Клинико - патогенетические варианты синдрома пустого турецкого седла
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН
РЕСПУБЛИКАНСКИЙ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННЫЙ НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ЦЕНТР ЭНДОКРИНОЛОГИИ
На правах рукописи
УДК: 616.715.22-008.6-036-092
АРТЫКОВА ДИЛФУЗА МАХАМАТОВНА
КЛИНИКО - ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ВАРИАНТЫ СИНДРОМА «ПУСТОГО» ТУРЕЦКОГО СЕДЛА
14.00.03 – Эндокринология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ташкент - 2010
Работа выполнена в Ташкентской медицинской академии.
Научный руководитель: доктор медицинских наук
Шагазатова Барно
Хабибуллаевна
Официальные оппоненты: доктор биологических наук
Муртазаева Лилия Асановна
доктор медицинских наук, профессор
Садыкова Мухтарам Шарафовна
Ведущая организация: Ташкентский институт
усовершенствования врачей МЗ РУз
Защита состоится_____________________ часов на заседании специализированного совета Д.087.81.01 при РСНПМЦЭ МЗ Республики Узбекистан по адресу: 100125, Ташкент, проспект Х.Абдуллаева, 56.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке РСНПМЦЭ МЗ РУз.
Автореферат разослан «____»__________________2010 г.
Ученый секретарь
специализированного совета к.м.н. Алиханова Н.М.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ
Актуальность работы. Синдром «пустого» турецкого седла (ПТС) является одной из малоизученных проблем нейроэндокринологии, актуальность которой возрастает в связи с широким использованием в диагностике магнитно-резонансной томографии (МРТ), а также с ростом числа больных, подвергающихся лучевому, хирургическому и комбинированному воздействию по поводу аденомы гипофиза.
Частота синдрома ПТС в 4 раза выше у пациентов старше 40 лет (Kelestimur F., 2003). При этом у женщин синдром ПТС встречается в 4-5 раз чаще, чем у мужчин; выявляется у 27% пациентов с поражением гипоталамо – гипофизарной системы, в том числе с гиперпролактинемией, более чем у половины больных с первичным гипотиреозом и акромегалией, у 2/3 пациентов с хронической внутричерепной гипертензией (Макаров А.Ю. и др., 2002).
Актуальность изучения синдрома ПТС определяется также ассоциацией его с другими эндокринными заболеваниями, сопровождающимися нарушением половой функции, ожирением, повышением артериального давления, слабостью, сонливостью, жаждой, нарушением зрения и ринореей (De Marinis L., Bonadonna S., 2005).
В формировании ПТС наибольшее значение имеют недостаточность диафрагмы турецкого седла и повышение ликворного давления. Остальные факторы являются лишь предрасполагающими.
ПТС может наблюдаться при приёме оральных контрацептивов, заместительной гормональной терапии по поводу гипофункции периферических эндокринных желёз (врождённого или длительно нелеченого гипотиреоза), использовании дофаминомиметиков (ДФМ) у больных с пролактиномой гипофиза, после неоднократных беременностей (Мельниченко Г.А., 1999; Старкова Н.Т., 2002). Сегодня необходимо учитывать и нестабильную эндемичную обстановку в регионе по йоддефициту, в связи с чем со стороны многих врачей и самих пациентов отмечается необоснованные и неконтролируемые назначение и прием тиреоидных препаратов, оральных контрацептивов и ДФМ в лечении аденом гипофиза.
Клиническая картина заболевания, кроме симптома ПТС, неспецифична, но многообразна. Она отличается динамичностью, сменяемостью одного синдрома другим, спонтанными ремиссиями. Высокая частота встречаемости эндокринных расстройств при синдроме ПТС подчёркивает исключительную важность оценки функции гипофиза у лиц с этим заболеванием.
Нередко представление о бессимптомном течении ПТС обусловлено недостаточным клиническим, неврологическим и офтальмологическим обследованием больного.
Диагностика ПТС сложна, так как клинико-рентгенологические изменения недостаточно специфичны.
Пациент с ПТС должен всегда подвергаться эндокринной, неврологической и офтальмологической оценке во время начального обследования и мониторироваться в соответствии с начальными результатами. Обработка полученных результатов должна быть индивидуализированной, так как клинические особенности и биохимические отклонения сильно варьируют от бессимптомного состояния с нормальным гормональным профилем до угрожающих зрительных нарушений, ринореи и пангипопитуитаризма. ПТС нельзя рассматривать как просто случайную находку, и клиницисты должны знать о его переменных признаках.
Наиболее тяжелым осложнением ПТС является угроза потери зрения, не связанная с патологией глаза. При длительном наблюдении выявляются колебания полей зрения, остроты зрения, состояния дисков зрительных нервов, что объясняется изменением ликвороциркуляции в базальных цистернах и степени провисания зрительных нервов в полость турецкого седла (Никифоров Б.М., 2003; Самсонова Л.Н., 2003; Yavas G.F., Kusbeci T., 2008).
Степень изученности проблемы. В зарубежной литературе описаны случаи ПТС у небольшого числа пациентов (Coulson C.J., Siddig M.A., 2007; Pepene C.E.et all., 2008). Российские ученые впервые обратились к этой проблеме в 1984 г. Е.А. Мизецкая на небольшом клиническом материале уточнила показания к хирургическому лечению ПТС, рекомендовала методы профилактики вторичного ПТС. В 1999 г. М.Б. Бабарина изучала аутоиммунный генез заболевания и катамнестически выявила, что синдром ПТС возник у лиц, получавших протонотерапию по поводу болезни Иценко-Кушинга.
В то же время в доступной литературе мы не нашли данных о влиянии синдрома ПТС на репродуктивную функцию женщин, изменениях гормонального статуса больных в зависимости от вида лечения заболеваний, приведших к формированию синдрома ПТС, нет интегральной оценки факторов вероятного риска возникновения данной патологии, отсутствует алгоритм клинико-диагностического поиска синдрома ПТС.
Связь диссертационной работы с тематическими планами научно-исследовательских работ. Исследования проводились в рамках научно-исследовательской работы кафедры подготовки ВОП с эндокринологией ТМА «Диагностика и лечение эндокринных заболеваний в регионе с недостаточностью йода в окружающей среде», утвержденной на ученом совете академии в 2007 г., № Гос. регистрации 01.070070.
Цель исследования: изучение основных клинико-этиопатогенетических особенностей синдрома «пустого» турецкого седла, определение вклада различных факторов риска в его развитие, разработка подходов к своевременной диагностике и профилактике осложнений заболевания.
Задачи исследования:
- Изучить особенности клиники, этиологии и патогенеза синдрома «пустого» турецкого седла.
- Изучить гормональный фон у лиц с синдромом «пустого» турецкого седла.
- Провести интегральную оценку факторов риска, влияющих на формирование различных форм синдрома ПТС.
- Оценить преимущество, диапазон и возможности диагностики синдрома с помощью компьютерной томографии (КТ) и МРТ.
- Разработать алгоритмы клинико-диагностического поиска синдрома ПТС.
Объект и предмет исследования: 183 больных (154 женщины и 29 мужчин), получавших лечение в отделении нейроэндокринологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эндокринологии, в отделении эндокринологии 3-й клиники Ташкентской медицинской академии и обратившихся в амбулаторию в 2001 - 2008 гг.
Методы исследования: гормональные, инструментальные.
Основные положения, выносимые на защиту:
- Среди обследованных нами больных первичное «пустое» турецкое седло (ППТС) обнаружено у 40%, вторичное (ВПТС) у 28%, формирующееся (ФПТС) у 32%. К развитию ППТС предрасполагают черепно-мозговая травма (ЧМТ), стресс, более 3-х беременностей в анамнезе, артериальная гипертензия (АГ) у женщин; ЧМТ и АГ у мужчин; ВПТС – у женщин приём ДФМ и оперативное вмешательство при лечении микро- и макроаденом гипофиза, у мужчин – лучевое, комбинированное (лучевая+прием ДФМ) и хирургическое лечение по поводу микро- и макроаденом гипофиза. К ФПТС предрасполагают ЧМТ, стресс и приём ДФМ при микро- и макроаденомах гипофиза.
- У 41,5% пациентов встречаются эндокринные клинические проявления, у 32,8% - неврологические, у 25,7% - нейроофтальмологические. Гормональные нарушения у женщин обусловлены изменениями в репродуктивной системе: так, вторичная аменорея имела место у 12,3%, олигоменорея – у 13,6%, галакторея – у 25,3%. При всех формах «пустого» турецкого седла у больных с вторичной аменореей и олигоменореей наблюдается снижение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и эстрадиола. Повышение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и прогестерона отмечается при ВПТС и ФПТС с аменореей и при ППТС с олигоменореей; снижение уровня ЛГ и прогестерона - при ВПТС и ФПТС с олигоменореей. У мужчин гормональные нарушения зависят от патогенетической формы и вида проводимого лечения заболевания, приведшего к формированию синдрома ПТС. Наибольшие изменения в гормональном статусе наблюдаются при сформированном ВПТС и ФПТС после комбинированной (прием ДФМ и лучевая терапия) терапии аденом гипофиза.
3. Путем интегральной оценки факторов риска разработаны прогностические критерии вероятности развития синдрома ПТС с выделением групп риска. При каждой патогенетической форме ПТС установлено значение возможных предрасполагающих факторов, таких как пол, возраст, ожирение, количество беременностей, наличие головных болей и клинической симптоматики гипотиреоза, высокий уровень тиреотропного гормона (ТТГ).
4. В диагностике синдрома ПТС предпочтение следует отдавать МРТ исследованию, которое можно применять и для динамического наблюдения.
Научная новизна. Впервые более подробно на большом клиническом материале изучены основные этиопатогенетические и клинические особенности синдрома «пустого» турецкого седла; изучен эндокринный статус больных с ВПТС и ФПТС в зависимости от вида терапии заболевания, приведшего к их формированию; оценены возможности КТ и МРТ в диагностике синдрома «пустого» турецкого седла.
Впервые проведена интегральная оценка факторов риска возникновения различных форм синдрома ПТС, разработаны прогностические критерии выделения групп больных с различной степенью риска развития синдрома ПТС.
Разработаны алгоритмы клинико-диагностического поиска синдрома ПТС.
Практическая значимость результатов исследования. На основании изученных основных этиопатогенетических и клинических особенностей синдрома «пустого» турецкого седла выявлены основные предрасполагающие факторы (ПФ) и на основании их интегральной оценки выделено три группы лиц с различным прогнозом развития заболевания. Это поможет практикующим врачам выявить лиц с высоким риском развития синдрома. Полученные результаты позволили разработать алгоритмы клинико-диагностического поиска синдрома ПТС. В одном алгоритме поиск начинается с предъявляемых жалоб больного, в другом – со случайного выявления на КТ или МРТ.
Оценка результатов КТ и МРТ позволила дать практические рекомендации врачам по выбору инструментального метода для диагностики синдрома.
Реализация результатов.
По материалам исследования изданы методические рекомендации для врачей - эндокринологов, невропатологов, офтальмологов и врачей общей практики, утвержденные УМС и Главным управлением науки и техники Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан.
Методические рекомендации внедрены в практическую деятельность городского эндокринологического диспансера г.Ташкента, эндокринологического отделения 3-й клиники ТМА, Бухарского областного эндокринологического диспансера.
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на конференции молодых ученых «Назарий ва клиник тиббиётнинг долзарб муаммолари» (Ташкент, 2005); на 5-м Всероссийском конгрессе эндокринологов «Высокие медицинские технологии в эндокринологии» (Москва, 2006); Республиканской научно-практической конференции «Актуальные проблемы эндокринологии» (Джизак, 2009); на межкафедральной научной апробации в Ташкентской медицинской академии; на научном семинаре в Республиканском специализированном научно-практическом медицинском центре эндокринологии.
Опубликованность результатов. По материалам диссертации опубликовано 7 работ, из них 3 журнальных статьи (1 за рубежом, 2 в Республике Узбекистан), 3 тезиса в сборниках научных трудов (из них 1 за рубежом), 1 методическая рекомендация.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 122 страницах компьютерного набора, состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов, 3-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 23 рисунками и 15 таблицами. Библиографический указатель включает 143 источника, из них 56 ученых республики и ближнего зарубежья, 87 - дальнего зарубежья.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ
Материал и методы исследования. В исследовании принимали участие 183 больных (154 женщины и 29 мужчин), получавших лечение в отделении нейроэндокринологии Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эндокринологии, в отделении эндокринологии 3-й клиники Ташкентской медицинской академии и обратившихся в амбулаторию в 2001 - 2008 гг. Контрольную группу составили 18 практически здоровых людей.
В зависимости от патогенетической формы синдрома ПТС все обследованные были разделены на 3 группы: первичный, вторичный и формирующийся синдром (табл.1).
Таблица 1
Распределение больных в зависимости от патогенетической формы заболевания
| Форма | Всего больных | Мужчины | Женщины | |||
| абс. | % | абс. | % | абс. | % | |
| ППТС | 73 | 40 | 6 | 8,2 | 67 | 91,8 |
| ВПТС | 51 | 28 | 11 | 22 | 40 | 78 |
| ФПТС | 59 | 32 | 12 | 20,3 | 47 | 79,7 |
| Всего | 183 | 100 | 29 | 154 | ||
Кроме того, все обследованные больные были разделены на 3 группы в зависимости от клинических проявлений: эндокринных, неврологических и нейроофтальмологических.
При сборе анамнеза обращали внимание на жалобы больных, время их первого появления, связь возникновения жалоб с теми или иными предполагающими, по мнению самого больного, причинами, время первого обращения к врачу, время установления диагноза, вид получаемой терапии и её эффективность; у женщин собирался гинекологический анамнез: начало менструаций, их регулярность, количество беременностей, родов, прерываний беременности, наличие лактореи). У всех больных оценивали эндокринный и неврологический статус.
Оценка эндокринного статуcа включала объективный осмотр и определение функции гипофиза, щитовидной железы, половых желёз по уровню гормонов. Гормональные исследования проводились в лаборатории радиоиммунного анализа (РИА) Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра эндокринологии и включали исследование тиреотропного гормона, трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4), пролактина (ПРЛ), фолликулостимулирующего гормона, лютеинизирующего гормона, эстрадиола, прогестерона, тестостерона. ФСГ, ЛГ, ПРЛ, эстрогены и прогестерон у женщин определяли на 7-й день менструального цикла, в случае аменореи в любой день. У женщин, принимавших оральные контрацептивы, забор крови осуществлялся через 3 месяца после прекращения их приёма. Гормональные исследования проводились радиоиммунным методом с помощью коммерческих наборов реагентов фирмы Immunotech (Чехия).
Неврологический статус больных - координаторной, чувствительной и двигательной системы – оценивался с помощью реоэнцефалографии (РЭГ). Всех больных осматривал невропатолог.
Офтальмологические исследования включали определение остроты зрения, полей зрения и состояния глазного дна (прямая и непрямая офтальмоскопия, фундус камера).
Для верификации диагноза ПТС обязательно проводились КТ - и МРТ - исследования головного мозга и области турецкого седла. МРТ – исследование осуществляли на базе отделения рентгенологии и радиологии 3-й клиники Ташкентской медицинской академии, КТ - исследование на базе поликлиники №1 МСО МЗ РУз.
Полученные данные обрабатывали статистически на персональном компьютере Pentium-IV с помощью программного пакета Microsoft Office Excel-2003, используя встроенные функции статистической обработки. За статистически значимые изменения принимали уровень достоверности Р<0,05. Для интегральной оценки и прогноза факторов вероятного риска развития СПТС мы использовали методику отношений правдоподобия.
Результаты исследований и их обсуждение.
Как показали наши исследования наиболее частыми причинами ППТС у женщин явилось хроническое стрессовое состояние (25%), черепно-мозговая травма (ЧМТ) (20%), более 3-х беременностей в анамнезе (15%), АГ (13%). У 33% мужчин ППТС сформировалось после перенесенной ЧМТ и длительно существовавшей артериальной гипертензии.
ВПТС развивается после хирургического, лучевого, медикаментозного и комбинированного методов лечения микро- и макроаденом гипофиза. Так, у 45% наших пациенток ВПТС развилось после приёма ДФМ, у 25% - после операции.
У мужчин ВПТС сформировалось после лучевой (27%) и комбинированной терапии (луч+прием ДФМ) (27%), оперативного вмешательства на гипофизе (19%). Предрасполагающими к развитию ФПТС факторами у женщин и мужчин являются прием ДФМ при лечении микро- и макроаденом гипофиза, ЧМТ и стресс.
Клинические проявления синдрома ПТС делят на эндокринные, неврологические и нейроофтальмологические. В наших наблюдениях с эндокринными проявлениями было 41,5% больных, неврологическими – 32,8%, нейроофтальмологическими – 25,7% (рис.).
Рис. Распределение больных в зависимости от клинической группы.
Для женщин с эндокринной симптоматикой ПТС были характерны нарушения менструального цикла (26%), лакторея (25%), увеличение массы тела (25%), раздражительность (33%), сухость кожи (42%), выпадение волос (34%), запоры (28%), отеки (18%), учащенное мочеиспускание (12%), гирсутизм и бесплодие (по 8,4%). Мужчины предъявляли жалобы на повышение массы тела (38%), сухость кожи (33,3%), раздражительность (27%), выпадение волос и гинекомастию (по 22%), учащенное мочеиспускание (28%), снижение потенции (3,5%).
Неврологическая симптоматика была представлена: головной болью (97%), слабостью (72%), головокружением (60%), тошнотой (33%), болью в сердце (23%), нарушением сна (18%), снижением памяти и сердцебиением (по 15%), рвотой (10%), чувством страха (5%), потерей сознания и шаткостью походки (по 3,3%).
Из офтальмологических симптомов в 86% случаев отмечалось ухудшение зрения, в 19% - мелькание мушек перед глазами, 15% - диплопия, в 11% ретробульбарные боли. Несмотря на наличие жалоб со стороны органа зрения у 95% обследованных явных изменений на глазном дне при исследовании на фундус – камере не выявлено.
Синдром ПТС у женщин сочетается с ожирением, первичным гипотиреозом, вторичным гипотиреозом, синдромом Шихана, синдромом персистирующей галактореи – аменореи (симптоматическая и идиопатическая формы), несахарным диабетом, микроаденомой гипофиза, акромегалией, пролактиномой, болезнью Иценко – Кушинга, функционально неактивная опухоль гипофиза (ФНОГ). У мужчин СПТС сопровождается ожирением, первичным и вторичным гипотиреозом, микроаденомой гипофиза, акромегалией, несахарным диабетом, ФНОГ, гинекомастией.
Данные литературы об уровне гормонов у лиц с ПТС довольно разноречивы. Большинство авторов отмечают повышение уровня пролактина и соматотропного гормона, другие исследователи акцентируют внимание на снижении тропных гормонов гипофиза, часть специалистов наблюдали нормальные уровни гормонов. Известно, что синдром ПТС в 4-5 раз чаще встречается у женщин, чем у мужчин (Макаров А.Ю. и др., 2002; Kelestimur F.,2003). В наших исследованиях женщин было 154 человека, мужчины – всего 29. Около 75% больных страдают ожирением (Дядя Г.И., Лазарева Г.Ю., 2007). Эндокринные симптомы при ПТС, обусловленные нарушением тропной функции гипофиза, проявляются гипо- или гиперсекрецией и варьируют: от субклинических до тяжелых форм. Гипотиреоз, гиперпролактинемия и половые нарушения (снижение потенции, либидо, олиго- и аменорея) наиболее характерны для больных с ПТС.
У женщин с синдромом ПТС отмечались значительные изменения уровня гормонов. При всех формах синдрома ПТС имела место тенденция к незначительному повышению уровня прогестерона и ЛГ, снижение уровня ФСГ и эстрадиола, повышение содержания ПРЛ и ТТГ.
Учитывая жалобы на репродуктивную функцию, мы более детально изучили гормональный фон у женщин с синдромом ПТС с репродуктивными нарушениями. Нарушение менструального цикла наблюдалось у 40 (26%) женщин, у 19 (12,3%) - по типу вторичной аменореи, у 21 (13,6%) – олигоменореи. Длительность этих нарушений при аменорее и олигоменорее составляла соответственно 18,9±7,7 и 7±2,2 месяца.
Менопауза наблюдалась у 23 (15%) женщин (средний возраст 54,8±1,3 года). У 17 (11%) больных нарушение менструальной функции (у 11 - аменорея, у 6 - олигоменорея) сопровождалось лактореей, у 22 (14,3%) наблюдалась изолированная лакторея без нарушения менструальной функции. 52 (33,8%) женщины жалоб на нарушения менструальной функции не предъявляли, 13 (8,4%) женщин (средний возраст 31,6±1,51 года) обратились по поводу первичного бесплодия на фоне синдрома ПТС (с первичным – 4, с вторичным-6, с формирующимся-3.
Изучение гормонального фона женщин, обратившихся по поводу вторичной аменореи (табл.2) показало, что при первичном, вторичном и формирующемся «пустом» седле уровни ФСГ и эстрадиола были ниже нормы, соответствующей I фазе менструального цикла. Уровень ЛГ при первичном и формирующемся «пустом» седле был в пределах нормы, а при вторичном несколько превышал значения, характерные для фолликулиновой фазы нормального менструального цикла. При этом содержание прогестерона было несколько выше, чем в норме для I фазы менструального цикла, но ниже значений, свойственных середине лютеиновой фазы нормального менструального цикла. У больных с первичным «пустым» седлом на фоне аменореи регистрировалось повышение уровня ТТГ, характерное для субклинического гипотиреоза.
Таблица 2
Уровень гормонов в крови у женщин с различными формами СПТС с аменореей
| Гормоны | Контроль, n=12 | Первичное, n=12 | Вторичное, n=9 | Формирующееся, n=9 |
| ПРЛ, нг/мл | 10,4±0,65 | 14,5±1,91* | 16,8±3,31 | 8,4±0,707^^ |
| ФСГ, МЕ/л | 5,6±0,37 | 0,8±0,09*** | 1,0±0,14*** | 0,74±0,18*** |
| ЛГ, МЕ/л | 3,8±0,29 | 3,6±0,32 | 5,8±0,85**^ | 4,1±0,17 |
| ТТГ, мМЕ/л | 2,09±0,14 | 6,6±0,98*** | 2,8±0,49**^^ | 3,8±0,55**^ |
| Т3, нмоль/л | 1,8±0,12 | 1,9±0,09 | 1,7±0,25 | 1,5±0,11^^ |
| Т4, нмоль/л | 102,3±7,07 | 97,3±4,01 | 76,7±8,0*^ | 84,5±6,60 |
| Эстрадиол, пг/мл | 103,4±8,69 | 55,0±3,75*** | 53,0±1,50*** | 50,0±3,34*** |
| Прогестерон, нг/мл | 1,02±0,07 | 1,6±0,24* | 2,4±0,17***^^ | 1,88±0,06*** |
| Примечание. | *- P<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001* по сравнению с контролем; ^ - P<0,05, ^^ - P<0,01, ^^^ - P<0,001 по сравнению с группой ППТС; - P<0,05 по сравнению с группой ВПТС. |
При олигоменорее, независимо от формы синдрома ПТС отмечается снижение уровня ФСГ и эстрадиола. У лиц с ППТС регистрировались высокие цифры ЛГ и прогестерона, а при вторичном и формирующемся ПТС – снижение концентрации ЛГ и прогестерона (табл.3). При первичной форме «пустого» седла наблюдалось повышение уровня ТТГ, характерное для субклинического гипотиреоза.
Клинические проявления лактореи встречались у 39 (25,3%) больных с синдромом ПТС, у 17 (43,6%) из них они сопровождались нарушением менструальной функции, у 22 (56,4%) нарушения менструальной функции не обнаружено. Лакторея на фоне нарушения менструальной функции сочеталась со снижением уровня гонадотропных гормонов и повышением содержания ТТГ. У женщин с лактореей без нарушения менструальной функции, кроме гиперпролактинемии, изменений со стороны других гормонов не обнаружено.
Следует отметить, что возрастание количества беременностей, не обязательно заканчивающихся родами (чаще медицинским абортом), существенно влияет на статистику синдрома ПТС, а именно первичной его формы, частота которой вдвое больше у женщин, количество беременностей у которых не превышало 3-х.
Таблица 3
Уровень гормонов в крови у женщин с различными формами СПТС с олигоменореей
| Гормон | Контроль, n=12 | Первичное, n=14 | Вторичное, n=6 | Формирующееся, n=7 |
| ПРЛ, нг/мл | 10,4±0,65 | 12,8±1,65 | 7,5±1,43^ | 13,5±3,54 |
| ФСГ, МЕ/л | 5,6±0,37 | 3,2±0,39*** | 0,83±0,06***^^^ | 0,91±0,14***^^^ |
| ЛГ, МЕ/л | 3,8±0,29 | 5,7±0,80* | 3,2±0,54^ | 2,7±0,11***^^^ |
| ТТГ, мМЕ/л | 2,09±0,14 | 4,7±0,70*** | 3,2±0,79 | 2,9±0,35*^ |
| Т3, нмоль/л | 1,8±0,12 | 1,5±0,19 | 1,9±0,20 | 2,4±0,22*^^ |
| Т4, нмоль/л | 102,3±7,07 | 74,2±5,39** | 87,6±10,49 | 124,0±8,77^^^ |
| Эстрадиол, пг/мл | 103,4±8,69 | 88,0±3 | 53,6±6,82***^^^ | 55,0±6,50***^^^ |
| Прогестерон, нг/мл | 1,02±0,07 | 3,5±0,21*** | 0,9±0,20^^^ | 0,83±0,04*^^^ |
| Примечание. | *- P<0,05, ** - P<0,01, *** - P<0,001 по сравнению с контролем; ^ - P<0,05, ^^ - P<0,01, ^^^ - P<0,001 по сравнению с группой ППТС; - P<0,05 по сравнению с группой ВПТС. |
Из 13 (8,4%) женщин с синдромом ПТС, обратившихся по поводу бесплодия, лакторея наблюдалась у 9 (69%), причём у 5 изолированная, у 2 отмечалось сочетание лактореи и олигоменореи, у 2 – лактореи и аменореи. У 3 (23%) имела место олигоменорея и лишь у одной больной (8%) не было жалоб на нарушение менструальной функции и лакторею.
При изучении гормональной функции у всех этих больных обнаружена гиперпролактинемия, уровень которой колебался от 28,2 до 50,3 нг/мл. У 2-х больных был незначительно повышен уровень прогестерона. Другие гормональные параметры не были изменены.
Далее была изучена зависимость между гормональным статусом больных и видом лечения основного заболевания, приведшего к формированию вторичной и формирующейся форм ПТС у мужчин.
В группу с ВПТС были включены 38% мужчин, 82% из которых страдали акромегалией, а у 18% анамнестически диагностирована ФНОГ. Следует отметить, что характер гормонального статуса у больных с вторичным ПТС определялся не только имеющейся патологией, жалобами, но и видом проводимого лечения.
У больных с акромегалией в сочетании с ВПТС на фоне всех видов лечения отмечается снижение уровня тестостерона. У больных с ВПТС, развившимся после лучевой и комбинированной терапии (луч+прием ДФМ) аденомы гипофиза акромегалии, регистрировалось снижение уровня как гонадотропных гормонов (ФСГ 0,73±0,03 МЕ/л, ЛГ – 0,68±0,02 МЕ/л, ФСГ - 0,8±0,05 МЕ/л, ЛГ - 0,7±0,05 МЕ/л), так и тестостерона, который составил соответственно 3,8±0,2 и 4,1±0,40 нмоль/л. В группе больных, получавших комбинированную терапию (операция+луч и ДФМ+луч), наблюдаются серьезные изменения со стороны оси гипофиз – щитовидная железа, в виде вторичного гипотиреоза. Отмечается резкое снижение уровня ТТГ и тиреоидных гормонов.
Группу с формирующимся ПТС составили 41,3% больных, у 33,3% из которых была установлена выраженная интракраниальная гипертензия. У этих больных наблюдались неврологические нарушения: раздражительность, шаткость походки, нарушение сна, головные боли, головокружение, мелькание мушек перед глазами; нарушения зрения. У 2-х больных, которые жаловались на полидипсию и полиурию, был подтверждён диагноз несахарного диабета. Уровень гормонов у них не определялся.
У 58,3% больных с ФПТС имелась микроаденома гипофиза, леченная ДФМ, у 8,4% - макроаденома гипофиза, лечение которой проводили ДФМ в сочетании с лучевой терапией.
У больных с микроаденомой гипофиза на фоне лечения ДФМ, осложнившейся ФПТС, значительных изменений гормонального фона не наблюдалось. Лишь уровень тестостерона был значительно ниже контроля - 8,7±1,2 нмоль/л. Больные этой группы предъявляли жалобы на сухость во рту, снижение памяти, сонливость, раздражительность, ухудшение зрения, головокружение. Наибольшие изменения отмечались у пациентов после комбинированной терапии (ДФМ+луч). У них резко снижался уровень ТТГ, тиреоидных и гонадотропных гормонов, тестостерона. В обеих группах уровень пролактина был в пределах нормы.
Из огромного числа предрасполагающих к развитию синдрома ПТС факторов путем интегральной оценки были выявлены наиболее значимые. Учитывая различную силу влияния на формирование синдрома ПТС факторов и причин развития, была проведена интегральная оценка их методом отношения правдоподобия.
Для каждого фактора в каждой группе рассчитывали коэффициенты правдоподобия. Для интегральной оценки каждой группы предрасполагающих факторов складывали соответствующие величины коэффициентов правдоподобия. Общий диапазон риска устанавливали на основании полученных результатов.
Интегральная и прогностическая оценка показателей вероятного риска возникновения синдрома ПТС показала, что первичная форма чаще встречается у женщин старше 40 лет с ожирением, имеющих в анамнезе более 3-х беременностей, ЧМТ и длительно текущую артериальную гипертензию. Больные предъявляют жалобы, характерные для гипотиреоза (сухость кожи, выпадение волос, сонливость, запоры, апатия), что подтверждается высокими цифрами ТТГ.
ВПТС чаще встречается среди мужчин и избыточная масса тела для этих больных не характерна. Основной причиной формирования ВПТС у лиц обоего пола является оперативное вмешательство по поводу микро- и (или) макроаденом гипофиза в анамнезе. В этой группе количество беременностей у женщин не оказывает существенного влияния на формирование ПТС. Ведущим симптомом является головная боль. Уровень ТТГ выше нормы.
Далее общий диапазон факторов риска был поделен на 3 поддиапазона, что позволило выделить пациентов с разной вероятностью возникновения синдрома ПТС при следующих факторах риска. Итак, диапазоны риска возникновения синдрома ПТС:
- низкий риск– от 3,43 до 11,64 – для ППТС; от 4,34 до 7,02 – для ВПТС- критерий «благоприятного прогноза». У пациентов, попадающих в этот интервал, влияние ПФ риска минимальное;
- средний риск– от 11,65 до 19,84 для ППТС; от 7,03 до 9,70 для ВПТС У пациентов, попавших в этот поддиапазон, вероятность возникновения синдрома ПТС выше. Они должны находиться в центре внимания врачей;
- высокий риск–от 19,85 до 30,78 при ППТС; от 9,71 до 13,28 при ВПТС. В этом поддиапазоне влияние ПФ риска максимальное, и пациенты, имеющие столь высокие баллы, имеют неблагоприятный прогноз развития синдрома ПТС.
Применение данной методики позволяет определить степень риска возникновения синдрома ПТС для каждого больного, получавшего лечение по поводу микро- или макроаденомы гипофиза, и имеющего в анамнезе ЧМТ, инфекции, стрессы, беременности, а также спрогнозировать характер их проявления и развития уже на ранних стадия формирования заболевания.
Применив данный метод, можно также оптимизировать лечебно-профилактические мероприятия по снижению частоты формирования синдрома ПТС, что облегчит врачам - эндокринологам, гинекологам, невропатологам и врачам общей практики своевременную диагностику ПТС, назначение адекватного лечения с целью профилактики осложнений.
Следующей нашей задачей была оценка возможностей КТ/МРТ - исследований. Установление диагноза ПТС стало возможным благодаря внедрению в медицинскую практику КТ и МРТ. Первоначально КТ исследованию головного мозга и области гипофиза подверглись 65,5% больных, остальным 35,5% была проведена МРТ. 68% больным осуществляли динамический КТ/МРТ - контроль. Так, на КТ – снимках было видно, что плотность содержимого турецкого седла в среднем составляла +2,9 - +11,4 ед. Хаунсфилда (в норме +26 - +31 едН). Наименьшая плотность была характерна для вторичного ПТС - +0,4 - +8,3едН, для ППТС она равна +3,5 - +9,4 едН, а при ФПТС - +8,7 - +16 едН. В показателях плотности прослеживается логическая связь. КТ – контроль, проведенный в динамике, показал, что, несмотря на идентичность заключений (КТ признаки «пустого» турецкого седла), отмечается изменение плотности содержимого гипофизарной ямки в сторону улучшения и увеличения плотности, что фактически невозможно. Изменения в показателях плотности содержимого турецкого седла на КТ подтолкнули нас к более детальному их изучению.
Было выявлено, что разница в плотности наблюдается в тех случаях, когда плотность содержимого гипофизарной ямки превышала +10 едН, но была ниже +25 едН.
Расхождения в значениях плотности у одного и того же больного с ППТС обнаружены в 37% наблюдений. Плотность содержимого турецкого седла составила в этой группе +11,1 - +13,1 едН. В 63% случаев плотность была равна -2,2 - +8,3 едН. В этой группе расхождений в КТ - снимках не выявлено. При ВПТС расхождения в плотности встречались в 18% случаев, плотность содержимого турецкого седла составила в среднем +16 - +18,5 едН, в 82% - -3 - +6 едН.
Однако снижение плотности ткани в полости турецкого седла встречается и при эндоселлярных кистозных опухолях и эндоселлярных неопухолевых кистах. Поэтому только при совпадении данных КТ и КТ с введением контрастных веществ или МРТ можно говорить о достоверности диагноза ПТС.
Введение контрастных веществ может вызвать аллергическую реакцию у пациентов. МРТ помогает обнаружить конкретные признаки ПТС: наличие ликвора в полости турецкого седла, деформацию гипофиза толщиной 2-4 мм, срединное расположение воронки; смещение воронки кпереди, кзади или латерально; истончение и удлинение воронки.
Результаты МРТ свидетельствуют о том, что при ППТС и ВПТС в 100% случаев имеется уплощение гипофиза, который «распластан» по дну гипофизарной ямки в виде полулуния. Высота его равна 0,2 см. При ФПТС высота гипофиза составила 0,34±0,16 см. Воронка гипофиза расположена срединно в 87% случае, в 8% - смещена вправо, в 5% – влево.
При сопоставлении результатов КТ и МРТ в 36% случаев выявлено расхождение. Разница в плотности содержимого гипофизарной ямки, а именно ее повышение при сравнении КТ/КТ снимков у одного и того же больного и расхождение результатов КТ/МРТ снимков, обусловлена наличием возможных артефактов от костных структур черепа при даже незначительном смещении датчика и низким тканевым контрастом КТ диагностики.
Таким образом, сравнительная оценка возможностей КТ и МРТ в диагностике заболеваний головного мозга однозначно свидетельствует в пользу МРТ.
Анализ полученных результатов позволил нам разработать алгоритмы клинико-диагностического поиска синдрома ПТС. Один алгоритм позволяет проводить поиск при случайном обнаружении ПТС на КТ/МРТ, второй - вести диагностический поиск ПТС на основании наиболее характерных жалоб. Алгоритмы дают возможность своевременно установить диагноз ПТС и разработать лечебно-профилактические мероприятия.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Выводы:
- Из общего числа обследованных больные с ППТС составили 40%, с ВПТС-28%, с ФПТС-32%. Диагноз ФПТС устанавливался с помощью МРТ - исследования, но и при этой начальной форме у больных имеются нарушения.
- Предрасполагающими к развитию ППТС факторами у женщин в основном являются ЧМТ, стресс, наличие в анамнезе более 3-х беременностей, АГ; ВПТС – прием ДФМ и оперативное вмешательство по поводу аденом гипофиза, ФПТС – приём ДФМ, ЧМТ и стресс. У мужчин факторами риска ППТС являются ЧМТ и АГ, ВПТС – лучевая, комбинированная (луч+прием ДФМ) и оперативная терапия по поводу аденом гипофиза, ФПТС – прием ДФМ, ЧМТ, стрессы.
- На основании клинико-лабораторных данных установлено 3 группы клинических проявлений ПТС: эндокринные (41,5%), неврологические (32,8%) и нейроофтальмологические (25,7%). Клинические признаки не зависели от патогенетической формы ПТС и встречались примерно с одинаковой частотой при всех формах.
- Нарушения репродуктивной функции у женщин проявляются вторичной аменореей (12,3%), олигоменореей (13,6%), лактореей (25,3%), у 15% женщин с синдромом ПТС был установлен климакс. При всех
формах «пустого» турецкого седла у женщин, обратившихся по поводу бесплодия, наблюдалась гиперпролактинемия. - При возрастании количества беременностей (4-10), большинство из которых заканчивались абортом, число женщин с синдромом первичного «пустого» турецкого седла увеличивается в 2 раза
- Уровень гормонов у мужчин с синдромом «пустого» турецкого седла зависел от патогенетической и клинической формы.
- Интегральная оценка факторов риска показала, что ППТС чаще развивается у женщин в возрасте старше 40 лет, имеющих в анамнезе более 3-х беременностей, ЧМТ, ожирение; больные предъявляют жалобы, характерные для гипотиреоза. Факторами вероятного риска формирования ВПТС у лиц обоего пола являются оперативное вмешательство по поводу микро- и (или) макроаденом гипофиза в анамнезе. ВПТС чаще встречается среди мужчин, избыточная масса тела для них не характерна.
- Вычислен общий диапазон факторов риска в трех поддиапазонах, что позволяет выделить пациентов с разной вероятностью риска возникновения синдрома ПТС.
- При установлении диагноза синдрома ПТС МРТ имеет преимущества перед другими визуальными методами исследования.
Практические рекомендации:
- У лиц с выявленным при случайной диагностике синдромом ПТС следует проводить исследования неврологического, эндокринного статуса, осмотр окулиста.
- Учитывая высокую частоту развития синдрома ПТС у лиц, получавших терапию ДФМ по поводу микро- и макроаденом, следует контролировать приём ДФМ МРТ - исследованием каждые 6 месяцев.
- Интегральная оценка факторов риска позволяет определить степень риска возникновения синдрома ПТС, прогнозировать характер его проявлений на ранних стадиях.
- МРТ – исследование желательно использовать не только для выявления степени пролабирования супраселлярной цистерны, но и для динамического наблюдении за больными с синдромом ПТС.
- Алгоритмы клинико-диагностического поиска ПТС позволяют осуществлять диагностику при случайном обнаружении ПТС, а также диагностировать ПТС на основании наиболее характерных жалоб, что существенно облегчает работу практического врача.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
- Артыкова Д.М., Янгузарова Д.Р., Шагазатова Б.Х. Магнитно-ядерный резонанс в диагностике «пустого» турецкого седла // Ёш олимлар анжуманининг маърузалари. - Тошкент, 2005. – 39-40 бет.
- Шагазатова Б.Х., Артыкова Д.М. Некоторые особенности формирования «пустого» турецкого седла // Современные проблемы биохимии и эндокринологии: Материалы науч. - практ. конф. –Ташкент, 2006. –С. 249-250.
- Шагазатова Б.Х., Артыкова Д.М. Этиологические факторы формирования синдрома «пустого» турецкого седла // Материалы 5-го Всероссийского конгресса эндокринологов. – Москва, 2006. – С. 426.
- Шагазатова Б.Х., Артыкова Д.М. Клинические особенности первичного синдрома «пустого» турецкого седла // Проблемы биологии и медицины. – Самарканд, 2007. – №4. – С.119-122.
- Артыкова Д.М., Шагазатова Б.Х. Состояние репродуктивной системы у женщин с синдромом «пустого» турецкого седла // Пробл. репродукции. – Москва, 2009. – №3. – С.99-101.
- Шагазатова Б.Х., Артыкова Д.М. Синдром «пустого» турецкого седла // Медицинский журнал Узбекистана. – Ташкент, 2009. - №5. – С. 51-56.
- Шагазатова Б.Х., Артыкова Д.М. Синдром «пустого» турецкого седла: Метод. рекомендации. – Ташкент, 2009. – 25 с.
РЕЗЮМЕ
диссертации Артыковой Дилфузы Махаматовны на тему: «Клинико-патогенетические варианты синдрома “пустого” турецкого седла» на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.00.03 – Эндокринология
Ключевые слова: турецкое седло, гипофиз, первичное «пустое» турецкое седло (ППТС), вторичное «пустое» турецкое седло (ВПТС), формирующееся «пустое» турецкое седло (ФПТС),
Объекты исследования: взрослые, 73 больных с ППТС, 51 больной с ВПТС, 59 больных с ФПТС.
Цель работы: изучить основные клинико-этиопатогенетические особенности синдрома «пустого» турецкого седла, определить вклад различных факторов риска в развитие данного синдрома, разработать подходы к своевременной диагностике и профилактике осложнений синдрома.
Методы исследования: в работе использованы гормональные, инструментальные методы исследования.
Полученные результаты и их новизна: по результатам исследования ППТС выявлено у 40% больных, ВПТС - у 28%, ФПТС - у 32%. Уточнены основные предрасполагающие факторы развития различных форм СПТС у мужчин и женщин. На основании клинико-лабораторных данных установлены 3 группы клинических проявлений ПТС: эндокринные (41,5%), неврологические (32,8%) и нейроофтальмологические (25,7%). Показано, что нарушения репродуктивной функции у женщин проявляются вторичной аменореей (12,3%), олигоменореей (13,6%), лактореей (25,3%). Уровень гормонов у мужчин с синдромом «пустого» турецкого седла зависел от патогенетической и клинической формы синдрома ПТС. Впервые проведена интегральная оценка факторов риска, влияющих на возникновение различных форм синдрома ПТС, разработаны прогностические критерии выделения групп больных с различной степенью риска развития синдрома. Сопоставление двух визуальных методов исследования – КТ/МРТ, показало преимущество МРТ - диагностики в установлении диагноза ПТС.
Практическая значимость: для своевременной диагностики и профилактики осложнений синдрома ПТС рекомендуется использовать алгоритмы клинико-диагностического поиска. На основании интегральной оценки предрасполагающих факторов представляется возможность практикующим врачам выявить лиц, риск развития синдрома у которых остается высоким. В диагностике синдрома ПТС предпочтение следует отдавать МРТ - исследованию.
Степень внедрения и экономическая эффективность: полученные результаты позволят своевременно диагностировать синдром ПТС и проводить профилактику осложнений.
Область применения: практическое здравоохранение: эндокринология, гинекология, неврология и офтальмология.
Тиббиёт фанлари номзоди илмий даражасига талабгор Артикова Дилфуза Махаматовнанинг 14.00.03 – эндокринология ихтисослиги бўйича «“Бўш” турк эгари синдромининг клиник-патогенетик вариантлари» мавзусидаги диссертациясининг
РЕЗЮМЕСИ
Калит сўзлар: турк эгари, гипофиз, бирламчи “бўш” турк эгари (ББТЭ) синдроми, иккиламчи “бўш” турк эгари (ИБТЭ) синдроми, шаклланувчи “бўш” турк эгари (ШБТЭ) синдроми.
Тадиот объектлари: катталар, ББТЭ синдроми мавжуд 73 та, ИБТЭ синдроми мавжуд 51 та, ШБТЭ синдроми мавжуд 59 бемор.
Ишнинг масади: “бўш” турк эгари (БТЭ) синдромининг клиник-патогенетик ўзига хос хусусиятларини ўрганиш; ушбу синдроми ривожланишида турли хавф омилларининг хиссасини анилаш; синдром асоратларини ўз ватида ташхислаш ва олдини олиш йўналишларини ишлаб чииш.
Тадиот услублари: гормонал, инструментал текширув услублари.
Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: текширув натижаларига асосан ББТЭ синдроми 40%, ИБТЭ синдроми 28%, ШБТЭ синдроми 32% беморларда аниланди. Беморларда БТЭ синдромининг турли шакллари ривожланишини юзага чиариши мумкин бўлган асосий омиллар белгиланди. Клиник-лаборатор маълумотлар негизида БТЭ синдроми клиник кўринишининг 3 та гуруи аниланди: эндокрин (41,5%), неврологик (32,8%) ва нейроофталмологик (25,7%). Аёлларда репродуктив функция бузилишлари иккиламчи аменорея (12,3%), олигоменорея (13,6%), лакторея (25,3%) билан намоён бўлиши белгиланган. БТЭ синдромига эга эркакларда гормонлар мидори БТЭ синдромининг клиник ва патогенетик шаклларига боли бўлди. Илк бор БТЭ синдромининг турли шакллари ривожланишига таъсир илувчи хавф омилларининг интеграл баоланиши амалга оширилди, БТЭ синдроми ривожланишининг турли хавф омиллари даражаси мавжуд беморлар гуруларини ажратиш мезонлари ишлаб чиилди. КТ/МРТ каби иккита визуал текширув услубларини солиштириш БТЭ синдроми ташхисини ўйишда МРТ ташхисотнинг боша визуал услублардан устунлигини кўрсатди.
Амалий аамияти: БТЭ синдроми ўз ватида ташхислаш ва асоратларини олдини олиш учун клиник-ташхисий алгоритмларни ўллаш тавсия илинади. БЭС ривожланиши юзага келишига сабаб бўлувчи хавф омилларини интеграл баолаш натижасида амалий шифокорлар учун синдром ривожланиш хавфи юори бўлган шахсларни анилаш имконияти берилади. БТЭ синдроми ташхисотида МРТ текширувни афзал деб билиш керак.
Татби этиш даражаси ва итисодий самарадорлиги: олинган натижалар БТЭ синдромини ўз ватида анилаш ва асоратлар олдини олишга аратилган тадбирларни амалга ошириш имконини беради.
ўлланиш соаси: солини салаш амалиёти: эндокринология, гинекология, неврология ва офталмология.
RESUME
Thesis of Artikova Dilfuza Mahamatovna
on the academic degree competition of the candidate of medical sciences, specialty 14.00.03 – Endocrinology, subject: “Clinical-pathogenic variants of empty sella syndrome”.
Key words: sella turcica, pituitary gland, primary empty sella (PES), secondary empty sella (SES), forming empty sella (FES).
Subject of the inquiry: adults, 73 patients with PES, 51 with SES and 59 with FES.
Aim of the inquiry: to study main clinical-etiopathogenic features of empty sellа syndrome, to define contribution of different risk factors in the development of empty sella, to work out approaches to timely diagnosis and prevention of complications.
Methods of investigation: hormonal and instrumental investigation methods were used in the research.
The results achieved and their novelty: according to the findings PES was encountered in 40%, SES in 28% and FES in 32% of patients. Main predisposing factors of different forms of empty sella were revealed in males and females. Based on clinical-laboratory data 3 groups of empty sella clinical manifestation were established: endocrine (41.5%), neurologic (32.8%) and neuroophthalmologic (25.7%). It was found that disorders of reproductive function manifested themselves by secondary amenorrhea (12.3%), oligomenorrhea (13.6%), lactorrhea (25.3%). The level of hormones in males with the syndrome of empty sella was different and dependent on pathogenic and clinical form of empty sella syndrome. For the first time an integral assessment was performed of risk factors influencing the development of different forms of empty sella and based on them prognostic criteria were worked out to select patient groups with different risk of empty sella syndrome development. Comparison of visualization methods, CT and MRI, has showed advantages of MRI in the diagnosis of empty sella.
Practical value: for timely diagnosis and prevention of empty sella complications it was recommended to use algorithms of clinical-diagnostic search. Based on integral assessment of predisposing risk factors of empty sella a possibility arises for clinicians to reveal subjects with high risk of syndrome development. In the diagnosis of empty sella, MRI should be preferred.
Degree of embed and economical efficiency: the findings allow timely diagnosis of empty sell syndrome and prevention of complications.
Sphere of usage: practical healthcare: endocrinology, gynecology, neurology and ophthalmology.
