WWW.DISUS.RU

БЕСПЛАТНАЯ НАУЧНАЯ ЭЛЕКТРОННАЯ БИБЛИОТЕКА

 

Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией

На правах рукописи

Яковенко

Екатерина Игоревна

Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и

эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией

14.01.05 Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва 2014

Работа выполнена в отделе профилактики коморбидных состояний ФГБУ “Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины” Министерства здравоохранения Российской Федерации (г. Москва).

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Мамедов М. Н.

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. РАМН,

рук. отдела проблем атеросклероза Института клинической

кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ РКНПК Минздрава России Кухарчук В.В.

Доктор медицинских наук, профессор,

заслуженный деятель науки РФ, заведующий кафедрой

терапии, кардиологии и функциональной диагностики с курсом

нефрологии ФГБУ Учебно-научный медицинский центр

Управления делами Президента РФ Сидоренко Б.А.

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова Минздрава России.

Защита состоится «____»_________ 2014г, в ____ часов на заседании Диссертационного совета Д 208.016.01 при ФГБУ “Государственном научно-исследовательском центре профилактической медицины” Минздрава России по адресу: 101990, Москва, Петроверигский пер., 10, стр. 3.

С диссертацией можно ознакомиться в читальном зале ФГБУ « ГНИЦПМ» Минздрава России

Автореферат разослан «____»______________________ 2013г.

Ученый секретарь

Диссертационного совета

кандидат медицинских наук Н.В.Киселева

Список сокращений и условных обозначений

АД – артериальное давление

АГ – артериальная гипертония

АГП – антигипертензивные препараты

АГТ – антигипертензивная терапия

AЛT – аланинаминотрансфераза

АС - андрогенный статус

AСT- аспартатаминотрансфераза

ГЛЖ – гипертрофия левого желудочка

ГК – группа контроля

ГХС - гиперхолестеринемия

вчСРБ – высокочувствительный С-реактивный белок

ДАД – диастолическое артериальное давление

ДИ – доверительный интервал

ДЛП - дислипидемия

ИИР - индекс инсулинорезистентности

ИМ – инфаркт миокарда

ИРИ – иммунореактивный инсулин

ИМТ – индекс массы тела

ИР – инсулинорезистентность

КЖ – качество жизни

КР - креатинин

КФК – криатинфосфокиназа

МИ – мозговой инсульт

МИЭФ – международный индекс эректильной функции

МК – мочевая кислота

МН – метаболические нарушения

МП – метаболические показатели

МТ – масса тела

ОКС – острый коронарный синдром

ОТ – объем талии

ОХС – общий холестерин

ПЭ – побочные эффекты

САД – систолическое артериальное давление

СД – 1 - сахарный диабет первого типа

СД – 2 - сахарный диабет второго типа

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССО – сердечно-сосудистые осложнения

ССР - сердечно-сосудистый риск

ТГ – триглицериды

ФР – факторы риска

ХС ЛВП – холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛНП – холестерин липопротеидов низкой плотности

ХС ЛОНП - холестерин липопротеидов очень низкой плотности

ХСН – хроническая сердечная недостаточность

ЧСС – частота сердечных сокращений

ЭД – эректильная дисфункция

ЭКГ – электрокардиография

ЭхоКГ - эхокардиография

ЭФ – эректильная функция

AMS - Aging Males' Symptoms

ARIC - Atherosclerosis Risk inCommunities

SCORE - Systematic COronary Risk Evaluation

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. Известно, что нарушение липидного обмена является одним из важных ФР развития ССО (Перова Н.В., 2001, Оганов Р.Г. 2004). В международном исследовании INTERHEART было продемонстрировано, что среди 9 основных ФР ДЛП является самым мощным в развитии ОКС (Yusuf S, et al. 2005).

В крупных, международных, клинических исследованиях доказана роль статинов в первичной и вторичной профилактике ССЗ, связанных с атеросклерозом. Это послужило основанием для включения статинов в комплекс лечения и профилактики ССЗ (Ballantyne CM, et al. 2001).

Достижение целевых уровней липидов подразумевает применение различных доз статинов (Кухарчук В.В., 2007). В некоторых исследованиях было показано, что уже 10 мг аторвастатина снижает суммарный показатель ССО на 36%, тогда как увеличение дозы препарата приводит к еще более выраженному эффекту. (LaRosa JC et al. 2003).

В литературе опубликованы результаты клинических исследований, свидетельствующие о позитивных плейотропных эффектах статинов, но метаболические эффекты статинов изучены мало. В последние годы появились публикации о том, что статины могут увеличить число новых случаев СД и других видов гипергликемии (Ridker PM, 2009). С недавних пор в литературе широко обсуждается проблема влияния статинов на ЭФ мужчин (Мамедов М.Н., 2010, Saltzman ЕА et al. 2008, Solomon Н et al. 2008). Информация о влиянии статинов на ЭФ и МП противоречива. С одной стороны, в малочисленных исследованиях показано улучшение ЭФ у мужчин при снижении уровня ОХС в сочетании со снижением ХС ЛНП. С другой стороны, у мужчин с ССР липид-снижающая терапия статинами привела к ухудшению ЭФ. В литературе сообщения о влиянии различных доз статинов на МП и ЭФ малочисленны.

Цель исследования. Изучить влияние трех доз аторвастатина на МП и ЭФ у мужчин с высоким ССР и ДЛП.

Задачи исследования:

  1. Изучить влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного спектра у пациентов с высоким ССР.
  2. Проанализировать влияние различных доз аторвастатина на МП и вчСРБ у мужчин с высоким ССР.
  3. Оценить действие трех доз аторвастатина на ЭФ у мужчин с высоким ССР.
  4. Проанализировать динамику суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина.
  5. Изучить динамику активности печеночных ферментов на фоне 6-месячной терапии с применением трех доз аторвастатина.

Научная новизна. Впервые изучены дозозависимые эффекты аторвастатина на гликемический статус и ИР у мужчин с высоким ССР. В сравнительном анализе было представлено влияние различных доз аторватстатина на маркеры пуриного обмена и воспаления. Впервые оценено влияние различных доз аторвастатина на ЭФ и андрогенный статус у мужчин с высоким ССР.

Практическая значимость. Результаты научной работы используются при разработке алгоритмов лечения мужчин с высоким ССР, с сопутствующими МН и ЭД, что в дальнейшем позволит улучшить КЖ и увеличить продолжительность жизни лиц с коморбидным состояниями.

Внедрение в практику. Результаты научной работы использовались для разработки схемы лечения мужчин с высоким ССР, МН, ДЛП и ЭД в лечебной работе ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН.

Диссертационное исследование «Влияние различных доз аторвастатина на метаболические показатели и эректильную функцию у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском и дислипидемией» одобрено локальным этическим комитетом ФГБУ «Научный центр неврологии» РАМН (протокол № 3/13 от 24.04.2013г.)

Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседании межотделенческой научной конференции по апробациям кандидатских диссертаций ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России от 24 октября 2013г, протокол №11.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы, из них 3 - в журналах из перечня, рекомендованного ВАК.

Основные результаты работы были представлены на Международных и Всероссийских конгрессах и форумах: Российском национальном конгрессе кардиологов - (Москва, 2011г и 2012г), I и II Московских международных форумах кардиологов - (Москва, 2012г и 2013г), Всероссийском форуме с международным участием “Мужское здоровье” - (Санкт Петербург, 2013г), Всероссийской конференции «Кардиоваскулярная профилактика и реабилитация» - (Москва, 2013г), XXII Европейском конгрессе по артериальной гипертонии - (Великобритания, 2012г), Национальном конгрессе кардиологов Турции - (Анталья, 2013г).

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения; 4 глав: обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения; заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 44 отечественных и 107 зарубежных источников. Работа изложена на 111 страницах печатного текста, иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками.

Материалы и методы

В открытое, рандомизированное, параллельное, сравнительное исследование, продолжительностью 24 недели, были включены 100 мужчин в возрасте 40 - 59 лет с высоким ССР, ДЛП, МН и ЭД.

Критерии включения: Наличие высокого ССР по шкале SCORE (>5%) и нарушение липидного обмена (ХС ЛНП > 3 ммоль/л. и/или, ТГ > 1,7 ммоль/л. и/или ХС ЛВП < 1 ммоль/л.) в сочетании с одним и более дополнительными МН:

  • Нарушение углеводного обмена: высокая гликемия натощак от 5.6 ммоль/л (критерии МФД, 2006 г.),
  • Нарушение пуринового обмена (уровень МК в крови > 415 мкмоль/л.)
  • ЭД (суммарный балл МИЭФ 21).

Критерии исключения: Возраст до 40 и старше 59 лет; ХСН; стенокардия напряжения и покоя; нарушения ритма сердца высоких градаций по Lown; пороки сердца и сосудов; миокардиты, миокардиодистрофии; МИ любого генеза в анамнезе; ИМ в анамнезе; почечная, печеночная недостаточность; заболевания крови; дыхательная недостаточность; СД-1, СД-2; онкологические заболевания (3-4 ст.); коллагенозы; психические заболевания; алкогольная или наркотическая зависимость; прием ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа.

Клинические и инструментальные методы исследования:

Протокол обследования включал:

  • Измерение АД механическим тонометром на правой руке с точностью до 2 мм рт. ст., двукратно с 5-минутным перерывом, в положении сидя в покое. САД фиксировалось при появлении I тона Короткова (1 фаза), ДАД - при исчезновении тонов Короткова (V фаза). Для анализа использовалась средняя величина двух измерений.
  • Измерение антропометрических параметров: роста с точностью до 0,5 см; МТ с точностью до 0,1 кг; ОТ с точностью до 1 см; ИМТ рассчитывался как отношение МТ (кг) к квадрату роста (м2).
  • Проводился стандартный опрос по русифицированной версии опросника ARIC: семейный анамнез, статус курения, потребление алкоголя, диета, течение АГ, сопутствующие заболевания.

Биохимические методы исследования:

Для биохимических анализов проводили забор крови из локтевой вены натощак после 12-часового голодания в пробирки, с минимальной венозной окклюзией (давление под жгутом не более 90 мм рт. ст. 60 сек). Сыворотку крови получали центрифугированием крови в течение 15 минут при скорости 2500 об./мин и температуре 40 С.

  • Содержание ОХС (ммоль/л), ТГ (ммоль/л), ХС ЛПВП (ммоль/л), ХС ЛПНП (ммоль/л), ХС ЛОНП (ммоль/л), АЛТ (Ед/л), АСТ (Ед/л), КФК (Ед/л) и КР (ммоль/л) в сыворотке крови определяли с помощью ферментных наборов фирмы «Диакон» на автоматическом анализаторе «Hitachi-912» (Япония).
  • Уровень глюкозы (ммоль/л) в плазме венозной крови определяли на анализаторе глюкозы «ЕСО TWENTY» (Германия) глюкозооксидазным методом натощак.
  • Содержание ИРИ (мкед/мл) в сыворотке крови оценивали натощак с использованием стандартных радиоиммунных наборов Abbott (США) на автоматическом иммуноанализаторе «Axcym» (США) иммуноферментным флюоресцентным поляризационным методом.
  • ИИР рассчитывали по формуле НОМА IR (Matthews D., 1985г.): [инсулин натощак (мкед./мл) глюкоза натощак (ммоль/л) 22,5]. Значение 2,27 указывает на наличие ИР.
  • Уровень МК (мкмоль/л) количественно определяли ферментативным методом с уриказой и пероксидазой на автоматическом анализаторе «LIVIA” -Польша.
  • ВчСРБ (мг/л) анализировали иммунотурбидиметрическим методом с латексным усилением на анализаторе Bechman Coulter серии AU с помощью специфических наборов.

Оценка эректильной функции.

ЭФ оценивалась с помощью опросника МИЭФ, позволяющего оценить 5 компонентов половой функции: эрекции, оргазма, полового влечения, удовлетворения от полового акта и общего сексуального удовлетворения. Опросник состоит из 5 вопросов, на каждый из которых предлагается 5 вариантов ответов. На основании ответов на вопросы суммируется общее число баллов, что позволяет определить норму (22-25 баллов) и различные степени нарушения ЭФ: 17-21 балл – легкая степень, 12-16 баллов – умеренно-легкая, 8-11 баллов – умеренная и 5-7 баллов – тяжелая степень нарушения ЭФ.

Исследование АС включало клиническую оценку дефицита андрогенов с использованием стандартной международной анкеты AMS, состоящей из 17 вопросов с оценкой ответов по 5-балльной шкале, что позволяет выявить сексуальные, психологические и соматические нарушения у пациента. Симптомы дефицита андрогенов считаются невыраженными при количестве баллов 17 - 26, легкими - 27 - 36 баллов, выраженными - 37 - 49, а тяжелыми - при сумме баллов 50.

Оценка ССР.

Суммарный риск развития смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по европейской шкале SCORE. Низкий риск <1%, средний риск - 1% - 5%, высокий риск - 5% - 10%, очень высокий риск - 10%

Протокол исследования.

Исследование состояло из 5 этапов

1 этап. Скрининг 162 мужчин в возрасте 40-59 лет с АГ 1-2 стадии. Обязательным условием для прохождения скрининга являлось наличие амбулаторной карты и развернутого биохимического анализа крови с показателями липидного спектра, МК и глюкозы не более чем за 2 мес до включения в исследование. Пациенты не должны принимать статины. Риск смерти от ССЗ в течение 10 лет рассчитывался по шкале SCORE и должен быть высоким или очень высоким.

2 этап. После предварительного скрининга 113 пациентов были включены в исследование. Они ответили на вопросы специальных опросников и прошли клиническое обследование, которое включало: измерение роста и МТ, ОТ, вычисление ИМТ, измерение АД, ЧСС, регистрацию ЭКГ. Определялись значимые факторы, имеющие большой вес в стратификации риска ССЗ, к ним относились статус курения, наличие ГЛЖ по данным Эхо-КГ и семейный анамнез ССЗ. Был выполнен биохимический анализ крови, включающий определение липидного спектра, МК, печеночных ферментов, вчСРБ, КР, базального уровня ИРИ и глюкозы натощак с последующим расчетом показателя ИИР по формуле НОМА IR. Была проведена оценка ЭФ по шкале МИЭФ и опроснику для оценки АС у мужчин AMS.

Все пациенты подписали информированное согласие на участие в исследовании и были обеспечены дневниками для регистрации побочных эффектов. В течение всего исследования пациенты не должны были менять АГТ, принимать липид-коррегирующие препараты, кроме назначенных по исследованию, гипогликемические препараты, а также лекарства для коррекции ЭФ.

Все участники исследования были рандомизированы с помощью специально подготовленных таблиц в четыре группы

  • I группа (n =28) получала аторвастатин в дозе 10 мг/сут.
  • II группа (n =27) получала аторвастатин в дозе 20 мг/сут.
  • III группа (n =28) получала аторвастатин в дозе 40 мг/сут.
  • IV группа (n = 30), группа контроля не получала аторвастатин.

Пациенты должны были принимать препарат вечером ежедневно.

3 этап. Первый промежуточный визит проходил через 1 мес. Проводилось МТ, ОТ, АД и ЧСС, вычисление ИМТ. Мониторировались биохимические параметры безопасности лечения: ОХС, ХС ЛВП, ХС ЛНП, ТГ, глюкоза, АЛТ, АСТ, КФК. По дневникам регистрации ПЭ оценивалась переносимость лечения.

4 этап. Второй промежуточный визит состоялся через 3 мес от начала исследования и проводился по тому же протоколу, что и первый промежуточный визит.

5 этап. Через 6 мес от начала исследования проведено повторное обследование пациентов по протоколу 2 этапа с оценкой гиполипидемического и метаболических эффектов препарата, его влияния на ЭФ и динамику ССР.

Исследование завершили 100 человек: в 1 группе - 25, во 2 группе - 26, в 3 группе - 25 человек и в ГК - 24 человека. Исследование не завершили 13 пациентов: с 2 была утрачена связь, 9 отказались от дальнейшего участия в исследовании, 2 значительно нарушали протокол исследования.

Статистическая обработка:

Ввод данных, их редактирование и статистический анализ осуществлялись исходно в пакете Stat, а затем в системе статистического анализа данных и извлечения информации SAS (Statistical Analysis System). Описательные числовые характеристики исследуемых переменных: средние, частоты, стандартные отклонения и стандартные ошибки - получали с помощью процедур PROC SUMMARY, PROC UNIVARIATE, PROC FREQ. Обобщенный дисперсионно-ковариационный анализ проводился с помощью процедур PROC GLM, PROC REG и PROC LOGISTIC использовался для оценки эффектов лечения на непрерывные (показатели Эхо-КГ) или двоичные (показатели эффективности) переменные (в качестве основных эффектов рассматривались индивидуум, «визит» и т.п.) Использовались стандартные критерии значимости: 2, t-тест Стьюдента (двухвыборочный и парный) и критерий Фишера (F-тест) дисперсионного анализа. Строились 95% ДИ для показателей эффективности.







Результаты Исследования и их обсуждение

Согласно данным сравнительного анализа по основным параметрам, таким как возраст, АД, уровни ОХС, ТГ, МТ, ИР и уровень суммарного ССР ГК и группы исследования между собой были сопоставимы. Наряду с этим, исходный уровень некоторых показателей в различных группах имел статистически достоверное различие, это показатели ЭФ по МИЭФ, АС по AMS, уровни МК и ХС ЛВП. В условиях рандомизации неоднородность групп по некоторым показателям обусловлена небольшим числом пациентов, вошедших в анализируемые группы.

Влияние различных доз аторвастатина на параметры липидного

спектра у мужчин с высоким ССР

Одной из задач исследования было изучение дозозависимого влияния аторвастатина на основные параметры липидного спектра, т.к. плейотропные эффекты статинов имеют тесную связь с их гиполипидемическим действием.

По средним показателям во всех группах преобладала умеренная ГХС. В группах пациентов, принимающих аторвстатин в различных дозах, отмечается постепенное снижение ОХС. В зависимости от дозы, курсовая терапия аторвастатином по сравнению с ГК приводит к снижению ОХС на 28,7% в 1 группе, на 32,8% во 2 группе и на 35,8% в 3 группе. Необходимо подчеркнуть, что полученные данные достоверно значимы как по сравнению с ГК, так и с исходным уровнем.

Основной мишенью статинов является наиболее атерогенные липиды, то есть ХС ЛНП. В настоящем исследовании было обнаружено, что имеется дозозависимое статистически достоверное снижение ХС ЛНП на фоне лечения. Причем этот эффект более выражен по сравнению с динамикой ОХС. В конце 6-месячной курсовой терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут уровень ХС ЛНП снизился на 37,8% по сравнению с исходным уровнем и на 45,6% по сравнению с ГК, аторвастатином в дозе 20 мг/сут - на 44,1% и 54,2% соответственно, а аторвастатином 40 мг/сут - на 48% и 51,2% соответственно (рисунок 1).

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Рис. 1. Влияние различных доз аторвастатина на уровень ХС ЛНП у мужчин с высоким ССР

При анализе дозозависимого эффекта аторвастатина на концентрацию ХС ЛВП были выявлены следующие изменения. В 1 группе пациентов аторвастатин в конце курса терапии увеличил ХС ЛВП на 8.9% (рисунок 2). Во 2 группе через 1 мес отмечалось увеличение ХС ЛВП на 8,6%, через 3 мес эта тенденция сохранялась. В конце курса терапии концентрации ХС ЛВП повысилась на 9,5%. В целом, увеличение дозы аторвастатина не привело к значительному росту концентрации ХС ЛВП. В 3 группе пациентов через 1 мес приема препарата ХС ЛВП увеличился на 7,35%, на промежуточном этапе и в конце терапии динамика увеличения его концентрации стала в пределах 10%. По сравнению с ГК изменения ХС ЛВП составили не более 5%, однако, эти изменения статистически значимы.

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

## p<0,005, ### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Рис. 2. Изменения ХС ЛВП у мужчин с высоким ССР на фоне статинотерапии

Во всех группах пациентов с высоким ССР, получавших аторвастатин в различных дозах, отметилось достоверное снижение концентрации ТГ как по сравнению с исходным уровнем, так и относительно ГК (рисунок 3). Наибольшее снижение наблюдалось в 3 группе пациентов. В конце курса терапии концентрация ТГ в крови уменьшилась на 28% по сравнению с исходным уровнем и на 14,2% по сравнению с ГК. В 1 группе пациентов на всех визитах выявлено снижение уровня ТГ на 20%, тогда как по сравнению с ГК эти изменения оказались на 8-9% достоверно больше. Во 2 группе пациентов наблюдалось уменьшение ТГ на 24% через 6 мес по сравнению с исходным уровнем. По сравнению ГК эти изменения составили в среднем 20%. Все изменения носят статистически значимый характер.

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

## p<0,01, ### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Рис. 3. Изменение уровня ТГ на фоне приема статинов у лиц с высоким ССР

Анализ влияния различных доз аторвастатина на АД, МП и вчСРБ у мужчин с высоким ССР

В рамках исследования изучали дозозависимый эффект аторвастатина на основные гемодинамические показатели: САД и ДАД. За время наблюдения пациентам к базовой терапии не добавляли новые АГП. Исходные средние показатели САД соответствовали АГ 2 степени. На фоне приема аторвастатина в дозе 10 мг отмечалось постепенное, небольшое, но статистически значимое снижение САД на 5,9%, а по сравнению с ГК - на 4,7%. Аналогичная тенденция выявилась и по уровню ДАД (таблица 1). На фоне приема аторвастатина в дозе 20 мг/сут САД по сравнению с исходным уровнем снизилось на 7%, по сравнению с ГК динамика этого показателя составила 7,4%. ДАД на фоне применения аторвастатина в дозе 20 мг/сут через 1 мес опустилось на 4,2%, а через 3 и 6 мес этот эффект удвоился. На фоне аторвастатина в дозе 40 мг/сут отметилось снижение САД на 6,85%. При сопоставлении с аналогичными данными ГК на всех визитах различие составило в среднем 8,3%. Все эти изменения носят достоверный характер. Снижение ДАД также происходит медленно: от 3,7% через 1 мес до 5% в конце курсовой терапии. При этом, по сравнению с ГК эти изменения имеют статистическую достоверность.

Табл. 1.

Динамическое изменение АД под действием 6-месячной липидснижающей терапии (M±m).

Группы Исходно через 1 мес через 3 мес через 6 мес
САД ДАД САД ДАД САД ДАД САД ДАД
1 группа 174,0±1,5 86,9±1,46 170,5 ± 1,69 *** 84,8 ± 1,53 ***### 167,2 ± 1,79 ***### 85,1 ± 1,74 ***### 163,8± 1,56 ***### 83,0 ± 1,3 ***###
2 группа 171,7± 2,98 99,8± 1,41 165,7 ± 3,49 ***### 94,4 ± 1,35 ***### 160,4 ± 3,09 ***### 92,7 ± 1,33 ***### 159,1 ± 2,8 ***### 92,4 ± 1,29 ***##
3 группа 168,8± 2,19 94,8± 1,38 156,6 ± 2,29 ***### 91,5 ± 1,29 *** 159,0 ± 2,52 ***### 91,3 ± 1,6 *** 157,2± 2,12 ***### 90,0 ± 1,34 ***
ГК 172,2± 1,9 91,5± 1,44 171,3 ±2,38 90,0 ±1,48 171,8 ± 2,13 91,0± 1,21* 172,0± 1,26 90,7 ± 1,25

Примечание: * p<0,05, *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем; ## p<0,001, ### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Одним из анализируемых МП являлся ИИР, определяемый соотношением глюкозы и ИРИ натощак. В отличие от ГК во всех трех группах лечения наблюдалось увеличение ИИР. В 1 группе пациентов определялось увеличение ИИР на 20,4%, подобное изменение наблюдалось и по сравнению с ГК. При увеличении дозы аторвастатина значение ИИР увеличилось в 2 раза и составило 43%, а по сравнению с ГК эта разница составила 34,7%. В 3 группе пациентов отмечалась аналогичное увеличение ИИР в сравнение как с исходным уровнем, так и с ГК: 44% и 36,7%, соответственно (рисунок 4). Согласно литературным данным высокие дозы статинов могут ухудшить показателей углеводного обмена, однако это не является противопоказанием к их назначению больным СД-1 и СД-2.

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Рис. 4. Динамика ИИР под влиянием курсовой терапии тремя дозами аторвастатина

В рамках исследования проводилась оценка влияния различных доз аторвастатина на уровень вчСРБ. Исходно его концентрация в группах наблюдения оказалась в среднем не более 4 мг/л, при этом между группами были выявлены различия. В группе пациентов, получавших аторвастатин в дозе 10 мг/сут, через 6 мес уровень вчСРБ снизился на 15% по сравнению с исходным уровнем и это статистически значимо. Во 2 группе уровень вчСРБ снизился на 18%, а в третьей группе отмечено уменьшение содержания в крови вчСРБ на 22%. В ГК достоверные изменения не были выявлены (рисунок 5). Снижение содержания вчСРБ можно рассматривать как один из позитивных плейотропных эффектов статинов.

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Рис. 5. Влияние различных доз аторвастатина на концентрацию вчСРБ

Оценка действия трех доз аторвастатина на ЭФ и АС у мужчин

с высоким ССР и ДЛП

Наиболее значимой частью исследования было изучение влияния различных доз аторвастатина на показатели мужского здоровья. С этой целью в начале и в конце курсовой терапии проводили анкетирование мужчин с высоким ССР по вопросникам для оценки ЭФ и АС.

Исходные средние показатели МИЭФ в 3 группах лечения соответствовали легкой степени ЭД. Необходимо отметить, что в ГК нарушение ЭФ оказалось несколько выше в сравнении с группами исследования и соответствовало умеренно-легкой степени ЭД. В ГК за 6 мес наблюдения не было отмечено динамики изменения ЭФ. Аналогичная тенденция отмечена и в 1 группе (таблица 2). При курсовой терапии продолжительностью 6 мес средней и высокой дозами аторвастатина отмечалось небольшое ухудшение ЭФ, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. На фоне приема аторвастатина 20 мг/сут ЭФ ухудшилась на 6,9%, а в группе мужчин, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, этот показатель снизился на 13% от исходного уровня.

Табл. 2

Суммарное количество баллов по анкете МИЭФ под влиянием статинотерапии (M±m)

Группы Исходно через 6 мес.
1 группа 19,92 ± 0,43 20,00 ± 0,48###
2 группа 17,3 5± 0,82 16,12 ± 0,75***###
3 группа 17,4 ± 0,73 15,16 ± 0,66***
ГК 14,79 ± 0,79 14,88 ± 0,81

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Также определяли АС мужчин с высоким ССР по опроснику AMS. Исходно этот показатель в группах мужчин, получавших аторвастатин в различных дозах, соответствовал слабовыраженной степени андрогенного дефицита, а в ГК - андрогенному дефициту средней выраженности (таблица 3) В ГК и в 1 группе за 6 мес наблюдения динамики АС по опроснику AMS не выявлено.

Во 2 группе пациентов выявлено снижение АС на 5,9%, что носит статистически значимый характер по сравнению с исходным уровнем. В 3 группе АС ухудшился на 10%.

Табл. 3

Динамика изменения АС по опроснику AMS в баллах на фоне 6-тимесячного приема аторвастатина (M±m)

Группы Исходно через 6 мес.
1 группа 34,6 ± 1,43 34,72 ± 1,47###
2 группа 30,58 ± 1,74 28,73 ± 1,63***###
3 группа 32,88 ± 1,6 29,64 ± 1,48***###
ГК 39,54 ± 1,44 39,63 ± 1,38

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

###p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Анализ динамики суммарного ССР по шкале SCORE на фоне применения различных доз аторвастатина

Исходно во всех группах пациентов уровень суммарного ССР соответствовал высокой и очень высокой степени, и по этому показателю группы были сопоставимы. В ГК за 6 мес наблюдения суммарный ССР по шкале SCORE практически не изменился. (рисунок 6).

Примечание: *** p<0,0001 достоверность различия по сравнению с исходным уровнем;

### p<0,0001 достоверность различия по сравнению с ГК.

Рис. 6. Динамика суммарного ССР по шкале SCORE на фоне трех режимов статинотерапии

Курсовая терапия с применением аторвастатина 10 мг/сут способствовала снижению суммарного ССР на 37% по сравнению с исходным уровнем, а по сравнению с ГК эта разница составила 43,4%.

При увеличении дозы аторвастатина отмечалось более значимое снижение суммарного ССР. На фоне дозы 20 мг/сут анализируемый показатель снизился на 42,9% относительно начала лечения, а по сравнению с ГК эта разница составила 53,8%. Наибольшее снижение суммарного ССР выявлено в 3 группе пациентов. По сравнению с исходным уровнем снижение суммарного ССР составило 45,8%. Различие между ГК и пациентами 3 группы проявилось в снижении ССР в пределах 52%. Все изменения были статистически достоверны

Динамика показателей безопасности применения аторвастатина в различных дозах

в течение 6 мес

В исследовании также изучено дозозависимое влияние аторвастатина на активность печеночных ферментов, являющихся параметрами мониторинга безопасности статинотерапии. С этой цель проведен сравнительный анализ динамики активности АЛТ, АСТ и КФК до и после курсовой терапии аторвастатином в трех различных дозах.

Как и предполагали, в ГК активность АЛТ, АСТ и КФК не изменилась. На фоне терапии аторвастатином в дозе 10 мг/сут активность АЛТ через 1, 3 и 6 мес практически не изменилась. Во 2 группе наблюдалась аналогичная тенденция. А в 3 группе пациентов на последнем визите отмечено небольшое статистически значимое увеличение активности АЛТ.

По результатам анализов, взятых не всех визитах, прием аторвастатина дозе 10 мг/сут не ассоциировался с изменением активности АСТ. Аналогичная картина наблюдалась и во 2 группе. Прием высокой дозы аторвастатина вызывал небольшое увеличение активности АСТ. Через 1 мес отмечено увеличение активности АСТ на 1,2% по сравнению с исходным уровнем, через 3 мес – на 4,5% (р<0,05), а через 6 мес – на 7,95% (р<0,0001). В конце курсовой терапии различие по сравнению с ГК составило 9,8% (р<0,0001).

Мониторинг активности КФК продемонстрировал, что в 1 группе пациентов на последнем визите несколько повысился. Однако это изменение было статистически недостоверным. Аторвастатин в дозе 20 мг/сут вызвал снижение активности КФК на 2% после 6 мес приема. В группе пациентов, принимающих аторвастатин в дозе 40 мг/сут, активность КФК практически не изменялось на всем протяжении исследования.













Заключение

Результаты исследования, их анализ и сопоставление с данными отечественных и зарубежных исследований позволяют сделать следующее заключение. Согласно существующим рекомендациям применение статинов является неотъемлемой частью профилактики ССЗ. В последние годы все чаще обсуждается применение в клинической практике высоких доз статинов, так как достижение целевых уровней липидов является залогом успеха в снижение количества ССЗ и их осложнений. Однако в литературе появились данные о негативных метаболических эффектах статинов, что вызывало вопросы о целесообразности их применения у лиц с коморбидными состояниями.

В настоящем исследовании было продемонстрировано, что применение аторвастатина в трех различных дозах на протяжении 6 мес у мужчин с высоким ССР приводит к дозозависимому снижению уровней ОХС, ХС ЛНП и ТГ, а следовательно, и риска развития ССО. Но с другой стороны, увеличение дозы аторвастатина не сопровождается значительным увеличением уровня ХС ЛВП. В среднем все дозы аторвастатина увеличивают концентрацию ХС ЛВП на 5-10%.

Метаболические эффекты аторвастатина носят неоднозначный характер. С одной стороны, увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с отрицательным характером динамики некоторых показателей, таких как увеличением ИИР, небольшим ухудшением ЭФ и АС, но в то же время выявлено, что увеличение дозы аторвастатина приводит и к нарастанию положительных эффектов; снижению концентрации МК и вчСРБ. На фоне статинотерапии также отмечается дополнительное снижение уровня АД в среднем не более чем на 6%. Среди мужчин с высоким ССР увеличение дозы аторвастатина не сопровождалось нарастанием активности печеночных ферментов, так повышение уровня АЛТ, АСТ и КФК составило не более 10%.

В конечном итоге под действием основного липид-снижающего и дополнительных плейотропных эффектов аторвастатина уровень суммарного ССР снизился при его приеме от 42% до 52% в зависимости от дозы.

Поэтому, дозу аторвастатина следует подбирать индивидуально с учетом уровня суммарного ССР. Однако, при увеличении дозы атовастатина, необходимо учитывать и его метаболические эффекты, у мужчин с высоким ССР и с некоторыми коморбидными состояниями (нарушение углеводного обмена, ЭД) при подборе дозы статинов необходимо контролировать МП и параметры мужского здоровья.

Выводы

  1. Применение в течение 6 месяцев аторвастатина в трех различных дозах у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском приводит к дозозависимому снижению уровня общего холестерина и холестерина липопротеидов низкой плотности. Во всех случаях концентрация холестерина липопротеидов высокой плотности увеличивается в среднем на 10%. Увеличение дозы аторвастатина ассоциируется с более выраженным снижением уровня триглицеридов в крови.
  2. Курсовая терапия с применением аторвастатина в трех различных дозах способствует сопоставимому статистически значимому снижению как систолического, так и диастолического артериального давления в среднем на 5-7%.
  3. Увеличение дозы аторвастатина способствует отрицательной динамике показателей углеводного обмена. Наибольшее дозозависимое влияние аторвастатина наблюдается в динамике иммунореактивного инсулина, а, следовательно, и индекса инсулинорезистентности, тогда как концентрация глюкозы в крови увеличивается менее чем на 7%. С другой стороны, отмечается дозозависимое достоверное снижение концентрации мочевой кислоты и высокочувствительного С-реактивного белка.
  4. Липидснижающая терапия с применением аторвастатина в более высоких дозах ассоциируется с небольшим, но статистически значимым снижением эректильной функции и андрогенного статуса у мужчин репродуктивного возраста с высоким сердечно-сосудистым риском.
  5. Курсовая терапия аторвастатином в трех дозах снижает уровень суммарного сердечно-сосудистого риска по шкале SCORE. В зависимости от дозы препарата наблюдается снижение этого показателя от 42% до 52% по сравнению с контрольной группой.
  6. Согласно анализу динамики активности печеночных ферментов, все три дозы аторвастатина у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском являются безопасными. За время лечения колебание уровней печеночных ферментов составляет не более 10%.

Практические рекомендации

  1. Для определения режима дозирования липид-снижающей терапии с применением аторвастатина необходимо учитывать не только исходный уровень ОХС и ХС ЛНП, но и значение суммарного ССР.
  2. У пациентов с высоким ССР и с нарушением углеводного обмена, включая предиабет, при статинотерапии в любых дозах необходимо мониторировать основные показатели углеводного обмена: уровень глюкозы и ИИР
  3. У мужчин с высоким ССР и ЭД необходимо учитывать дозозависимый эффект аторвастатина на показатели мужского здоровья. С целью увеличения приверженности к длительной липид-снижающей терапии, а также улучшения качества жизни мужчин с коморбидным нарушением ЭФ необходимо рекомендовать наблюдение у уролога-андролога.

Список научных публикаций

по теме диссертации

  1. Мамедов, М.Н. Актуальны ли метаболические эффекты статинотерапии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями: фокус на эректильную дисфункцию / М.Н. Мамедов, М.В. Строева, Р.Т. Дидигова, Е.И. Яковенко, Е.А. Поддубская // Consilium medicum (кардиология). - 2011.- Т. 13, № 1. - С. 74-76.
  2. Яковенко, Е.И. Влияние эффектов статинотерапии на эректильную функцию / Е.И. Яковенко, Мамедов М.Н. // Профилактическая медицина. – 2012. - Т. 15, № 3.- С. 29-33.
  3. Яковенко, Е.И. Влияние метаболических эффектов статинов на клинические проявления атеросклероза / Е.И. Яковенко, М.Н. Мамедов // Российский кардиологический журнал. – 2012. - № 2. – С. 85-90.
  4. Яковенко, Е.И. Дозозависимое влияние аторвастатина на эректильную функцию и андрогенный статус у мужчин с высоким сердечно-сосудистым риском / Е.И. Яковенко, М.Н. Мамедов // Кардиология. – 2014. – Т. 54, № 1. – С. 47-52.


 




<
 
2013 www.disus.ru - «Бесплатная научная электронная библиотека»

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.
Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.