HF – высокочастотные колебания

LF – низкочастотные колебания

LF/HF – индекс вагосимпатического взаимодействия

ААП – антиаритмические препараты

ААТ – антиаритмическая терапия

ААЭ – антиаритмическая эффективность

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

ВРС – вариабельность ритма сердца

ДАД – диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ – задняя стенка левого желудочка

ИАПФ – ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

ИБС – ишемическая болезнь сердца

КЖ – качество жизни

ЛЖ – левый желудочек сердца

ЛП – левое предсердие сердца

МЖП – межжелудочковая перегородка

ММЛЖ – масса миокарда левого желудочка

НРС – нарушения ритма сердца

ПФП – пароксизмы фибрилляции предсердий

САД – систолическое артериальное давление

СИ – суточный индекс

СМАД – суточное мониторирование артериального давления

срАД – среднее артериальное давление, рассчитанное по методу Хикема

ФВ – фракция выброса

ФК – функциональный класс

ФП – фибрилляция предсердий

ХМ ЭКГ – суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧЖС – частота сокращений желудочков сердца

ЧСС – частота сокращений сердца

ЭКГ – электрокардиограмма

ЭхоКГ – эхокардиография